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CN111655700B - 作为饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的噁二唑并吡啶衍生物 - Google Patents

作为饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的噁二唑并吡啶衍生物 Download PDF

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CN111655700B
CN111655700B CN201980010416.2A CN201980010416A CN111655700B CN 111655700 B CN111655700 B CN 111655700B CN 201980010416 A CN201980010416 A CN 201980010416A CN 111655700 B CN111655700 B CN 111655700B
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物,其中基团R1和R2如权利要求1所定义,这些化合物具有有价值的药理学性质,特别是结合于饥饿素O‑酰基转移酶(GOAT)并调节其活性。所述化合物适于治疗和预防可能受该受体影响的疾病,例如代谢疾病,特别是肥胖症。

Description

作为饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂的噁二唑并吡啶衍 生物
技术领域
本发明涉及:新型二唑并吡啶衍生物,其为饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制剂;这些化合物的制备方法;包含这些化合物的药物组合物;以及它们用于预防和/或治疗可能受饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的功能的调节影响的疾病的医学用途。特别地,本发明的药物组合物适于预防和/或治疗代谢疾病,例如肥胖症,其包括但不限于患有Prader-Willi综合征(PWS)的患者的肥胖症,胰岛素抵抗和糖尿病,特别是2型糖尿病。
背景技术
饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)是嵌膜O-酰基转移酶(MBOAT)蛋白质家族的成员,也是人类中唯一能够促进肽激素饥饿素酰化反应的酶。通过将中链脂肪酸连接到28个氨基酸的肽的丝氨酸-3位置,GOAT将未酰化的饥饿素(UAG)转换为酰化的饥饿素(AG),后者是饥饿素受体GHSR1a(生长激素促分泌素受体1a)的天然配体。饥饿素受体在大脑的涉及能量稳态的各个区域中表达。AG激活受体会刺激神经元通路,导致食物摄入增加、脂肪沉积和体重增加,由此将饥饿素系统与肥胖联系起来。在人类中,即将进餐前血浆中的AG达到峰值,然后响应于食物摄入而下降(D.E.Cummings et al.,Diabetes(2001)50(8),1714-1719)。已经表明,输入AG可增加瘦弱和肥胖受试者的食物摄入(M.R.Druce et al.,Int.J.Obes.(2005),29(9),1130-1136)。迄今为止,尚未确认UAG的受体,但已证明至少在其代谢特性方面对AG具有功能性拮抗作用(W.Zhang et al.,Endocrinology(2008)149(9),4710-4716)。由于GOAT的受体将会显著降低GHSR1a配体AG的水平并同时增加功能性拮抗剂UAG,因此其可作为用于慢性体重管理而减少热量饮食和增加身体活动的辅助手段,以用于治疗肥胖症。
不饱症和严重的肥胖症是Prader-Willi综合征(PWS)的特征,PWS是一种遗传性孤儿疾病,具有复杂的病理学特征。PWS受试者的血浆中的AG水平升高且AG/UAG比率增加,表明存在因果关系(N.Wierup et al.,Regulatory Peptides(2002)107,63-69;R.J.Kuppenset al.,Endocrine(2015)50(3),633-642)。因此,GOAT抑制剂可能有效减轻PWS患者的食物渴求行为和体重,减轻影响患者及其家人的一个主要负担。
此外,饥饿素系统似乎在葡萄糖稳态中起主要作用。向人类受试者施用AG可导致抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌和血糖的增加。输入UAG能够抵消AG的高血糖效应(F.Broglio et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2004)89,3062-3065)。GOAT、饥饿素和GHSR1a在人胰岛中的表达表明旁分泌对胰岛素分泌有作用(A.DelParigi et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2002)87(12),5461-5464)。而且,UAG促进胰腺β细胞和人类胰岛细胞的体外存活(R.Granata et al.,Endocrinology(2007)148(2),512-529)和预防链脲佐菌素治疗的大鼠的糖尿病(R.Granata et al.,J.Med.Chem.(2012)55(6),2585-2596)。因此,预期使用GOAT抑制剂治疗可改善患有2型糖尿病或伴有糖耐量受损的肥胖症的患者的葡萄糖稳态。
本发明的目的
本发明的目的是提供新型化合物,下文称为式I的化合物,特别是新型二唑并吡啶衍生物,它们对饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)具有活性,尤其是它们是饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂。
本发明的再一个目的是提供新型化合物,特别是二唑并吡啶衍生物,其在体外和/或在体内对饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)具有抑制作用,并且具有适宜的药理学和药动学性质以使用它们作为药物。
本发明的再一个目的是提供有效的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂,特别是用于治疗代谢疾病,对于肥胖症,包括但不限于患有Prader-Willi综合征(PWS)的患者的肥胖症,胰岛素抵抗和糖尿病,特别是2型糖尿病。
本发明的另一个目标是提供治疗通过抑制患者的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法。
本发明的另一个目标是提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目标是提供至少一种根据本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合。
通过上下文描述以及通过实施例,本发明的其它目标对于本领域技术人员而言变得明确。
饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂是本领域已知的,例如参见WO 2013/125732和WO 2015/073281中公开的化合物。本发明的二唑并吡啶衍生物在结构上差别很大并且可以提供多种优点,例如增强的效力,高的代谢稳定性和/或化学稳定性,高的选择性和耐受性,提高的溶解度,穿越血脑屏障的能力以及形成稳定盐的可能性。
发明内容
在第一方面,本发明涉及式(I)的化合物
其中
R1选自由以下组成的组R1-G1:Cl,Br,CN,CH3,和-N(CH3)2
其中CH3基团任选地被1-3个F或被1个OH取代;
R2选自由以下组成的组R2-G1:
a)苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基基团,它们任选地被1-3个取代基R3取代,所述1-3个取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G1:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-7-环烷基,OH,-O-(C1-6-烷基),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-(C1-3-烷基)-杂环基,-O-(C3-7-环烷基),-O-杂环基,-S-(C1-3-烷基),-SO-(C1-3-烷基),-SO2-(C1-3-烷基),-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和-N=S(=O)(C1-3-烷基)2和杂芳基,
其中RN1选自由以下组成的组RN1-G1:H,C1-6-烷基,-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-(C1-3-烷基)-杂环基,-(C1-3-烷基)-杂芳基,C3-7-环烷基,杂环基和杂芳基;
且RN2选自由以下组成的组RN2-G1:H和C1-4-烷基,和
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH、-C(=O)-NH2或-CH3取代,所述CH3任选被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN、OH和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自:包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,或包含1或2个N的6元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;
b)双环杂芳基,其选自:
它们各自任选地被1个选自以下的取代基取代:Cl,C1-3-烷基,环丙基,-O-(C1-3-烷基-),-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和杂芳基,
其中烷基任选地被1-3个F取代;
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环;和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个CH3基团或被1个CN基团取代;
其中上述烷基基团各自可以被一个或多个F取代;
其同种型、互变异构体、立体异构体、代谢产物、前药、溶剂合物、水合物、和盐,特别是其与无机或有机的酸或碱形成的生理上可接受的盐,或其组合。
在定义中使用的扩展名-Gn旨在标识相应取代基的属n。例如,R-G1表示取代基R的属1。
表述“任选地被1个或多个F原子取代”表示结合于相应基团或亚基的碳原子中没有或有一个或逐渐增多到全部H原子可以被F原子替代,优选1至5个H原子、或更优选1至3个H原子可以被F原子替代。
在另一方面,本发明涉及药学组合物,其包含根据本发明的一种或多种通式I的化合物或一种或多种其药学上可接受的盐、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在另一方面,本发明涉及治疗需要治疗的患者的通过抑制该患者的饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其特征在于将通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于患者。
根据本发明的另一方面,提供了治疗需要治疗的患者的代谢疾病或紊乱的方法,所述疾病或紊乱例如肥胖症(包括但不限于患有Prader-Willi综合征的患者的肥胖症),胰岛素抵抗,和糖尿病,特别是2型糖尿病,所述方法的特征在于将治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述患者。
根据本发明的另一方面,提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于本申请上下文所述的治疗方法的药物的用途。
根据本发明的另一方面,提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐,其用于本申请上下文所述的治疗方法
在另一方面,本发明涉及治疗患者的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其包括以下步骤:向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的组合。
在另一方面,本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的治疗剂的组合用于治疗通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的用途。
在另一方面,本发明涉及药物组合物,其包含根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
通过本申请上下文所述的说明书和实验部分,本发明的其它方面对于本领域技术人员而言变得明确。
具体实施方式
除非另外说明,否则基团、残基、和取代基,特别是R1和R2,如上下文所定义。如果在一种化合物中出现数次残基、取代基、或基团,它们可以具有相同或不同的含义。根据本发明的化合物的单独基团和取代基的一些优选含义将在下文给出。这些定义中的任何定义和各个定义可以相互组合。
R1:
R1-G1:
基团R1优选地选自如上文定义的组R1-G1。
R1-G2:
在一种实施方式中,基团R1选自由以下组成的组R1-G2:Cl,Br,CN,CH3,-CH2F,-CHF2,CF3,-CH2OH,和-N(CH3)2
R1-G3:
在另一种实施方式中,基团R1选自由以下组成的组R1-G3:Cl,CH3,-CH2F,-CHF2,和CF3
R1-G4:
在另一种实施方式中,基团R1选自由以下组成的组R1-G4:-CH3和Cl。
R1-G5:
在另一种实施方式中,基团R1选自由以下组成的组R1-G5:CH3
R1-G6:
在另一种实施方式中,基团R1选自由以下组成的组R1-G6:Cl。
R2:
R2-G1:
基团R2优选地选自如上文定义的组R2-G1。
R2-G1a:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G1a:
a)苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基基团,它们任选地被1-3个取代基R3取代,所述1-3个取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G1:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-7-环烷基,OH,-O-(C1-6-烷基),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-(C1-3-烷基)-杂环基,-O-(C3-7-环烷基),-O-杂环基,-S-(C1-3-烷基),-SO-(C1-3-烷基),-SO2-(C1-3-烷基),-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和-N=S(=O)(C1-3-烷基)2和杂芳基,
其中RN1选自由以下组成的组RN1-G1:H,C1-6-烷基,-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-(C1-3-烷基)-杂环基,-(C1-3-烷基)-杂芳基,C3-7-环烷基,杂环基和杂芳基;
且RN2选自由以下组成的组RN2-G1:H和C1-4-烷基,和
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH、-C(=O)-NH2或-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN、OH和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自:包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,或包含1或2个N的6元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;
b)双环杂芳基,其选自:
它们各自任选地被1个选自以下的取代基取代:Cl,C1-3-烷基,环丙基,-O-(C1-3-烷基-),-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和杂芳基,
其中烷基任选地被1-3个F取代;
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环;和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个CH3基团或被1个CN基团取代。
R2-G2:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G2:
a1)任选地被1-3个取代基R3取代的苯基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G2:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,OH,-O-(C1-6-烷基-),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-杂环基,-S-(C1-3-烷基),-SO-(C1-3-烷基),-SO2-(C1-3-烷基),-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和-N=S(=O)(C1-3-烷基)2
其中RN1选自由以下组成的组RN1-G2:H,C1-6-烷基,-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-(C1-3-烷基)-杂环基,-(C1-3-烷基)-杂芳基,C3-7-环烷基,杂环基和杂芳基;
且RN2选自由以下组成的组RN2-G2:H和C1-4-烷基,和
其中烷基各自任选地被1-3个F或被一个OH或CN取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F或被一个-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、OH和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自:包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,或包含1或2个N的6元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;
a2)任选地被1-3个取代基R3取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G3:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-7-环烷基,OH,-O-(C1-6-烷基),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-(C1-3-烷基)-杂环基,-O-(C3-7-环烷基),-O-杂环基和杂芳基,
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH、-C(=O)-NH2或-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;或
b)双环杂芳基,其选自:
它们各自任选地被1个选自以下的取代基取代:Cl,C1-3-烷基,环丙基,-O-(C1-3-烷基-),-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和杂芳基,
其中烷基任选地被1-3个F取代;
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环;和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个CH3基团或被1个CN基团取代。
R2-G2a:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G2a:
a1)任选地被1-3个取代基R3取代的苯基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G2:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,OH,-O-(C1-6-烷基-),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-杂环基,-S-(C1-3-烷基),-SO-(C1-3-烷基),-SO2-(C1-3-烷基),-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和-N=S(=O)(C1-3-烷基)2
其中RN1选自由以下组成的RN1-G2:H,C1-6-烷基,-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-(C1-3-烷基)-杂环基,-(C1-3-烷基)-杂芳基,C3-7-环烷基,杂环基和杂芳基;
且RN2选自由以下组成的组RN2-G2:H和C1-4-烷基,和
其中烷基各自任选地被1-3个F或被一个OH或CN取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F或被一个-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、OH和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自:包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,或包含1或2个N的6元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;
a2)任选地被1-3个取代基R3取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G3:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-7-环烷基,OH,-O-(C1-6-烷基),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-(C1-3-烷基)-杂环基,-O-(C3-7-环烷基),-O-杂环基和杂芳基,
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH、-C(=O)-NH2或-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;或
b)双环杂芳基,其选自:
它们各自任选地被1个选自以下的取代基取代:Cl,C1-3-烷基,环丙基,-O-(C1-3-烷基-),-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和杂芳基,
其中烷基任选地被1-3个F取代;
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环;和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个CH3基团或被1个CN基团取代。
R2-G3a:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G3a:
任选地被1-3个取代基R3取代的苯基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G4:F,Cl,Br,I,CN,CH3,OH,-O-(C1-4-烷基),-O-(CH2)-环丙基,-O-杂环基,-S-CH3,-SO-CH3,-SO2-CH3,-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-CH3,和-N=S(=O)(CH3)2
其中RN1选自由以下组成的组RN1-G3a:H,C1-5-烷基,-CH2-环丙基,-CH2-杂环基,-CH2-杂芳基,环丙基,杂环基和杂芳基;
以及RN2选自由以下组成的组RN2-G3a:H和CH3,和
其中R2的取代基内、RN1内和RN2内的烷基各自任选地被1-3个F或被1个OH或CN取代;
其中R2的取代基内和RN1内的环丙基基团各自任选地被一个或两个F或被一个-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自:
吡咯烷基,哌啶基,氧杂环丁基,四氢呋喃基,四氢吡喃基,和吗啉基,其中一个CH2-基团任选地被C=O替代,和/或其中杂环基基团各自任选地被一个CH3基团取代,
其中杂芳基基团选自:吡唑基,三唑基,哒嗪基和吡嗪基,其中杂芳基基团各自任选地被1或2个独立地选自CF3和CH3的取代基取代。
R2的苯基基团优选地被1或2个上述R3基团取代。
优选地,R2的苯基基团在3位和/或4位是取代的。
R2-G3b:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G3b:
其可以被1或2个取代基R3取代,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G5:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-6-环烷基,-O-CH3,-O-CH2-环丙基,-O-CH2-杂环基,-O-环丁基,-O-杂环基和杂芳基,
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中杂环基基团各自选自:
氧杂环丁基、四氢呋喃基、和四氢吡喃基,其各自可以被一个CN或CH3取代,
其中杂芳基基团选自:呋喃基,吡唑基,咪唑基,噻吩基,唑基,和异唑基,其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN、CF3和CH3的取代基取代。
R2-G4a:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G4a:
任选地被1或2个取代基R3取代的苯基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G6:F,Cl,Br,I,CN,CH3,OH,-O-CH3,-O-(CH2)-环丙基,-O-杂环基,和-C(=O)-NRN1RN2
其中RN1选自由以下组成的组RN1-G4a:H和C1-5-烷基;
且RN2选自由以下组成的组RN2-G4a:H和CH3,和
其中R2的取代基内、RN1内和RN2内的烷基基团各自任选地被1-3个F取代;
其中环丙基基团各自任选地被一个或两个F或被一个-CH3或CF3取代;
其中杂环基基团各自选自:
吡咯烷基和哌啶基,其中一个CH2-基团任选地被C=O替代,和/或其中杂环基基团各自任选地被一个CH3基团取代。
优选地,R2的苯基在3和/或4位是取代的。
R2-G4b:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G4b:
其可以被1个取代基R3取代,所述取代基R3选自由以下组成的组R3-G7:F,Cl,Br,I,CN,C1-5-烷基,C3-5-环烷基,-O-CH3,-O-CH2-环丙基,-O-CH2-杂环基,-O-杂环基和杂芳基,
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中杂环基基团各自选自:
氧杂环丁基、四氢呋喃基和四氢吡喃基,其各自可以被一个CN或CH3取代,
其中杂芳基基团选自:呋喃基,吡唑基,咪唑基,噻吩基,唑基,和异唑基,其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN,CF3和CH3的取代基取代。
R2-G5:
在另一种实施方式中,基团R2独立地选自由以下组成的组R2-G5:
a)选自以下的芳基:
其中
R3a和R3b彼此独立地选自以下基团:
H,F,Cl,Br,I,-CN,-CH3,-C(CH3)3,-CF3,-CHF2,-CH2F,-CH2-CN,-CH2OH,-OH,-O-CH3,-O-CF3,-O-CHF2,-O-CH2F, -O-CH2-CHF2,-O-CH2-CF3,-O-CH2-CH2-CF3 -S-CH3,-S-CF3
b)选自以下的双环基团:
R2-G5a:
在另一种实施方式中,基团R2独立地选自由以下组成的组R2-G5a:
a)选自以下的芳基:
其中
R3a和R3b彼此独立地选自以下基团:
H,F,Cl,Br,I,-CN,-CH3,-CF3,-CHF2,-CH2F,-CH2-CN,-CH2OH,-OH,-O-CH3,-O-CF3,-O-CHF2,-O-CH2F, -O-CH2-CHF2,-O-CH2-CF3,-O-CH2-CH2-CF3 -S-CH3,-S-CF3
b)选自以下的双环基团:
R2-G6:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G6:
任选地被1或2个取代基R3取代的苯基或吡啶-3-基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G8:F,Cl,Br,CN,-CH3,-CF3,-CHF2,-CH2F,-O-CH3,-O-CF3,-O-CHF2,-O-CH2F,和-CO-NH2
优选地,R2的苯基或吡啶-3-基在3位和/或4位被取代。
