CN111888335A - 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 - Google Patents
一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111888335A CN111888335A CN202010848996.7A CN202010848996A CN111888335A CN 111888335 A CN111888335 A CN 111888335A CN 202010848996 A CN202010848996 A CN 202010848996A CN 111888335 A CN111888335 A CN 111888335A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tolvaptan
- solid preparation
- preparation
- hydroxypropyl cellulose
- pharmaceutical solid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- -1 paddle 50rpm Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940077276 samsca Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000002536 vasopressin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种包含托伐普坦的药物固体制剂及制备方法：将托伐普坦原料药通过喷雾干燥处理，转化为无定型；其特征在于控制无定型固体分散体粉末粒径D90在35‑80微米；加入乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁等辅料，通过流化床制粒，得到体内溶解性好，生物利用度高的托伐普坦药物固体制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种托伐普坦的药物固体制剂及其制备方法。
背景技术
托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA。托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：
托伐普坦是选择性V2加压素受体拮抗剂，可用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。托伐普坦药物固体制剂可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。
托伐普坦BCS分类为Ⅳ类、难溶解难吸收药物，在体内药物生物利用度较低。
大冢制药的公开专利CN101686941A中公开了托伐普坦原料药和羟丙基纤维素通过溶于有机溶剂二氯甲烷与甲醇和/或乙醇，然后通过喷雾干燥方式制备成非晶形组合物，且公开了羟丙基纤维素量为托伐普坦的0.2-1倍，但该发明未说明固体分散体的粒径控制范围，无法很好的控制药物的溶解吸收。经研究，不同粒径固体分散体对药物的溶解和体内生物利用度有明显影响。
中国专利CN107963991A中为提高溶解性，将托伐普坦溶解重新析出，然后冷冻干燥得到无定型物；所用有机溶剂种类多，不利于绿色化学理念；且该技术不好控制无定型物粒径。
浙江华海药业股份有限公司的授权专利CN102406622B中采用喷雾干燥方式处理托伐普坦，但未提及控制粒径。
四川百利药业有限责任公司的授权专利CN102366412B中提到，将托伐普坦喷雾粉末粉碎过筛处理控制粒径，其操作流程较繁琐，粉碎处理过程物料损失较大，存在技术缺陷。
本发明对托伐普坦喷雾干燥工艺条件和固体分散体的粒径进行详细的体内外研究，令人意想不到的是并非粒径更细的固体分散体制备的组合物在体内有更高的生物利用度。托伐普坦制备的固体分散体需要一个特定的粒径范围才能确保组合物有良好的生物利用度。本发明通过不同粒径固体分散体的研究，发现了固体分散体最佳的粒径范围，从而完成发明。
发明内容
本发明目的在于对托伐普坦进行喷雾干燥处理，得到托伐普坦固体分散体，找出固体分散体的最佳粒度控制范围。并将固体分散体制备成一种生物利用度好的包含托伐普坦的药物固体制剂。
具体地，旨在实现上述目的，提供如下技术方案：
本发明的一种托伐普坦药物固体制剂，包含固体分散体形式的托伐普坦，其特征在于托伐普坦固体分散体颗粒粒径D90为35-80微米，所述托伐普坦固体分散体是通过喷雾干燥制得的。
上述本发明的托伐普坦药物固体制剂，所述喷雾干燥，包括将托伐普坦与羟丙基纤维素混合，其中，托伐普坦与羟丙基纤维素的重量比为1:0.5-1:1，优选为1:0.5，溶于有机溶剂中，形成均匀的载药溶液，经过喷雾干燥处理，其特征在于喷雾干燥过程工艺参数选择进风温度在90℃-150℃，风量0.1-0.5m3/h。优选的，所述喷雾干燥过程工艺参数选择进风温度在110℃-140℃，风量0.3-0.5m3/h。
上述本发明的托伐普坦药物固体制剂，所述有机溶剂选自95%乙醇、无水乙醇、二氯甲烷和异丙醇中的一种或多种，优选为无水乙醇或二氯甲烷。
上述本发明的托伐普坦药物固体制剂，还包含药用辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂或/和润滑剂。优选的，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉或/和微晶纤维素；所述粘合剂为羟丙纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素；所述润滑剂为自硬脂酸镁。
