CN111825624B - 酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。本发明所制备的含缩乙二醇、季铵盐等基团取代的竹红菌素衍生物相比于竹红菌素母体，其吸收光谱显著红移且摩尔消光系数大大增强，光敏条件下能高效产生单重态氧等活性氧物种；调节其亲疏水性质，使该类衍生物具有不同的脂水双亲性，同时增加其与细胞或组织的生物相溶性；此类脂水双亲性竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求，解决了不同给药方式对药物亲水性与亲脂性要求之间的矛盾；相同条件下，本发明中涉及的酯水双亲性竹红菌素衍生物光敏剂比第一代和第二代商用光敏剂具有更高的光动力灭活肿瘤细胞的能力。
Description
本申请是申请日为2016年10月13日、申请号为201610894400.0、发明名称为“酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用”、申请人为中国科学院理化技术研究所的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及光动力治疗的光敏剂药物技术领域。更具体地，涉及一类酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)是近年来迅速发展的一种针对血管性病变的选择性治疗新技术，其对各种肿瘤疾病也具有显著的疗效。光动力疗法已成为继手术、放疗和化疗而后的第四种特殊类型的肿瘤治疗方法，其优势在于它的高效性和安全性，在光照射下可以连续产生活性氧物种，导致病变细胞和组织的损伤或坏死，和传统的药物只能杀死单个目标分子相比具有显著的高效性。光动力疗法具有药物靶向性和光照定位的双向选择性，减少了对正常细胞的损伤，从而使得治疗的安全性得到保证。PDT不仅在临床治疗癌症中取得了重大成就，同时也用于非肿瘤型疾病，如各种血管病变，尖锐湿疣、牛皮癣、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变等疾病的治疗。此外，光动力疗法对于激光美容等也具有显著的效果。
光敏剂是影响光动力治疗效果的关键因素。目前已知应用的光敏剂药物中，用于临床的第一代光敏剂是卟啉类光敏药物，第二代是酞菁类光敏药物。这些光敏药物中，卟啉类光敏剂和酞菁类光敏剂的最突出问题是几何异构体的分离困难，难以得到单组分的纯化合物；而且其相对复杂的组分也不利于后期的药物代谢、毒理分析的评估。其它的光敏药物如二氢卟吩类、叶绿素类、苝醌类等还出于研发阶段。目前，我国临床需要的光敏药物仍然非常匮乏，急需新的高效光敏药物填补空缺。
苝醌类光敏药物自上世纪八十年代起相继被发现，如尾孢素、金丝桃蒽酮、痂蘘腔菌素、竹红菌素等，都已被证实有抗癌活性。其中竹红菌素是由我国云南高原海拔4000米、箭竹上的一种寄生真菌－竹红菌中提取的天然光敏剂。天然的竹红菌素主要包括竹红菌甲素(Hypocrellin A,简称HA)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB)。近年来，人们对竹红菌素有了较为详细研究，竹红菌素具备成为性能优越的光敏药物的基本条件，如可见光区域有强吸收且摩尔消光系数大、光敏条件下能够高效产生单重态氧；属于植物药，它具有光毒性好、暗毒性低、体内代谢快、化学结构明确，因而具有广泛的应用前景(徐尚杰，张晓星，陈申等，新型光动力药物-竹红菌素衍生物的研究与进展，科学通报，2003，48，1005-1015)。然而竹红菌素的主要吸收波长范围在450-550nm，这个波长能组织穿透还不足1毫米，在光动力治疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱。过去的十多年已经有许多针对竹红菌素的化学修饰，其中氨修饰的竹红菌素其吸收波长明显红移至600-700nm，摩尔消光系数显著增大(Paul B.,Babu M.S.,Santhoshkumar T.R.,et al.Biophysical evaluation of twored-shifted hypocrellin B derivatives as novel PDT agents,J.Photochem.Photobiol.B:2009,94,38-44)。氨基修饰的竹红菌素已经表现出较好的光敏药物性质，然而这类光敏剂的水溶性和生物相容性还需要进一步改进。微血管类疾病的靶体是病灶区的异生密集微血管网络，对光动力作用敏感；光动力治疗时，药物通常以静脉注射的方式通过血液循环系统运到病变组织。然而，竹红菌素是一类亲脂性有机小分子，在水中的溶解度很低，直接静脉注射会在血液中自发聚集而造成血管堵塞。磺酸取代的衍生物(Liu X,Xie J,Zhang L Y,et al.Optimization of hypocrellin B derivativeamphiphilicity and biological activity.Chinese Sci Bull,2009,54:2045-2050)能很好的解决水溶性的问题，但由于其带负电荷，和细胞和组织中大量的负电荷相互排斥，细胞摄取率较低，大大降低了光动力学活性。因此，设计的光敏药物分子不仅要满足如上提出的光吸收条件，还要满足优化的脂水双亲性-既满足静脉注射所需的浓度要求，又要保证高的细胞摄取率以提高光动力治疗效果。
因此，需要提供一种既满足光吸收条件，又具有优化的脂水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种酯水双亲性竹红菌素衍生物；本发明的第二个目的在于提供一种酯水双亲性竹红菌素衍生物的制备方法；本发明的第三个目的在于提供一种酯水双亲性竹红菌素衍生物的应用。本发明针对现有的竹红菌素衍生物不仅能同时满足光吸收条件，又满足优化的脂水双亲性的问题，提出了本发明的技术方案。申请人提出用聚乙二醇、或长链的季铵盐等基团、或同时引入聚乙二醇和长链季铵盐等基团修饰竹红菌素，增强其生物相容性，调节竹红菌素母体亲疏水性质。该类衍生物具有不同的脂水双亲性，且易受pH变化影响等优点。光动力实验证明：此类双亲性竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求，解决了不同给药方式对药物亲水性与亲脂性要求之间的矛盾。该技术方案在本发明中首次披露。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种酯水双亲性竹红菌素衍生物，所述衍生物的结构通式为式(1)或式(2)：
式(1)为哌嗪并竹红菌素衍生物，所述哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H或-COCH3；所述R1为H时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3时，双键位于式(1)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
式(2)所述竹红菌素衍生物的取代基R1为H、-COCH3或-C(CH3)＝N-R；所述R1为H时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14或C14＝C15；所述R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，双键位于式(2)中所标注的C13、C14、C15三个碳原子的C13＝C14；
式(1)中所述竹红菌素并吡嗪环上的R2-R7均从属于取代基R；所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环基；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基、季铵盐或吡啶盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示：
式(3)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12；所述m、n、p、q为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；
式(3)中连接基团Y为NH、O、S、羧酸酯、酰胺、磺羧酯、芳基、杂环芳基、3-12碳原子的烃基或3-12碳原子的环烃基；
所述芳基为取代或非取代的芳基；杂环芳基为取代或非取代的杂环芳基；3-12碳原子的烃基包含取代或非取代或含有杂原子的烯烃或炔烃；3-12碳原子的环烃基包含取代或非取代或含有杂原子的环烷烃、环烯烃或环炔烃，所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述取代基为卤素、羟基、1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；
式(3)中端基Z为氢、1-12碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、苯基、杂环、羟基、巯基、羧酸基、磺酸基、季铵盐或吡啶盐；
所述端基Z为季铵盐时，所述季铵盐上三个取代基分别独立或同时为：1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、3-8个碳原子的环烯基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子为氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；
所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐中吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；吡啶盐是由吡啶和不同链长的含1-12碳原子卤代烃季铵化而成；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；
式(1)所述取代基R1为-COCH3、双键位于C13＝C14时，式(1)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(1)所述取代基R1为H、双键位于C14＝C15时，式(1)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；
式(2)所述R为取代基，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；所述取代基R的结构通式如式(3)所示；
式(2)所述取代基R1为-COCH3、双键位于C13＝C14时，式(3)中的取代基R不包含以下结构：-(CH2)m-NH-(CH2)p-Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯；
式(2)所述双键位于C13＝C14位、取代基R1为-COCH3或-C(CH3)＝N-R时，所述R通式中端基Z不包含季铵盐部分。
所述哌嗪并竹红菌素衍生物的结构通式为式(4)、(5)或(6)：
式(1)中，哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H、双键位于C13＝C14位时，其结构通式如式(4)所示；哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为H、双键位于C14＝C15位时，其结构通式如式(5)所示；哌嗪并竹红菌素衍生物的取代基R1为-COCH3、双键位于C13＝C14位时，其结构通式如式(6)所示；
