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CN111689988A - 一种头孢克肟杂质及其合成方法 - Google Patents

一种头孢克肟杂质及其合成方法 Download PDF

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CN111689988A
CN111689988A CN202010616624.1A CN202010616624A CN111689988A CN 111689988 A CN111689988 A CN 111689988A CN 202010616624 A CN202010616624 A CN 202010616624A CN 111689988 A CN111689988 A CN 111689988A
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CN
China
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cefixime
impurity
acid
temperature
hours
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Pending
Application number
CN202010616624.1A
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English (en)
Inventor
翁韶潮
陈帮昱
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Xinyao Shenzhen Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Xinyao Shenzhen Biotechnology Co ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种头孢克肟杂质及其合成方法，该方法包括如下步骤：a.用碱将头孢地尼的β‑内酰胺水解得到中间体1；b.用酸与中间体1反应得中间体2；c.将中间体2用Boc酸酐保护氨基得中间体3；d.中间体3与溴乙酸甲酯反应得中间体4；e.用三氟乙酸将中间体4脱保护得目标杂质。本发明合成反应物料易得、成本低、反应操作简单、反应设备要求不高、反应条件温和，合成目标产物含量高，在目前该头孢克肟杂质市场价格较高且不能买到的情况下，为头孢克肟杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，并大大降低了其成本，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。

Description

一种头孢克肟杂质及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种头孢克肟杂质及其合成方法。
背景技术
头孢克肟是日本藤泽制药株式会社开发的广谱、高效、耐酶的第三代口服头孢菌素。自1987年和1989年分别在日本和美国上市后，至1999年已在超过 80个国家得到广泛的临床使用。头孢克肟是通过与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细胞。头孢克肟具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、对β-内酰胺酶高度稳定的特点。临床上主要用于呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染等。
药物的质量是衡量药物品质的重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在治疗的范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。
通过研究发现，在头孢克肟生产过程中会产生一种特定杂质(Z)-7-(2-氨基噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸，该杂质暂无CAS 号，结构式如下，且至今尚无文献报导其合成方法。
Figure BDA0002563965040000021
为了控制药物质量，在药品注册申报过程中对该头孢克肟杂质有明确要求，不过，目前国际上通行的方法是对药品中该杂质进行杂质对照品的研究分析验证，且我国仿制药一致性评价要求特定杂质含量不得高于原研药物中的含量。与此同时，为了保证药物的安全性，也需要对该头孢克肟杂质进行毒理研究，具体包括对其毒性和可能产生的副作用进行研究评估。但由于该头孢克肟杂质为特定杂质，且市场上也鲜有出售该杂质，因此基于该特定杂质对头孢克肟药物的质量控制、安全评估有着重要的价值，所以研究该头孢克肟杂质的合成便有着非常重要的现实意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种头孢克肟杂质及其合成方法，本发明的合成反应物料易得、成本低、反应操作简单、反应设备要求不高、反应条件温和，合成目标产物含量高，在目前该头孢克肟杂质市场价格较高且不能买到的情况下，为头孢克肟杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，并大大降低了其成本，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