R2-G6a:
在另一种实施方式中,基团R2彼此独立地选自由以下组成的组R2-G6a:
任选地被1或2个取代基R3取代的苯基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G9:F,Cl,Br,I,CN,CH3,-CF3,-CHF2,-CH2F,-O-CH3,-O-CF3,-O-CHF2,-O-CH2F,和-CO-NH2
优选地,R2的苯基基团在3位和/或4位是取代的。
n
指数n为选自1、2和3的整数。
优选地,n为2或3。
在另一种实施方式中,n为1或2。
更优选地,n为2。
最优选地,n为1。
式I化合物的以下优选实施方式使用通式(I.1)至(I.14)描述,其中包括其任何互变异构体、溶剂合物、水合物和盐,特别是其药学上可接受的盐。R3如本申请针对R3、R3a或R3b所定义。R3a和R3b各自如本申请针对R3、R3a或R3b所定义。
根据本发明的优选的亚属实施方式(E)的实例在以下表1中陈述,其中各实施方式的各取代基根据上文所列的定义所限定,且其中式I、I.1、和I.7的所有其它取代基根据上文所列的定义所限定。例如,R-下的该列中以及E1的行中的条目-G1表示在实施方式E1中,取代基R选自命名为R-G1的定义。其类似地适用于通式中包含的其它变量。
表1:
另一种实施方式涉及下式的化合物
其中
n为1、2或3;且
R3彼此独立地选自由以下组成的组R3-G2:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,OH,-O-(C1-6-烷基-),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-杂环基,-S-(C1-3-烷基),-SO-(C1-3-烷基),-SO2-(C1-3-烷基),-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和-N=S(=O)(C1-3-烷基)2
其中RN1选自由以下组成的RN1-G2:H,C1-6-烷基,-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-(C1-3-烷基)-杂环基,-(C1-3-烷基)-杂芳基,C3-7-环烷基,杂环基和杂芳基;
且RN2选自由以下组成的组RN2-G2:H和C1-4-烷基,和
其中烷基各自任选地被1-3个F或被一个OH或CN取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F或被一个-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、OH和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自:包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,或包含1或2个N的6元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;
或其盐,特别是其药学上可接受的盐。
优选地,n为1或2,R3位于苯环的3位和/或4位。
更优选地,R3选自R3-G4,R3-G6或R3-G9。
优选的本发明的化合物包括:
或其盐,特别是其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物,包括它们的互变异构体和立体异构体、其盐、或其任何溶剂合物或水合物,描述在下文中的实验部分。
根据本发明的化合物和它们的中间体可以使用本领域技术人员已知的合成方法获得,并且描述于例如有机合成的文献中。
此外,本发明提供制备式I的化合物的方法。
最佳反应条件和反应时间可根据所使用的特定反应物而变化。除非另有指定,否则溶剂、温度、压力、和其它反应条件可容易由本领域技术人员所选择。具体过程在合成实施例部分给出。通常,反应进程如果需要可以通过薄层色谱(TLC)或LC-MS监测,中间体和产物可以通过硅胶色谱、HPLC和/或通过重结晶纯化。下文的实施例是说明性的,且如本领域技术人员将会认识到,可以如单独化合物所需修改特定的试剂或条件,而无需进行过度实验。用于下文方法的起始材料和中间体或可商购,或可容易由本领域技术人员从商购材料制备。
式I的化合物可以通过方案1、2、3、4或5中所述的方法制备:
方案1
如方案1所述,使乙酰丙酮与式II的烷基化剂(Y=Cl,Br,I,OMs,OTs)在适宜的碱例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯存在下在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中反应,得到式III的化合物。
使式III的化合物与4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(Chemistry of HeterocyclicCompounds(New York,NY,United States),1994,vol.30,#5p.608–611)在适宜的路易斯酸例如氯化锡(IV)存在下在适宜的溶剂例如甲苯或苯中反应,得到式I的化合物。
方案2
如方案2所述,使乙酰乙酸乙酯与4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(Chemistry ofHeterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1994,vol.30,#5p.608–611)在适宜的路易斯酸例如氯化锡(IV)存在下在适宜的溶剂例如甲苯或苯中反应,得到酯IV。
酯IV与还原剂例如双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠或氢化铝锂在适宜的溶剂例如甲苯/四氢呋喃混合物中的还原得到醇V。醇V可以使用适宜的试剂和溶剂转化为相应的衍生物VI,例如:氯化亚砜在二甲基甲酰胺中(为制备VIa);三溴化磷在二氯甲烷中(为制备VIb);冰醋酸(为制备VIc)。
式VII的碘化物可以使用适宜的试剂例如异丙基氯化镁氯化锂络合物在适宜的溶剂例如四氢呋喃中转化为相应的式VIII的镁试剂。式VIII的镁试剂与式VI的化合物在氰化铜(I)二(氯化锂)络合物存在下在适宜的溶剂例如四氢呋喃中反应,得到式I的化合物。
方案3
如方案3所述,使用适宜的试剂例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在适宜的溶剂例如四氢呋喃、甲醇或乙醇中对式IV的酯的皂化,得到式IX的酸。式IX的酸与N-碘琥珀酰亚胺在适宜的碱例如碳酸氢钠存在下在适宜的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中反应,得到式X的化合物。官能团的保护和脱保护描述于‘Protective Groups in OrganicSynthesis’,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience。例如,对于式X的胺的保护,N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛可以用于适宜的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中以得到式XI的化合物。在(过渡)金属催化的反应中使用适宜的催化剂例如[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)在适宜的溶剂例如四氢呋喃中进行的硼试剂XII的偶联,得到式XIII的化合物。在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中用浓盐酸水溶液对式XIII的化合物的脱保护,得到式I的化合物。
方案4
如方案4所述,使羧酸XIV与4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(Chemistry ofHeterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1994,vol.30,#5p.608–611)在偶联试剂例如1-丙烷环膦酸酐(PPA)存在下反应,得到式XV的酰胺。使式XV的酰胺与碱例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)在适宜的溶剂例如二甲基亚砜中反应,可以得到式XVI的化合物。可以使用适宜的试剂将XVI的化合物转化为相应的衍生物XVII,所述试剂例如为:纯三氯氧磷(为制备XVIIa);纯三溴氧磷(为制备XVIIb)。可以使用适宜的试剂和溶剂将化合物XVIIb转化为相应的衍生物XVIII,所述适宜的试剂和溶剂例如为:2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯,在青铜粉末存在下,在二甲基亚砜中(为制备XVIIIa);氰化钾,在N-甲基吡咯烷中(为制备XVIIIb);氰化锌,在双(二苯基膦基)二茂铁存在下,在N,N-二甲基乙酰胺中(为制备XVIIIb);氰化钾,在N-甲基吡咯烷中(为制备XVIIIc);醋酸钠与双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II),在甲醇中,在一氧化碳气氛下(为制备XVIIId)。
方案5
如方案5所述,使式XI的化合物与式XIX的硼酸试剂在试剂混合物例如六羰基钼、PEPPSI-IPrTM催化剂和碳酸钾存在下在溶剂例如苯甲醚中反应,得到式XX的化合物。在适宜的溶剂例如甲醇或乙醇中用浓盐酸水溶液对式XX的化合物的脱保护,得到式XXI的化合物。
或者,式XXI的化合物可以如下制备:使式XXII的试剂与4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1994,vol.30,#5p.608–611)在适宜的路易斯酸例如氯化锡(IV)的存在下在适宜的溶剂例如甲苯或苯中反应。
通过本领域已知方法且如下文实施例例证的式I的化合物的进一步修饰可以用于制备本发明的另外的化合物。
所示的合成路线可随使用的保护基团而变化。例如,存在的潜在反应性基团(例如羟基,羰基,羧基,氨基,烷基氨基,或亚氨基)可以在反应过程中由常规保护基团来保护,所述常规保护基团在反应之后再次裂解。用于相应官能团以及它们的移除的适宜保护基团是本领域技术人员公知的,并且描述于有机合成的文献,例如描述于“Protecting Groups,3rdEdition”,Philip J.Kocienski,Theime,2005或“Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis,4th Edition”,Peter G.M.Wuts,Theadora W.Greene,John Wileyand Sons,2007。
可以如下文所述将通式I的化合物拆分成它们的对映异构体和/或非对映异构体。因此,例如,可以将顺式/反式混合物拆分成它们的顺式/反式异构体,可以将外消旋化合物分离成它们的对映异构体。
可以例如通过色谱法将顺式/反式混合物拆分成其顺式/反式异构体。可以通过本身已知的方法将作为外消旋体出现的通式I的化合物分离成它们的旋光对映体,通式I的化合物的非对映体混合物可以通过利用它们不同的理化性质使用本身已知的方法例如色谱法和/或分步结晶被拆分成它们的非对映异构体;如果之后获得的化合物是外消旋体,可以将它们拆分成如下所述的对映异构体。
外消旋体优选通过手性相上的柱色谱法或通过从旋光性溶剂中结晶或通过与旋光性物质反应而形成盐或衍生物来拆分,所述旋光性物质与外消旋化合物形成盐或衍生物例如酯或酰胺。盐可以用碱性化合物的对映纯的酸和用酸性化合物的对映纯的碱形成。非对映体衍生物用对映纯的辅助化合物例如酸、它们的活化衍生物、或醇形成。由此获得的盐或衍生物的非对映体混合物的分离可以通过利用它们不同的理化性质例如溶解度差异来实现;游离对映体可以通过适宜试剂的作用从纯的非对映体验或衍生物释放。通常用于此类目的的旋光性酸以及可用作辅助残基的旋光性醇是本领域技术人员已知的。
如上所述,式I的化合物可以转化为盐,特别是针对药物用途转化为药学上可接受的盐。如本申请使用,“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于,碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐;酸性残基例如羧酸的碱金属盐或有机盐;以及类似物。
例如,此类盐包括形成自以下的盐:苯磺酸,苯甲酸,柠檬酸,乙磺酸,富马酸,龙胆酸,氢溴酸,盐酸,马来酸,苹果酸,丙二酸,扁桃酸,甲磺酸,4-甲基-苯磺酸,磷酸,水杨酸,琥珀酸,硫酸和酒石酸。
其它药学上可接受的盐可以与来自以下的阳离子形成:氨,L-精氨酸,钙,2,2’-亚氨基双乙醇,L-赖氨酸,镁,N-甲基-D-葡糖胺,钾,钠,和三(羟基甲基)-氨基甲烷。
根据本发明的化合物也可有利地使用以下实施例中所述的方法获得,所述方法也可以针对此目的与文献领域的技术人员已知的方法组合。
术语和定义
根据公开内容和上下文,本申请中未具体定义的术语应被赋予本领域技术人员将赋予它们的含义。然而,如在说明书中使用,除非有相反规定,否则以下术语具有所指示的含义,以下约定均得到遵守。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)化合物,包括它们的互变异构体、立体异构体及其混合物和其盐,特别是其药学上可接受的盐,此类化合物的溶剂合物和水合物,包括此类互变异构体、立体异构体和其盐的溶剂合物和水合物。
术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”同时包括预防性(即,预防)或治疗性(即,治愈性和/或姑息性)治疗。因此,术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括已患有所述状况的患者的治疗性处理,特别是有表现形式的状况。治疗性处理可以是对症治疗,以便于缓解具体适应症的症状,或者可以是对因治疗,以便于逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减慢疾病进展。因此,本发明的组合物和方法可以例如在一个时间段内用作治疗处理以及用于长期治疗。而且,术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括预防性治疗,即,对有患上上述状况危险的患者的治疗,从而降低所述风险。
当本发明涉及需要治疗的患者时,其主要涉及哺乳动物、特别是人类的治疗。
术语“治疗有效量”表示下述量的本发明化合物:(i)治疗或防止特定的疾病或状况,(ii)减轻、改善或消除特定疾病或状况的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本申请所述的特定疾病或状况的一种或多种症状的发作。
如本申请使用,除非另有指出,否则术语“调节的(modulated)”或“调节(modulating)”、或“调节(modulate)”是指用一种或多种本发明的化合物抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)。
如本申请使用,除非另有指出,否则术语“调介的(mediated)”或“调介(mediating)”或“调介(mediate)”是指(i)治疗(包括预防)特定的疾病或状况,(ii)减轻、改善或消除特定疾病或状况的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本申请所述的特定疾病或状况的一种或多种症状的发作。
本申请使用的术语“取代的”表示在指定原子、自由基或基团上的任何一个或多个氢被针对指定基团的选择替代,前提是不超过该原子的正常价态,并且该取代产生可接受的稳定化合物。
在以下限定的基团、自由基、或部分中,通常指定所述基团前面的碳原子的数目,例如,C1-6-烷基表示具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。通常,对于包含两个或更多个子基团的基团,最后一个命名的子基团是自由基连接点,例如,取代基“芳基-C1-3-烷基-”表示键接于C1-3-烷基基团的芳基基团,其后者结合于核心或该取代基所附接于的基团。
如果以化学名称和分子式的形式描述本发明的化合物,并且存在差异的情况下,则以分子式为准。
星号可以用于子分子式以表示连接于定义的核心分子的键。
取代基原子的计数从最接近取代基的核心或取代基所附接于的基团的原子开始。
例如,术语“3-羧基丙基基团”表示以下取代基:
其中羧基基团连接于丙基基团的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团表示以下基团:
星号可以用于子分子式以表示连接于定义的核心分子的键。
在基团的定义中,术语“其中X、Y和Z基团各自任选地被取代”等表示每个基团X、每个基团Y和每个基团Z或可以各自作为一个单独的基团,或可以各自作为一个组成基团的一部分,它们可以按定义取代。例如,定义“Rex表示H,C1-3-烷基,C3-6-环烷基,C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-,其中烷基基团各自任选地被一个或多个Lex取代。”等表示,在包括术语烷基的上述基团的每一个中,即,在基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-的每一个中,所有的烷基部分可以如定义被Lex取代。
除非特别指出,否则在整个说明书和所附权利要求书中,给定的化学式或名称应包括互变异构体以及所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体,非对映异构体,E/Z异构体等)和其外消旋体以及按不同比例的单独对映异构体的混合物,非对映异构体的混合物,或任何前述形式的混合物,其中存在此类异构体和对映异构体,以及盐,包括其药学上可接受的盐和其溶剂合物,例如游离化合物的水合物(包括溶剂合物)或化合物的盐的溶剂合物。
短语“药学上可接受的”在本申请用于表示下述那些化合物、材料、组合物、和/或剂型,它们在合理的医学判断范围内,适合与人类和动物的组织接触使用,而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症,并且与合理的收益/风险比相称。
如本申请使用,“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。
除上述那些之外的酸的盐例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐),其也构成本发明的一部分。
术语卤素一般表示氟,氯,溴和碘。
术语“C1-n-烷基”,其中n是整数1至n,其或单独或与另一个自由基组合,表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支化或线型烃自由基。例如,术语C1-5-烷基包括基团H3C-,H3C-CH2-,H3C-CH2-CH2-,H3C-CH(CH3)-,H3C-CH2-CH2-CH2-,H3C-CH2-CH(CH3)-,H3C-CH(CH3)-CH2-,H3C-C(CH3)2-,H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-,H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-,H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-,H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-,H3C-CH2-C(CH3)2-,H3C-C(CH3)2-CH2-,H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n-亚烷基”,其中n是整数1至n,其或单独或与另一个自由基组合,表示包含1至n个C原子的非环状、直链或支链二价烷基自由基。例如,术语C1-4-亚烷基包括-(CH2)-,-(CH2-CH2)-,-(CH(CH3))-,-(CH2-CH2-CH2)-,-(C(CH3)2)-,-(CH(CH2CH3))-,-(CH(CH3)-CH2)-,-(CH2-CH(CH3))-,-(CH2-CH2-CH2-CH2)-,-(CH2-CH2-CH(CH3))-,-(CH(CH3)-CH2-CH2)-,-(CH2-CH(CH3)-CH2)-,-(CH2-C(CH3)2)-,-(C(CH3)2-CH2)-,-(CH(CH3)-CH(CH3))-,-(CH2-CH(CH2CH3))-,-(CH(CH2CH3)-CH2)-,-(CH(CH2CH2CH3))-,-(CHCH(CH3)2)-和-C(CH3)(CH2CH3)-。
如果所述基团的那些碳原子中的至少两个通过双键彼此键接,术语“C2-n-烯基”用于针对具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义所限定的基团。例如,术语C2-3-烯基包括-CH=CH2,-CH=CH-CH3,-CH2-CH=CH2
如果所述基团的那些碳原子中的至少两个通过叁键彼此键接,术语“C2-n-炔基”用于针对具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义所限定的基团。例如,术语C2-3-炔基包括-C≡CH,-C≡C-CH3,-CH2-C≡CH。
术语“C3-n-环烷基”,其中n为整数4至n,其或单独或与另一个自由基组合,表示具有3至n个C原子的环状、饱和、未支化的烃自由基。环状基团可以是单环的、双环的、三环的或螺环的,最优选为单环的。此类环烷基基团的实例包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基,环壬基,环癸基,双环[3.2.1.]辛基,螺[4.5]癸基,降蒎烷基(norpinyl),降冰片烷基,降芳基,金刚烷基等。
上文给出的很多术语可在分子式或基团的定义中重复使用,并且在每种情况下均具有彼此独立的上述含义之一。
药理学活性
在与测试化合物温育后,测定HEK293细胞中的hGOAT活性
原理:
用两种表达载体稳定转染的HEK293细胞用作细胞模型,一种表达载体编码前源饥饿素cDNA,第二种用于表达人类GOATcDNA。在用辛酸喂养细胞5小时之后,酰基-饥饿素在细胞培养基中通过ELISA过程测量。
材料:
细胞系:Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone#1B8辛酸钠,Sigma,Cat.-No.C5038
BSA:Sigma,Cat.-No.A8806
BD Poly-D-Lysin 384-孔板,透明黑聚苯乙烯BD Bioscience Cat.-No.356697348-孔ELISA人类酰化的饥饿素试剂盒,其购自Bertin Pharman(缓冲液的详细组成,例如漂洗缓冲液,未知的ELISA缓冲液)
使用的所有其它试剂均为可用的最高分析级。
方法:
将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在384-孔聚D-赖氨酸板中,并在37℃、5%CO2在DMEM培养基中、10%FCS、1xNEAA、嘌呤霉素(0,5μg/ml)和G418(1mg/ml)温育1天。然后将培养基更改为不含FCS且包含辛酸-BSA(各自的最终浓度为100μM)和化合物在DMSO(最终DMSO浓度为0.3%)中的相同培养基。在温育5小时之后,通过ELISA测量在培养基中的酰基饥饿素。
将培养基样品在Elisa缓冲液中以1:25稀释,将25μl等分试样转移至384-孔ELISA板中,预先用100μL漂洗缓冲液洗涤4次,添加25μl示踪溶液。在4℃温度温育过夜(约20h)之后,将板用100μl漂洗缓冲液/孔洗涤4次。最后,将50μl Ellman试剂添加到各孔中,将板在黑暗中温育20分钟。在Envision多标签阅读器中在405nm测量吸光度,酰化的饥饿素的量根据在样品板中提供的酰化的饥饿素标准曲线计算。
每个测定板均包含:含有媒介物对照(1%DMSO的孔),用于测量非抑制转移反应(=100%Ctl);和含有10μM([Dap3]-饥饿素)的孔,作为完全抑制的GOAT酶的对照。
数据的分析通过计算在测试化合物存在下产生的酰基-饥饿素相比于在媒介物对照样品中产生的酰基-饥饿素的量的百分比进行。GOAT酶的抑制剂将给出在100%CTL(无抑制)和0%CTL(完全抑制)之间的值。
IC50值使用Assay Explorer或其它合适的软件基于8种不同的化合物浓度的结果的曲线拟合计算。
结果:
鉴于它们调节饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的活性、特别是抑制活性的能力,根据本发明的通式I的化合物(包括其相应的盐)适于治疗可以被抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)影响或通过GOAT调介的所有那些疾病或状况。
因此,本发明涉及作为药物的通式I的化合物。
此外,本发明涉及根据本发明的通式I的化合物或药物组合物用于治疗和/或预防患者(优选为人)的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的用途。
再在另一方面,本发明涉及治疗哺乳动物的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其包括以下步骤:向需要此类治疗的患者(优选为人)施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
由饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制剂调介的疾病或状况包括:肥胖症,包括但不限于患有Prader-Willi综合征(PWS)的患者的肥胖症;体重恢复;糖尿病,特别是2型糖尿病;胰岛素抵抗;PWS中的多食症;暴食症;夜间进食综合征;和酒精和/或麻醉药依赖。
优选地,本发明的化合物用于治疗肥胖症,体重恢复,2型糖尿病,胰岛素抵抗,和PWS中的多食症和肥胖。
更优选地,本发明的化合物用于治疗肥胖症,体重恢复,2型糖尿病和胰岛素抵抗。
特别地,根据本发明的化合物和药物组合物适于治疗:肥胖症,包括但不限于患有Prader-Willi综合征的患者的肥胖症;体重恢复;糖尿病,特别是2型糖尿病;和胰岛素抵抗。
根据本发明的化合物最特别适于治疗肥胖症。
本发明进一步提供本发明的GOAT抑制剂,其用于医学治疗的方法。
GOAT抑制剂尤其用于减少食物摄入、促进体重减轻、以及抑制或减少体重增加。因此,它们可用于治疗受试者的众多状况、疾病、或紊乱,包括但不限于,肥胖症,和各种肥胖症相关的状况、疾病、或紊乱,例如糖尿病(例如2型糖尿病)。应该理解,GOAT抑制剂由此可被施用于受下述状况影响的受试者,所述状况的特征在于食欲控制不当或以其它方式的进食过度,例如暴食症和Prader-Willi综合征。
因此,本发明提供本发明的GOAT抑制剂,其用在治疗、抑制或减少体重增加、促进体重减轻和/或减轻过量体重的方法中。治疗可以例如通过控制食欲、进食、食物摄入、热量摄入和/或能量消耗来实现。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂,其用在治疗肥胖症以及相关的疾病、紊乱和健康状况的方法中,所述疾病、紊乱和健康状况包括但不限于,病态肥胖,手术前肥胖,肥胖相关的炎症,肥胖相关的胆囊疾病和肥胖引起的睡眠呼吸暂停和呼吸道问题,软骨退变,骨关节炎,以及肥胖症或超重的生殖健康并发症例如不育症。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂,其用在预防或治疗以下疾病的方法中:阿尔茨海默氏病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,糖尿病前期,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,代谢疾病(包括代谢综合征),高血糖,高血压,动脉粥样硬化性血脂异常,肝脂肪变性(“脂肪肝”;包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD),其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)),肾衰竭,动脉硬化(例如动脉粥样硬化),大血管病变,微血管病变,糖尿病心脏(包括糖尿病性心肌病和心力衰竭作为糖尿病并发症)冠心病,外周动脉疾病或中风。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂,其用在降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比率的方法中。
GOAT抑制剂对这些状况的影响可整体或部分由对体重的影响调介,或者可依赖于对体重的影响。
本发明进一步提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于治疗、抑制或减少体重增加、促进体重减轻和/或减轻过量体重的药物中的用途。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于治疗肥胖症以及相关疾病、紊乱和健康状况的药物中的用途,所述疾病、紊乱和健康状况包括但不限于,病态肥胖,手术前肥胖,肥胖相关的炎症,肥胖相关的胆囊疾病和肥胖引起的睡眠呼吸暂停和呼吸道问题,软骨退变,骨关节炎,以及肥胖症或超重的生殖健康并发症例如不育症。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于预防或治疗以下疾病的药物中的用途:阿尔茨海默氏病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,糖尿病前期,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,代谢疾病(包括代谢综合征),高血糖,高血压,动脉粥样硬化性血脂异常,肝脂肪变性(“脂肪肝”;包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD),其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)),肾衰竭,动脉硬化(例如动脉粥样硬化),大血管病变,微血管病变,糖尿病心脏(包括糖尿病性心肌病和心力衰竭作为糖尿病并发症)冠心病,外周动脉疾病或中风。
