[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN111662287B - 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法 - Google Patents

5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法 Download PDF

Info

Publication number
CN111662287B
CN111662287B CN202010428368.3A CN202010428368A CN111662287B CN 111662287 B CN111662287 B CN 111662287B CN 202010428368 A CN202010428368 A CN 202010428368A CN 111662287 B CN111662287 B CN 111662287B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
compound
methyl
dihydro
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010428368.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111662287A (zh
Inventor
张大为
周强
高明飞
姚宝元
兰倩倩
赵廷
王曦
卫维
魏昕睿
谭汝鹏
贾涛
白有银
孙春
付新雨
于凌波
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010428368.3A priority Critical patent/CN111662287B/zh
Publication of CN111662287A publication Critical patent/CN111662287A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111662287B publication Critical patent/CN111662287B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种5‑叔丁基‑4‑乙基‑3‑甲基‑二氢‑3H‑咪唑并吡啶‑(4H)‑二甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：

Description

5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲 酸基酯制法
技术领域
本发明涉及化合物5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法，简称：5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法。
背景技术
化合物5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯（CAS: 1380679-97-9）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：
Figure 389904DEST_PATH_IMAGE002
。
第一步反应在6N的盐酸中进行，温度为回流（100℃），反应25小时；第二步反应乙醛酸乙酯在甲苯中质量百分浓度为50%，反应温度为80℃，反应时间为7小时；第三步反应温度为室温反应过夜。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料2-甲基-5-氧亚基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-c]嘧啶-2-碘化正离子，通过三步合成5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-4,5(4H)-二甲酸基酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure 369362DEST_PATH_IMAGE004
实施例：
第一步：将化合物1 (569 g, 2.0 mol)溶于6N盐酸 (5.0 L)中，在100℃回流温度下搅拌25小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)表明原料消耗完全，溶剂减压浓缩，得到黄色固体化合物2(235 g，收率：62%)。
1(400 M; D2O)
δ 8.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H),3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。
第二步：将化合物2 (243 g, 1.5 mol)溶于乙腈(2.5 L)中，加入乙醛酸乙酯(在甲苯中质量百分浓度50%，1.5 mol)，加热80℃回流，继续搅拌7小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)显示原料反应完全，减压除去溶剂，得到黄色固体化合物3 (157 g，收率50%)。
1(400 M; D2O)
δ 8.73 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.28 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd,1H), 3.56 (dd, 1H), 3.02 (dd, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
第三步：将化合物3 (194 g, 0.93 mol)和三乙胺(188 g, 1.86 mol)溶于无水二氯甲烷 (2.0 L)中，在0℃滴加Boc酸酐 (203 g, 0.93 mol)，在室温25℃下搅拌过夜12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1)显示原料反应完全。反应液用水(500 mL x 4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析纯化，得到无色油状化合物4(138 g，收率：48%)。
1(400 M; CDCl3)
δ 7.34 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.20 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 3.68 (s,3H), 3.29 (dd, 1H), 2.65 (dd, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (t, 3H)。

Claims (6)

1.一种5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在盐酸中反应得到化合物2，第二步，化合物2与乙醛酸乙酯甲苯溶液在乙腈中反应得到化合物3，第三步，化合物3与Boc酸酐和三乙胺在二氯甲烷中反应得到最终化合物4，反应式如下：
Figure 232678DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第一步反应在6N的盐酸中进行。
3.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第一步维持100℃，反应25小时。
4.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第二步反应乙醛酸乙酯在甲苯中质量百分浓度为50%。
5.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第二步反应温度为80℃，反应时间为7小时。
6.根据权利要求1所述的5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3H-咪唑并吡啶-(4H)-二甲酸基酯制法，其特征是：第三步室温反应过夜。
CN202010428368.3A 2020-05-20 2020-05-20 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法 Active CN111662287B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428368.3A CN111662287B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428368.3A CN111662287B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111662287A CN111662287A (zh) 2020-09-15
CN111662287B true CN111662287B (zh) 2022-05-17

Family

ID=72384146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010428368.3A Active CN111662287B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111662287B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107312007B (zh) * 2017-06-29 2019-04-30 上海合全药业股份有限公司 2(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并吡嗪羧酸叔丁酯的制法
CN108033966A (zh) * 2018-01-05 2018-05-15 天津药明康德新药开发有限公司 7-叔丁基3-乙基8-甲基5,6二氢三唑并吡嗪3,7(8h)二甲酸基酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111662287A (zh) 2020-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111620869B (zh) 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法
CN107501112B (zh) 一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法
CN111777571B (zh) 一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法
CN111662287B (zh) 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法
JPH06172256A (ja) ３−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法
CN112645833A (zh) 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法
CN111533745A (zh) 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
CN111662245A (zh) 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法
CN110551123A (zh) 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
CN111548356B (zh) 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法
CN110563726A (zh) 叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法
CN111574524B (zh) 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法
CN111943870A (zh) 一种l-2-(9h-芴-9-甲氧基羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯的合成方法
CN111606905B (zh) 二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3h-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法
CN111533752A (zh) 一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法
CN111620877B (zh) 1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法
CN110627686A (zh) 一种芴甲氧羰基-o-三苯甲基-l-苏氨酸的合成方法
CN110563673A (zh) 一种(5-(4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基)呋喃-3-基)甲醇的制备方法
CN110563687B (zh) 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法
CN111533740A (zh) 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法
CN115433097B (zh) 一种无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法
CN110551129B (zh) 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法
CN110483534B (zh) 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
CN109912521B (zh) 一种一步合成烯基取代的1,2,3-三氮唑衍生物的方法
CN110563723A (zh) 一种6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant