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CN111747941B - 一种利非司特的合成方法 - Google Patents

一种利非司特的合成方法 Download PDF

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CN111747941B
CN111747941B CN201910251924.1A CN201910251924A CN111747941B CN 111747941 B CN111747941 B CN 111747941B CN 201910251924 A CN201910251924 A CN 201910251924A CN 111747941 B CN111747941 B CN 111747941B
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Abstract

本发明提供了一种利非司特的合成方法。本发明利非司特合成方法合成路线简短，与现有技术相比减少了官能团上保护和脱保护等反应步骤，且只在最后一步引入手性结构，反应中构型保持不变，减少了手性碳原子在反应过程中消旋风险；反应条件温和，使用溶剂种类及副反应较少，且在合成过程中不使用钯等重金属作为催化剂，既绿色环保，又降低成本；同时，整个反应路线总收率高，有利于大规模工业生产。

Description

一种利非司特的合成方法
技术领域
本发明涉及一种利非司特的合成方法，具体涉及一种利非司特原料药(Lifitegrast)的化学合成方法，属于化学药品合成工艺技术领域。
背景技术
随着通信行业的蓬勃发展，催生了如今随处可见的“手机党”和“低头族”，提高了日常的用眼强度。现有的调查资料表明，随着年龄的增长，干眼病患病风险逐步增高：30～40岁人群患病率大于20％；年龄超过70岁的人群患病率高达36.1％；而男性患者发病率为14.9％；女性患者发病率为22.8％。并且，随着手机、电脑等设备的普及，青年人干眼病的发病率也逐年上升，从而使得以干眼症为代表的眼科疾病日益呈现出流行趋势。在世界范围内，干眼病的发病率约占总人口的5％～34％，生活水平越高、电子产品越普及、电子产品使用率越高的地域，发病率越高。
淋巴细胞功能相关性抗原1(LFA-1)是一种细胞表面粘附蛋白，而其同源配体细胞间粘附分子-1(ICAM-1)则表达于发生炎症后的表皮细胞与内皮细胞表面。LFA-1与ICAM-1结合后，可引发眼表T细胞的归巢与激活以及随后的细胞因子释放，从而导致局部炎症。这一机制在干眼的炎症级联反应中发挥着作用，因此LFA-1/ICAM-1相互作用抑制剂通过抑制两者的结合而降低眼表T-细胞介导的炎症水平。
英国Shire公司开发的利非司特(Lifitegrast)是全球范围内首个获批上市的小分子LFA-1/ICAM-1相互作用拮抗剂，于2016年7月被FDA批准用于治疗干眼的体征与症状，商品名Xiidra。这是FDA批准的首个治疗干眼病的淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂类新药，其化学结构式为：
目前，利非司特已发表的合成专利WO2014018748A1路线主要有三种，如下所示：
路线一：
路线一的反应过程中引入氨基和羧基的保护基，加长了生产周期，增加了生产成本，不符合绿色化学要求；同时使用钯作为催化剂裂解苄基，使手性中心的外消旋化几率变大，使ee％值成为反应过程中需要控制的重点；且反应过程中引用钯等重金属，对人体和环境均造成危害。
路线二：
相对于路线一，路线二不仅从起始物料开始引入手性结构，在后面的反应步骤中也会引起手性中心的外消旋化，使ee％值同样成为反应过程中需要控制的重点；同时也具有在反应过程中引入氨基和羧基的保护基，加长了生产周期，增加了生产成本，不符合绿色化学要求；引用钯等重金属，对人体和环境均造成危害等缺点。
路线三：
相对于路线一和路线二，路线三反应步骤更多，在具备路线一和路线二所有缺点的同时，上甲磺基步骤中反应可逆，不易于提纯，导致收率偏低，大大的增加了生产成本。
综上，现有技术制备利非司特面临反应过程复杂、产物不易提纯、收率低、生产周期长、成本高、对人体和环境的危害性大等问题。因此，亟需寻找一种制备简便、成本低、绿色环保且收率高的利非司特的合成方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种利非司特的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物A和化合物B于溶剂中搅拌均匀，加入DIPEA后反应，将反应得到的反应液提纯后得化合物C；