本发明也提供本发明的GOAT抑制剂在制备用于降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比率的药物中的用途。
本发明进一步提供治疗、抑制或减少受试者的体重增加、促进体重减轻和/或减轻过量体重的方法,所述方法包括将治疗有效量的本发明GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明也提供治疗受试者的肥胖症以及相关的疾病、紊乱和健康状况的方法,所述疾病、紊乱和健康状况包括但不限于,病态肥胖,手术前肥胖,肥胖相关的炎症,肥胖相关的胆囊疾病和肥胖引起的睡眠呼吸暂停和呼吸道问题,软骨退变,骨关节炎,以及肥胖症或超重的生殖健康并发症例如不育症,所述方法包括将治疗有效量的本发明GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明也提供预防或治疗受试者的下述疾病的方法:阿尔茨海默氏病,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,糖尿病前期,胰岛素抵抗综合征,糖耐量减低(IGT),与血糖水平升高相关的疾病状态,代谢疾病(包括代谢综合征),高血糖,高血压,动脉粥样硬化性血脂异常,肝脂肪变性(“脂肪肝”;包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD),其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)),肾衰竭,动脉硬化(例如动脉粥样硬化),大血管病变,微血管病变,糖尿病心脏(包括糖尿病性心肌病和心力衰竭作为糖尿病并发症)冠心病,外周动脉疾病或中风,所述方法包括将治疗有效量的本发明GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明进一步提供降低受试者的循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比率的方法,其包括将治疗有效量的本发明的GOAT抑制剂施用于受试者。
本发明进一步提供如上所述的GOAT抑制剂在美容(即非治疗性)减肥的方法中的用途。应该理解,关于GOAT抑制剂的治疗用途的参考以及包括施用GOAT抑制剂的方法同样可被认为包括此类组合物的用途和施用。
通过以下公开内容,本发明的其它方面和实施方式将变得显而易见。
通式I的化合物每日可施用的剂量范围通常为0.001至10mg/kg患者体重,例如0.01至8mg/kg患者体重。各剂量单位可以便利地包含0.1至1000mg,例如0.5至500mg。
实际的治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素,例如患者的年龄和体重,给药途径和疾病严重程度。在任何情况中,化合物或组合物施用的剂量和方式允许基于患者独特状况的待递送的治疗有效量。
根据本发明的化合物、组合物、包括与一种或多种另外的治疗剂的任何组合可以通过口服、经皮、吸入、肠胃外或舌下途径施用。在可用的施用方法之中,优选口服或静脉施用。
药物组合物
用于施用式I的化合物任选地与一种或多种另外的治疗剂的组合的适宜制剂对于本领域技术人员而言是显而易见的,其包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、含片、溶液、糖浆、酏剂、散剂、注射剂、吸入剂、和粉剂等。优选口服制剂,特别是固体形式,例如片剂或胶囊。药学上活性的化合物的含量有利地在0.1至90wt.%的范围中,例如为1至70wt.%,基于整个组合物。
适宜的片剂可以例如如下获得:将一种或多种根据式I的化合物与已知赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂混合。片剂也可以由几个层组成。本领域技术人员基于其专业知识将会熟知适用于所需制剂的特定赋形剂、载体和/或稀释剂。优选的那些是适合于所需的特定制剂和施用方法的那些。根据本发明的制剂或配方可以使用本领域技术人员熟悉的本身已知的方法制备,例如通过将至少一种根据本发明的式I化合物、或此类化合物的药学上可接受的盐、和一种或多种赋形剂、载体和/或稀释剂混合或组合制备。
组合疗法
本发明的化合物可以作为与另一种活性剂一起的组合疗法的一部分施用,以用于治疗所讨论的疾病或紊乱,例如抗糖尿病药,抗肥胖药,用于治疗代谢综合征的药剂,抗血脂异常剂,抗高血压药,质子泵抑制剂,或抗炎剂。在此类情况中,两种活性剂可以共同或分开给药,例如作为相同药物组合物或配方中的组成部分、或作为单独的配方给药。
因此,如果与已知类型的抗糖尿病药组合施用,本发明的化合物可以具有一些益处,所述抗糖尿病药包括但不限于,二甲双胍,磺酰脲,格列奈,DPP-IV抑制剂,格列酮,GLP-1受体激动剂(包括GLP-1或GLP-1类似物,exendin-4或exendin-4类似物,任何其它GLP-1受体激动剂,包括利拉鲁肽(SaxendaTM,VictozaTM),杜拉鲁肽或阿必鲁泰或胰高血糖素-GLP-1双重激动剂,例如描述于WO2008/101017,WO2008/152403,WO2010/070252,WO2010/070253,WO2010/070255,WO2010/070251,WO2011/006497,WO2011/160630,WO2011/160633,WO2013/092703,WO2014/041195的那些),SGLT2抑制剂(即,钠-葡萄糖转运蛋白的抑制剂,例如格列净,例如恩格列净,卡格列净,达格列净,或伊格列净),GPR40激动剂(FFAR1/FFA1激动剂,例如fasiglifam),或胰岛素或胰岛素类似物。适宜的胰岛素类似物的实例包括但不限于,LantusTM,NovorapidTM,HumalogTM,NovomixTM,ActraphaneTM HM,LevemirTMDegludecTM和ApidraTM。在这方面,其它相关的抗糖尿病药包括GLP-1受体激动剂,例如艾塞那肽(ByettaTM和BydureonTM exendin-4)和Byetta LARTM,利西拉来(LyxumiaTM)和利拉鲁肽(VictozaTM)。
此外,本发明的化合物可以与已知类型的抗肥胖药组合使用,所述抗肥胖药包括但不限于,肽YY或其类似物,神经肽Y(NPY)或其类似物,大麻素受体1拮抗剂,脂肪酶抑制剂,人胰岛原肽(HIP),黑素皮质素受体4激动剂,GLP-1受体激动剂(包括GLP-1或GLP-1类似物,exendin-4或exendin-4类似物,任何其它GLP-1受体激动剂,包括利拉鲁肽(SaxendaTM,VictozaTM),杜拉鲁肽或阿必鲁泰或胰高血糖素-GLP-1双重激动剂,例如描述于WO2008/101017,WO2008/152403,WO2010/070252,WO2010/070253,WO2010/070255,WO2010/070251,WO2011/006497,WO2011/160630,WO2011/160633,WO2013/092703,WO2014/041195的那些),OrlistatTM,SibutramineTM,芬特明,黑色素浓缩激素受体1拮抗剂,CCK,胰淀素,普兰林肽和瘦素,以及其类似物。
本发明的化合物可以进一步与已知类型的抗高血压药组合使用,所述抗高血压药包括但不限于,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素II受体阻滞剂,利尿药,β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。
本发明的化合物仍可进一步与已知类型的抗血脂异常剂组合使用,所述抗血脂异常剂包括但不限于,斯达汀,芳酸(fibrate),烟酸,PSCK9(前蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型)抑制剂,和胆固醇吸收抑制剂。
本发明的化合物也可以与已知类型的质子泵抑制剂(即,作为H+/K+-ATPase的抑制剂的具有药理活性的药剂)组合使用,所述质子泵抑制剂包括但不限于,苯并咪唑衍生物类型的或咪唑并吡啶衍生物类型的药剂,例如OmeprazoleTM,LansoprazoleTM,DexlansoprazoleTM,EsomeprazoleTM,PantoprazoleTM,RabeprazoleTM,ZolpidemTM,AlpidemTM,SaripidemTM或NecopidemTM
而且,关于抗炎治疗,如果与已知类型的抗炎剂组合施用,本发明的化合物可以是有益的,所述抗炎剂包括但不限于:
类固醇和皮质类固醇,例如倍氯米松,甲泼尼龙,倍他米松,泼尼松,地塞米松,和氢化可的松;
非甾体类抗炎剂(NSAIDs),例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬,苯洛芬,布氯酸,卡洛芬,芬布芬,非诺洛芬,氟洛芬,氟比洛芬,布洛芬,吲哚布洛芬,酮洛芬,米洛芬,萘普生,奥沙普嗪,吡洛芬,普拉洛芬,舒洛芬,噻洛芬酸和硫洛芬);乙酸衍生物(例如吲哚美辛,阿西美辛,阿氯芬酸,环氯茚酸,双氯芬酸,芬氯酸,芬克洛酸,芬替酸,呋罗芬酸,异丁芬酸,伊索克酸,奥孕酸(oxpinac),舒林酸,硫平酸,托美汀,齐多美辛和佐美酸);氯灭酸衍生物(例如氟芬那酸,甲氯灭酸,甲芬那酸,氮氟灭酸和托芬那酸);联苯甲酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳);昔康类(例如伊索昔康,吡罗昔康,舒多昔康和替诺昔康);水杨酸类(例如乙酰水杨酸和柳氮磺胺吡啶);和吡唑酮类(例如阿扎丙宗,贝比派瑞,非普拉宗,莫非保松,羟基保泰松和保泰松);
COX II抑制剂,例如罗非昔布和塞来昔布;干扰素β(例如干扰素β-1a或干扰素β-1b)的制剂;
和某些其它化合物,例如5-氨基水杨酸和前药及其药学上可接受的盐。
也已经证明二甲双胍具有抗炎性质(参见,例如,Haffner et al.,Diabetes 54:1566-1572(2005)),因此也可与本发明化合物组合使用。
上述组合搭档的剂量通常为正常推荐的最低剂量的1/5至高至正常推荐剂量的1/1。
优选地,将本发明的化合物和/或包含本发明化合物任选地与一种或多种另外的治疗剂的组合的药物组合物与运动和/或饮食结合施用。
因此,在另一方面,本发明涉及根据本发明的化合物与本申请上下文所述的一种或多种另外的治疗剂的组合用于用于治疗受饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)影响或通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况、特别是上下文所述的疾病或状况的用途。
再在另一方面,本发明涉及治疗患者的通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)调介的疾病或状况的方法,其包括以下步骤:向需要此类治疗的患者(优选为人)施用治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的本申请上下文所述的一种或多种另外的治疗剂的组合。
使用根据本发明的化合物于另外的治疗剂的组合可以同时发生或在错开的时间发生。
根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂可以都共同存在于一种配方中,例如片剂或胶囊,或分别存在于两种相同或不同的配方中,例如作为所谓的多部分试剂盒。
因此,在另一方面,本发明涉及药物组合物,其包含根据本发明的化合物和一种或多种上文所述的治疗剂、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
根据以下更详细的实施例,本发明的其它特征和优点将变得明显,所述实施例以实例的方式例证本发明的原理。
实施例
以下实施例用于进一步解释本发明,但不意在限制本发明。
下文所述的化合物已经通过它们在质谱仪中电离之后的特征质量和/或它们在分析HPLC上的保留时间来表征。
HPLC方法:
方法1:柱:Waters XBridge C18,3x30mm,2.5μm
检测:配有DA-检测器和MS-检测器的Agilent 1200
洗脱液A:水(0.1%NH3);洗脱液B:乙腈
方法2:柱:Waters SunFire,3x 30mm,2.5μm
检测:配有DA-检测器和MS-检测器的Agilent 1200
洗脱液A:水(0.1%三氟乙酸);洗脱液B:乙腈
方法3:柱:Waters SunFire C18,3x 30mm,2.5μm
检测:配有DA-检测器和MS-检测器的Agilent 1200
洗脱液A:水(0.1%甲酸);洗脱液B:乙腈
方法4:柱:Waters XBridge C18,3x 30mm,2.5μm
检测:配有DA-检测器和MS-检测器的Agilent 1200
洗脱液A:水(0.1%甲酸);洗脱液B:乙腈
方法5:柱:Waters XBridge C18,3x 30mm,2.5μm
检测:配有DAD、CTC自动取样器和Waters MS-检测器的Agilent 1100
洗脱液A:水(0.1%NH4OH);洗脱液B:乙腈
方法6:柱:Waters SunFire C18,3.0x 30mm,2.5μm
检测:配有DAD、Waters自动取样器和MS-检测器的Agilent 1100
洗脱液A:水(0.1%三氟乙酸);洗脱液B:乙腈
方法7:柱:Waters XBridge C18,3.0x 30mm,2.5μm
检测:配有DA-检测器和MS-检测器和CTC自动取样器的Waters Acquity
洗脱液A:水(0.1%NH4OH);洗脱液B:乙腈
方法8:柱:Waters SunFire C18,3.0x 30mm,2.5μm
检测:配有DAD、Gilson自动取样器和MS-检测器的Agilent 1100
洗脱液A:水(0.1%三氟乙酸);洗脱液B:乙腈
方法9:柱:Waters XBridge C18,3.0x 30mm,1.7μm
检测:配有3100MS的Waters Acquity
洗脱液A:水(0.1%NH4OH);洗脱液B:乙腈
方法10:柱:Waters XBridge C18,3.0x 30mm,2.5μm
检测:配有3100MS的Waters Acquity
洗脱液A:水(0.1%NH4OH);洗脱液B:乙腈
方法11:柱:X-terraTM MS C18,4.6x30mm,2.5μm
检测:Waters PDA 996检测器,Waters ZQ2000
洗脱液A:水(0.1%HCOOH);洗脱液B:乙腈(0.1%HCOOH)
方法12:XBridge C18_3.0x30mm,2.5μm
检测:配有DA-检测器和MS-检测器的Agilent 1200
洗脱液A:水(0.1%TFA);洗脱液B:乙腈
方法13:Sunfire C18_3.0x 30mm,2.5μm
检测:Waters Acquity,QDa检测器
洗脱液A:水(0.1%TFA);洗脱液B:乙腈(0.08%TFA)
方法14:XBridge C18_3.0x 30mm,2.5μm
检测:Waters Acquity,QDa检测器
洗脱液A:水(0.1%NH3);洗脱液B:乙腈
制备中间体:
过程1
中间体1.1a
3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺
反应在氩气气氛下进行。将3-(4-溴苯基)-丙酸(500mg;2.18mmol)和1,1'-羰基二咪唑(389mg;2.40mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物在室温搅拌1小时。添加三乙胺(440μL;3.27mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(234mg;2.40mmol)。在室温搅拌18小时之后,将有机层用HCl(1M水溶液)、水和NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将有机层干燥并减压浓缩。残余物进一步用作粗产物。
收率:560mg(理论的94%)
HPLC(方法2):保留时间=1.026min。
中间体1.1b
4-(4-溴-苯基)-丁-2-酮
反应在氩气气氛下进行。将中间体1.1a(3-(4-溴-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺)(560mg;2.06mmol)溶解在四氢呋喃中,并冷却至0℃。逐滴添加甲基氯化镁(在四氢呋喃中的3M溶液;1.03mL;3.09mmol)。在室温搅拌18小时之后,添加NH4Cl(饱和水溶液)。将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。残余物进一步用作粗产物。
收率:464mg(理论的99%)
HPLC(方法2):保留时间=1.057min。
中间体1.2a
N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺
类似于中间体1.1a,以下化合物通过从4-(三氟甲氧基)氢化桂皮酸和N,O-二甲基羟胺起始来获得。
HPLC(方法2):保留时间=1.072min。
中间体1.2b
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体1.1b,以下化合物通过从中间体1.2a(N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺)和甲基氯化镁起始来获得。
HPLC(方法2):保留时间=1.101min。
中间体1.3a
N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
类似于中间体1.1a,以下化合物通过从4-(三氟甲基)氢化桂皮酸和N,O-二甲基羟胺起始来获得。
HPLC(方法2):保留时间=1.054min。
中间体1.3b
4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体1.1b,以下化合物通过从中间体1.3a(N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺)和甲基氯化镁起始来获得。
HPLC(方法2):保留时间=1.073min。
中间体1.4a
3-(4-碘苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺
类似于中间体1.1a,以下化合物通过从3-(4-碘苯基)丙酸和N,O-二甲基羟胺起始来获得。
HPLC(方法2):保留时间=1.055min。
中间体1.4b
4-(4-碘苯基)-丁-2-酮
类似于中间体1.1b,以下化合物通过从中间体1.4a(3-(4-碘苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺)和甲基氯化镁起始来获得。
HPLC(方法2):保留时间=1.098min。
过程2
中间体2.1a
4-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮
将2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄基溴化物(340mg;1.18mmol)、乙酰丙酮(120μL;1.18mmol)和碳酸钾(160mg;1.18mmol)在20mL甲醇中的混合物在80℃搅拌18小时。将溶剂蒸发,将残余物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:240mg(理论的77%)
HPLC(方法3):保留时间=1.098min。
中间体2.2a
4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从1-溴甲基-2-甲氧基-4-三氟甲基-苯和乙酰丙酮起始来获得。
HPLC(方法3):保留时间=1.100min。
中间体2.3a
4-溴-1-溴甲基-2-甲氧基-苯
将在10mL二氯甲烷中的(4-溴-2-甲氧基-苯基)-甲醇(500mg;2.30mmol)在冰浴中冷却。逐滴添加三溴化磷(130μL;1.39mmol)。使混合物升温至室温,并将其再搅拌15分钟。将混合物倒在冷却的NaHCO3(半饱和水溶液)上并用二氯甲烷萃取。将有机层分离、干燥和蒸发。
收率:720mg(理论的100%)
HPLC(方法3):保留时间=1.133min。
中间体2.3b
4-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从中间体2.3a(4-溴-1-溴甲基-2-甲氧基-苯)和乙酰丙酮起始来获得。
HPLC(方法3):保留时间=1.073min。
中间体2.4a
3-甲氧基-4-(3-氧代-丁基)-苯甲腈
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从4-溴甲基-3-甲氧基-苯甲腈和乙酰丙酮起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=204[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.931min。
中间体2.5a
2-甲氧基-4-(3-氧代-丁基)-苯甲腈
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从4-溴甲基-2-甲氧基-苯甲腈和乙酰丙酮起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=204[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.904min。
中间体2.6a
4-(3-溴-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从3-溴苄基溴化物和乙酰丙酮起始来获得。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯0->15%)
质谱(ESI+):m/z=227[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.038min。
中间体2.7a
4-(2,4-二氟-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从2,4-二氟苄基溴化物和乙酰丙酮起始来获得。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯0->15%)
质谱(EI):m/z=184[M]+
HPLC(方法3):保留时间=0.933min。
中间体2.8a
4-(3-氧代-丁基)-苯甲腈
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从4-(溴甲基)苯甲腈和乙酰丙酮起始来获得。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯0->15%)。
质谱(ESI+):m/z=174[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.875min。
中间体2.9a
2-氟-5-(3-氧代-丁基)-苯甲腈
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从5-溴甲基-2-氟-苯甲腈和乙酰丙酮起始来获得。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯0->15%)。
HPLC(方法3):保留时间=0.946min。
中间体2.10a
4-(3-氧代丁基)苯甲酸甲酯
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从4-溴甲基-苯甲酸乙酯和乙酰丙酮起始来获得。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯0->15%)。
质谱(ESI+):m/z=207[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.916min。
中间体2.11a
4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶和乙酰丙酮起始来获得。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯0->15%)。
质谱(ESI+):m/z=180[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.838min。
中间体2.12a
4-(4-甲磺酰基-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯和乙酰丙酮起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=227[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.771min。
中间体2.13a
4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物通过从4-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲唑和乙酰丙酮起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=203[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.857min。
中间体2.14a
2-溴-4-溴甲基-1-三氟甲氧基-苯
将在10mL二氯甲烷内的3-溴-4-(三氟甲氧基)苄醇(1.00g;3.69mmol)在冰浴中冷却。逐滴添加三溴化磷(208μL;2.21mmol),使混合物升温至室温。在搅拌15分钟之后,将混合物倒在冷却的NaHCO3(半饱和水溶液)上并用二氯甲烷萃取。将有机层分离、干燥并减压浓缩。
收率:916mg(理论的74%)
HPLC(方法3):保留时间=1.199min。
中间体2.14b
4-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮
类似于中间体2.1a,以下化合物提供从中间体2.14a(2-溴-4-溴甲基-1-三氟甲氧基-苯)和乙酰丙酮起始来获得。
质谱(EI):m/z=310[M*]+
HPLC(方法3):保留时间=1.131min。
中间体2.15a
2-(4-羟基甲基-苯基)-乙腈
使4-氰基甲基-苯甲酸(50g;310mmol)吸收进500mL四氢呋喃中,并逐份添加CDI。反应是放热反应并达到70℃的温度。将反应在至少60℃的温度保持至少1小时。然后将混合物缓慢倒进硼氢化钠在冰水内的溶液中。使内部温度保持低于10℃。将反应在室温搅拌过夜。将反应用37%HCl水溶液淬灭,并将其搅拌30分钟。添加EtOAc和固体氯化钠,然后萃取混合物。将有机层用氢氧化钠的水溶液和水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将产物溶解在活性碳添加在其中的二氯甲烷中。将混合物过滤并浓缩。
收率:36.2g(理论的79%)
质谱(EI):m/z=147[M*]+
中间体2.15b
2-(4-溴甲基-苯基)-乙腈
类似于中间体2.14a,以下化合物通过从中间体2.15a(2-(4-羟基甲基-苯基)-乙腈)和三溴化磷起始使用甲基叔丁基醚代替二氯甲烷作为溶剂获得。
收率:18.2g(理论的71%)
质谱(ESI+):m/z=210/212[M+H]+
中间体2.15c
2-[4-(3-氧代-丁基)-苯基]-乙腈
类似于中间体2.1a,以下化合物提供从中间体2.15b[2-(4-溴甲基-苯基)-乙腈]和乙酰丙酮起始来获得。
收率:60mg(理论的14%)
质谱(EI):m/z=188[M*]+
HPLC(方法3):保留时间=0.852min。
过程3
中间体3a
7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(1.00g;9.08mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.15mL;9.08mmol)溶解在10mL甲苯中。添加氯化锡(IV)(2.13mL;18.2mmol),将混合物回流搅拌30分钟。将混合物蒸发,使残余物吸收进NaHCO3(半饱和水溶液)中,并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。
收率:2.47g(理论的98%)
质谱(ESI+):m/z=223[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.853min。
中间体3b
(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-甲醇