上述本发明的托伐普坦药物固体制剂，是将托伐普坦固体分散体颗粒与药用辅料如选自乳糖、玉米淀粉或/和微晶纤维素的填充剂、粘合剂羟丙纤维素、崩解剂低取代羟丙纤维素、润滑剂硬脂酸镁进行混合制粒，得到颗粒或进一步压制成片。
在一具体实施方案中，本发明的托伐普坦药物固体制剂按以下方案实现，其技术方案包括：
1、通过喷雾干燥处理得到托伐普坦无定型固体分散体：方法包括以下步骤：
（1）将1:0.5-1:1的托伐普坦和羟丙基纤维素混合；更优选1:0.5的托伐普坦和羟丙基纤维素混合；
（2）将步骤（1）中的混合物完全溶解到95%乙醇、无水乙醇、二氯甲烷、异丙醇中的一种或几种有机溶剂中，得到载药溶液；更优选无水乙醇和二氯甲烷两种有机溶剂；
（3）将步骤（2）中的载药溶液经过喷雾干燥处理，控制干燥温度90℃-150℃，喷雾压力0.01-0.1MPa，送液速度20-25rpm，风量0. 1-0.5m3/h，得到托伐普坦固体分散体粉末；通过调节喷雾干燥工艺参数，得到D90在10-120微米之间的不同粒径固体分散体。粒度测定仪器为马尔文3000，测定方法为干法测定。
2、将1方案得到的托伐普坦固体分散体，制成托伐普坦药物固体制剂，方法包括以下步骤：
（1）将1方案得到的固体分散体粉末，加入玉米淀粉、乳糖或微晶纤维素，与羟丙纤维素混合，通过流化床制粒，得到包含托伐普坦的中间体颗粒；
（2）将步骤（1）中的托伐普坦中间体颗粒，加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁，混合压片，得到包含托伐普坦的药物固体制剂，即片剂。
3、对2方案制备的不同粒径固体分散体的片剂测定体外溶出和药代动力学试验，从而完成本发明。
本发明的托伐普坦药物固体制剂如片剂具有非常好和高的生物利用度。
附图说明
图1为对比例与实施例1-5及对比例的片剂在pH1.2盐酸介质中的溶出曲线；
图2为实施例1-5的片剂在0.1NHCL(含0.05%SDS)介质中溶出曲线；
图3为实施例1、3、5的片剂的人体药代动力血药浓度曲线。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明和理解本发明的精神实质，但不此限制本发明的范围，任何在本发明的精神实质下进行的简单变通或修饰都属于本发明的范围。
实施例1 托伐普坦固体制剂片剂的制备
将1:0.5的托伐普坦和羟丙基纤维素混合后加入无水乙醇和二氯甲烷中完全溶解，进行喷雾干燥，调整进风温度在130度，喷雾压力为0.06MPa，送液速度20rpm，风量0.3m3/h，得到固体分散体无定型粉末，测定其粒径D90为21微米。
采用上述过程所得喷雾干燥无定型粉末，通过流化床工艺进行托伐普坦药物固体制剂制备，得到托伐普坦片剂，处方如下：
表1 实施例处方
制备方法：称取微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖和托伐普坦固体分散体粉末，过60目筛分散；加入羟丙纤维素配制成的粘合剂溶液，进行流化床一步制粒、干燥；然后加入低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁压片，得到包含托伐普坦的药物固体制剂。
实施例2 托伐普坦固体制剂片剂的制备
将1:0.5的托伐普坦和羟丙基纤维素混合后加入无水乙醇和二氯甲烷中完全溶解，进行喷雾干燥；调整进风温度在130度，喷雾压力为0.045MPa，送液速度25rpm，风量0.3m3/h，得到固体分散体无定型粉末，测定其粒径D90为39微米。
采用上述过程所得喷雾干燥无定型粉末，通过流化床工艺进行托伐普坦药物固体制剂制备，得到托伐普坦片剂。制粒处方工艺同实施例1。
实施例3 托伐普坦固体制剂片剂的制备
将1:0.5的托伐普坦和羟丙基纤维素混合后加入无水乙醇和二氯甲烷中完全溶解，进行喷雾干燥；调整进风温度在130度，喷雾压力为0.03MPa，送液速度25rpm，风量0.3m3/h，得到固体分散体无定型粉末，测定其粒径D90为56微米。
采用上述过程所得喷雾干燥无定型粉末，通过流化床工艺进行托伐普坦药物固体制剂制备，得到托伐普坦片剂。制粒处方工艺同实施例1。
实施例4 托伐普坦固体制剂片剂的制备
将1:0.5的托伐普坦和羟丙基纤维素混合后加入无水乙醇和二氯甲烷中完全溶解，进行喷雾干燥；调整进风温度在110度，喷雾压力为0.03MPa，送液速度23-24rpm，风量0.3m3/h，得到固体分散体无定型粉末，测定其粒径D90为77微米。
采用上述过程所得喷雾干燥无定型粉末，通过流化床工艺进行托伐普坦药物固体制剂制备，得到托伐普坦片剂。制粒处方工艺同实施例1。
实施例5 托伐普坦固体制剂片剂的制备
将1:0.5的托伐普坦和羟丙基纤维素混合后加入无水乙醇和二氯甲烷中完全溶解，进行喷雾干燥；调整进风温度在145度，喷雾压力为0.03MPa，送液速度25rpm，风量0.3m3/h，得到固体分散体无定型粉末，测定其粒径D90为104微米。
采用上述过程所得喷雾干燥无定型粉末，通过流化床工艺进行托伐普坦药物固体制剂制备，得到托伐普坦片剂。制粒处方工艺同实施例1。
对比例：干法制粒工艺
制备方法：直接称取托伐普坦原料药和辅料，过60目筛分散，于混合机中混合10-30分钟，进行干法制粒，然后加入硬脂酸镁混合压片，得到包含托伐普坦的药物固体制剂。
效果实施例
将以上5个实施例片剂及对比例片剂进行溶出曲线测定，
1）溶出条件：PH1.2盐酸，桨法50rpm，介质体积900ml，结果见如下表2和图1。
表3 实施例片剂及对比例片剂溶出实验结果