步骤2：化合物C和HATU于溶剂中搅拌均匀，加入DIPEA后反应，反应完毕后得中间态；
步骤3：将化合物D和可溶性磷酸盐溶解于纯水中，得待用液；将待用液加至中间态中反应，将反应得到的反应液提纯，即得。
进一步地，步骤1中，化合物A、化合物B、DIPEA摩尔比为1:0.6～1.5:2～6；化合物A与溶剂的重量体积比为1:5～15(w/v)；和/或，步骤2中和步骤3中，化合物C、化合物D、HATU、DIPEA、可溶性磷酸盐的摩尔比为1:1～2:1～2:1～4:2～5；化合物C与溶剂的重量体积比为1:5～20(w/v)；化合物D与纯水的重量体积比为1:5～15(w/v)。
进一步地，步骤1中，化合物A、化合物B、DIPEA摩尔比为1:1:4；化合物A与溶剂的重量体积比为1:10；和/或，步骤2中和步骤3中，化合物C、化合物D、HATU、DIPEA、可溶性磷酸盐的摩尔比为1:1.5:1:1.5:3；化合物C与溶剂的重量体积比为1:10(w/v)；化合物D与纯水的重量体积比为1:10(w/v)。
进一步地，步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃；和/或，步骤2中，所述溶剂为四氢呋喃；和/或，步骤3中，所述可溶性磷酸盐为磷酸钾或磷酸钠，优选磷酸钾。
进一步地，步骤1中，所述加入DIPEA为缓慢滴加；所述步骤1的整个过程温度为0～10℃；所述反应时间为1～3h；所述提纯为强酸调节pH至1～4后，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，减压干燥；其中，所述强酸为硫酸或盐酸。
进一步地，步骤1中，所述步骤1的整个过程温度为5℃；所述反应时间为2h；所述提纯为强酸调节pH至3，降温至0～10℃析晶，过滤，滤饼用纯化水和四氢呋喃各洗涤一次，50-60℃减压干燥1～3h；其中，所述强酸为盐酸。
进一步地，步骤2中，所述加入DIPEA为缓慢滴加；所述搅拌和加入DIPEA的温度为0～10℃，滴加完后反应的温度为20～30℃；所述反应时间为15～30h。
进一步地，步骤2中，所述搅拌和滴加DIPEA的温度为5℃，滴加完后反应的温度为25℃；所述反应时间为20h。
进一步地，步骤3中，所述将待用液加至中间态中为将待用液缓慢滴加至中间态中；所述加待用液的温度为0～10℃，滴加完后反应的温度为20～30℃；所述反应时间为15～30h；所述提纯为强酸调节pH至2～4后，分液，下层水相通过萃取、合并有机相、洗涤、减压浓缩至干得粗品，上层有机相直接减压浓缩至干得粗品，溶解合并后的粗品、过滤、强酸调节pH至2～4、搅拌析晶1～4h、过滤得固体后减压干燥至恒重；其中，所述强酸为盐酸和硫酸；所述萃取为乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液萃取，乙酸乙酯和四氢呋喃的体积比为1:1～2。
进一步地，步骤3中，所述滴加待用液的温度为5℃，滴加完后反应的温度为25℃；所述反应时间为20h；所述提纯为强酸调节pH至3后，分液，下层水相通过萃取、合并有机相、饱和食盐水洗涤、减压浓缩至干得粗品，上层有机相直接减压浓缩至干得粗品，溶解合并后的粗品、过滤、强酸调节pH至3、搅拌析晶2h、过滤得固体后50～60℃减压干燥至恒重；其中，所述强酸为盐酸；所述萃取为乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液萃取，乙酸乙酯和四氢呋喃的体积比为1:1。
本发明中w/v代表质量体积比，单位为g/ml。
本发明利非司特合成方法合成路线简短，与现有技术相比减少了官能团上保护和脱保护等反应步骤，且只在最后一步引入手性结构，反应中构型保持不变，减少了手性碳原子在反应过程中消旋风险；反应条件温和，使用溶剂种类及副反应较少，且在合成过程中不使用钯等重金属作为催化剂，既绿色环保，又降低成本；同时，整个反应路线总收率高，有利于大规模工业生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例2所得产品1HNMR图谱。
图2为实施例2所得产品ESI-MS图谱。
图3为利非司特的1HNMR文献图谱。