式(5)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；式(6)所标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子；
所述式(4)、式(5)、式(6)中的取代基R2-R7均从属于式(3)中取代基R的定义，取代基R2-R7部分或全部相同，或者完全不同；取代基R2-R7为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、醚基、酰胺基、磺酸基、缩乙二醇单元或季铵盐。
所述式(2)中竹红菌素衍生物的结构通式为式(9)-式(12)：
式(2)中，竹红菌素衍生物的取代基R1为H、双键位于C13＝C14位时，其结构通式如式(9)所示；竹红菌素衍生物的取代基R1为H、双键位于C14＝C15位时，其结构通式如式(10)所示；竹红菌素衍生物的取代基R1为-COCH3、双键位于C13＝C14位时，其结构通式如式(11)所示；竹红菌素衍生物的取代基R1为-C(CH3)N＝R、双键位于C13＝C14位时，其结构通式如式(12)所示；
所述式(9)-式(12)中取代基R结构通式如式(3)所示，所述取代基R为疏水基团、亲水基团或者疏水基团和亲水基团的不同组合；所述疏水基团含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述亲水基团含羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；
所述式(10)、式(11)中，取代基R不包含以下结构：-(CH2)m-NH-(CH2)p-Z；其中1≤m≤12，0≤p≤12，Z为羟基、烷氧基、羧酸或羧酸酯；
所述式(11)、式(12)中，取代基R不包含季铵盐的结构。
优选地，所述取代基R中的连接体Y为：-NH-；-O-,-S-；-COO-；CONH-；-SO3-；-CH＝CH-；-C≡C-；-C6H4-(苯基)；-C6H3(CH3)-；-C6H3(C2H5)-；-C6H3(OH)-；-C6H3(F)-；-C6H3(Cl)-；-C6H3(Br)-；-C5H3N-(吡啶基)；-C3H4-(环丙基)；-C4H6-(环丁基)；-C5H8-(环戊基)；-C5H7(CH3)-(甲基环戊基)；-C5H7(OH)-(羟基环戊基)；-C6H10-(环己基)；-C6H9(CH3)-(甲基环己基)；-C6H9(C2H5)-(乙基环己基)；-C6H9(C3H7)-(丙基环己基)；-C6H9(C4H9)-(丁基环己基)；-C6H8(CH3)2-(二甲基环己基)；-C6H9(OH)-(羟基环己基)；-C7H12-(环庚基)；
(哌嗪基)；
(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)。
优选地，所述取代基R中的端基Z为：-H；-CH3；-C2H5；-C3H7；-C4H9；-C5H11；-C6H13；-OCH3；-OC2H5；-OC3H7；-OC4H9；-OC5H11；-OC6H13；-C6H5；-C5H4N；-OH,-NH2；-SH；-COOH；-COOCH3；-COOC2H5；-SO3H；-C5H4N+；-N+(CH3)3；-N+(C2H5)3；-N+(C3H7)3；-N+(C4H9)3；-N+(C5H11)3；-N+(C6H13)3；-N+(CH3)2(C2H5)；-N+(CH3)2(C3H7)；-N+(CH3)2(C4H9)；-N+(CH3)2(C5H11)；-N+(CH3)2(C6H13)；-N+(CH3)2(C7H15)；-N+(CH3)2(C8H17)；-N+(CH3)2(C9H19)；-N+(CH3)2(C10H23)；-N+(CH3)2(C11H23)；-N+(CH3)2(C12H25)；-N+(C2H5)2(C3H7)；-N+(C2H5)2(C4H9)；-N+(C2H5)2(C5H11)；-N+(C2H5)2(C6H13)；-N+(C2H5)2(C7H15)；-N+(C2H5)2(C8H17)；-N+(C2H5)2(C9H19)；-N+(C2H5)2(C10H23)；-N+(C2H5)2(C11H23)；-N+(C2H5)2(C12H25)；
(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的季铵盐。
优选地，所述取代基R为：-H；-CH3；-C2H5；-C3H7；-C4H9；-C5H11；-C6H13；-C3H6；-C5H9(环戊基)；-C6H11(环己基)；-C6H10(CH3)(甲基环己基)；-C6H10(C2H5)(乙基环己基)；-C6H10(C3H7)(丙基环己基)；-C6H10(C4H9)(丁基环己基)；-C6H9(CH3)2(二甲基环己基)；-C6H10(OH)(羟基环己基)；-C7H12-(环庚基)；-C6H5；-CH2C6H5；-CH2CH2C6H5；-CH2CH2CH2C6H5；-C5H4N；-CH2C5H4N；-(CH2)2C5H4N；-(CH2)3C5H4N；-NH2；-NHC2H5；-NHC6H5；-NHC5H4N；-OH；-CH2CH2OH；-CH2CH2-OCH2CH2-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)2-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)3-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)4-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)5-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)6-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)7-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)8-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)9-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)10-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)11-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)12-OH；-CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-CH2CH2-NH-CH2CH2-OCH2CH2OH；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)2-OH；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)3-OH；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)4-OH；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)6-OH；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH；[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)3-OH；-(CH2)3-OCH2CH2-OH；-(CH3)4-OCH2CH2-OH；-(CH2)3-(OCH2CH2)2-OH；-CH2CH2OCH3；-CH2CH2-OCH2CH2-OCH3；-CH2CH2-(OCH2CH2)2-OCH3；-CH2CH2-(OCH2CH2)4-OCH3；-CH2CH2-(OCH2CH2)6-OCH3；-CH2CH2-NH-CH2CH2-OCH2CH2OCH3；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)2-OCH3；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)3-OCH3；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)4-OCH3；-CH2CH2-NH-CH2CH2-(OCH2CH2)6-OCH3；-CH2CH2-NHCH2CH2-NH2；-CH2CH2-(NHCH2CH2)2-NH2；-CH2CH2-(NHCH2CH2)3-NH2；-CH2CH2-NHCH2CH2-N(CH3)2；-CH2CH2-(NHCH2CH2)2-N(CH3)2；-CH2CH2-(NHCH2CH2)3-N(CH3)2；-CH2CH2-SH；-CH2CH2-S-CH2CH2OH；-CH2CH2-S-CH2CH2-OCH2CH2-OH；-CH2CH2-S-CH2CH2-(OCH2CH2)2-OH；-CH2CH2-S-CH2CH2-SH；-CH2CH2-(SCH2CH2)2-SH；-CH2CH2-(SCH2CH2)3-SH；-CH2CH2-(SCH2CH2)4-SH；-CH2CH2-SO3H；-(CH2CH2O)2-SO3H；-CH2CO2H；-CH2CH2CO2H；-CH2CH2CH2CO2H；-CH2CH2CH2CH2CO2H；-CH2-C(＝O)-OCH2CH2-OH；-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2-OH；-CH2CH2-C(＝O)-(OCH2CH2)2-OH；-CH2CH2-C(＝O)-(OCH2CH2)3-OH；-CH2CH2-C(＝O)-(OCH2CH2)4-OH；-CH2CH2-C(＝O)-(OCH2CH2)6-OH；-CH2CH2-C(＝O)-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)3-C(＝O)-OCH2CH2-OH；-(CH2)3-C(＝O)-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)3-C(＝O)-(OCH2CH2)4-OH；-(CH2)3-C(＝O)-(OCH2CH2)6-OH；-(CH2)3-C(＝O)-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)4-C(＝O)-OCH2CH2-OH；-(CH2)4-C(＝O)-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)4-C(＝O)-(OCH2CH2)4-OH；-(CH2)4-C(＝O)-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)5-C(＝O)-OCH2CH2-OH；-(CH2)5-C(＝O)-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)5-C(＝O)-(OCH2CH2)4-OH；-(CH2)5-C(＝O)-(OCH2CH2)6-OH；-(CH2)5-C(＝O)-