以上数据表明，在溶出介质不加入表面活性剂的情况下，随固体分散体粒径增加，溶出有降低趋势。D90为21微米时（实施例1），溶出速度和累积溶出量明显高出其他实施例；D90为39~77微米时（实施例2~4），溶出速度和累积溶出量基本相当，低于实施例1；D90为104微米时（实施例5），溶出速度和累积溶出量明显低于其他实施例。其中对比例溶出明显低于实施例。
2）在0.1NHCL(含0.05%SDS)介质，桨法50rpm，900ml体积介质条件，测定实施例1-5片剂的溶出，结果见如下表3和图2。
表4 实施例1-5的片剂的溶出实验结果
在以上介质条件下，不同粒径固体分散体实施例溶出整体差异不明显。
分别选用以上实施例1、实施例3、实施例5样品，进行人体药代动力学实验，结果如下表4-表6和图3。
表5 实施例1人体药代动力学实验结果
表6 实施例3人体药代动力学实验结果
表7 实施例5人体药代动力学实验结果
根据以上人体药代动力学结果（如图3），固体分散体粒径在56微米时，血药浓度最高，体内生物利用度最高；固体分散体粒径在21微米和104微米左右时，血药浓度较低。由此可见，虽然实施例1的体外溶出最高，但其在体内的结果Cmax和AUC并非最理想，明显低于实施例3。实施例5的体内和体外测定结果均最低。可见，当托伐普坦固体分散体粒径过细或过粗时，体内生物利用度都较低，粒径适中时，生物利用度较高，结合溶出结果，优选托伐普坦合固体分散体合适粒径范围为35-80微米。
Claims (10)
1.一种托伐普坦的药物固体制剂，包含固体分散体形式的托伐普坦，其特征在于托伐普坦固体分散体颗粒粒径D90为35-80微米。
2.如权利要求1所述的药物固体制剂，所述托伐普坦固体分散体是通过喷雾干燥制得的。
3.如权利要求2所述的药物固体制剂，所述喷雾干燥，包括将托伐普坦与羟丙基纤维素混合，溶于有机溶剂中，形成载药溶液，经过喷雾干燥处理，其特征在于喷雾干燥过程工艺参数选择进风温度在90℃-150℃，风量0.1-0.5m3/h。
4.如权利要求3所述的药物固体制剂，所述喷雾干燥过程工艺参数选择进风温度在110℃-140℃，风量0.3-0.5m3/h。
5.如权利要求4所述的药物固体制剂，托伐普坦与羟丙基纤维素的重量比为1:0.5-1:1。
6.如权利要求5所述的药物固体制剂，托伐普坦与羟丙基纤维素的重量比为1:0.5。
7.如权利要求3所述的药物固体制剂，所述有机溶剂选自95%乙醇、无水乙醇、二氯甲烷和异丙醇中的一种或多种，优选为无水乙醇或二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的药物固体制剂，还包含药用辅料填充剂、粘合剂、崩解剂或/和润滑剂。
9.权利要求8所述的药物固体制剂，所述填充剂为乳糖、玉米淀粉或/和微晶纤维素；所述粘合剂为羟丙纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素；所述润滑剂为自硬脂酸镁。
10.如权利要求9所述的药物固体制剂，是将托伐普坦固体分散体颗粒与药用辅料进行制粒，得到颗粒或进一步压制成片。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010848996.7A CN111888335A (zh) | 2020-08-21 | 2020-08-21 | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 |
| PCT/CN2021/112856 WO2022037544A1 (zh) | 2020-08-21 | 2021-08-16 | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010848996.7A CN111888335A (zh) | 2020-08-21 | 2020-08-21 | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111888335A true CN111888335A (zh) | 2020-11-06 |
Family
ID=73229810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010848996.7A Pending CN111888335A (zh) | 2020-08-21 | 2020-08-21 | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111888335A (zh) |
| WO (1) | WO2022037544A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113171344A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-27 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种托伐普坦口服制剂及其制备方法 |
| WO2022037544A1 (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 |
| WO2023128905A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Pharmaceutical composition comprising amorphous tolvaptan |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024030098A1 (en) * | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1121241A (ja) * | 1997-07-03 | 1999-01-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 固形製剤組成物 |