图4为利非司特的ESI-MS文献图谱。
具体实施方式
1、本发明具体实施方式中使用的主要原料、溶试剂的化学名和来源如下：
化合物A：化学名为5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐，成都惟邦药业有限公司提供。
化合物B：化学名为苯并呋喃-6-甲酰氯，成都惟邦药业有限公司提供。
化合物C：化学名为(2-(苯并呋喃-6-甲酰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸)。
化合物D：化学名为(S)-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基丙酸)盐酸盐，成都惟邦药业有限公司提供。
本发明制备的化合物E：利非司特。
HATU：化学名为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，成都科龙化工试剂厂生产。
DIPEA：化学名为N，N-二异丙基乙胺，成都科龙化工试剂厂生产。
THF：化学名为四氢呋喃，北京迈瑞达科技有限公司生产。
本发明具体实施方式中使用的其他原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
2、本发明制备利非司特通用的合成路线如下所示：
实施例1、本发明利非司特的合成方法
(1)化合物C的合成
表1合成化合物C的主要原料及试剂
制备方法：
1)在25mL反应瓶中依次加入2.0g化合物A、1.3g化合物B和10mLTHF，开启搅拌，冰水浴降温至5±2℃；
2)搅拌均匀后，缓慢滴加1.9g DIPEA，滴加过程中控温5±2℃，滴加完后保温5±2℃反应2小时；通过HPLC中控反应，化合物B小于0.5％即为反应完毕；
3)反应完毕后，搅拌下反应液用2N盐酸调节pH至2，析出大量固体，降温至0℃搅拌析晶2小时，过滤得到滤饼，滤饼用5mL纯水洗涤一次，再用5mL THF洗涤一次，50～60℃减压干燥得2.47g化合物C，纯度99.4％，收率89.5％。
(2)本发明利非司特(化合物E)的合成
表2合成本发明利非司特(化合物E)的主要原料及试剂
制备方法：
A.在10mL三角瓶中加入1.5g化合物C、1.5g HATU和7mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
B.搅拌均匀后，保温0～10℃滴加0.5g DIPEA，滴加完全后自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，化合物C小于0.1％即为反应完毕，得到中间态化合物；
C.在10mL烧杯中加入1.1g化合物D、5.2g K3PO4·7H2O和15mL纯水，搅拌至固体溶解完全，得待用液，待用；
D.控温0～10℃，缓慢将C中的待用液滴加至中间态化合物中，滴加完全，自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，中间态化合物小于0.1％即为反应完毕，得到反应液；
E.后处理：用2N盐酸调节反应液的pH至2～3，分液，下层水相用10mL乙酸乙酯/四氢呋喃萃取液(EA：THF＝1:1)萃取1次，合并有机相后再用10mL饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩至干得粗品，上层有机相直接减压浓缩至干得到粗品；
F.纯化粗品：将粗品合并后溶解于NaOH水溶液中(0.3gNaOH+30ml纯水)，垫滤膜过滤，滤液用2N盐酸调PH至2～4，搅拌析晶2±1h，过滤得到产品，在50～60℃减压干燥箱干燥至恒重，得到2.0g化合物E(利非司特)，白色固体，纯度99.7％，收率84.7％。
实施例2、本发明利非司特的合成方法
(1)化合物C的合成
表3合成化合物C的主要原料及试剂
制备方法：
1)在500ml反应瓶中依次加入15g化合物B、23.5g化合物A和150mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
2)搅拌均匀后，缓慢滴加43.0g DIPEA，滴加过程中控温0～10℃，滴完后保温0～10℃反应1～2h，通过HPLC中控反应，化合物B小于0.5％即为反应完毕；