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-CH2CH2-SO2-OCH2CH2-OH；-CH2CH2-SO2-(OCH2CH2)2-OH；-CH2CH2-SO2-(OCH2CH2)4-OH；-CH2CH2-SO2-(OCH2CH2)6-OH；-CH2CH2-SO2-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)3-SO2-OCH2CH2-OH；-(CH2)3-SO2-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)3-SO2-(OCH2CH2)4-OH；-(CH2)3-SO2-(OCH2CH2)6-OH；-(CH2)3-SO2-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)4-SO2-OCH2CH2-OH；-(CH2)4-SO2-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)4-SO2-(OCH2CH2)4-OH；-(CH2)4-SO2-(OCH2CH2)6-OH；-(CH2)4-SO2-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)5-SO2-OCH2CH2-OH；-(CH2)5-SO2-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)5-SO2-(OCH2CH2)4-OH；-(CH2)5-SO2-(OCH2CH2)6-OH；-(CH2)5-SO2-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-CH2-C(＝O)NH-CH2CH2-OCH2CH2-OH；-(CH2)2-C(＝O)NH-CH2CH2-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)2-C(＝O)NH-CH2CH2-(OCH2CH2)3-OH；-(CH2)2-C(＝O)NH-CH2CH2-(OCH2CH2)6-OH；-(CH2)2-C(＝O)NH-CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-(CH2)3-C(＝O)NH-CH2CH2-OCH2CH2-OH；-(CH2)3-C(＝O)NH-CH2CH2-(OCH2CH2)2-OH；-(CH2)3-C(＝O)NH-CH2CH2-(OCH2CH2)6-OH；-(CH2)3-C(＝O)NH-CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH[分子量小于3万的聚乙二醇]；-CH2CH2-N+(CH3)3；-CH2CH2-N+(C2H5)3；-CH2CH2-N+(C3H7)3；-CH2CH2-N+(C4H9)3；-CH2CH2-N+(C5H11)3；-CH2CH2-N+(C6H13)3；-(CH2)3-N+(CH3)3；-(CH2)4-N+(CH3)3；-(CH2)5-N+(CH3)3；-(CH2)6-N+(CH3)3；-CH2CH2-N+(CH3)2(C2H5)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C3H7)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C4H9)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C5H11)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C6H13)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C7H15)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C8H17)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C9H19)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C10H21)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C11H23)；-CH2CH2-N+(CH3)2(C12H25)；-(CH2)3-N+(CH3)3；-(CH2)3-N+(CH3)2(C2H5)；-(CH2)3-N+(CH3)2(C3H7)；-(CH2)3-N+(CH3)2(C4H9)；-(CH2)3-N+(CH3)2(C5H11)；-(CH2)3-N+(CH3)2(C6H13)；-(CH2)3-N+(CH3)2(C10H21)；-(CH2)3-N+(CH3)2(C12H25)；-(CH2)4-N+(CH3)3；-(CH2)4-N+(CH3)2(C2H5)；-(CH2)4-N+(CH3)2(C4H9)；-(CH2)4-N+(CH3)2(C6H13)；-(CH2)4-N+(CH3)2(C8H17)；-(CH2)4-N+(CH3)2(C10H21)；-(CH2)5-N+(CH3)3；-(CH2)5-N+(CH3)2(C2H5)；-(CH2)5-N+(CH3)2(C3H7)；-(CH2)5-N+(CH3)2(C4H9)；-(CH2)5-N+(CH3)2(C5H11)；-(CH2)5-N+(CH3)2(C6H13)；-(CH2)5-N+(CH3)2(C10H21)；-(CH2)5-N+(CH3)2(C12H25)；-(CH2)6-N+(CH3)3；-(CH2)6-N+(CH3)2(C2H5)；-(CH2)6-N+(CH3)2(C4H9)；-(CH2)6-N+(CH3)2(C6H13)；-(CH2)6-N+(CH3)2(C8H17)；-(CH2)6-N+(CH3)2(C10H21)；-(CH2)6-N+(CH3)2(C12H25)；-(CH2)4-N+(C2H5)3；-(CH2)4-N+(C2H5)2(C3H7)；-(CH2)4-N+(C2H5)2(C4H9)；-(CH2)4-N+(C2H5)2(C5H11)；-(CH2)4-N+(C2H5)2(C6H13)；-(CH2)4-N+(C2H5)2(C8H17)；-(CH2)4-N+(C2H5)2(C10H21)；-(CH2)4-N+(C2H5)2(C12H25)；
优选地，式(1)所述哌嗪并竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(1’)所示的烯醇互变异构体；式(2)所述竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(2’)所示的烯醇互变异构体：
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种双亲性竹红菌素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将竹红菌素和相应的取代胺衍生物溶于有机溶剂，惰性气体保护下避光进行反应，最后经分离纯化，即可得到酯水两亲性竹红菌素衍生物。所述竹红菌素为竹红菌乙素HB和脱乙酰基竹红菌素HC；所述取代胺衍生物的取代基结构通式如式(3)所示；所述竹红菌素和取代氨基衍生物的投料摩尔比为1:5～1:50，具体可为1:5、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40或1:50；反应的温度为20-100℃；反应的时间为6-18小时。所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇；反应需要惰性气体如氩气或氮气保护下进行，并且要避光反应。
优选地，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或吡啶中的一种；所述竹红菌素和取代胺衍生物的投料摩尔比为1:20；反应的温度为60℃；反应的时间为8小时。优选地，所述分离纯化的过程为：除去反应有机溶剂得到残留物，将残留物用二氯甲烷溶解；依次用稀盐酸水溶液以及水洗涤；随后将有机层干燥、过滤、除去溶剂得到粗产物；将粗产物用硅胶板层析，即得到含长链季铵盐的竹红菌素衍生物。
优选地，硅胶板层析时所用的展开剂为含有丙酮、乙酸乙酯、乙醇和二乙胺的混合液，所述混合液中丙酮、乙酸乙酯、乙醇和二乙胺的体积比为20:1:1:1～20:1:3:1。优选地，所述分离纯化的过程为：除去反应有机溶剂，得到蓝黑色固体残留物用二氯甲烷溶解，用等体积的稀盐酸水溶液(5％)洗涤三次、水洗一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、除去溶剂得到粗产物。所得粗产物用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺，优选体积比例为20:1:1:1，得到氨基取代的竹红菌素衍生物，产率5～20％，产物为蓝黑色固体。
为达到上述第三个目的，本发明采用下述技术方案：
如上所述的一种酯水双亲性竹红菌素衍生物作为光动力治疗中的光敏剂药物的应用。
图1为本发明所设计的一种双亲性竹红菌素的结构通式。图2～图6为本发明涉及的各类竹红菌素衍生物的合成方法。本发明所述含缩乙二醇或季铵盐等基团的竹红菌素衍生物，在光疗窗口有非常宽的强吸收，其最大吸收光谱波长在600-630nm左右，最大可达650nm，比竹红菌素母体的最大吸收峰(450nm)红移150nm以上，摩尔消光系数约10000-40000M-1cm-1左右，表现出极强的红光吸收能力(如图7所示)；其水溶性较好，生理盐水中可以配置0.1uM～1mM浓度范围内储备液。其产生活性氧的能力通过图8所示：实验表明，分别用单重态氧和超氧自由基捕获剂测得，此类酯水两亲性竹红菌素衍生物能高效的产生光敏活性物种，以产生单重态氧为主(图8(a))，也能产生少量的超氧自由基(图8(b))。图9所示的共聚焦荧光成像实验结果表明，光疗药物小分子HB-1具有较好的生物相容性，能够进入Hela细胞的溶酶体，并在细胞中能产生很好的红光荧光成像。将HB-1和Hela细胞一起孵育，如图10(a)所示，细胞毒性(暗毒性)研究试验表明，实施例3中所合成的含缩乙二醇竹红菌素衍生物HB-1的细胞毒性较小，和竹红菌乙素HB及商用的光敏药物血卟啉HpD相类似，Hela细胞用10uM浓度的光敏剂HB-1孵育半小时，未见Hela细胞有明显的死亡，说明此类光敏剂基本没有细胞毒性。如图10(b)所示的细胞光毒性研究实验表明，HB-1在红光照射下，对Hela细胞表现出非常强的杀伤力。160nM浓度范围就能杀死90％以上的Hela细胞，而相同条件下竹红菌乙素或者商用光敏剂血卟啉衍生物，只能杀死20％左右的Hela细胞，说明此类双亲性竹红菌素衍生物的光动力效果明显优于竹红菌乙素HB以及商用光敏剂血卟啉HpD。图11对实施例3中所合成的含缩乙二醇竹红菌素衍生物HB-2的细胞暗毒性和光毒性实验也得到了类似的结果。此外，图12示出了实施例4所合成的氨基丙醇修饰的脱乙酰基竹红菌素HC-3或HC-4杀肿瘤细胞的光毒性效果图；图13示出了实施例46所合成的含长链季铵盐修饰的脱乙酰基竹红菌素HC-87或HC-88杀肿瘤细胞的光毒性效果图；图14示出了实施例52所合成的哌嗪并竹红菌乙素HB-98杀肿瘤细胞的光毒性效果图；以上所有的光毒性实验结果说明了此类双亲性竹红菌素衍生物的光动力效果明显优于竹红菌乙素HB以及商用光敏剂血卟啉HpD。