第一方面，一种头孢克肟杂质的制备方法，该方法包括如下步骤：
a.用碱将头孢地尼的β-内酰胺水解得到中间体1： (2R)-2-((((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)(羧基)甲基)-5-乙烯基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸；
b.用酸与中间体1反应得中间体2：2-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃 [3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；
c.将中间体2用Boc酸酐保护氨基得中间体3：2-((Z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代 -2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；
d.中间体3与溴乙酸甲酯反应得中间体4：(Z)-7-(2-((叔丁氧基羰基) 氨基)噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d] [1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧代-2,5-二氧杂-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸；
e.用三氟乙酸将中间体4脱保护得目标杂质：(Z)-7-(2-氨基噻唑-4- 基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2- 基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸。
该合成方法的合成路线由结构式表达如下如下：
Figure BDA0002563965040000041
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，所述步骤a用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾中的一种或两种。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤a中，碱与头孢地尼的摩尔比为(2～2.1):1。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，所述步骤b用的酸为甲酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸中的一种或两种。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，步骤b 反应中酸与中间体1的摩尔比为(2～3):1。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤c中Boc酸酐与中间体2的摩尔比为(1.05～1.1):1。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤d中，溴乙酸甲酯与中间体3的摩尔比为(1.05～1.1):1。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，在所述步骤e中，三氟乙酸与中间体4的摩尔比为(10～15):1。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，所述步骤a为在-20℃～10℃下进行反应；所述步骤b为在10～20℃下进行反应；所述步骤c为在0～5℃下进行反应；所述步骤d为在-5～5℃下进行反应；所述步骤e 为在15～25℃下进行反应。
作为本发明提供的所述的头孢克肟杂质的合成方法的一种实施方式，步骤a 反应时间为1～1.5小时；所述步骤b反应时间为2～3小时；所述步骤c的反应时间为3～4小时；所述步骤d的反应时间为4～5小时；所述步骤e的反应时间为7～10小时。
第二方面，一种头孢克肟杂质，其通过上述头孢克圬杂质的合成方法合成而得。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
本发明的合成反应物料易得、成本低、反应操作简单、反应设备要求不高、反应条件温和，合成目标产物含量高，在目前该头孢克肟杂质市场价格较高且不能买到的情况下，为头孢克肟杂质研究提供了相对便捷可靠的获得渠道，并大大降低了其成本，对于更深入广泛的研究头孢克肟相关用药安全性、可靠性、稳定性以及生产过程中的质量控制有着很大的促进作用。
步骤a在超低温下用碱水解头孢地尼的内酰胺环，在调pH结晶，可以获得克级95％以上高纯度的中间体1便于后续步骤研究；步骤b使用较低的溶剂物料体积比，底物浓度高，使用温和的酸性反应条件即可获得高纯度的中间体2；步骤cde三步先保护氨基再用溴代试剂与羟基反应，避免了副反应的发生，脱保护后结晶洗涤干燥即可获得纯度高达95％的目标杂质，为获得高纯度的头孢克肟杂质提供了一种可靠方法。
附图说明
图1为本发明实施例1所合成的头孢克肟杂质的碳核磁谱图；
图2为本发明实施例1所合成的头孢克肟杂质的氢核磁谱图；
图3为本发明实施例1所合成的头孢克肟杂质的HPLC图谱；