3)反应完毕后，搅拌下反应液用2N盐酸调节PH至1～3，析出大量固体，降温至0～10℃搅拌析晶1～2h，过滤得到滤饼，滤饼用30mL纯水洗涤一次，再用30mL THF洗涤一次，50-60℃减压干燥得化合物C产品29.2g，纯度99.6％，收率90.1％。
(2)本发明利非司特(化合物E)的合成
表4合成本发明利非司特(化合物E)的主要原料及试剂
A.在500mL三角瓶中加入15.2g化合物C、14.8g HATU和152mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
B.搅拌均匀后，保温0～10℃滴加6.1g DIPEA，滴加完全后自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，化合物C小于0.1％即为反应完毕，得到中间态化合物；
C.在1L烧杯中加入19.8g化合物D、39.5g K3PO4·7H2O和150mL纯水，搅拌至固体溶解完全，得待用液，待用；
D.控温0～10℃，缓慢将C中的待用液滴加至中间态化合物中，滴加完全，自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，中间态化合物小于0.1％即为反应完毕，得到反应液；
E.后处理：用5N盐酸调节反应液的pH至2～3，分液，下层水相用60mL乙酸乙酯/四氢呋喃萃取液(EA：THF＝1:1)萃取1次，合并有机相后再用60mL饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩至干得到粗品，上层有机相直接减压浓缩至干得到粗品；
F.纯化粗品：将粗品合并后溶解于NaOH水溶液中(2.7gNaOH+300mL纯水)，垫滤膜过滤，滤液用5N盐酸调PH至2～4，搅拌析晶2±1h，过滤得到产品，在50～60℃减压干燥箱干燥至恒重，得到19g化合物E(利非司特)，白色固体，纯度99.7％，收率90.5％。
实施例3、本发明利非司特的合成方法
(1)化合物C的合成
表5合成化合物C的主要原料及试剂
制备方法：
1)在1000ml反应瓶中依次加入50g化合物B、78.23g化合物A和500mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
2)搅拌均匀后，缓慢滴加143.2g DIPEA，滴加过程中控温0～10℃，滴完后保温0～10℃反应1～2h，通过HPLC中控反应，化合物B小于0.5％即为反应完毕；
3)反应完毕后，搅拌下反应液用2N盐酸调节PH至1～2，析出大量固体，降温至0～10℃搅拌析晶1～2h，过滤得到滤饼，滤饼用100mL纯水洗涤一次，再用100mL THF洗涤一次，50～60℃减压干燥得化合物C产品98.1g，纯度99.5％，收率90.8％。
(2)本发明利非司特(化合物E)的合成
表6合成本发明利非司特(化合物E)的主要原料及试剂
制备方法：
A.在3000mL三角瓶中加入85g化合物C、82.83g HATU和850mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
B.搅拌均匀后，保温0～10℃滴加42.23 DIPEA，滴加完全后自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，化合物C小于0.1％即为反应完毕，得到中间态化合物；
C.在2000ml烧杯中加入72.12g化合物D、161.83g K3PO4·7H2O和850mL纯水，搅拌至固体溶解完全，得待用液，待用；
D.控温0～10℃，缓慢将C中的待用液滴加至中间态化合物中，滴加完全，自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，中间态化合物小于0.1％即为反应完毕，得到反应液；
E.后处理：用2N盐酸调节反应液的pH至2～3，分液，下层水相用340mL乙酸乙酯/四氢呋喃萃取液(EA：THF＝1:1)萃取1次，合并有机相后再用340mL饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩至干得到粗品，上层有机相直接减压浓缩至干得到粗品；
F.纯化粗品：将粗品合并后溶解于NaOH水溶液中(17.43gNaOH+1700mL纯水)，垫滤膜过滤，滤液用2N盐酸调PH至2～4，搅拌析晶2±1h，过滤得到产品，在50～60℃减压干燥箱干燥至恒重，得到111.95g化合物E(利非司特)，白色固体，纯度99.5％，收率83.5％。