与竹红菌乙素母体相比，本发明的酯水双亲性竹红菌素衍生物中引入了缩乙二醇、季铵盐等基团大大增强了其水溶性，通过改变脂肪链的链长来调节油水比例，使得该类衍生物具有良好的脂水双亲性，在细胞或组织中也具有很好的生物相溶性；该类化合物以缩乙二醇或季铵盐形式存在，不易于受pH影响，可用于复杂的生物体中；季铵盐这类带正盐的竹红菌素可以有效的结合生物体内负电荷物种，尤其是对肿瘤细胞具有很好的亲核性；通过调节季铵盐和竹红菌素母体之间的距离来改变光疗效果；采用缩乙二醇，可以通过改变缩乙二醇结构的单元数，任意调节光敏药物分子的亲疏水性质，以满足不同的临床药物之需求，此外缩乙二醇结构无毒，也是美国FDA批准的药物组分，具有很好的生物相容性。因此，此类双亲性竹红菌素衍生物可直接溶于生理盐水做成制剂药，提高药用效果；且是天然产物制成，不会产生毒副作用，为开发竹红菌素类治疗癌症和抗癌病毒的药物奠定了基础。
本发明公开两类酯水双亲性竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。采用缩乙二醇基团或带有长链的季铵盐等基团来修饰竹红菌素，通过调节分子的亲疏水性质，使该类衍生物具有不同的脂水双亲性，同时提高与细胞或组织的生物相溶性。此类化合物最大吸收波长在600-650nm范围，摩尔消光系数达10000-40000M-1cm-1，在光疗窗口具有很强的吸光能力。研究表明，此类衍生物在光敏条件下能高效产生单重态氧等活性氧物种，具有很好的光动力效应，可作为光疗药物治疗肿瘤和各类微血管病变等疾病。
现有技术中，还未有含缩乙二醇修饰的竹红菌素衍生物的制备和提取的研究，还没有发现此类化合物能够同时满足光吸收条件，还满足优化的脂水双亲性—即满足静脉注射针剂的浓度要求，以保证高的细胞摄取率的相关研究。
另外需注意的是，本专利中涉及需要保护的竹红菌素衍生物均含有两种烯醇互变异构体(如式1和1’、式2和2’)，两种异构体的化学结构当然均在保护范围之内。另如果没有特别说明，本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及以端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
本发明的有益效果如下：
1)本发明中的竹红菌素原料从天然产物提取，原料易得、成本低、可大量制备、毒副作用小、易于代谢；
2)该合成和分离方法简单，无昂贵的反应原料与复杂的分离手段；
3)所制备的含缩乙二醇、季铵盐等基团取代的竹红菌素衍生物相比于竹红菌素母体，其吸收光谱显著红移且摩尔消光系数大大增加，光敏条件下能高效产生活性氧(单重态氧为主，超氧自由基等活性氧物种为辅)；竹红菌素母体中引入了缩乙二醇、或季铵盐等基团结构可调节其亲疏水性质，使该类衍生物具有不同的脂水双亲性，同时增加其与细胞或组织的生物相溶性；此类脂水双亲性竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求，解决了不同给药方式对药物亲水性与亲脂性要求之间的矛盾。
4)本发明中的酯水双亲性竹红菌素衍生物光敏剂和临床使用的第一代卟啉类光敏剂和第二代酞菁类光敏剂相比，其吸收波长和吸光能力明显改善，重要的是产物易于分离、纯化、结构明确，克服了卟啉和酞菁类光敏剂不易分离和组成复杂结构难以确定的问题。更重要的是：相同条件下，本发明中涉及的酯水双亲性竹红菌素衍生物光敏剂比第一代和第二代商用光敏剂具有更高的光动力灭活肿瘤细胞的能力。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明所设计的一种双亲性竹红菌素的结构通式。
图2示出本发明实施例2中的长链季铵盐衍生物的合成反应路线图。
图3示出本发明实施例3中的含缩乙二醇的竹红菌乙素衍生物HB-1和HB-2的合成反应路线图。
图4示出本发明实施例4中的脱乙酰基竹红菌素HC和氨基丙醇的合成反应路线图。
图5示出本发明实施例46中的含长链季铵盐的脱乙酰基竹红菌素衍生物的合成反应路线图。
图6示出本发明实施例52中的哌嗪并竹红菌乙素衍生物HB-98和HB-99的合成反应路线图。
图7示出本发明实施例1提取的竹红菌乙素HB(图7(a))、实施例3制备的含缩乙二醇的竹红菌乙素衍生物HB-1(图7(b))和实施例52中制备哌嗪并竹红菌乙素衍生物HB-98(图7(c))的吸收光谱对比图。
图8示出本发明实施例3中的含缩乙二醇的竹红菌素衍生物HB-1分别与单重态氧捕获剂(图8(a))、超氧自由基捕获剂(图8(b))的作用图。
图9示出本发明实施例3中的含缩乙二醇的竹红菌素衍生物HB-1分别在Hela细胞中的共聚焦荧光成像图。
图10示出不同浓度的血卟啉衍生物HpD、竹红菌乙素HB以及本发明实施例3中的含缩乙二醇红菌素衍生物HB-1对Hela细胞的暗毒性图(图10(a))和光毒性图(图10(b))。
图11示出不同浓度的血卟啉衍生物HpD、竹红菌乙素HB以及本发明实施例3中的含缩乙二醇红菌素衍生物HB-2对Hela细胞的暗毒性图(图11(a))和光毒性图(图11(b))。
图12示出不同浓度的血卟啉衍生物HpD、竹红菌乙素HB以及本发明实施例4所合成的氨基丙醇修饰得脱乙酰基红菌素衍生物HC-3或HC-4对Hela细胞的光毒性图。
图13示出不同浓度的血卟啉衍生物HpD、竹红菌乙素HB以及本发明实施例46中的含长链季铵盐修饰的脱乙酰基红菌素衍生物HC-87或HC-88对Hela细胞的光毒性图。
图14示出不同浓度的血卟啉衍生物HpD、竹红菌乙素HB以及本发明实施例52中的含哌嗪并红菌乙素衍生物HB-98对Hela细胞的光毒性图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
竹红菌甲素(HA)的提取：100g竹红菌用粉碎机粉碎，置于索氏提取器中，以1000mL丙酮作溶剂连续提取一天至提取液近无色，提取液过滤除去少量渗入的固体不溶物，然后旋干除去丙酮，用500mL二氯甲烷溶解，4×400mL蒸馏水洗涤，分离出有机层旋干，固体残余物用5×100mL石油醚洗涤，该固体在空气中自燃风干，然后用氯仿-石油醚重结晶两次，所得晶体为目标产物竹红菌甲素(HA)，纯度在98％以上。利用薄层硅胶板层析法，以石油醚：乙酸乙酯：无水乙醇(30:10:1)作展开剂，可以进一步纯化得到高纯度的竹红菌甲素。
竹红菌乙素(HB)的制备：竹红菌乙素由甲素在碱性条件下脱水而得，制备方法参考1989年9卷252-254页赵开弘有机化学的参考书，做了适当改进。具体方法如下：1克竹红菌甲素溶解于1000mL1.5％的KOH水溶液中，避光搅拌反应24小时后，用稍过量稀盐酸中和，用氯仿提取产物，分离纯化后得到竹红菌乙素0.98g，产率98％。
脱乙酰基竹红菌素(HC)的制备：200mg竹红菌乙素溶解在100mL的1.5％氢氧化钾水溶液中，避光回流反应8h，冷却后用稍过量的稀盐酸中和，用二氯甲烷提取产物，分离提纯后得110mg脱乙酰基竹红菌乙素(HC)，产率56％。1H NMR(CDCl3,δ,ppm):16.0(s,-OH,1H),15.9(s,-OH,1H),6.62(d,1H),6.35(s,2H),4.14,4.12(s,-OCH3,6H),4.02(s,-OCH3,3H),3.1(d,2H),2.25(s,-OCH3,3H)。
实施例2
本发明所用含长链季铵盐衍生物由以下通用方法制得，以H2NCH2CH2-N+(CH3)2(C10H21)为列说明。
中间体S1的制备：N,N-二甲基乙二胺(4.4g，0.05mol)和碳酸二乙酯(7.10g，0.06mol)混合于100毫升圆底烧瓶，反应液在70℃下反应48h，然后减压蒸馏得到淡黄色的液体7.20g，产率89％。1H NMR(CDCl3,δ,ppm):5.45(s,-NH-,1H),4.10(d,J＝6.5Hz,-CH2O,2H),3.24(s,-NH-CH2-,2H),2.39(m,-CH2N,2H),2.22(d,J＝1.5Hz,CH3NCH3,6H),1.23(t,J＝6.5Hz,-CH2CH3,3H)。
中间体S2的制备：中间体S1和1-溴葵烷(15.25g,0.05mol)在100℃下反应48h下反应72h。粗产物用丙酮-乙醚(1:1)得到白色晶体2共15.83g，产率约68％。1H NMR(CDCl3,δ,ppm):6.73(s,CONH-,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,-CH2O-,2H),3.77(s,-CH2N+,4H),3.53(s,CH3N+,6H),3.39(s,-NHCH2-,2H),1.78-1.67(m,-N+CH2CH2-,2H),1.31–1.20(m,-CH2-,29H),0.88(t,J＝6.8Hz,-CH3,3H).MS(ESI+):C23H50N2O2 +(M+H+),385.3788。
长链季铵盐衍生物S3的制备：中间体S2(10.60g,0.02mol)中加入50mL 48％氢溴酸和50mL蒸馏水，加热回流反应72h。旋蒸除去氢溴酸，固体残留物用乙醇：乙醚(1:1)重结晶得到白色絮状晶体13.62g，产率69％。1H NMR(D2O,δ,ppm):5.34(s,NH2,2H),3.65(m,NH2CH2CH2-,2H),3.48(m,-N+CH2CH2-,2H),3.38(m,NH2CH2-,2H),3.12(s,N+-CH3,6H),1.78(m,N+CH2CH2-,2H),1.37-0.99(m,-CH2-,26H),0.76(t,J＝6.5Hz,-CH3,3H).MS(ESI+):C20H46N2 +(M+H+),313.3590。
实施例3
氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2OCH2CH2OH)的制备：合成路线如附图4所示：
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和氨乙基乙二醇(0.40g,4mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，依次用100mL稀盐酸水溶液洗涤一次、蒸馏水洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相旋干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯(体积比为1:1)，分别得到两种蓝黑色的固体产物，Rf值分别为0.80和0.24，其中Rf为0.24的产物经过鉴定为同时在2位和17位取代产物，标记为HB-1，产率为12.2％；Rf为0.80的组分继续用丙酮：石油醚(体积比1:1)板层析分离，得到Rf值为0.85(经检测为2位氨基取代产物，标记为HB-2)，产率为6.5％。
2,17-位氨基取代产物HB-1表征数据如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):17.16(s,ArOH,1H),12.96(s,ArOH,1H),6.98(s,ArH,1H),6.55(s,ArH,1H),6.34(s,ArNH,1H),5.35(s,ArNH,1H),5.22(s,OH,1H),5.01(s,OH,1H),4.18(s,OCH3,3H),4.06(s,OCH3,3H),4.04(s,OCH3,3H),3.91-3.61(m,NHCH2 CH2O,12H),3.56(d,CH,1H),3.25(d,CH,1H),2.27(s,COCH3,3H),2.19(m,CH2O,2H),2.02(m,CH2O,2H),1.57(s,CH3,3H),1.41-1.02(m,CH2-,19H),0.78(t,CH3,3H).MS(ESI):C37H40N2O11(M+H+),689.0.紫外最大吸收波长：468nm,630nm。