反应在氩气气氛下进行。将中间体3a[7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯](1.00g;3.60mmol)在10mL甲苯和5mL四氢呋喃中的混合物冷却至-78℃。添加双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(65%,在甲苯中;1.13mL;3.78mmol)。使混合物升温至室温。在室温搅拌过夜之后,添加另外的双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(65%,在甲苯中;1.13mL;3.78mmol)。另外搅拌1.5小时之后,将混合物用酒石酸钠钾(饱和水溶液)稀释,并用四氢呋喃/乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。将残余物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:530mg(理论的81%)
HPLC(方法3):保留时间=0.239min。
中间体3c
6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
使中间体3b((7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-甲醇)(30.0mg;0.17mmol)吸收进0.2mL N,N-二甲基甲酰胺中。缓慢逐滴添加氯化亚砜(24.2μL;0.33mmol),并将其在室温搅拌20分钟。将反应蒸发,其进一步用作粗产物。
收率:33.0mg(理论的100%)
HPLC(方法2):保留时间=0.281min。
中间体3d
乙酸{7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基酯
将中间体3b((7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-甲醇)(11g;61.06mmol)在70mL浓乙酸中的悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应用2-甲氧基-2-甲基丙烷溶解。将产生的固体过滤,并用2-甲氧基-2-甲基丙烷洗涤。将固体在50℃在真空下干燥。
收率:10.3g(理论的76%)
质谱(ESI+):m/z=223[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.677min。
中间体3e
7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
将中间体3a(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯)(5.000g;22.502mmol)溶解在45mL四氢呋喃中,添加氢氧化钠(1M水溶液)(33.753mL;33.753mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。添加盐酸(4M水溶液)(8.438mL;33.753mmol),将四氢呋喃蒸发。过滤沉淀物,将其用水洗涤并干燥。
收率:3.40g(理论的77%)
质谱(ESI+):m/z=195[M+H]+
HPLC(方法12):保留时间=0.203min。
中间体3f
6-碘-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将中间体3e(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸)(3.400g;17.512mmol)溶解在40mL N,N-二甲基甲酰胺中,添加碳酸氢钠(1.765g;21.015mmol)和N-碘琥珀酰亚胺(4.728g;21.015mmol)。将混合物在室温搅拌过夜,浓缩,并用水稀释。搅拌10分钟之后,过滤沉淀物,将其用水洗涤并干燥。
收率:4.65g(理论的96%)
质谱(ESI+):m/z=277[M+H]+
HPLC(方法12):保留时间=0.673min。
中间体3g
(E)-N'-(6-碘-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲脒
将中间体3f(6-碘-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(3.500g;12.680mmol)溶解在35mL N,N-二甲基甲酰胺中,添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.037mL;15.215mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用乙醚稀释,过滤沉淀物。
收率:2.57g(理论的61%)
质谱(ESI+):m/z=332[M+H]+
HPLC(方法12):保留时间=0.946min。
过程4
中间体4.1a
3,4-二氯苯基氯化镁
使3,4-二氯碘苯(800mg;2.93mmol)吸收进3mL四氢呋喃中,将其冷却至-45℃。逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液;2.25mL;2.93mmol)。在-45℃搅拌30分钟之后,混合物进一步用作粗产物。
收率:600mg(理论的100%)
中间体4.2a
(3-氟苯基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从3-氟碘苯和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始来获得。
中间体4.3a
(6-甲氧基吡啶-3-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从5-碘-2-甲氧基吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始来获得。
中间体4.4a
(6-氟吡啶-3-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-氟-5-碘吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-40℃来获得。
中间体4.5a
(6-三氟甲基吡啶-3-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从5-溴-2-三氟甲基吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.6a
(6-氰基吡啶-3-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-氰基-5-碘吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-55℃来获得。
中间体4.7a
2-叔丁基-5-碘吡啶
将5-溴-2-叔丁基吡啶(500mg;2.34mmol)溶解在5mL二氧杂环己烷中。添加碘化铜(89mg,0.47mmol),将混合物置于氩气气氛下。添加碘化钠,将混合物在氩气气氛下搅拌几分钟。添加N,N’-二甲基乙二胺(100μL,0.93mmol),将混合物在130℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温,然后用乙酸乙酯稀释,并用碳酸氢钠的饱和水溶液萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥,过滤和浓缩。
收率:610mg(理论的95%)
质谱(ESI+):m/z=262[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.176min。
中间体4.7b
(6-叔丁基吡啶-3-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.7a(2-叔丁基-5-碘吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.8a
1-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷-1-甲腈
将(5-溴-吡啶-2-基)-乙腈(2.0g;10.2mmol)溶解在20mL的N,N-二甲基甲酰胺中。将混合物在冰浴中冷却,然后添加氢化钠(0.93g;21.3mmol)。将反应在室温搅拌30分钟,然后添加1,2-二溴乙烷(2.1g;11.2mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯稀释,用水、然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥,过滤和浓缩。
收率:2.2g(理论的97%)
质谱(ESI+):m/z=223/225[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.934min。
中间体4.8b
1-(5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷-1-甲腈
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从中间体4.8a(1-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷-1-甲腈)起始来获得。
收率:2.5g(理论的94%)
质谱(ESI+):m/z=271[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.974min
中间体4.8c
(6-(1-环丙烷甲腈)-吡啶-3-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从1-(5-碘-吡啶-2-基)-环丙烷-1-甲腈和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃获得。
中间体4.9a
3-溴-2-肼基吡啶
类似于中间体4.12a,以下化合物通过从3-溴-2-氯-吡啶起始来获得。
收率:2.64g(理论的90.2%)
质谱(ESI+):m/z=188/190[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.639min。
中间体4.9b
8-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将中间体4.9a,即3-溴-2-肼基吡啶(350mg;1.9mmol)溶解在2mL乙酸中。将混合物加热至回流并过夜。将混合物浓缩。将混合物过滤,然后通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。将产物溶解在二氯甲烷中并用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。通过使有机相流动通过相分离筒来将其干燥,并将其浓缩。
收率:340g(理论的85%)
质谱(ESI+):m/z=212/214[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.591min。
中间体4.9c
(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.9b(8-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.10a
8-溴-3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
类似于中间体4.9b,以下化合物通过从中间体4.9a(3-溴-2-肼基吡啶)和三氟乙酸代替乙酸起始来获得。在二氯甲烷和碳酸氢钠的饱和水溶液之间分配之前,产物不通过制备LC-MS纯化。
收率:420mg(理论的86%)
质谱(ESI+):m/z=266/268[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.782min。
中间体4.10b
(3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.10a(8-溴-3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.11a
([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
收率:0.27g(理论的100%)
质谱(ESI+):m/z=120[M+H]+,用水淬灭
HPLC(方法3):保留时间=0.212min。
中间体4.12a
3-溴-2-肼基-6-(三氟甲基)吡啶
将3-溴-2-氯-6-三氟甲基-吡啶(0.975g;3.74mmol)溶解在5mL乙醇中。添加一水合肼(0.765mL;14.98mmol),将混合物在100℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温。将沉淀物过滤并在55℃干燥。
收率:0.76g(理论的80%)
质谱(ESI+):m/z=256/258[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.694min。
中间体4.12b
8-溴-5-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
类似于中间体4.9b,以下化合物通过从中间体4.12a(3-溴-2-肼基-6-(三氟甲基)吡啶)和代替乙酸的甲酸起始来获得。
收率:220mg(理论的54%)
质谱(ESI+):m/z=266/268[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.764min
中间体4.12c
(5-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.12b(8-溴-5-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-35℃来获得。
中间体4.13a
N’-(3-溴吡啶-2-基)环丙烷碳酰肼
将中间体4.9a(3-溴-2-肼基吡啶)(0.50g;2.659mmol)、环丙烷羰基氯化物(0.241mL;2.659mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.920mL;5.318mmol)和5mL二氯甲烷在0℃搅拌2.5h。将混合物减压浓缩。
收率:0.75g(理论的110%)
质谱(ESI+):m/z=256/258[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.635min。
中间体4.13b
8-溴-3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
类似于中间体4.9b,以下化合物通过从中间体4.13a(N’-(3-溴吡啶-2-基)环丙烷碳酰肼)和代替乙酸的三氯氧磷起始来获得。将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:0.74g(理论的106%)
质谱(ESI+):m/z=238/240[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.671min。
中间体4.13c
(3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.13b(8-溴-3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.14a
3-溴-6-氯-2-肼基吡啶
类似于中间体4.12a,以下化合物通过从3-溴-6-氯-2-氟-吡啶起始来获得。
收率:0.08g(理论的72%)
质谱(ESI+):m/z=222[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.526min。
中间体4.14b
8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
将中间体4.14a,即3-溴-6-氯-2-肼基吡啶(2.637g;11.85mmol),溶解在30mL二氯甲烷中。添加原甲酸三甲酯(5.187mL;47.41mmol)。将混合物搅拌1.25h。添加三氟乙酸(0.914mL;11.85mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0->35%)。
收率:1.94g(理论的63%)
质谱(ESI+):m/z=232[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.659min。
中间体4.14c
(5-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.14b(8-溴-5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.15a
3-溴-2-氯-6-二氟甲氧基-吡啶
将5-溴-6-氯-吡啶-2-醇(1.0g;4.8mmol)、氯二氟乙酸钠(1.5g;9.6mmol)和碳酸钾(0.8g;6.0mmol)溶解在水/DMF的混合物(2.0mL:20mL)中。将混合物在100℃搅拌2h,然后用乙酸乙酯萃取两次。通过使合并的有机相穿过相分离筒来将其干燥,并将其浓缩。
收率:1.21g(理论的97%)
质谱(EI):m/z=257[M*]+
HPLC(方法3):保留时间=1.069min。
中间体4.15b
3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-肼基吡啶
类似于中间体4.12a,以下化合物通过从中间体4.15a(3-溴-2-氯-6-二氟甲氧基-吡啶)起始来获得。
收率:0.61g(理论的51%)
质谱(ESI+):m/z=254/256[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.692min。
中间体4.15c
8-溴-5-二氟甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
类似于中间体4.14b,以下化合物通过从中间体4.15b(3-溴-6-(二氟甲氧基)-2-肼基吡啶)起始来获得。将混合物浓缩,然后通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。将残余物溶解在甲醇中,添加交换树脂并搅拌15分钟,过滤并浓缩。
收率:0.39g(理论的45%)
质谱(ESI+):m/z=264/266[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.734min。
中间体4.15d
[5-(二氟甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.15c(8-溴-5-二氟甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.16a
2-二氟甲氧基-5-碘吡啶
使5-碘-吡啶-2-醇(6.5g;29.4mmol)悬浮在100mL乙腈中。添加氢化钠(3.47g;79mmol),将混合物搅拌几分钟。添加二氟-氟磺酰基-乙酸(5.17mL;50.0mmol),并将反应在室温搅拌30分钟。将反应用水淬灭并浓缩。使反应混合物悬浮在水中,并将其用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用膜滤器干燥并浓缩。
收率:7.96g(理论的99%)
质谱(ESI+):m/z=未观察到[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.051min。
中间体4.16b
(2-二氟甲氧基-吡啶-5-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.16a(2-二氟甲氧基-5-碘吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.17a
(2-环丁氧基-吡啶-5-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从5-溴-2-环丁氧基-吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-35℃来获得。
中间体4.18a
(2-氯-吡啶-5-基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从5-溴-2-氯-吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-35℃来获得。
中间体4.19a
(4-甲基硫基苯基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从4-碘硫代苯甲醚和异丙基氯化镁氯化锂络合物(14%)起始在-50℃来获得。
中间体4.20a
6-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶
将2-氨基-5-碘吡啶(6.35g;28.858mmol)、氯乙醛(50%,在水中)(4.215mL;33.186mmol)和70mL乙醇回流过夜。将混合物浓缩,将其溶解在水和二氯甲烷中。添加碳酸钠的饱和水溶液。将有机相分离,用硫酸镁干燥,并浓缩。将残余物从2-甲氧基-2-甲基丙烷和石油醚(1/2)结晶。
收率:6.69g(理论的95%)
质谱(ESI+):m/z=245[M+H]+
中间体4.20b
(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.20a(6-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.21a
7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从7-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶起始来获得。
收率:0.39g(理论的63%)
质谱(ESI+):m/z=246[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.700min。
中间体4.21b
([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.21a(7-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.22a
5-溴-2-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶
将反应在氮气气氛下进行。向二乙酰氧基碘苯(40.250g;0.125mol)在500mL乙腈内的溶液中添加三氟甲基磺酸(37.500g;0.250mol)。将混合物搅拌1小时。然后,添加1-(5-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(25.000g;0.125mol)。将混合物回流搅拌4小时。将混合物冷却至室温,倒入碳酸氢钠饱和水溶液中,并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化。
收率:2.0g(理论的7%)
质谱(ESI+):m/z=239/241[M+H]+
中间体4.22b
5-碘-2-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)-吡啶
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从5-溴-2-(2-甲基-唑-5-基)-吡啶起始来获得。
收率:0.53g(理论的88%)
质谱(ESI+):m/z=287[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.872min。
中间体4.22c
[2-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶-5-基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.22b(5-碘-2-(2-甲基-1,3-唑-5-基)-吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.23a
6-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯起始来获得。
收率:0.35g(理论的59%)
质谱(ESI+):m/z=317[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.835min。
中间体4.23b
(2-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.23a(6-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.24a
2-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈
将2-溴-5-碘-吡啶(1.00g;3.522mmol)和异丁睛(0.317mL;3.522mmol)溶解在10mL甲苯中。在0℃添加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在四氢呋喃中的1M溶液(3.522mL;3.522mmol)。将混合物在室温搅拌过夜,然后在100℃搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释,并用碳酸氢钠的半饱和水溶液洗涤。将有机相干燥并浓缩。
收率:0.90g(理论的94%)
质谱(ESI+):m/z=273[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.013min。
中间体4.24b
2-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]-2-甲基丙腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.24a(2-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.25a
2-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-丁腈
类似于中间体4.24a,以下化合物通过从2-溴-5-碘-吡啶和2-乙基-丁腈起始在代替甲苯的四氢呋喃中来获得。
收率:0.51g(理论的95%)
质谱(ESI+):m/z=301[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.121min。
中间体4.25b
2-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]-2-乙基丁腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.25a(2-乙基-2-(5-碘-吡啶-2-基)-丁腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.26a
1-(5-碘-吡啶-2-基)-环戊烷-1-甲腈
类似于中间体4.24a,以下化合物通过从2-溴-5-碘-吡啶和环戊烷甲腈起始来获得。
收率:0.46g(理论的86%)
质谱(ESI+):m/z=299[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.086min。
中间体4.26b
1-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]环戊烷-1-甲腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.26a(1-(5-碘-吡啶-2-基)-环戊烷-1-甲腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.27a
4-(5-碘吡啶-2-基) 烷-4-甲腈
类似于中间体4.24a,以下化合物通过从2-溴-5-碘-吡啶和四氢吡喃-4-甲腈起始来获得。
收率:0.40g(理论的73%)
质谱(ESI+):m/z=315[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.959min。
中间体4.27b
4-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基] 烷-4-甲腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.27a(4-(5-碘吡啶-2-基)烷-4-甲腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.28a
3,3-二氟-1-(5-碘-吡啶-2-基)-环丁烷-1-甲腈
类似于中间体4.24a,以下化合物通过从2-溴-5-碘-吡啶和3,3-二氟-环丁烷甲腈起始在代替甲苯的四氢呋喃中来获得。
收率:0.58g(理论的93%)
质谱(ESI+):m/z=321[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.056min。
中间体4.28b
1-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]-3,3-二氟环丁烷-1-甲腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.28a(3,3-二氟-1-(5-碘-吡啶-2-基)-环丁烷-1-甲腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-45℃来获得。