实施例4、本发明利非司特的合成方法
(1)化合物C的合成
表7合成化合物C的主要原料及试剂
制备方法：
1)在500mL反应瓶中依次加入15g化合物B、4.7g化合物A和150mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
2)2)搅拌均匀后，缓慢滴加21.5g DIPEA，滴加过程中控温0～10℃，滴完后保温0～10℃反应1～2h，通过HPLC中控反应，化合物B小于0.5％即为反应完毕；
3)反应完毕后，搅拌下反应液用2N盐酸调节PH至1～2，析出大量固体，降温至0～10℃搅拌析晶1～2h，过滤得到滤饼，滤饼用30mL纯水洗涤一次，再用30mL THF洗涤一次，50～60℃减压干燥得化合物C产品26.4g，纯度99.5％，收率81.5％。
(2)本发明利非司特(化合物E)的合成
表8合成本发明利非司特(化合物E)的主要原料及试剂
制备方法：
A.在500mL三角瓶中加入15.2g化合物C、14.8g HATU和76mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
B.搅拌均匀后，保温0～10℃滴加5.0g DIPEA，滴加完全后自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，化合物C小于0.1％即为反应完毕，得到中间态化合物；
C.在1L烧杯中加入10.9g化合物D、16.6g K3PO4·7H2O和150mL纯水，搅拌至固体溶解完全，得待用液，待用；
D.控温0～10℃，缓慢将C中的待用液滴加至中间态化合物中，滴加完全，自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，中间态化合物小于0.1％。即为反应完毕，得到反应液；
E.后处理：用5N盐酸调节反应液的pH至2～3，分液，下层水相用60mL乙酸乙酯/四氢呋喃萃取液(EA：THF＝1:1)萃取1次，合并有机相后再用60mL饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩至干得到粗品，上层有机相减压浓缩至干得到粗品；
F.纯化粗品：将粗品合并后溶解于NaOH水溶液中(2.7gNaOH+300mL纯水)，垫滤膜过滤，滤液用5N盐酸调PH至2～4，搅拌析晶2±1h，过滤得到产品，在50～60℃减压干燥箱干燥至恒重，得到17.1g化合物E(利非司特)，白色固体，纯度99.7％，收率81.4％。
实施例5、本发明利非司特的合成方法
(1)化合物C的合成
表9合成化合物C的主要原料及试剂
制备方法：
1)在500mL反应瓶中依次加入15.0g化合物B、35.2g化合物A和150mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
2)搅拌均匀后，缓慢滴加64.4g DIPEA，滴加过程中控温0～10℃，滴完后保温0～10℃反应1～2h，通过HPLC中控反应，化合物B小于0.5％即为反应完毕；
3)反应完毕后，搅拌下反应液用2N盐酸调节PH至1～2，析出大量固体，降温至0～10℃搅拌析晶1～2h，过滤得到滤饼，滤饼用30mL纯水洗涤一次，再用30mL THF洗涤一次，50～60℃减压干燥得化合物C产品26.9g，纯度99.4％，收率83.0％。
(2)本发明利非司特(化合物E)的合成
表10合成本发明利非司特(化合物E)的主要原料及试剂
制备方法：
A.在500mL三角瓶中加入15.2g化合物C、14.8g HATU和152mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
B.搅拌均匀后，保温0～10℃滴加20.2g DIPEA，滴加完全后自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，化合物C小于0.1％即为反应完毕，得到中间态化合物；
C.在1L烧杯中加入21.8g化合物D、41.4g K3PO4·7H2O和150mL纯水，搅拌至固体溶解完全，得待用液，待用；
D.控温0～10℃，缓慢将C中的待用液滴加至中间态化合物中，滴加完全，自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，中间态化合物小于0.1％即为反应完毕，得到反应液；