2-位氨基取代产物HB-2表征数据如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):16.76(s,ArOH,1H),16.51(s,ArOH,1H),6.50(s,ArH,1H),6.47(s,ArH,1H),6.40(s,ArH,1H),5.80(s,CH2,1H),5.23(s,CH2,1H),4.18(s,OCH3,3H),4.08(s,OCH3,3H),4.02(s,OCH3,3H),3.83-3.76(m,NHCH2CH2,4H),3.67-3.62(m,OCH2CH2,4H),2.78(s,OH,1H),2.27(s,COCH3,3H),1.61(s,CH3,3H).MS(ESI):C33H31NO10,624.1(M+Na+),600.5(M-H)。紫外最大吸收波长：464nm,625nm。
上述氨基取代产物HB-1、HB-2的结构式如下所示：
实施例4
3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物(R＝-CH2CH2CH2OH)的制备，合成路线如附图5所示：
将脱乙酰基竹红菌素HC(100mg,0.20mmol)和氨乙基乙二醇(0.30g,4mmol)溶解于20mL无水四氢呋喃中，充分混合后，氮气保护下加热至60℃，避光搅拌反应12h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，依次用100mL稀盐酸水溶液洗涤一次、蒸馏水洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相旋干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯(体积比为1:1)，得到蓝黑色的固体产物，产率为15.2％，Rf值为0.45，质谱MS(ESI+):530.6。所述氨基取代产物HC-3(双键位于C13＝C14)或HC-4(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例5
氨乙基二缩乙二醇修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-(CH2CH2-(OCH2CH2)2-OH)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2位和17位同时氨基取代产物HB-5：产率为8.4％，Rf为0.24。表征数据如下：MS(ESI+)：777.5；紫外最大吸收波长：468nm,632nm。
2-位氨基取代产物HB-6：产率为5.8％，Rf为0.55。表征数据如下：MS(ESI+):646.6；紫外最大吸收波长：462nm,625nm。
所述氨基取代产物HB-5、HB-6的结构式如下所示：
实施例6
氨乙基三缩乙二醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物(R＝-(CH2CH2-(OCH2CH2)3-OH)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为10.5％，Rf为0.25。表征数据如下：MS(ESI+)：648.5；紫外最大吸收波长：468nm,632nm。所述氨基取代产物HC-7(双键位于C13＝C14)或HC-8(双键位于C14＝C15)结构式如下所示：
实施例7
氨乙基四缩乙二醇修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-(CH2CH2-(OCH2CH2)4-OH)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-9:产率为12.4％，Rf为0.30。表征数据如下：MS(ESI+):953.0。紫外最大吸收波长：475nm,640nm。
2-位氨基取代产物HB-10：产率为6.4％，Rf为0.65。表征数据如下：MS(ESI+):734.3。紫外最大吸收波长：470nm,630nm。
所述氨基取代产物HB-9、HB-10的结构式如下所示：
实施例8
氨乙基聚乙二醇修饰竹脱乙酰基红菌乙素衍生物(R＝-(CH2CH2-(OCH2CH2)n-OH)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为17.5％，Rf为0.25；表征数据如下：MS(ESI+):560.0。紫外最大吸收波长：480nm,635nm。所述氨基取代产物HC-11(双键位于C13＝C14)、HC-12(双键位于C14＝C15)结构式如下所示：
实施例9
3-氨基丙基乙二醇修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-(CH2)3-OCH2CH2OH)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-13：产率为6.5％，Rf为0.16；质谱MS(ESI+):717.2；紫外最大吸收波长：476nm,632nm。
2-位氨基取代产物HB-14：产率为5.4％，Rf为0.50；质谱MS(ESI+):615.6。紫外最大吸收波长：463nm,624nm。
所述氨基取代产物HB-13、HB-14的结构式如下所示：
实施例10
氨基乙酸乙二醇酯修饰脱乙酰基竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2COOCH2CH2OH)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为18.5％，Rf为0.18；质谱MS(ESI+):574.5；紫外最大吸收波长：474nm,638nm。所述氨基取代产物HC-15(双键位于C13＝C14)或HC-16(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例11
氨基乙酸二乙二醇酯修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CO(OCH2CH2)2OH)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-17：产率为6.2％，Rf为0.16；质谱MS(ESI+):805.5；紫外最大吸收波长：468nm,635nm。
2-位氨基取代产物HB-18：产率为3.4％，Rf为0.60；质谱MS(ESI+):659.6。紫外最大吸收波长：462nm,624nm。
所述氨基取代产物HB-17、HB-18的结构式如下所示：
实施例12
氨基乙酸三乙二醇酯修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物(R＝-CH2CO(OCH2CH2)3OH)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为17.2％，Rf为0.18；质谱MS(ESI+):662.3；紫外最大吸收波长：466nm,640nm。所述氨基取代产物HC-19(双键位于C13＝C14)HC-20(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例13
氨基丙酸聚乙二醇酯修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-(CH2)2CO(OCH2CH2)nOH)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-21：产率为8.5％，Rf为0.18；紫外最大吸收波长：485nm,645nm。
2-位氨基取代产物HB-22：产率为4.5％，Rf为0.50；紫外最大吸收波长：465nm,635nm。
所述氨基取代产物HB-21、HB-22的结构式如下所示：
实施例14
氨基戊酸三乙二醇酯修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物(R＝-(CH2)4CO(OCH2CH2)3OH)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为12.5％，Rf为0.21；质谱MS(ESI+):704.5；紫外最大吸收波长：455nm,642nm。所述氨基取代产物HC-23(双键位于C13＝C14)HC-24(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例15
氨基甲磺酸乙二醇酯修饰竹红菌素衍生物(R＝-CH2SO2-OCH2CH2-OH)的制备：将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和氨基甲磺酸单乙二醇酯(610mg,4mmol)溶解于20mL无水乙腈中，氮气保护下加热至55℃，避光搅拌反应8h后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，依次用稀盐酸水溶液洗涤两次、蒸馏水洗涤一次，有机层干燥、过滤、有机相旋干得到粗产品。所得粗品用薄层硅胶层析法分离，展开剂为丙酮：石油醚(体积比为2：1)，得到两种蓝黑色得固体产物。
2,17位氨基取代产物HB-25：产率为9.2％，Rf为0.18；质谱MS(ESI+):789.2；紫外最大吸收波长：470nm,640nm。
2-位氨基取代产物HB-26：产率为4.4％，Rf为0.55；质谱MS(ESI+):652.6。紫外最大吸收波长：465nm,628nm。
所述氨基取代产物HB-25、HB-26的结构式如下所示：
实施例16
氨基甲磺酸二乙二醇酯修饰竹脱乙酰基红菌素衍生物(R＝-CH2SO2(OCH2CH2)2OH)的制备：合成方法类似实施例15中氨基甲磺酸二乙二醇酯修饰竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为16.2％，Rf为0.16；质谱MS(ESI+):654.2；紫外最大吸收波长：468nm,635nm。所述氨基取代产物HC-27(双键位于C13＝C14)HC-28(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例17
氨基甲磺酸四乙二醇酯修饰竹红菌素衍生物(R＝-CH2SO2(OCH2CH2)4OH)的制备：合成方法类似实施例15中氨基甲磺酸二乙二醇酯修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-29：产率为8.4％，Rf为0.16；质谱MS(ESI+):1053.4；紫外最大吸收波长：468nm,648nm。
2-位氨基取代产物HB-30：产率为5.4％，Rf为0.62；质谱MS(ESI+):784.6。紫外最大吸收波长：462nm,625nm。
所述氨基取代产物HB-29、HB-30的结构式如下所示：
实施例18