图4为本发明实施例1所合成的头孢克肟杂质的质谱图谱。
具体实施方式
为了克服上述背景技术所描述的技术问题，本发明提供了一种头孢克肟杂质及其合成方法。具体地，所述头孢克肟杂质具体为(Z)-7-(2-氨基噻唑-4- 基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2- 基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸，且该合成方法包括以下步骤：
步骤a：在-20～-10℃下，将摩尔比(2～2.1):1的碱与头孢地尼混合，反应 1～1.5h得到中间体1：(2R)-2-((((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)(羧基)甲基)-5-乙烯基-3,6-二氢-2H-1，3-噻嗪-4-羧酸；
步骤b：在10～20℃下，将摩尔比(2～3):1的酸与中间体1混合反应2～3小时得到中间体2：2-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基) 乙酸；
步骤c：在0～5℃下，将摩尔比(1.05～1.10):1.的Boc酸酐与中间体2混合反应3～4小时得到中间体3：2-((Z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-
基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；
步骤d：在-5～5℃下，将摩尔比(1.05～1.1):1的溴乙酸甲酯与中间体3混合反应4～5小时得到中间体4：(Z)-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-
基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧代-2,5-二氧杂-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸；
步骤e：在15～25℃下，将摩尔比(10～15):1的三氟乙酸与中间体4混合反应 7～10小时得到该头孢克肟杂质：(Z)-7-(2-氨基噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基 -7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸。
其中，步骤c用的溶剂为四氢呋喃、乙腈和DMF中的一种或两种；步骤d用的缚酸剂为氢氧化锂、碳酸钾、三乙胺、DIPEA中的一种；而步骤e中溶剂的体积与三氟乙酸比例为2:1。
具体地，该头孢克肟杂质的合成过程由结构式表达如下：
Figure BDA0002563965040000081
下面结合说明书附图和具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。本发明所述实施例使用的材料和试剂等，均为市购。
实施例1
本实施例提供了一种头孢克肟杂质的合成方法，其包括以下步骤：
a1、中间体1的合成
具体如下：向250mL单口烧瓶中加入头孢地尼20g、纯化水80mL、甲醇30mL，控温-15℃搅拌10分钟，加入氢氧化锂2.4g，控温-15℃搅拌1.5小时，控温-15℃搅拌下，用4M盐酸调pH至浑点，搅拌20分钟，再继续用4M盐酸调pH至3±0.5，控温-15℃缓慢搅拌30分钟，抽滤，分别用50％乙腈水溶液10mL洗涤滤饼2次，于 30℃真空干燥3小时得浅黄色粉末17.6g，其HPLC纯度97.56％。
b1、中间体2的合成
具体如下：向250ml单口烧瓶做加16.6g中间体1、甲醇100mL，控温15℃搅拌5分钟，加入甲酸4.6g，控温20℃搅拌3小时，控温15℃旋蒸反应液除去溶剂与甲酸，再加入四氢呋喃40mL，搅拌至溶清，冰浴搅拌下，缓慢滴加甲基叔丁基醚60mL，滴毕，冰浴搅拌30分钟，抽滤，分别用甲基叔丁基醚10mL洗涤滤饼2 次，于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末13.8g，其HPLC纯度96.74％。
c1、中间体3的合成：
具体如下：向100mL单口烧瓶中加入12.4g中间体2，四氢呋喃60mL，室温搅拌至溶清，控温0～5℃搅拌5分钟，加入Boc酸酐6.9g、三乙胺3.4g，控温0～5℃搅拌3.5小时，将反应液缓慢滴加至另一搅拌下装有80mL甲基叔丁基醚的单口烧瓶中，滴毕，控温0～5℃搅拌30分钟，抽滤，分别用10mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼 2次，抽滤，滤饼于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末10.6g，其HPLC纯度93.27％。
d1、中间体4的合成：
具体如下：向100mL单口烧瓶中加入5.13g中间体3、四氢呋喃30mL，室温搅拌至溶清，控温-5℃搅拌5分钟，加入三乙胺1.1g、溴乙酸甲酯1.6g，控温-5℃搅拌5小时，控温20℃旋蒸除去溶剂得黄色泡沫状固体，用甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，滤饼于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末4.14g，其HPLC纯度95.03％。
e1、头孢克肟杂质的合成：