E.后处理：用5N盐酸调节反应液的pH至2～3，分液，下层水相用60mL乙酸乙酯/四氢呋喃萃取液(EA：THF＝1:1)萃取1次，合并有机相后再用60mL饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩至干得到粗品，上层有机相直接减压浓缩至干得到粗品；
F.纯化粗品：将粗品合并后溶解于NaOH水溶液中(2.7gNaOH+300mL纯水)，垫滤膜过滤，滤液用5N盐酸调PH至2～4，搅拌析晶2±1h，过滤得到产品，在50～60℃减压干燥箱干燥至恒重，得到17.6g化合物E(利非司特)，白色固体，纯度99.7％，收率83.8％。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1、本发明制备方法得到的利非司特的检测
取实施例2方法制备得到的利非司特，进行氢谱和质谱检测，并与文献中利非司特的标准图谱比较。1HNMR和MS图谱分别见图1和图2。
实施例2方法制备得到的利非司特1HNMR和MS图谱解析如下：
MS:M+H＝615
1HNMR7.83(1H,s),7.71(1H,s),7.69(1H,d,J＝3.9Hz),7.61(1H,d,J＝6Hz),7.55(2H,m),7.41(1H,t,J＝6Hz),7.27(1H,t,J＝6Hz),7.14(1H,s),7.03(1H,d,J＝9Hz),6.81(1H,s),5.11(1H,t,J＝5.1Hz),4.73(2H,br),3.71(2H,br),3.38(1H,m),3.21(1H,m),2.95(3H,s),2.79(2H,s)
本发明实施例2所得产品图谱1和2分别与利非司特文献图谱3和4一致，因此，实施例2所得产品即为利非司特。
综述，本发明利非司特合成方法合成路线简短，与现有技术相比减少了官能团上保护和脱保护等反应步骤，且只在最后一步引入手性结构，反应中构型保持不变，减少了手性碳原子在反应过程中消旋风险；反应条件温和，使用溶剂种类及副反应较少，且在合成过程中不使用钯等重金属作为催化剂，既绿色环保，又降低成本；同时，整个反应路线总收率高，有利于大规模工业生产。

Claims (1)

1.一种利非司特的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)化合物C的合成：
1)在500ml反应瓶中依次加入15g化合物B、23.5g化合物A和150mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
2)搅拌均匀后，缓慢滴加43.0g DIPEA，滴加过程中控温0～10℃，滴完后保温0～10℃反应1～2h，通过HPLC中控反应，化合物B小于0.5％即为反应完毕；
3)反应完毕后，搅拌下反应液用2N盐酸调节pH至1～3，析出大量固体，降温至0～10℃搅拌析晶1～2h，过滤得到滤饼，滤饼用30mL纯水洗涤一次，再用30mL THF洗涤一次，50-60℃减压干燥得化合物C产品29.2g，纯度99.6％，收率90.1％；
(2)利非司特的合成：
A.在500mL三角瓶中加入15.2g化合物C、14.8g HATU和152mL THF，开启搅拌，冰水浴降温至0～10℃；
B.搅拌均匀后，保温0～10℃滴加6.1g DIPEA，滴加完全后自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，化合物C小于0.1％即为反应完毕，得到中间态化合物；
C.在1L烧杯中加入19.8g化合物D、39.5g K3PO4·7H2O和150mL纯水，搅拌至固体溶解完全，得待用液，待用；
D.控温0～10℃，缓慢将C中的待用液滴加至中间态化合物中，滴加完全，自然回温至20～30℃反应15±2h，通过HPLC中控反应，中间态化合物小于0.1％即为反应完毕，得到反应液；
E.后处理：用5N盐酸调节反应液的pH至2～3，分液，下层水相用60mL乙酸乙酯/四氢呋喃萃取液萃取1次，合并有机相后再用60mL饱和食盐水洗涤1次，减压浓缩至干得到粗品，上层有机相直接减压浓缩至干得到粗品；
F.纯化粗品：将粗品合并后溶解于NaOH水溶液中，垫滤膜过滤，滤液用5N盐酸调pH至2～4，搅拌析晶2±1h，过滤得到产品，在50～60℃减压干燥箱干燥至恒重，得到19g化合物E，白色固体，纯度99.7％，收率90.5％。
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