氨基丁磺酸三乙二醇酯修饰竹红菌素衍生物(R＝-CH2CH2CH2CH2SO2(OCH2CH2)3OH)的制备：合成方法类似实施例15中氨基甲磺酸二乙二醇酯修饰竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为16.5％，Rf为0.21；质谱MS(ESI+):1036.5；紫外最大吸收波长：455nm,638nm。所述氨基取代产物HC-31(双键位于C13＝C14)或HC-32(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例19
乙二胺基取代二缩乙二醇修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-(CH2CH2-NHCH2CH2-OCH2CH2-OH)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2位和17位同时氨基取代产物HB-33：产率为9.4％，Rf为0.18。表征数据如下：MS(ESI+)：775.5；紫外最大吸收波长：469nm,635nm。
2-位氨基取代产物HB-34：产率为8.8％，Rf为0.58。表征数据如下：MS(ESI+):644.6；紫外最大吸收波长：464nm,626nm。
所述氨基取代产物HB-33、HB-34的结构式如下所示：
实施例20
乙二胺基二缩乙二醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物(R＝-(CH2CH2-NHCH2CH2-(OCH2CH2)2-OH)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所述产物产率为19.5％，Rf为0.22。表征数据如下：MS(ESI+)：646.5；紫外最大吸收波长：468nm,631nm。所述氨基取代产物HC-35(双键位于C13＝C14)或HC-36(双键位于C14＝C15)结构如下所示：
实施例21
氨乙基巯基取代二乙二醇修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2-S-CH2CH2-OCH2CH2-OH)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-37:产率为11.4％，Rf为0.35。表征数据如下：MS(ESI+):809.0。紫外最大吸收波长：475nm,640nm。
2-位氨基取代产物HB-38：产率为7.4％，Rf为0.68。表征数据如下：MS(ESI+):662.3。紫外最大吸收波长：470nm,630nm。
所述氨基取代产物HB-37、HB-38的结构式如下所示：
实施例22
氨乙基巯基取代四缩乙二醇修饰竹脱乙酰基红菌乙素衍生物(R＝-(CH2CH2-S-CH2CH2-(OCH2CH2)3-OH)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所述产物产率为17.5％，Rf为0.12；表征数据如下：MS(ESI+):709.0。紫外最大吸收波长：480nm,635nm。所述氨基取代产物HC-39(双键位于C13＝C14)或HC-40(双键位于C14＝C15)结构如下所示：
实施例23
氨基丙酰胺四乙二醇甲醚修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2CONH-CH2CH2–(OCH2CH2)3-OCH3)的制备：合成方法类似实施例3中氨乙基乙二醇修饰的竹红菌乙素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-41：产率为7.8％，Rf为0.15；质谱MS(ESI+):1035.2；紫外最大吸收波长：461nm,643nm。
2-位氨基取代产物HB-42：产率为5.4％，Rf为0.54；质谱MS(ESI+):775.1。紫外最大吸收波长：458nm,622nm。
所述氨基取代产物HB-41、HB-42的结构式如下所示：
实施例24
氨基戊酰胺四乙二醇酯修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-(CH2)4CH2CONH-CH2CH2-(OCH2CH2)3-OCH3)的制备：合成方法类似实施例4中3-氨基丙醇修饰脱乙酰基竹红菌素衍生物的制备。
所述产物产率为16.5％，Rf为0.21；质谱MS(ESI+):760.5；紫外最大吸收波长：455nm,642nm。所述氨基取代产物HC-43(双键位于C13＝C14)或HC-44(双键位于C13＝C14)的结构式如下所示：
实施例25
己胺修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)的制备：将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和己氨(0.51g,5mmol)溶解于50mL无水乙腈中，氮气保护下加热至55℃，避光搅拌反应8h后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，依次用稀盐酸水溶液洗涤两次、蒸馏水洗涤一次，有机层干燥、过滤、有机相旋干得到粗产品。所得粗品用薄层硅胶层析法分离，展开剂为丙酮：石油醚(体积比为2：1)，得到两种蓝黑色得固体产物。
2,17位氨基取代产物HB-45：产率为28.6％，Rf为0.24；质谱MS(ESI+):695.4；紫外最大吸收波长：455nm,635nm。
2-位氨基取代产物HB-46：产率为14.6％，Rf为0.38；质谱MS(ESI+):598.2。紫外最大吸收波长：452nm,626nm。
所述氨基取代产物HB-45、HB-46的结构式如下所示：
实施例26
丁胺修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2CH2CH2)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-47：产率为32.6％，Rf为0.26；质谱MS(ESI+):625.4；紫外最大吸收波长：454nm,632nm。
2-位氨基取代产物HB-48：产率为14.6％，Rf为0.38；质谱MS(ESI+):570.2。紫外最大吸收波长：448nm,624nm。
所述氨基取代产物HB-47、HB-48的结构式如下所示：
实施例27
辛胺修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-49：产率为22.6％，Rf为0.16；质谱MS(ESI+):737.4；紫外最大吸收波长：452nm,632nm。
2-位氨基取代产物HB-50：产率为18.6％，Rf为0.60；质谱MS(ESI+):626.2。紫外最大吸收波长：445nm,621nm。
所述氨基取代产物HB-49、HB-50的结构式如下所示：
实施例28
丁己胺修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2CH2CH2)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
所得产物产率为38.6％，Rf为0.24；质谱MS(ESI+):528.4；紫外最大吸收波长：455nm,635nm。所述氨基取代产物HC-51(双键位于C13＝C14)或HC-52(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例29
苄氨基竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2C6H5)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-53：产率为25.4％，Rf为0.22；质谱MS(ESI+):691.2；紫外最大吸收波长：453nm,642nm。
2-位氨基取代产物HB-54：产率为14.5％，Rf为0.45；质谱MS(ESI+):604.9。紫外最大吸收波长：453nm,622nm。
所述氨基取代产物HB-53、HB-54的结构式如下所示：
实施例30
苯基丁胺修饰竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2CH2CH2C6H5)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-55：产率为17.5％，Rf为0.23；质谱MS(ESI+):1037.5；紫外最大吸收波长：452nm,636nm。
2-位氨基取代产物HB-56：产率为14.8％，Rf为0.36；质谱MS(ESI+):776.3。紫外最大吸收波长：452nm,619nm。
所述氨基取代产物HB-55、HB-56的结构式如下所示：
实施例31
2-甲基吡啶氨基竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2C5H4N)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-57：产率为25.4％，Rf为0.22；质谱MS(ESI+):693.2；紫外最大吸收波长：453nm,634nm。
2-位氨基取代产物HB-58：产率为14.5％，Rf为0.45；质谱MS(ESI+):606.9。紫外最大吸收波长：450nm,622nm。
所述氨基取代产物HB-57、HB-58的结构式如下所示：
实施例32
苯基丁胺修饰脱乙酰基竹红菌乙素衍生物(R＝-CH2CH2CH2CH2C5H4N)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
所述产物产率为17.5％，Rf为0.23；质谱MS(ESI+):605.5；紫外最大吸收波长：452nm,636nm。所述氨基取代产物HC-59(双键位于C13＝C14)或HC-60(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例33
4-甲基吡啶盐丁氨基竹红菌乙素衍生物(R＝-(CH2)4C5H4N+(C6H11))的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-61：产率为15.4％，Rf为0.22；质谱MS(ESI+):984.2；紫外最大吸收波长：453nm,634nm。
2-位氨基取代产物HB-62：产率为14.5％，Rf为0.45；质谱MS(ESI+):767.9。紫外最大吸收波长：450nm,622nm。
所述氨基取代产物HB-61、HB-62的结构式如下所示：
实施例34
竹红菌乙素肼(R＝-NH2)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-63：产率为25.4％，Rf为0.28；质谱MS(ESI+):543.8；紫外最大吸收波长：455nm,640nm。
2-位氨基取代产物HB-64：产率为12.6％，Rf为0.48；质谱MS(ESI+):529.9。紫外最大吸收波长：448nm,625nm。
所述氨基取代产物HB-63、HB-64的结构式如下所示：
实施例35
脱乙酰基竹红菌乙素肼(R＝-NH2)的制备：合成方法类似实施例25己胺修饰竹红菌素衍生物制备。
所述产物产率为28.5％，Rf为0.30；质谱MS(ESI+):486.8；紫外最大吸收波长：456nm,642nm。所述氨基取代产物HC-65(双键位于C13＝C14)或HC-66(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例36