| CN101686941A (zh) * | 2007-06-21 | 2010-03-31 | 大塚制药株式会社 | 包含苯并氮杂的药物固体制剂及其生产方法 |
| CN102143738A (zh) * | 2008-09-05 | 2011-08-03 | 大塚制药株式会社 | 药物固体制剂 |
| CN102293734A (zh) * | 2010-06-25 | 2011-12-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 托伐普坦固体分散体及其制备方法 |
| CN102366412A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-03-07 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种托伐普坦片剂的制备方法 |
| CN102406622A (zh) * | 2011-11-16 | 2012-04-11 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种托伐普坦的固体制剂 |
| CN102512393A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-06-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种托伐普坦的口腔崩解片 |
| CN103007286A (zh) * | 2011-09-28 | 2013-04-03 | 北京本草天源药物研究院 | 一种托伐普坦的固体药物组合物 |
| CN105007897A (zh) * | 2013-03-01 | 2015-10-28 | 大塚制药株式会社 | 含有无定形托伐普坦的口服施用的混悬剂 |
| JP2018024628A (ja) * | 2016-08-02 | 2018-02-15 | ニプロ株式会社 | トルバプタンを含む非晶質固体分散体およびその製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111888335A (zh) * | 2020-08-21 | 2020-11-06 | 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 |
| CN113171344B (zh) * | 2021-04-12 | 2023-01-31 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种托伐普坦口服制剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-08-21 CN CN202010848996.7A patent/CN111888335A/zh active Pending
-
2021
- 2021-08-16 WO PCT/CN2021/112856 patent/WO2022037544A1/zh active Application Filing
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1121241A (ja) * | 1997-07-03 | 1999-01-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 固形製剤組成物 |
| CN101686941A (zh) * | 2007-06-21 | 2010-03-31 | 大塚制药株式会社 | 包含苯并氮杂的药物固体制剂及其生产方法 |
| CN102143738A (zh) * | 2008-09-05 | 2011-08-03 | 大塚制药株式会社 | 药物固体制剂 |
| CN102293734A (zh) * | 2010-06-25 | 2011-12-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 托伐普坦固体分散体及其制备方法 |
| US20130102588A1 (en) * | 2010-06-25 | 2013-04-25 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Tolvaptan solid dispersion and its preparation method |
| CN103007286A (zh) * | 2011-09-28 | 2013-04-03 | 北京本草天源药物研究院 | 一种托伐普坦的固体药物组合物 |
| CN102366412A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-03-07 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种托伐普坦片剂的制备方法 |
| CN102406622A (zh) * | 2011-11-16 | 2012-04-11 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种托伐普坦的固体制剂 |