中间体4.29a
2-溴-5-(氯化镁基)吡啶
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-溴-5-碘吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.30a
2-二氟甲基-5-碘-吡啶
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从5-溴-2-二氟甲基-吡啶起始来获得。
收率:0.61g(理论的99%)
质谱(ESI+):m/z=256[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.931min。
中间体4.30b
5-(氯化镁基)-2-(二氟甲基)吡啶
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.30a(2-二氟甲基-5-碘-吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.31a
4-(氯化镁基)-2-氟苯甲腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-氟-4-碘苯甲腈和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1,3M溶液)起始在-65℃来获得。
中间体4.32a
[4-(三氟甲基硫基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从4-[(三氟甲基)硫代]碘苯和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-50℃来获得。
中间体4.33a
[4-(二氟甲氧基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从4-(二氟甲氧基)碘苯和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-55℃来获得。
中间体4.34a
5-碘-2-甲基-2H-吲唑
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从5-溴-2-甲基-2H-吲唑起始来获得。
收率:0.53g(理论的87%)
质谱(ESI+):m/z=259[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.926min。
中间体4.34b
5-(氯化镁基)-2-甲基-2H-吲唑
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从5-碘-2-甲基-2H-吲唑和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.35a
4-溴-2-二氟甲氧基-苯甲腈
类似于中间体4.15a,以下化合物通过从4-溴-2-羟基苯甲腈和氯二氟乙酸钠起始来获得。
收率:1.00g(理论的100%)
质谱(EI):m/z=247[M*]+
HPLC(方法1):保留时间=1.025min。
中间体4.35b
2-二氟甲氧基-4-碘-苯甲腈
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从中间体4.35a(4-溴-2-二氟甲氧基-苯甲腈)起始来获得。
收率:1.04g(理论的87%)
HPLC(方法3):保留时间=1.001min。
中间体4.35c
[4-氰基-3-(二氟甲氧基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.35b(2-二氟甲氧基-4-碘-苯甲腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-65℃来获得。
中间体4.36a
(3-氰基苯基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从3-碘-苯甲腈和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-70℃来获得。
中间体4.37a
2,4-二碘-5-三氟甲基-吡啶
将2,4-二氯-5-三氟甲基-吡啶(0.500g;2.315mmol)溶解在4mL乙腈中。添加碘化钠(0.867g;5.787mmol)和乙酰氯(0.197mL;2.778mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释。将各相分离。将有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液、硫代硫酸钠的饱和水溶液和氯化钠的饱和水溶液洗涤。将有机相干燥并减压浓缩。
收率:900mg(理论的97%)
质谱(ESI+):m/z=400[M+H]+
HPLC(方法4):保留时间=1.048min。
中间体4.37b
4-(氯化镁基)-2-碘-5-(三氟甲基)吡啶
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.37a(2,4-二碘-5-三氟甲基-吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-55℃来获得。
中间体4.38a
[3-(三氟甲基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从3-碘三氟甲苯和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.39a
4-碘-吡啶-2-甲腈
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从4-溴吡啶-2-甲腈起始来获得。在110℃搅拌20h。添加氨32%,然后将反应放入水中,并用二氯甲烷萃取,用硫酸钠干燥并浓缩。
收率:2.50g(理论的100%)
质谱(ESI+):m/z=231[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.834min。
中间体4.39b
4-(氯化镁基)吡啶-2-甲腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.39a(4-碘-吡啶-2-甲腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-70℃来获得。
中间体4.40a
4-(氯化镁基)-2-(三氟甲基)吡啶
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从4-碘-3-三氟甲基-吡啶和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-70℃来获得。
中间体4.41a
1-碘-3-三氟甲氧基-苯
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从3-(三氟甲氧基)溴苯起始来获得。在110℃搅拌20h。添加氨32%,然后将反应放入水中,并用二氯甲烷萃取,用硫酸钠干燥并浓缩。
收率:1.20g(理论的100%)
中间体4.41b
[3-(三氟甲氧基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.41a(1-碘-3-三氟甲氧基-苯)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-65℃来获得。
中间体4.42a
1-碘-3-三氟甲基磺酰基-苯
使3-(三氟甲基磺酰基)苯胺(1.000g;4.441mmol)悬浮在盐酸(2M水溶液)(8.881mL;17.763mmol)中,并将其冷却至0℃。添加在7.5mL水中的亚硝酸钠(0.337g;4.885mmol),将反应混合物在0-5℃搅拌20分钟。逐滴添加在7.5mL水中的碘化钠(1.331g;8.881mmol),将反应混合物在0℃搅拌10分钟。添加氯化铵的半饱和水溶液,将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物放置在硅胶上并通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->20%)。
收率:1.24g(理论的83%)
质谱(ESI+):m/z=336[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.135min。
中间体4.42b
[3-(三氟甲基磺酰基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.42a(1-碘-3-三氟甲基磺酰基-苯)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-65℃来获得。
中间体4.43a
4-碘-2-三氟甲氧基-苯甲腈
类似于中间体4.7a,以下化合物如下获得:从4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲腈起始并在110℃搅拌过夜。添加氨水(32%),将反应混合物倒入水中,用二氯甲烷萃取,用硫酸钠干燥并浓缩。
收率:203mg(理论的69%)
质谱(EI):m/z=313[M]+
HPLC(方法1):保留时间=1.055min。
中间体4.43b
4-(氯化镁基)-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.43a(4-碘-2-三氟甲氧基-苯甲腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-55℃来获得。
中间体4.44a
(3-溴-4-氟-苯基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-溴-1-氟-4-碘苯和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-60℃来获得。
中间体4.45a
(3-溴-4-氰基-苯基)-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-溴-4-碘苯甲腈和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-65℃来获得。
中间体4.46a
2-氟-1-碘-4-三氟甲氧基-苯
类似于中间体4.7a,以下化合物如下获得:从1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯起始并在110℃搅拌过夜。添加氨的32%水溶液和水,将混合物用二氯甲烷萃取,用硫酸镁干燥并浓缩。
收率:1.30g(理论的52%)
质谱(EI):m/z=306[M*]+
HPLC(方法2):保留时间=1.196min。
中间体4.46b
[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.46a(2-氟-1-碘-4-三氟甲氧基-苯)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-50℃来获得。
中间体4.47a
3-溴-2-二氟甲氧基-吡啶
类似于中间体4.16a,以下化合物通过从3-溴-2-羟基吡啶和二氟-氟磺酰基-乙酸起始来获得。
收率:450mg(理论的32%)
质谱(ESI+):m/z=224[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=1.009min。
中间体4.47b
2-二氟甲氧基-3-碘-吡啶
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从中间体4.47a(3-溴-2-二氟甲氧基-吡啶)起始来获得。用乙酸乙酯和碳酸氢钠的半饱和水溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:370mg(理论的71%)
质谱(ESI+):m/z=272[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=1.031min。
中间体4.47c
[2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.47b(2-二氟甲氧基-3-碘-吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-56℃来获得。
中间体4.48a
2-二氟甲氧基-4-碘-吡啶
类似于中间体4.7a,以下化合物通过从4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶起始并在110℃搅拌20h来获得。添加氨水(32%),将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取,用硫酸钠干燥并浓缩。
收率:1.20g(理论的99%)
HPLC(方法3):保留时间=1.059min。
中间体4.48b
[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.48a(2-二氟甲氧基-4-碘-吡啶)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-70℃来获得。
中间体4.49a
2-(二氟甲氧基)-5-碘吡啶-3-甲腈
类似于中间体4.16a,以下化合物通过从2-羟基-5-碘-烟腈和二氟-氟磺酰基-乙酸起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:271mg(理论的56%)
质谱(ESI-):m/z=295[M-H]-
HPLC(方法1):保留时间=0.954min。
中间体4.49b
[5-氰基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从中间体4.49a(2-(二氟甲氧基)-5-碘吡啶-3-甲腈)和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-65℃来获得。
中间体4.64a
(3-溴-4-氯-苯基)氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-溴-1-氯-4-碘苯和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-50℃来获得。
中间体4.65a
3-溴-4-(三氟甲基)苯基]-氯化镁
类似于中间体4.1a,以下化合物通过从2-溴-4-碘-1-(三氟甲基)苯和异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液)起始在-50℃来获得。
制备最终化合物:
过程5
化合物1.1
6-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
在氮气气氛下进行该反应。向4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(225mg;2.04mmol)和中间体1.1b 4-(4-溴-苯基)-丁-2-酮(464mg;2.04mmol)在10mL甲苯内的混合物中逐滴添加氯化锡(IV)(478μL;4.09mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟并在回流下搅拌2小时。将溶剂蒸发,使残余物吸收进氢氧化钠(1M水溶液)中,滤除乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:NH4OH)。
收率:8.2mg(理论的1.3%)
质谱(ESI+):m/z=319/321[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.978min。
化合物1.2
5-甲基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体1.2b(4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=325[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.019min。
化合物1.3
5-甲基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体1.3b(4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=309[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.993min。
化合物1.4
6-[(4-碘苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体1.4b(4-(4-碘苯基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=367[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.891min。
化合物2.1
6-{[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.1a(4-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:NH4OH)以及第二次通过非手性柱纯化(柱:Viridis2EthylPhyridine 5μm 30x 100mm;洗脱液:CO2/甲醇5%->40%)。
质谱(ESI+):m/z=355[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.027min。
化合物2.2
6-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.2a(4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)以及第二次通过非手性柱纯化(柱:Viridis2EthylPhyridine5μm 30x 100mm;洗脱液:CO2/甲醇5%->40%)
质谱(ESI+):m/z=339[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.048min。
化合物2.3
6-[(4-溴-2-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.3b(4-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)以及第二次通过非手性柱纯化(柱:Viridis2EthylPhyridine 5μm30x100mm;洗脱液:CO2/甲醇5%->40%)
质谱(ESI+):m/z=349/351[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.001min。
化合物2.4
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-3-甲氧基苯甲
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.4a(3-甲氧基-4-(3-氧代-丁基)-苯甲腈)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)以及第二次通过非手性柱纯化(柱:Viridis2EthylPhyridine 5μm30x100mm;洗脱液:CO2/甲醇5%->40%)
质谱(ESI+):m/z=296[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.9min。
化合物2.5
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-甲氧基苯甲
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.5a(2-甲氧基-4-(3-氧代-丁基)-苯甲腈)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)以及第二次通过非手性柱纯化(柱:Viridis2EthylPhyridine 5μm30x100mm;洗脱液:CO2/甲醇5%->40%)
质谱(ESI+):m/z=296[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.864min。
化合物2.6
6-[(3-溴苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.6a(4-(3-溴-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=319/321[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.978min。
化合物2.7
6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.7a(4-(2,4-二氟-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=277[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.809min。
化合物2.8
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲腈
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.8a(4-(3-氧代-丁基)-苯甲腈)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=266[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.721min。
化合物2.9
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.9a(2-氟-5-(3-氧代-丁基)-苯甲腈)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=284[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.864min。
化合物2.10
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸甲酯
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.10a(4-(3-氧代丁基)苯甲酸甲酯)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=299[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.772min。
化合物2.11
6-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.11a(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=272[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.677min。
化合物2.12
6-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.12a(4-(4-甲磺酰基-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=319[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.719min。
化合物2.13
5-甲基-6-[(1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.13a(4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-丁-2-酮)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=295[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.822min。
化合物2.14
6-{[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶- 7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.14b(4-(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-酮)起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=403/405[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.081min。
化合物2.15
2-[4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯基]乙腈
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和中间体2.15c(2-[4-(3-氧代-丁基)-苯基]-乙腈)起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=280[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.803min。
化合物2.16
6-苄基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物1.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和4-苯基-2-丁酮起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=241[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.891min
过程6
中间体3.1a
1-[4-(三氟甲基)苯基]丁烷-1,3-二酮
将1-[4-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮(2g;10.63mmol)溶解在50mL四氢呋喃中,并将其冷却至0℃。添加氢化钠分散液(60%;1.275g;31.89mmol),将反应混合物搅拌30分钟。在0℃,添加乙酸乙酯(无水10.38mL;106.3mmol),将反应混合物搅拌过夜。将反应浓缩,然后用水淬灭,用HCl(1M水溶液)酸化,用乙酸乙酯萃取三次。
将有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0->30%)。
收率:2.24g(理论的92%)
质谱(ESI-):m/z=229[M-H]-
HPLC(方法1):保留时间=0.679min。
化合物3.1
5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
在氮气气氛下进行该反应。向4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(700mg;6.36mmol)和中间体3.1a(1-[4-(三氟甲基)苯基]丁烷-1,3-二酮)(2.295g;9.54mmol)在10mL甲苯内的混合物中逐滴添加氯化锡(IV)(1.494mL;12.72mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟和回流搅拌过夜。蒸发溶剂,将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烯/乙酸乙酯0->50%)。将所得产物溶解在一定量的二氧杂环己烷中,添加水。将产生的固体过滤,用水洗涤并干燥。
收率:330mg(理论的16%)
质谱(ESI+):m/z=323[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.959min。
过程7
化合物4.0
6-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
在氩气气氛下进行混合物。将在1mL四氢呋喃中的(3,4-二氟苯基)溴化镁(3.63mL;1.81mmol)冷却至-20℃,缓慢逐滴添加在2mL四氢呋喃中的中间体3c 6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺(100mg;0.45mmol)。由于不完全转化,在-20℃添加另外的在1mL四氢呋喃中的(3,4-二氟苯基)溴化镁(3当量)。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:第一次为三氟乙酸,第二次为NH4OH)。
收率:14.0mg(理论的11%)
质谱(ESI+):m/z=277[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.923min。