具体如下：向50mL单口烧瓶中加入2.93g中间体4、二氯甲烷15mL，冰浴搅拌5分钟，加入三氟乙酸8g，控温20℃搅拌8小时，控温-5℃搅拌5分钟，加水20mL，用氢氧化钠溶液缓慢调pH至7～8，静置分层，收集水相，有机相用10mL水萃取，合并水相，上样于制备HPLC纯化，冷冻干燥后得类白色粉末675mg，其HPLC纯度 95.78％。
实施例2
本实施例提供了一种头孢克肟杂质的合成方法，其包括以下步骤：
a2、中间体1的合成
具体如下：向250mL单口烧瓶中加入头孢地尼20g、纯化水80mL、乙腈40mL，控温-15℃搅拌10分钟，加入氢氧化钠4.2g，控温-10℃搅拌1小时，控温-10℃搅拌下，用4M盐酸调pH至浑点，搅拌20分钟，再继续用4M盐酸调pH至3±0.5，控温-15℃缓慢搅拌30分钟，抽滤，分别用50％乙腈水溶液10mL洗涤滤饼2次，于 30℃真空干燥3小时得浅黄色粉末17.9g，其HPLC纯度96.87％。
b2、中间体2的合成
具体如下：向250ml单口烧瓶做加16.6g中间体1、乙腈100mL，控温15℃搅拌5分钟，加入三氟乙酸11.4g，控温25℃搅拌2.5小时，控温20℃旋蒸反应液除去溶剂与三氟乙酸，再加入四氢呋喃40mL，搅拌至溶清，冰浴搅拌下，缓慢滴加甲基叔丁基醚60mL，滴毕，冰浴搅拌30分钟，抽滤，分别用甲基叔丁基醚10mL 洗涤滤饼2次，于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末13.54g，其HPLC纯度97.12％。
c2、中间体3的合成：
具体如下：向100mL单口烧瓶中加入12.4g中间体2，乙腈60mL，室温搅拌至溶清，控温0～5℃搅拌5分钟，加入Boc酸酐7.2g、三乙胺3.6g，控温0～5℃搅拌 3小时，将反应液缓慢滴加至另一搅拌下装有80mL甲基叔丁基醚的单口烧瓶中，滴毕，控温0～5℃搅拌30分钟，抽滤，分别用10mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼2次，抽滤，滤饼于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末11.1g，其HPLC纯度93.49％。
d2、中间体4的合成：
具体如下：向100mL单口烧瓶中加入5.13g中间体3、乙腈30mL，室温搅拌至溶清，控温0℃搅拌5分钟，加入三乙胺1.15g、溴乙酸甲酯1.65g，控温0℃搅拌 4小时，控温20℃旋蒸除去溶剂得黄色泡沫状固体，用甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，滤饼于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末4.73g，其HPLC纯度95.42％。
e2、头孢克肟杂质的合成：
具体如下：向50mL单口烧瓶中加入2.93g中间体4、二氯甲烷15mL，冰浴搅拌5分钟，加入三氟乙酸8.55g，控温25℃搅拌7小时，控温-5℃搅拌5分钟，加水20mL，用氢氧化钠溶液缓慢调pH至7～8，静置分层，收集水相，有机相用10mL 水萃取，合并水相，上样于制备HPLC纯化，冷冻干燥后得类白色粉末621mg，其 HPLC纯度95.94％。
实施例3
本实施例提供了一种头孢克肟杂质的合成方法，其包括以下步骤：
a3、中间体1的合成
具体如下：向250mL单口烧瓶中加入头孢地尼20g、纯化水80mL、甲醇30mL，控温-15℃搅拌10分钟，加入碳酸钾7.25g，控温-10℃搅拌1.5小时，控温-10℃搅拌下，用4M盐酸调pH至浑点，搅拌20分钟，再继续用4M盐酸调pH至3±0.5，控温-15℃缓慢搅拌30分钟，抽滤，分别用50％乙腈水溶液10mL洗涤滤饼2次，于 30℃真空干燥3小时得浅黄色粉末16.91g，其HPLC纯度97.84％。
b3、中间体2的合成
具体如下：向250ml单口烧瓶做加16.6g中间体1、甲醇90mL，控温15℃搅拌 5分钟，加入浓盐酸14mL，控温10℃搅拌3.5小时，控温15℃旋蒸反应液除去溶剂与甲酸，再加入四氢呋喃40mL，搅拌至溶清，冰浴搅拌下，缓慢滴加甲基叔丁基醚60mL，滴毕，冰浴搅拌30分钟，抽滤，分别用甲基叔丁基醚10mL洗涤滤饼2次，于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末14.1g，其HPLC纯度97.43％。
c3、中间体3的合成：
具体如下：向100mL单口烧瓶中加入12.4g中间体2，乙腈50mL，室温搅拌至溶清，控温0～5℃搅拌5分钟，加入Boc酸酐7g、三乙胺3.4g，控温0～5℃搅拌3 小时，将反应液缓慢滴加至另一搅拌下装有80mL甲基叔丁基醚的单口烧瓶中，滴毕，控温0～5℃搅拌30分钟，抽滤，分别用10mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼2次，抽滤，滤饼于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末10.19g，其HPLC纯度94.39％。
d3、中间体4的合成：
具体如下：向100mL单口烧瓶中加入5.13g中间体3、乙腈30mL，室温搅拌至溶清，控温-5℃搅拌5分钟，加入三乙胺1.18g、溴乙酸甲酯1.7g，控温-2.5℃搅拌4小时，控温20℃旋蒸除去溶剂得黄色泡沫状固体，用甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，滤饼于30℃真空干燥2小时，得浅黄色粉末4.67g，其HPLC纯度95.47％。