竹红菌乙素肼(R＝-OH)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-67：产率为28.6％，Rf为0.22；质谱MS(ESI+):545.8；紫外最大吸收波长：452nm,632nm。
2-位氨基取代产物HB-68：产率为15.6％，Rf为0.46；质谱MS(ESI+):531.9。紫外最大吸收波长：445nm,622nm。
所述氨基取代产物HB-67、HB-68的结构式如下所示：
实施例37
脱乙酰基竹红菌乙素肼(R＝-OH)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物制备。
所述产物产率为21.5％，Rf为0.28；质谱MS(ESI+):488.8；紫外最大吸收波长：452nm,640nm。所述氨基取代产物HC-69(双键位于C13＝C14)或HC-70(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例38
环己胺修饰竹红菌素(R＝-C6H11)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物制备。
2,17位氨基取代产物HB-71：产率为58.6％，Rf为0.58；质谱MS(ESI+):677.5；紫外最大吸收波长：448nm,626nm。
2-位氨基取代产物HB-72：产率为12.6％，Rf为0.82；质谱MS(ESI+):596.9。紫外最大吸收波长：446nm,618nm。
所述氨基取代产物HB-71、HB-72的结构式如下所示：
实施例39
环己胺修饰脱乙酰基竹红菌素(R＝-C6H11)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
所述产物产率为26.4％，Rf为0.30；质谱MS(ESI+):553.8；紫外最大吸收波长：450nm,638nm。所述氨基取代产物HC-73(双键位于C13＝C14)或HC-74(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例40
环丁胺修饰竹红菌素(R＝-C4H7)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物制备。
2,17位氨基取代产物HB-75：产率为35.6％，Rf为0.52；质谱MS(ESI+):621.5；紫外最大吸收波长：450nm,630nm。
2-位氨基取代产物HB-76：产率为15.6％，Rf为0.80；质谱MS(ESI+):568.9。紫外最大吸收波长：448nm,622nm。
所述氨基取代产物HB-75、HB-76的结构式如下所示：
实施例41
环戊胺修饰竹红菌素(R＝-C5H9)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物制备。
2,17位氨基取代产物HB-77：产率为25.8％，Rf为0.56；质谱MS(ESI+):649.5；紫外最大吸收波长：452nm,632nm。
2-位氨基取代产物HB-78：产率为10.2％，Rf为0.85；质谱MS(ESI+):581.9。紫外最大吸收波长：450nm,625nm。
所述氨基取代产物HB-77、HB-78的结构式如下所示：
实施例42
环庚胺修饰竹红菌素(R＝-C5H9)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物制备。
2,17位氨基取代产物HB-79：产率为28.1％，Rf为0.58；质谱MS(ESI+):705.5；紫外最大吸收波长：454nm,634nm。
2-位氨基取代产物HB-80：产率为15.0％，Rf为0.75；质谱MS(ESI+):610.2。紫外最大吸收波长：452nm,627nm。
所述氨基取代产物HB-79、HB-80的结构式如下所示：
实施例43
对甲基环己胺修饰竹红菌素(R＝-C6H10CH3)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-81：产率为46.6％，Rf为0.52；质谱MS(ESI+):705.5；紫外最大吸收波长：450nm,628nm。
2-位氨基取代产物HB-82：产率为10.1％，Rf为0.80；质谱MS(ESI+):610.4。紫外最大吸收波长：448nm,621nm。
所述氨基取代产物HB-81、HB-82的结构式如下所示：
实施例44
4-氨基哌啶修饰竹红菌素(R＝-C5H10N)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-83：产率为26.5％，Rf为0.50；质谱MS(ESI+):679.5；紫外最大吸收波长：452nm,630nm。
2-位氨基取代产物HB-84：产率为20.1％，Rf为0.82；质谱MS(ESI+):597.4。紫外最大吸收波长：450nm,625nm。
所述氨基取代产物HB-81、HB-82的结构式如下所示：
实施例45
3-丁烯氨修饰竹红菌素(R＝-C4H7)的制备：合成方法类似实施例25中己胺修饰竹红菌素衍生物的制备。
2,17位氨基取代产物HB-85：产率为16.5％，Rf为0.52；质谱MS(ESI+):621.7；紫外最大吸收波长：450nm,632nm。
2-位氨基取代产物HB-86：产率为28.1％，Rf为0.84；质谱MS(ESI+):568.9。紫外最大吸收波长：451nm,628nm。
所述氨基取代产物HB-85、HB-86的结构式如下所示：
实施例46
N,N-二甲基-N-葵基铵-乙二氨基脱乙酰基竹红菌乙素(R＝-CH2CH2-N+(CH3)2(C10H21))的制备，其合成路线如附图4所示：
将脱乙酰基竹红菌素HC(100mg,0.18mmol)和实施例3制备的长链季铵盐衍生物S3(224mg,0.72mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，依次用50mL稀盐酸水溶液洗涤一次、蒸馏水洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20:1:1:3)，分别得到两种蓝黑色得固体产物。所得产物产率为24.2％，Rf为0.37；质谱MS(ESI+):684.5；紫外最大吸收波长：453nm,630nm。所述氨基取代产物HC-87(双键位于C13＝C14)或HC-88(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例47
N,N-二甲基-N-12烷基铵-丁二胺氨基竹红菌乙素(R＝-CH2CH2CH2CH2-N+(CH3)2(C12H23))的制备：合成方法类似实施例46中含季铵盐竹红菌素衍生物的制备。
所得产物2-位氨基取代产物产率为15.4％，Rf为0.36。表征数据如下：MS(ESI+):739.5；紫外最大吸收波长：462nm,624nm。所述氨基取代产物HC-89(双键位于C13＝C14)或HC-90(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例48
N,N,N-三甲基铵-葵二胺基竹红菌乙素(R＝-(CH2)10-N+(CH3)3)的制备：合成方法类似实施例46中含季铵盐竹红菌素衍生物的制备。
所得2-位氨基取代产物产率为8.8％，Rf为0.35。表征数据如下：MS(ESI+):791.2；紫外最大吸收波长：464nm,626nm。所述氨基取代产物HC-91(双键位于C13＝C14)或HC-92(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例49
N,N-二甲基-N-葵基缩乙二醇氨基竹红菌乙素(R＝-(CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N+(CH3)2(C10H21))的制备：合成方法类似实施例46中含季铵盐竹红菌素衍生物的制备。
所得2-位氨基取代产物产率为15.5％，Rf为0.28。表征数据如下：MS(ESI+):771.2；紫外最大吸收波长：462nm,628nm。所述氨基取代产物HC-93(双键位于C13＝C14)或HC-94(双键位于C14＝C15)的结构式如下所示：
实施例50
哌嗪并脱乙酰基竹红菌素的制备：将脱乙酰基竹红菌素HC(100mg,0.20mmol)和乙二胺(421mg,2mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至45℃，避光搅拌反应6h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到蓝黑色得固体产物，产率为49.8％，Rf为0.45。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,497.3。紫外最大吸收波长：462nm,650nm。所述产物的结构式分别如式HC-95所示：
实施例51
甲基哌嗪并脱乙酰基竹红菌乙素的制备：制备方法类似于实施例50中哌嗪并脱乙酰基竹红菌素的制备。产率为59.8％，Rf为0.60。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,511.3。紫外最大吸收波长：465nm,652nm。所述产物的结构式分别如式HC-96或HC-97所示：
实施例52
二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备：将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和二甲基乙二胺(421mg,2mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至45℃，避光搅拌反应6h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到蓝黑色得固体产物，产率为19.8％，Rf为0.45。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,569.3。紫外最大吸收波长：462nm,650nm。所述产物的结构式分别如式HB-98或HB-99所示：
实施例53
二乙基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为18.8％，Rf为0.38。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,596.8。紫外最大吸收波长：465nm,655nm。所述产物的结构式分别如式HB-99或HB-100所示：
实施例54
二丙基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为21.2％，Rf为0.35。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,596.8。紫外最大吸收波长：462nm,652nm。所述产物的结构式分别如式HB-101或HB-102所示：
实施例55
二丁基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为21.5％，Rf为0.38。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,609.8。紫外最大吸收波长：468nm,657nm。所述产物的结构式分别如式HC-103或HC-104所示：
实施例56