化合物4.1
6-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.1a(3,4-二氯苯基氯化镁)起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
质谱(ESI+):m/z=309[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.010min。
化合物4.2
6-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氟苯基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.2a((3-氟苯基)氯化镁)起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=259[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.900min。
化合物4.3
6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物提供从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.3a((6-甲氧基吡啶-3-基)氯化镁)起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=272[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.764min。
化合物4.4
6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.4a((6-氟吡啶-3-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-60℃而非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->50%)。
收率:770mg(理论的67%)
质谱(ESI+):m/z=260[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.764min。
化合物4.5
5-甲基-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.5a((6-三氟甲基吡啶-3-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-70℃而非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:18mg(理论的12%)
质谱(ESI+):m/z=310[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.862min。
化合物4.6
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.6a((6-氰基吡啶-3-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:31mg(理论的23%)
质谱(ESI+):m/z=267[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.734min。
化合物4.7
6-[(6-叔丁基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.7b((6-叔丁基吡啶-3-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:28mg(理论的19%)
质谱(ESI+):m/z=298[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.920min。
化合物4.8
1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基] 环丙烷-1-甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.8c((6-(1-环丙烷甲腈)-吡啶-3-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->50%)。
收率:260mg(理论的34%)
质谱(ESI+):m/z=307[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.828min。
化合物4.9
5-甲基-6-({3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-[1,2,5] 二唑并 [3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.9c((3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:30mg(理论的25%)
质谱(ESI+):m/z=296[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.677min。
化合物4.10
5-甲基-6-({3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-[1,2,5] 二唑并 [3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.10b((3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。然后使产物吸收进MeOH中,将其过滤通过短硅胶柱以除去铵盐。
收率:45mg(理论的32%)
质谱(ESI+):m/z=350[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.821min。
化合物4.11
5-甲基-6-({[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-[1,2,5] 二唑并[3,4-b] 吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.11a(([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:15mg(理论的13%)
质谱(ESI+):m/z=282[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.639min。
化合物4.12
5-甲基-6-{[5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.12c((5-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:60mg(理论的36%)
质谱(ESI+):m/z=350[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.799min。
化合物4.13
6-({3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-5-甲基-[1,2,5] 二唑 并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.13c((3-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:10mg(理论的6%)
质谱(ESI+):m/z=322[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.759min。
化合物4.14
6-({5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-5-甲基-[1,2,5] 二唑并 [3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过中间体3c(6-氯从甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.14c((5-氯[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,在用碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭之后再将其用乙酸乙酯萃取。通过使有机相流动通过相分离筒来将其干燥,并将其浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:16mg(理论的9%)
质谱(ESI+):m/z=316[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.717min。
化合物4.15
6-{[5-(二氟甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.15d([5-(二氟甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,在用碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭之后再将其用乙酸乙酯萃取。通过使有机相流动通过相分离筒来将其干燥,并将其浓缩。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->30%;用洗脱液:二氯甲烷/甲醇1/1冲洗)。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:10mg(理论的5%)
质谱(ESI+):m/z=348[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.743min。
化合物4.16
6-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶- 7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.16b((2-二氟甲氧基-吡啶-5-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-25℃而非0℃,并在淬灭之后直接纯化。然后使产物在乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和水溶液之间分配。将存在于混合物中的固体过滤,将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。将产物进一步通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->45%)。
收率:2.19g(理论的41%)
质谱(ESI+):m/z=308[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.882min。
化合物4.17
6-[(6-环丁氧基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.17a((2-环丁氧基-吡啶-5-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-60℃而非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:18mg(理论的12%)
质谱(ESI+):m/z=312[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.874min。
化合物4.18
6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.18a((2-氯-吡啶-5-基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->50%)。
收率:1.15g(理论的83%)
质谱(ESI+):m/z=276[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.800min。
化合物4.19
5-甲基-6-{[4-(甲基硫基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.19a((4-甲基硫基苯基)-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-55℃而非0℃。将产物用代替碳酸氢钠的饱和水溶液的甲醇淬灭。将反应混合物减压浓缩,然后在二氯甲烷和氯化铵的半饱和水溶液之间分配。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:70mg(理论的22%)
质谱(ESI+):m/z=287[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.946min。
化合物4.20
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.20b((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,将其用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后再用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:34mg(理论的24%)
质谱(ESI+):m/z=281[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.731min。
化合物4.21
5-甲基-6-({[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}甲基)-[1,2,5] 二唑并[3,4-b] 吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.21b(([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,将其用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后再用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:29mg(理论的20%)
质谱(ESI+):m/z=282[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.652min。
化合物4.22
5-甲基-6-{[6-(2-甲基-1,3- 唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3, 4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.22c([2-(2-甲基-1,3-唑-5-基)吡啶-5-基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:41mg(理论的25%)
质谱(ESI+):m/z=323[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.758min。
化合物4.23
6-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-甲酸甲酯
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.23b((2-乙氧基羰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:25mg(理论的14%)
质谱(ESI+):m/z=339[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.718min。
化合物4.24
2-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]- 2-甲基丙腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.24b(2-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]-2-甲基丙腈)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:55mg(理论的18%)
质谱(ESI+):m/z=309[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.816min。
化合物4.25
2-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]- 2-乙基丁腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.25b(2-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]-2-乙基丁腈)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,将其用碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭之后再用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:81mg(理论的43%)
质谱(ESI+):m/z=337[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.894min。
化合物4.26
1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基] 环戊烷-1-甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.26b(1-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]环戊烷-1-甲腈)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:45mg(理论的24%)
质谱(ESI+):m/z=335[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.907min。
化合物4.27
4-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基] 烷-4-甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.27b(4-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]烷-4-甲腈)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:54mg(理论的28%)
质谱(ESI+):m/z=351[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.777min。
化合物4.28
1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]- 3,3-二氟环丁烷-1-甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.28b(1-[5-(氯化镁基)吡啶-2-基]-3,3-二氟环丁烷-1-甲腈)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:64mg(理论的32%)
质谱(ESI+):m/z=357[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.870min。
化合物4.29
6-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.29a(2-溴-5-(氯化镁基)吡啶)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->50%)。
收率:0.51g(理论的32%)
质谱(ESI+):m/z=320[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.81min。
化合物4.30
6-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.30b(5-(氯化镁基)-2-(二氟甲基)吡啶)起始来获得。将混合物冷却至-25℃而非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:0.12g(理论的84%)
质谱(ESI+):m/z=292[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.685min。
化合物4.31
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.31a(4-(氯化镁基)-2-氟苯甲腈)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,并在淬灭之后直接纯化。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:52mg(理论的33%)
质谱(ESI+):m/z=284[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.828min。
化合物4.32
5-甲基-6-({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.32a([4-(三氟甲基硫基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃。将产物用甲醇代替碳酸氢钠的饱和水溶液来淬灭。将反应混合物减压浓缩,然后在二氯甲烷和水之间分配。将有机相干燥并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:72mg(理论的33%)
质谱(ESI+):m/z=341[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.023min。
化合物4.33
6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.33a([4-(二氟甲氧基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-55℃而非0℃。将产物用甲醇代替碳酸氢钠的饱和水溶液来淬灭。将反应混合物减压浓缩,然后在二氯甲烷和水之间分配。将有机相干燥并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:41mg(理论的26%)
质谱(ESI+):m/z=307[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.900min。
化合物4.34
5-甲基-6-[(2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.34b(5-(氯化镁基)-2-甲基-2H-吲唑)起始来获得。将混合物冷却至-25℃而非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:14mg(理论的9%)
质谱(ESI+):m/z=295[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.755min。
化合物4.35
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(二氟甲氧 基)苯甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.35c([4-氰基-3-(二氟甲氧基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-25℃而非0℃,并在用碳酸氢钠的半饱和水溶液淬灭之后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:67mg(理论的40%)
质谱(ESI+):m/z=332[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.872min。
化合物4.36
3-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-苯甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.36a((3-氰基苯基)-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-70℃而非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->50%)。
收率:850mg(理论的58%)
质谱(ESI+):m/z=266[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.822min。
化合物4.37
6-{[2-碘-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.37b(4-(氯化镁基)-2-碘-5-(三氟甲基)吡啶)起始来获得。将混合物冷却至-78℃而非0℃并用甲醇代替碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:100mg(理论的21%)
质谱(ESI+):m/z=436[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.943min。
化合物4.38
5-甲基-6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.38a([3-(三氟甲基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->70%)。将残余物用乙醚结晶并过滤。
收率:125mg(理论的24%)
质谱(ESI+):m/z=309[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.006min。
化合物4.39
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.39b(4-(氯化镁基)吡啶-2-甲腈)起始来获得。将混合物冷却至-70℃而非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->100%)。将残余物用乙酸乙酯结晶并过滤。
收率:125mg(理论的28%)
质谱(ESI+):m/z=267[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.730min。
化合物4.40
5-甲基-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
类似于化合物4.50以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.40a(4-(氯化镁基)-2-(三氟甲基)吡啶)起始来获得。将混合物冷却至-70℃而非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->80%)。将残余物用乙醚结晶并过滤。
收率:42mg(理论的49%)
质谱(ESI+):m/z=310[M+H]+
HPLC(方法4):保留时间=0.866min。
化合物4.41
5-甲基-6-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.41b([3-(三氟甲氧基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->80%)。将残余物用乙醚结晶并过滤。
收率:34mg(理论的19%)
质谱(ESI+):m/z=325[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.026min。
化合物4.42
5-甲基-6-[(3-三氟甲基磺酰基苯基)甲基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.42b([3-(三氟甲基磺酰基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->40%)。将残余物用乙醚结晶并过滤。
收率:74mg(理论的36%)
质谱(ESI+):m/z=373[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.990min。
化合物4.43