| CN102512393A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-06-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种托伐普坦的口腔崩解片 |
| CN105007897A (zh) * | 2013-03-01 | 2015-10-28 | 大塚制药株式会社 | 含有无定形托伐普坦的口服施用的混悬剂 |
| JP2018024628A (ja) * | 2016-08-02 | 2018-02-15 | ニプロ株式会社 | トルバプタンを含む非晶質固体分散体およびその製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 黄耀 等: "托伐普坦片的制备及体外溶出评价", 《中国药业》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022037544A1 (zh) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 |
| CN113171344A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-27 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种托伐普坦口服制剂及其制备方法 |
| WO2023128905A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Pharmaceutical composition comprising amorphous tolvaptan |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022037544A1 (zh) | 2022-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111888335A (zh) | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 | |
| TWI414321B (zh) | Solid preparation of enteric solid dispersion and method for producing the same | |
| CN108472261B (zh) | 阿哌沙班固体组合物及其制备方法 | |
| EP2554169B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative | |
| WO2017170858A1 (ja) | 溶出性に優れた経口製剤 | |
| CN105878202A (zh) | 枸橼酸托法替布片及其制备方法 | |
| US20150238616A1 (en) | Solid preparation comprising enteric solid dispersion | |
| JP5258223B2 (ja) | 腸溶性固体分散体の固形製剤及びその製造方法 | |
| EP2165702B1 (en) | Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation | |
| TWI468178B (zh) | Solid preparation of solid dispersion and method for producing the same | |
| CN104666262B (zh) | 一种利伐沙班片 | |
| CN107303278B (zh) | 一种hc-1119固体分散体及其制备方法 | |
| CN103717209A (zh) | 速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物 | |
| CN109793715B (zh) | 一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法 | |
| CN108078934B (zh) | 一种盐酸齐拉西酮固体分散片及其热熔挤出方法 | |
| WO2024093944A1 (zh) | 一种姜黄素衍生物的固体分散体及其制备和应用 | |
| CN109718215A (zh) | 一种依折麦布片 | |
| JP2023509560A (ja) | 高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブの医薬組成物及びその応用 | |
| JP5258224B2 (ja) | 固体分散体の固形製剤及びその製造方法 | |
| CN102218071A (zh) | 一种微粉化地夫可特口服制剂及其制备方法 | |
| CN113271978A (zh) | 包括基本上无定形的介孔碳酸镁的新型无定形活性药物成分 | |
| CN106860407B (zh) | 一种利伐沙班片 | |
| CN114533735A (zh) | 盐酸鲁拉西酮药物组合物及其制备方法 | |
| CN105726499B (zh) | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 | |
| CN115515568A (zh) | 新型无定形活性药物成分 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201106 |