二丁基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为18.8％，Rf为0.38。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,665.8。紫外最大吸收波长：465nm,655nm。所述产物的结构式分别如式HC-105或HC-106所示：
实施例57
三甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为23.4％，Rf为0.48。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,569.3。紫外最大吸收波长：464nm,652nm。所述产物的结构式分别如式HB-107或HB-108所示：
实施例58
二丁基-甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为18.8％，Rf为0.38。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,596.8。紫外最大吸收波长：465nm,655nm。所述产物的结构式分别如式HB-109或HB-110所示：
实施例59
二己基-甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为18.8％，Rf为0.38。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,596.8。紫外最大吸收波长：465nm,655nm。所述产物的结构式分别如式HB-111或HB-112所示：
实施例60
二甲基-羟乙基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为12.5％，Rf为0.35。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,611.6。紫外最大吸收波长：463nm,652nm。所述产物的结构式分别如式HB-113或HB-114所示：
实施例61
二甲基-二乙二醇基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为13.8％，Rf为0.40。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,655.6。紫外最大吸收波长：460nm,655nm。所述产物的结构式分别如式HB-115或HB-116所示：
实施例62
二甲基-三乙二醇基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为8.5％，Rf为0.45。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,699.1。紫外最大吸收波长：462nm,658nm。所述产物的结构式分别如式HB-117或HB-118所示：
实施例63
二甲基-三乙二醇基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例52中二甲基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为8.5％，Rf为0.45。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,745.5。紫外最大吸收波长：462nm,658nm。所述产物的结构式分别如式HB-119或HB-120所示：
实施例64
二羟乙基哌嗪并竹红菌乙素的制备：
将竹红菌乙素HB(100mg,0.18mmol)和二羟乙基乙二胺(421mg,2mmol)溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至45℃，避光搅拌反应6h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂。蓝黑色固体残留物用100mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤三次，再用蒸馏水洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、有机相悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20：1：1：1)，得到蓝黑色得固体产物，产率为18.5％，Rf为0.21。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,583.5。紫外最大吸收波长：463nm,650nm。所述产物的结构式分别如式HB-121和HB-122所示：
实施例65
二己基-羟乙基哌嗪并竹红菌乙素的制备：合成方法类似实施例64中二羟乙基哌嗪并竹红菌乙素的制备。产率为25.5％，Rf为0.41。产物表征数据如下：ESI MS：m/z,596.8。紫外最大吸收波长：468nm,652nm。所述产物的结构式分别如式HB-123和HB-124所示：
实施例66
DABACO季铵盐修饰竹红菌乙素衍生物的制备：合成方法类似实施例46中含季铵盐竹红菌素衍生物的制备。2,17位氨基取代产物HB-125：产率为12.4％，Rf为0.28；质谱MS(ESI+):941.2；紫外最大吸收波长：455nm,635nm。2-位氨基取代产物HB-126：产率为16.5％，Rf为0.48；质谱MS(ESI+):746.9。紫外最大吸收波长：451nm,624nm。所述氨基取代产物HB-125、HB-126的结构式如下所示：
实施例67
细胞暗毒性实验：
将培养的Hela细胞用0.25％的胰蛋白酶消化、吹打，制成单细胞悬液，调整细胞数约2x104个/mL，每孔200uL接种在96孔培养板中置于37℃含5％CO2的孵育箱中培养。待细胞贴壁后弃去上清培养液，严格在避光的条件下按实验设计加入不同浓度的光敏剂(血卟啉衍生物HpD、竹红菌乙素HB、竹红菌衍生物HB-1)，置于37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养孵育1小时。用MTT法检测细胞的存活率。每孔中加入20uL MTT(用PBS配制，浓度为5mg/m1)，37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养4小时后终止培养，小心吸弃孔中的上清液，然后每孔中加入150uL二甲基亚砜(DMSO)，以微型震荡器震荡10分钟，使紫色结晶物充分溶解。选择570nm波长，在酶标仪上检测各孔的光密度值(OD值)，根据以下公式计算细胞存活率：细胞存活率＝实验组OD值/空白组OD值×100％。暗毒性图在图10(a)中示出。
实施例68
细胞光毒性实验：
将培养的Hela细胞用0.25％的胰蛋白酶消化，吹打，制成单细胞悬液，调整细胞数约2x104个/mL，每孔200uL接种在96孔培养板中置于37℃含5％CO2的孵育箱中培养。待细胞贴壁后弃去上清培养液，严格在避光的条件下按实验设计加入不同浓度光敏剂(血卟啉衍生物HpD、竹红菌乙素HB、竹红菌衍生物HB-1)，置于37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养孵育1小时。然后采用波长635nm半导体激光进行照射，调整功率密度为20mW/cm2，使光束均匀地垂直照射到96孔培养板上，照射时间为1000S，同时每块96孔培养板均设空白组，每个条件设6孔。照光后置于37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养孵育24小时，然后检测细胞存活率。用MTT法检测细胞的存活率。每孔中加入20uL MTT(用PBS配制，浓度为5mg/m1)，37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养4小时后终止培养，小心吸弃孔中的上清液，然后每孔中加入150uL二甲基亚砜(DMSO)，以微型震荡器震荡10分钟，使紫色结晶物充分溶解。选择570nm波长，在酶标仪上检测各孔的光密度值(OD值)，根据以下公式计算细胞存活率：细胞存活率＝实验组OD值/空白组OD值×100％。光毒性图在图10(b)中示出。
对比例1
未经修饰的竹红菌乙素(HB)的结构式如图6所示，吸收波谱如图7(a)所示，其最大吸收波长在450nm，此外在红光吸收590nm处有弱吸收。竹红菌乙素在光疗窗口600-900nm处吸光能力较弱，其用于光动力治疗，光动力杀灭肿瘤细胞的能力比本发明中的酯水双亲性竹红菌素衍生物效果要差很多(图10-14)。
对比例2
N,N-二甲基-N-奎基己二胺盐-2,17-二氨基竹红菌乙素S25，在2、17位同时取代；但是该竹红菌素衍生物整个分子大部分都是疏水结构，亲水部分主要是季铵盐，因此其调节亲疏水性质的效果不如本发明中的含缩乙二醇的酯水双亲性竹红菌素衍生物。
结论：本发明制得的酯水双亲性竹红菌素衍生物，采用缩乙二醇基团或带有长链的季铵盐等基团来修饰竹红菌素，通过调节分子的亲疏水性质，使该类衍生物具有不同的脂水双亲性，同时提高与细胞或组织的生物相溶性。缺少任何取代都会使竹红菌素衍生物的效果在某些方面有不同程度的减弱。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (4)
1.一种酯水双亲性竹红菌素衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构通式为式(1)所示：
式(1)为哌嗪并竹红菌素衍生物，取代基R1为H或-COCH3；取代基R6为氢、1-12碳原子的烷基；取代基R7为氢、1-12碳原子的烷基；
式(1)中所述竹红菌素并吡嗪环上的R2～R5均从属于取代基R；所述取代基R的结构通式如式(3)所示：
式(3)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12；所述m、n、p、q为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；
式(3)中连接基团Y为-NH-、-O-、-COO-、-OCO-、-CONH-；
式(3)中端基Z为氢、1-12碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、-OH、或-COOH；
式(1)所述取代基R1为-COCH3时，式(1)标注的哌嗪环上a、b两个碳原子至少一个为叔碳原子。
2.根据权利要求1中所述的一种酯水双亲性竹红菌素衍生物，其特征在于，式(1)所述哌嗪并竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(1’)所示的烯醇互变异构体；
3.如权利要求1或2所述的一种酯水双亲性竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将投料摩尔比为1:5～50的竹红菌乙素和相应的取代氨基衍生物混合于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、吡啶、甲醇和乙醇中的一种或多种，惰性气体保护下避光进行反应为6-18小时，反应的温度为20-100℃，产物经分离纯化，即可得酯水双亲性竹红菌素衍生物。
4.如权利要求1或2所述的一种酯水双亲性竹红菌素衍生物在制备光动力治疗中的光敏药物的应用。
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