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧 基)苯甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.43b(4-(氯化镁基)-2-(三氟甲氧基)苯甲腈)起始来获得。将混合物冷却至-80℃而非0℃,用甲醇代替碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭并浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:25mg(理论的23%)
质谱(ESI+):m/z=350[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.936min。
化合物4.44
6-(3-溴-4-氟-苄基)-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.44a[3-溴-4-氟-苯基)-氯化镁]起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->40%)。
收率:82mg(理论的44%)
质谱(ESI+):m/z=337[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.953min。
化合物4.45
4-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-溴-苯甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.45a[(3-溴-4-氰基-苯基)-氯化镁]起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->40%)。
收率:37mg(理论的38%)
质谱(ESI+):m/z=344[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.873min。
化合物4.46
6-(2-氟-4-三氟甲氧基-苄基)-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.46b([2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而并非0℃,用甲醇淬灭并浓缩。将混合物用二氯甲烷和碳酸氢钠的半饱和水溶液萃取。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:115mg(理论的33%)
质谱(ESI+):m/z=343[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.028min。
化合物4.47
6-{[2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶- 7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.47c([2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-55℃而非0℃,用甲醇淬灭并浓缩。将混合物用二氯甲烷和氯化铵的半饱和水溶液萃取,并用氯化钠的饱和水溶液萃取一次。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:6mg(理论的2%)
质谱(ESI+):m/z=308[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.899min。
化合物4.48
6-(2-二氟甲氧基-吡啶-4-基甲基)-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-基
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.48b(2-二氟甲氧基-4-碘-吡啶)起始来获得。将混合物冷却至-70℃而非0℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->80%)。
收率:14mg(理论的16%)
质谱(ESI+):m/z=308[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.883min。
化合物4.49
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(二氟甲氧 基)吡啶-3-甲腈
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.49b([5-氰基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-65℃而非0℃,用甲醇代替碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭并浓缩。将残余物溶解,将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:36mg(理论的43%)
质谱(ESI+):m/z=333[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.862min。
化合物4.50
6-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将在0.5mL四氢呋喃中的4-氟苯基溴化镁(300μL;0.60mmol)冷却至-12℃。添加在0.5mL四氢呋喃中的氰化铜(I)二(氯化锂)络合物(120mg;0.12mmol),将其搅拌片刻。之后,逐滴添加在1mL N-甲基吡咯烷酮中的中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(95.3mg;0.48mmol)。在-10℃搅拌1小时之后,使混合物升温至室温。将混合物用水和甲醇稀释,并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:33.0mg(理论的21%)
质谱(ESI+):m/z=259[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.881min。
化合物4.51
6-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和3-甲氧基苯基溴化镁起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=271[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.982min。
化合物4.52
5-甲基-6-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和3,4,5-三氟苯基溴化镁起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=295[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.949min。
化合物4.53
6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和4-甲氧基苯基溴化镁起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=271[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.857min。
化合物4.54
6-{[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
使1-(二氟甲氧基)-3-碘苯(350mg;1.30mmol)吸收进10mL四氢呋喃中,并将其冷却至-70℃。逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液,在四氢呋喃中;0.997mL;1.30mmol)。在-70℃搅拌30分钟之后,混合物进一步用作粗产物。
收率:263mg(理论的100%)
将在90mL四氢呋喃中的中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(55mg;0.28mmol)冷却至-70℃。将[3-(二氟甲氧基)苯基]氯化镁(260mg;1.28mmol)冷却至-70℃,添加氰化铜(I)二(氯化锂)络合物(1.0M,在四氢呋喃中;0.111mL;0.11mmol)并交期搅拌5分钟。之后,将混合物用甲醇淬灭,并通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烯/乙酸乙酯0->50%)。
收率:57.0mg(理论的67%)
质谱(ESI+):m/z=307[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.930min。
化合物4.55
6-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.54,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和2-氯-4-碘吡啶起始来获得。
收率:44.0mg(理论的58%)
质谱(ESI+):m/z=276[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.784min。
化合物4.56
5-甲基-6-{[2-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶- 7-胺
类似于化合物4.54,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和4-碘-2-(三氟甲氧基)吡啶起始来获得。
收率:60.0mg(理论的67%)
质谱(ESI+):m/z=326[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.894min。
化合物4.57
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基) 苯甲腈
使5-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(300mg;1.01mmol)吸收进4mL四氢呋喃中,并将其冷却至-65℃。逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液,在四氢呋喃中;0.855mL;1.11mmol),并将其在-65℃搅拌5分钟。
在-65℃添加中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(100mg;0.50mmol)和氰化铜(I)二(氯化锂)络合物(1.0M,在四氢呋喃中;0.201mL;0.20mmol)在4mL四氢呋喃中的溶液。将反应用甲醇淬灭并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:39mg(理论的23%)
质谱(ESI+):m/z=334[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.927min。
化合物4.58
5-甲基-6-{[6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶- 7-胺
类似于化合物4.57,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和5-碘-2-(三氟甲氧基)吡啶起始来获得。
收率:11.0mg(理论的22%)
质谱(ESI+):m/z=326[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.907min。
化合物4.59
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯-1,2-二甲腈
类似于化合物4.57,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和4-碘苯-1,2-二甲腈起始来获得。
收率:35.0mg(理论的24%)
质谱(ESI+):m/z=291[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.795min
化合物4.60
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基) 吡啶-3-甲腈
类似于化合物4.57,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和5-碘-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈起始来获得。
收率:34.0mg(理论的31%)
质谱(ESI+):m/z=335[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.876min。
化合物4.61
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-溴苯甲腈
类似于化合物4.57,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和2-溴-5-碘苯甲腈起始来获得。
收率:31.0mg(理论的7%)
质谱(ESI+):m/z=344[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.908min。
过程8
中间体8.1a
1-(氟甲氧基)-3-碘苯
将3-碘苯酚(2.200g;10.000mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中。添加碳酸钾(1.659g;12.000mmol)。将混合物搅拌10分钟。添加溴(氟)甲烷(5.500mL;11.000mmol)。将混合物在80℃搅拌10分钟和在室温搅拌过夜。然后将其在80℃搅拌2小时。将混合物过滤。将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中,用水洗涤一次、用氢氧化钠(1M水溶液)洗涤两次,和用盐水洗涤一次。将有机层用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。
收率:1.250g(理论的50%)
质谱(EI):m/z=252[M*]+
HPLC(方法3):保留时间=0.465min。
化合物8.1
6-{[3-(氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
使中间体8.1a(1-(氟甲氧基)-3-碘苯)(1.20g;4.76mmol)吸收进8mL四氢呋喃中并将其冷却至-60℃。逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M溶液,在四氢呋喃中;4.14mL;5.38mmol),将其在-65℃搅拌5分钟。
将中间体3d(乙酸{7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基酯)(300mg;1.35mmol)和氰化铜(I)二(氯化锂)络合物(1.0M,在四氢呋喃中;0.540mL;0.54mmol)的溶液冷却至-65℃。向该溶液中添加Grignard溶液,将反应搅拌10分钟。
将反应用NaHCO3(饱和水溶液)淬灭,添加乙酸乙酯,将产生的固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用NaHCO3(饱和水溶液)、水和盐水洗涤。将溶剂蒸发,将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:51mg(理论的13%)
质谱(ESI+):m/z=289[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.892min。
过程9
中间体9a
7-氨基-5-(三氟甲基)-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
向4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(2.5g;22.71mmol)和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(4.18g;22.71mmol)在25mL甲苯内的混合物中逐滴添加氯化锡(IV)(3.99mL;34.07mmol)。将混合物回流搅拌30分钟。将反应用NaHCO3(半饱和水溶液)淬灭,并用二氯甲烷萃取两次。将有机层干燥并减压浓缩。残余物进一步用作粗产物。
收率:5.78mg(理论的92%)
质谱(ESI+):m/z=277[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.688min。
中间体9b
[7-氨基-5-(三氟甲基)-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基]甲醇
将中间体9a(7-氨基-5-(三氟甲基)-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯)(500mg;1.81mmol)溶解在5mL四氢呋喃中并将其冷却至8℃。在8-10℃逐渐添加氢化铝锂(在四氢呋喃中的10%溶液)(5mL;62.34mmol)。将其搅拌5分钟,然后将反应用40mL Na2SO4(饱和水溶液)淬灭并剧烈搅拌。将产生的固体用Celite过滤。将滤液用Na2SO4(饱和水溶液)洗涤三次,干燥并减压浓缩。残余物进一步用作粗产物。
质谱(ESI-):m/z=233[M-H]-
HPLC(方法1):保留时间=0.672min。
中间体9c
6-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
使中间体9b([7-氨基-5-(三氟甲基)-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基]甲醇)(125mg;0.53mmol)悬浮在4ml四氢呋喃中。添加草酰氯(60μl;0.69mmol)并在室温搅拌过夜。残余物进一步用作粗产物。
收率:135mg(理论的100%)
质谱(ESI+):m/z=249[M+H]+甲基酯
HPLC(方法1):保留时间=0.830min。
中间体9d
4-(三氟甲基)苯基氯化镁
使1-碘-4-(三氟甲基)苯(500mg;1.84mmol)吸收进10mL四氢呋喃中并将其冷却至-60℃。逐滴添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(在四氢呋喃中的1.3M溶液;2.12mL;2.76mmol)。在-60℃搅拌15分钟之后,混合物进一步用作粗产物。
收率:377mg(理论的100%)
化合物9.1
5-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
将在4mL四氢呋喃中的中间体9c(6-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(135mg;0.53mmol)冷却至-65℃。在单独的烧瓶中,将在THF中的中间体9d(4-(三氟甲基)苯基氯化镁)(377mg;1.84mmol)冷却至-65℃,添加氰化铜(I)二(氯化锂)络合物(1.0M,在四氢呋喃中;0.214mL;0.21mmol)并搅拌5分钟。然后在-65℃将该溶液转移至之前制备的氯化物(中间体9C)并搅拌5分钟。使混合物升温至室温,用乙酸乙酯稀释,并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。将有机层干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:61mg(理论的32%)
质谱(ESI+):m/z=363[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.074min。
过程10
化合物10.1
4-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-苯酚
在-40℃向在THF内的中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(457mg,2.30mmol)中缓慢添加(4-(三甲基甲硅烷氧基)苯基)溴化锌(0.5mol/L溶液;11.5mL,5.75mmol),在-25℃搅拌20min。将产物用甲醇淬灭并浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用氯化钠的饱和水溶液萃取一次并用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物溶解在最少量的甲醇中并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:210mg(理论的35%)
质谱(ESI+):m/z=257[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.702min。
过程11
中间体11a
5-甲基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(3.8g;19.13mmol)溶解在80mL四氢呋喃中并将其冷却至-40℃。在-40℃至-20℃范围内的温度添加[4-(三氟甲氧基)苯基]溴化锌(0.5M,在四氢呋喃中;95.6mL;47.83mmol)。使混合物升温至室温,并将其搅拌2小时。
将混合物浓缩,并通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0->40%)
收率:1.35g(理论的22%)
质谱(ESI+):m/z=325[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.015min
中间体11b
5-(溴甲基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
将中间体11a(5-甲基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(1.2g;3.70mmol)溶解在10mL DMF中,添加N-溴琥珀酰亚胺(658mg;3.70mmol)。在室温搅拌18小时。将溶剂蒸发,将残余物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。移除乙腈,将NaHCO3加入到水层中以调节至碱性pH。将水层用乙酸乙酯萃取3次,干燥并减压浓缩。
收率:870mg(理论的58%)
质谱(ESI+):m/z=403[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.086min
化合物11.1
5-(氟甲基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
反应在氩气气氛下进行。使中间体11b(5-(溴甲基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(200mg;0.50mmol)、氟化铯(113mg;0.74mmol)和12-CROWN-4(120μl;0.74mmol)悬浮在4mL乙腈中。将反应在100℃在微波炉中搅拌45分钟。将混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取3次,干燥并减压浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:8mg(理论的5%)
质谱(ESI+):m/z=343[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.050min
过程12
化合物12.1
5-甲基-6-{[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
向化合物2.6(6-[(3-溴苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(50.0mg;0.16mmol)和1H-吡唑-3-基硼酸(26.3mg;0.24mmol)在1.5mL二氧杂环己烷内的混合物中添加碳酸钠(2M水溶液;1.00mL)。之后,添加1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(7.50mg;0.07mmol),将混合物在150℃在微波炉中搅拌30分钟。将混合物用水稀释,并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥并减压浓缩。将残余物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:43.0mg(理论的90%)
质谱(ESI+):m/z=307[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.810min。
化合物12.2
5-甲基-6-[3-(1H-吡唑-3-基)-4-三氟甲氧基-苄基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b] 吡啶-7-基胺
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物2.14(6-{[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和1H-吡唑-3-基硼酸起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=391[M+H]+
收率:13.0mg(理论的38%)
HPLC(方法3):保留时间=0.943min。
化合物12.3
3-[5-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-基]- 噻吩-2-甲腈
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和2-氰基噻吩-3-硼酸频哪醇酯起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:31mg(理论的49%)
质谱(ESI+):m/z=349[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.885min。
化合物12.4
4-[5-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-基]- 噻吩-3-甲腈
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和4-氰基噻吩-3-硼酸频哪醇酯起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:3mg(理论的4.7%)
质谱(ESI+):m/z=349[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.85min。
化合物12.5
5-[5-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-基]- 噻吩-2-甲腈
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和5-氰基噻吩-2-硼酸起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:9mg(理论的15%)
质谱(ESI+):m/z=349[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.910min。
化合物12.6
6-{[6-(3,5-二甲基-1,2- 唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑 并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)硼酸起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:23mg(理论的37%)
质谱(ESI+):m/z=337[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.816min。
化合物12.7
5-甲基-6-({6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}甲基)-[1,2, 5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-硼酸起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:23mg(理论的32%)
质谱(ESI+):m/z=390[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.869min。
化合物12.8
5-甲基-6-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3, 4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸频哪醇酯起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵).