e3、头孢克肟杂质的合成：
具体如下：向50mL单口烧瓶中加入2.93g中间体4、二氯甲烷20mL，冰浴搅拌5分钟，加入三氟乙酸6.3g，控温25℃搅拌7小时，控温-5℃搅拌5分钟，加水 20mL，用氢氧化钠溶液缓慢调pH至7～8，静置分层，收集水相，有机相用10mL水萃取，合并水相，上样于制备HPLC纯化，冷冻干燥后得类白色粉末617mg，其HPLC 纯度96.01％。
请参考图1，对头孢克肟杂质进行碳谱分析，头孢克肟杂质结构式碳原子编号：
Figure BDA0002563965040000131
头孢克肟杂质碳谱解析结果：
Figure BDA0002563965040000132
Figure BDA0002563965040000141
请参考图2，对头孢克肟杂质进行氢谱解析，头孢克肟杂质结构式氢原子编号：
Figure BDA0002563965040000142
头孢克肟杂质氢谱解析结果：
H序号 H类型 H个数 化学位移
1 -CH<sub>3</sub> 3 1.34～1.36
2 -C-H 1 4.79
3 -CH<sub>2</sub>- 2 3.49～3.58
4 -C-H 1 4.43～4.47
5 -C-H 1 5.02～5.10
6 -N-H 1 5.88～6.14
7 -COOH 1 活泼氢未打出
8 -N-H 1 8.38～8.60
9 -CH<sub>2</sub>- 2 4.66
10 -CH<sub>3</sub> 3 3.62～3.67
11 -C-H 1 7.02～7.11
12 -NH<sub>2</sub> 2 7.24
实施例1合成得到的头孢克肟杂质的碳核磁谱图如图1所示，氢核磁谱图、 HPLC图谱及质谱图谱分别如图2、图3(该头孢克肟杂质本身为消旋体，所以色谱峰为双峰)、图4所示。确认本实施例合成所得的头孢克肟杂质的化学式为C17H19N5O8S2，结构如下式：
Figure BDA0002563965040000151
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种头孢克肟杂质的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
a.用碱将头孢地尼的β-内酰胺水解得到中间体1：(2R)-2-((((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)(羧基)甲基)-5-乙烯基-3,6-二氢-2H-1,3-噻嗪-4-羧酸；
b.用酸与中间体1反应得中间体2：2-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；
c.将中间体2用Boc酸酐保护氨基得中间体3：2-((Z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基)-2-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)乙酸；
d.中间体3与溴乙酸甲酯反应得中间体4：(Z)-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧代-2,5-二氧杂-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸；
e.用三氟乙酸将中间体4脱保护得目标杂质：(Z)-7-(2-氨基噻唑-4-基)-10-((2R)-5-甲基-7-氧代-2,4,5,7-四氢-1H-呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基)-3,8-二氧-2,5-二氧-6,9-二氮杂癸-6-en-11-乙酸。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，在所述步骤a中，碱与头孢地尼的摩尔比为(2～2.1):1。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤b用的酸为甲酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，步骤b反应中酸与中间体1的摩尔比为(2～3):1。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，在所述步骤c中Boc酸酐与中间体2的摩尔比为(1.05～1.1):1。
7.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，在所述步骤d中，溴乙酸甲酯与中间体3的摩尔比为(1.05～1.1):1。
8.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，在所述步骤e中，三氟乙酸与中间体4的摩尔比为(10～15):1。
9.根据权利要求1所述的头孢克肟杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤a为在-20℃～10℃下进行反应1～1.5小时；所述步骤b为在10～20℃下进行反应2～3小时；所述步骤c为在0～5℃下进行反应3～4小时；所述步骤d为在-5～5℃下进行反应4～5小时；所述步骤e为在15～25℃下进行反应7～10小时。
10.一种头孢克肟杂质，其特征在于，其通过如权利要求1至9任一所述的合成方法合成而得。
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