收率:11mg(理论的19%)
质谱(ESI+):m/z=322[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.724min。
化合物12.9
6-{[6-(呋喃-2-基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和2-呋喃硼酸起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:15mg(理论的27%)
质谱(ESI+):m/z=308[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.852min。
化合物12.10
5-甲基-6-({6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}甲基)-[1,2,5] 二唑 并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑起始来获得。使用碳酸钾代替碳酸钠。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:3mg(理论的4%)
质谱(ESI+):m/z=376[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.794min。
化合物12.11
6-{[5-(3,5-二甲基-1,2- 唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]甲基}- 5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.14(6-({5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧环戊硼烷-2-基)异唑起始来获得。使用四(三苯基膦)钯(0)代替1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:乙酸乙酯/乙醇0%->15%)。
收率:7.00mg(理论的13%)
质谱(ESI+):m/z=377[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.790min。
化合物12.12
3-[8-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-[1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶-5-基]噻吩-2-甲腈
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.14(6-({5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧环戊硼烷-2-基)-噻吩-2-甲腈起始来获得。使用四(三苯基膦)钯(0)代替1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:4.00mg(理论的5%)
质谱(ESI+):m/z=389[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.810min。
化合物12.13
5-甲基-6-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基甲基]- [1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
类似于化合物12.1,以下化合物通过从化合物4.14(6-({5-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}甲基)-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑起始来获得。使用四(三苯基膦)钯(0)代替1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。将混合物用硅胶过滤并将其浓缩。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:36.00mg(理论的52%)
质谱(ESI+):m/z=362[M+H]+
HPLC(方法12):保留时间=0.592min。
过程13
化合物13.1
{[3-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯基]亚氨基} 二甲基-λ6-硫酮(sulfanone)
反应在氩气气氛下进行。将化合物2.6(6-[(3-溴苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(50.0mg;0.16mmol)、(甲基亚磺酰亚氨基(sulfonimidoyl))甲烷(18.2mg;0.20mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(9.35mg;0.03mmol)和叔丁醇钠(22.6mg;0.23mmol)在2mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物用氩气冲洗。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.5mg;0.01mmol),将混合物在80℃搅拌2小时。之后,将混合物过滤,将滤液通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:14.7mg(理论的28%)
质谱(ESI+):m/z=332[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.700min。
化合物13.2
{[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧 基)苯基]亚氨基}二甲基-λ6-硫酮
类似于化合物13.1,以下化合物通过从化合物2.14(6-{[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和(甲基亚磺酰亚氨基)甲烷起始来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:NH4OH)。
收率:4mg(理论的13%)
质谱(ESI+):m/z=416[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.972min。
过程14
中间体14a
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸
类似于中间体3a,以下化合物通过从化合物2.10(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸甲酯)和氢氧化锂(2M水溶液)起始来获得。将混合物通过在柠檬酸和乙酸乙酯之间萃取来纯化。将有机层蒸发,将残余物在甲醇/乙酸乙酯中搅拌,过滤并干燥。
质谱(ESI+):m/z=285[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.730min。
化合物14.1
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酰胺
在5分钟之后,向中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)(50mg;0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(71μL;0.39mmol)和O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸(73.5mg;0.19mmol)在0.5mL N,N-二甲基甲酰胺内的溶液中添加氨(在二氧杂环己烷中的0.5M溶液,0.70mL;0.35mmol)。将反应在室温搅拌3小时并通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:20.4mg(理论的41%)
质谱(ESI+):m/z=284[M+H]+
HPLC(方法5):保留时间=0.46min。
化合物14.2
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N,N-二甲基苯 甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和二甲胺(2M溶液,在四氢呋喃中)起始来获得。
收率:18.6mg(理论的34%)
质谱(ESI+):m/z=312[M+H]+
HPLC(方法5):保留时间=0.55min。
化合物14.3
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[(4-甲基吗 啉-2-基)甲基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和C-(4-甲基-吗啉-2-基)-甲胺起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=397[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.76min。
化合物14.4
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和C-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基胺起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=378[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.438min。
化合物14.5
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-( 烷-4-基) 苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和4-氨基四氢吡喃起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=368[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.445min。
化合物14.6
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[1-(羟基甲 基)环丙基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和1-氨基-环丙烷甲醇起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=354[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.399min。
化合物14.7
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[1-甲基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基胺起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=432[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.590min。
化合物14.8
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[(吡嗪-2- 基)甲基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和2-氨基甲基吡嗪起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=376[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.412min。
化合物14.9
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-(1-甲基-2- 氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=381[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.337min。
化合物14.10
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-(1-羟基丙- 2-基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和2-氨基-1-丙醇起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=342[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.339min。
化合物14.11
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=378[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.376min。
化合物14.12
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-(四氢呋喃- 3-基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和四氢呋喃-3-基胺起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=354[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.420min。
化合物14.13
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[(3-甲基氧 杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和C-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲胺起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=368[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.446min。
化合物14.14
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-[(哒嗪-4- 基)甲基]苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和4-氨甲基哒嗪起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=376[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.362min。
化合物14.15
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-(2-羟基丙 基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和1-氨基-2-丙醇起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=342[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.386min。
化合物14.16
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-(1-环丙基- 2-羟基乙基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和2-氨基-2-环丙基乙-1-醇起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=368[M+H]+
HPLC(方法6):保留时间=0.455min。
化合物14.17
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-(1-甲基-1H- 1,2,4-三唑-5-基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺起始来获得。使用三乙胺代替N,N-二异丙基乙胺。
质谱(ESI+):m/z=365[M+H]+
HPLC(方法7):保留时间=0.585min。
化合物14.18
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N-甲基苯甲酰
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)和甲胺(2M溶液,在四氢呋喃中)起始来获得。
质谱(ESI+):m/z=298[M+H]+
HPLC(方法5):保留时间=0.51min。
过程15
中间体15a
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧 基)苯甲酸甲酯
将化合物2.14(6-{[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(0.17g;0.422mmol)溶解在5mL甲醇中。添加三乙胺(0.175mL;1.265mmol)、醋酸钯(II)(14.2mg;0.063mmol)和1,1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁(35.065mg;0.063mmol)。将混合物在80℃在5巴一氧化碳气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:0.10g(理论的62%)
质谱(ESI+):m/z=383[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.996min。
中间体15b
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧 基)苯甲酸
类似于中间体3a,以下化合物通过从中间体15a(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯)和氢氧化锂(2M水溶液)起始来获得。将混合物搅拌过夜而非2h。将残余物用浓HCl酸化。
收率:55mg(理论的57%)
质谱(ESI+):m/z=369[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.896min。
化合物15.1
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N,N-二甲基-2- (三氟甲氧基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体15b(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸)和二甲胺(2M溶液,在四氢呋喃中)起始来获得。
收率:5mg(理论的21%)
质谱(ESI+):m/z=396[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.795min。
化合物15.2
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧 基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体15b(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸)和氨(32%)起始来获得。
收率:70mg(理论的91%)
质谱(ESI+):m/z=368[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.782min。
中间体15c
6-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c 6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺和中间体4.64a((3-溴-4-氯-苯基)氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-55℃而非-40℃,用甲醇淬灭并放在硅胶上。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->70%)。
收率:2.587g(理论的66%)
质谱(ESI+):m/z=353[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.004min。
中间体15d
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯苯甲酸甲
类似于中间体15a,以下化合物通过从中间体15c(6-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)起始来获得。仅将混合物浓缩,并不通过反相色谱-HPLC纯化。
收率:160mg(理论的94%)
质谱(ESI+):m/z=333[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.908min。
中间体15e
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯苯甲酸
类似于中间体3a,以下化合物通过从中间体15d(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯苯甲酸甲酯)和氢氧化锂(2M水溶液)起始来获得。将混合物在室温搅拌过夜,在40℃搅拌4h而非2h。将混合物浓缩并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:NH4OH)。
收率:100mg(理论的65%)
质谱(ESI+):m/z=319[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.515min。
化合物15.3
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体15e(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯苯甲酸)和氨(7mol/L,在甲醇中)起始来获得。
收率:24mg(理论的24%)
质谱(ESI+):m/z=318[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.703min。
化合物15.4
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯-N-甲基苯 甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体15e(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯苯甲酸)和甲胺(2M溶液,在四氢呋喃中)起始来获得。
收率:13mg(理论的27%)
质谱(ESI+):m/z=332[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.750min。
化合物15.5
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯-N,N-二甲 基苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体15e(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氯苯甲酸)和二甲胺(2M溶液,在四氢呋喃中)起始来获得。
收率:10mg(理论的20%)
质谱(ESI+):m/z=346[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.823min。
中间体15f
6-{[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
类似于化合物4.50,以下化合物通过从中间体3c(6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和中间体4.65a(3-溴-4-(三氟甲基)苯基]-氯化镁)起始来获得。将混合物冷却至-55℃而非-40℃,用甲醇淬灭,将溶剂蒸发。使残余物吸收进二氯甲烷中并用氯化铵的饱和水溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩。将残余物溶解在乙腈和水中,并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:0.108g(理论的17%)
质谱(ESI+):m/z=387[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.052min。
中间体15g
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基) 苯甲酸甲酯
类似于中间体15a,以下化合物通过从中间体15f,即6-{[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺,起始来获得。
收率:24mg(理论的23%)
HPLC(方法3):保留时间=0.986min。
中间体15h
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基) 苯甲酸
类似于中间体3a,以下化合物通过从中间体15g(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯)和氢氧化锂(2M水溶液)起始来获得。将pH值调节至1,而非6。
收率:17mg(理论的73%)
HPLC(方法3):保留时间=0.885min。
化合物15.6
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-N,N-二甲基-2- (三氟甲基)苯甲酰胺
类似于化合物14.1,以下化合物通过从中间体15h(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸)和二甲胺(2M溶液,在四氢呋喃中)起始来获得。
收率:3mg(理论的18%)
质谱(ESI+):m/z=380[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.863min。
过程16
化合物16.1
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲氧 基)苯甲腈
将化合物2.14(6-{[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(30.0mg;0.07mmol)和氰化锌(21.8mg;0.19mmol)溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中,并用氩气冲洗10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(51.6mg;0.04mmol),将混合物用氩气冲洗5分钟。在微波炉中在110℃搅拌30分钟、在160℃搅拌45分钟和在200℃搅拌45分钟之后,将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:9.00mg(理论的35%)
质谱(ESI+):m/z=350[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.972min。
过程17
化合物17.1
[4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯基]甲醇
将1,1'-羰基二咪唑(274mg;1.69mmol)添加到在15mL四氢呋喃内的中间体14a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲酸)(400mg;1.41mmol)。在室温搅拌18小时之后,添加硼氢化钠(63.9mg;1.69mmol)。在另外搅拌18小时之后,将混合物倒入水中,并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥并蒸发。将残余物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:105mg(理论的28%)
质谱(ESI+):m/z=271[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.608min。
中间体17a
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲醛
将化合物17.1([4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯基]甲醇)(560mg;2.07mmol)溶解在20mL二氯甲烷中,在室温添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin-periodinane)(1.23g;2.90mmol)。在搅拌18小时之后,将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯0%->40%)。
收率:80.0mg(理论的14%)
质谱(ESI+):m/z=269[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.785min。
化合物17.2
6-{[4-(二氟甲基)苯基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将中间体17a(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)苯甲醛)(40.0mg;0.15mmol)溶解在1mL二氯甲烷中并冷却至-60℃。添加二乙基氨基三氟化硫(23.6μL,0.18mmol),将混合物升温至室温并搅拌18小时。将混合物倒进冰水中并用NaHCO3碱化。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥,蒸发并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:20.0mg(理论的46%)
质谱(ESI+):m/z=291[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.934min。
过程18
化合物18.1
6-[(4-甲亚磺酰基苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将在1mL氯仿中的化合物4.19(5-甲基-6-{[4-(甲基硫基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(50.00mg;0.175mmol)和3-氯过氧苯甲酸(33.15mg;0.192mmol)在室温搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷和碳酸钠的饱和水溶液萃取,将有机相干燥并浓缩。将混合物用水和乙腈稀释并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:5mg(理论的10%)
质谱(ESI+):m/z=303[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.696min。
过程19
化合物19.1
1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基] 环丙烷-1-甲酰胺
将在1mL乙醇中的化合物4.8(1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]环丙烷-1-甲腈)(210.0mg;0.548mmol)和氢氧化钠4M(600μL;2.400mmol)在100℃搅拌2.5h。冷却至室温,添加盐酸4M(400μl;1.600mmol),并通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:63mg(理论的35%)
质谱(ESI+):m/z=325[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.605min。
化合物19.2
1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基] 环丙烷-1-甲酸
类似于化合物19.1,以下化合物通过从化合物4.8(1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]环丙烷-1-甲腈)起始来获得。
收率:13mg(理论的30%)
质谱(ESI+):m/z=326[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.517min。
化合物19.3
2-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]- 2-甲基丙酰胺
类似于化合物19.1,以下化合物通过从化合物4.24(2-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲基丙腈)起始来获得。
收率:24mg(理论的22%)
质谱(ESI+):m/z=327[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.706min。
化合物19.4
2-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]- 2-甲基丙酸
类似于化合物19.1,以下化合物通过从化合物4.24(2-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲基丙腈)起始来获得。
收率:5mg(理论的5%)
质谱(ESI+):m/z=328[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.540min。
化合物19.5
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-溴苯甲酰胺
将化合物4.61(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-溴苯甲腈)(50mg;0.15mmol)溶解在1mL甲醇和2mL乙腈中。添加氢氧化钠(4M在水中;0.182mL;0.73mmol),并在60℃搅拌过夜。将反应通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:22mg(理论的42%)
质谱(ESI+):m/z=362[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.717min。
化合物19.6
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲酰胺
类似于化合物19.5,以下化合物通过从化合物2.9(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)起始来获得。
收率:20mg(理论的24%)
质谱(ESI+):m/z=302[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.697min。
化合物19.7
5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基) 苯甲酰胺
将化合物4.57(5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(三氟甲基)苯甲腈)(25mg;0.08mmol)溶解在500μL硫酸中,在室温搅拌过夜并在40℃搅拌6小时。将反应用冷却的Na2CO3(饱和水溶液)淬灭并用二氯甲烷萃取三次,干燥并减压浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:9mg(理论的34%)
质谱(ESI+):m/z=352[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.774min。
过程20
中间体20a
6-[(6-肼基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于中间体4.12a,以下化合物通过从化合物4.4(6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)起始且在无乙醇情况下并剧烈搅拌过夜获得。
收率:0.368g(理论的88%)
质谱(ESI+):m/z=272[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.644min。
化合物20.1
1-[5-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]- 1H-吡唑-4-甲腈三氟-乙酸盐
向中间体20a(6-[(6-肼基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(15.0mg;0.06mmol)在乙醇(1.0mL)内的溶液中添加3-二甲基氨基-2-甲酰基-丙烯腈(6.9mg;0.06mmol)和浓HCl(18μL;0.08mmol)。将混合物在100℃搅拌10分钟,然后直接通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:19mg(理论的77%)
质谱(ESI+):m/z=333[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.875min。
化合物20.2
5-甲基-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺三氟-乙酸盐
通过从中间体20a(6-[(6-肼基吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺和1,1,3,3-四甲氧基丙烷)起始、使用盐酸代替乙酸来获得。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:74mg(理论的95%)
质谱(ESI+):m/z=308[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.829min。
过程21
化合物21.1
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(2,2,2-三氟 乙氧基)苯甲腈
化合物4.31[4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈(25.00mg;0.088mmol)]、2,2,2-三氟-乙醇(0.500mL;6.945mmol)和碳酸铯(71.89mg;0.221mmol)溶解在1mL四氢呋喃中。将混合物在100℃搅拌30分钟。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:20mg(理论的62%)
质谱(ESI+):m/z=364[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.959min。
化合物21.2
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(2,2-二氟乙 氧基)苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31,即4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈和2,2-二氟乙醇,起始来获得。
收率:18mg(理论的59%)
质谱(ESI+):m/z=346[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.918min。
化合物21.3
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-{[(3S)-2-氧 代吡咯烷-3-基]氧基}苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)和(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮起始来获得。
收率:17mg(理论的53%)
质谱(ESI+):m/z=365[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.761min。
化合物21.4
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)和3,3,3-三氟-1-丙醇起始来获得。
收率:11mg(理论的33%)
质谱(ESI+):m/z=378[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.920min。
化合物21.5
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-[(2,2-二氟 环丙基)甲氧基]苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)和(2,2-二氟环丙基)甲醇起始来获得。
收率:18mg(理论的56%)
质谱(ESI+):m/z=372[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.918min。
化合物21.6
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-(2-羟基-2- 甲基丙氧基)苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)和2-甲基-丙烷-1,2-二醇起始来获得。
收率:11mg(理论的35%)
质谱(ESI+):m/z=354[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.829min。
化合物21.7
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-{[1-(三氟甲 基)环丙基]甲氧基}苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)和[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇起始来获得。
收率:15mg(理论的43%)
质谱(ESI+):m/z=404[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.977min。
化合物21.8
4-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(1-甲基-吡咯 烷-3-基氧基)-苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)和1-甲基-吡咯烷-3-醇起始来制备。使用二甲基亚砜来代替四氢呋喃,且使用丁酸钾来代替碳酸铯。
收率:12mg(理论的37%)
质谱(ESI+):m/z=365[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.828min。
化合物21.9
4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-{[(3S)-6-氧 代哌啶-3-基]氧基}苯甲腈
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.31(4-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-氟苯甲腈)和(S)-5-羟基-哌啶-2-酮起始来获得。
收率:6mg(理论的18%)
质谱(ESI+):m/z=379[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.759min。
化合物21.10
5-甲基-6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)吡啶-3-基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4- b]吡啶-7-胺
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.4(6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和3-羟基四氢呋喃起始来获得。
收率:4mg(理论的10%)
质谱(ESI+):m/z=328[M+H]+
HPLC(方法5):保留时间=0.61min。
化合物21.11
5-甲基-6-({6-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.4(6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)、3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和代替碳酸铯的氢氧化钠起始来获得。
收率:38mg(理论的58%)
质谱(ESI+):m/z=342[M+H]+
HPLC(方法14):保留时间=0.63min。
化合物21.12
5-甲基-6-[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基甲基]-[1,2,5] 二唑并[3,4- b]吡啶-7-基胺
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.4(6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)、四氢-4H-吡喃-4-醇和代替碳酸铯的氢氧化钠起始来获得。在室温搅拌过夜,然后在90℃搅拌4.5h。冷却,用甲醇稀释,并过滤。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:17mg(理论的27%)
质谱(ESI+):m/z=342[M+H]+
HPLC(方法13):保留时间=0.39min。
化合物21.13
6-[(6-{[(1R)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物21.1,以下化合物通过从化合物4.4(6-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)、[(1S)-2,2-二氟环丙基]甲醇和代替碳酸铯的氢化钠起始来获得。在90℃搅拌5h,冷却,并用甲醇稀释。将混合物通过反相色谱-HPLC纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:21mg(理论的31%)
质谱(ESI+):m/z=348[M+H]+
HPLC(方法10):保留时间=0.78min。
过程22
中间体22a
(E)-N'-{6-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-基}-N, N-二甲基甲脒
中间体3g((E)-N'-(6-碘-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲脒)(50mg;0.151mmol)、2-(4-氯-苄基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧环戊硼烷(0.076mg;0.302mmol)、碳酸铯(147mg;0.453mmol)溶解在2mL四氢呋喃/水(9/1)中。将氩气鼓泡通过混合物,添加[1,1’-双(二叔丁基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(147mg;0.453mmol),将混合物在80℃搅拌18h。将其通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯0%->80%)。
收率:18mg(理论的37%)
质谱(ESI+):m/z=330[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.101min。
化合物22.1
6-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将中间体22a,即(E)-N'-{6-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-基}-N,N-二甲基甲脒(18.00mg;0.05mmol),溶解在10mL甲醇中,添加1mL浓盐酸,将混合物在50℃搅拌18h。将溶剂蒸发,将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:13mg(理论的86%)
质谱(ESI+):m/z=275[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.937min。
中间体22b
(E)-N,N-二甲基-N'-{5-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-[1,2,5] 二唑并 [3,4-b]吡啶-7-基}甲脒
反应在氩气气氛下进行。向中间体3g((E)-N'-(6-碘-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-基)-N,N-二甲基甲脒)(100mg;0.30mmol)、[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(124.38mg;0.60mmol)、碳酸钾(127.77mg;0.91mmol)、六羰基钼(122.03mg;0.45mmol)在4.5mL苯甲醚内的混合物中添加PEPPSI-IPrTM催化剂[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(21mg;0.03mmol),并在微波炉中在140℃搅拌45分钟。移除苯甲醚,将残余物过滤通过Alox并用乙酸乙酯洗涤。将有机层减压浓缩,并通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:6.0mg(理论5%)
质谱(ESI+):m/z=394[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=1.083min
化合物22.2
5-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将中间体22b,即(E)-N,N-二甲基-N'-{5-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-基}甲脒(10mg;0.03mmol),溶解在5mL甲醇中,并添加0.5mL浓HCL。将其在60℃搅拌2小时。将反应用NaHCO3(饱和水溶液)萃取,并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层干燥并减压浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:5.2mg(理论的60%)
质谱(ESI+):m/z=339[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.963min
过程23
中间体23.1a
3-(4-溴苯基)-N-(4-氰基-1,2,5- 二唑-3-基)丙酰胺
使4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(200mg;1.82mmol)吸收进5mL四氢呋喃和三乙胺(505μL;3.63mmol)中。添加3-(4-溴苯基)丙酸(0.416;1.8mmol)并将其在室温搅拌几分钟。
添加1-丙烷环膦酸酐(PPA 50%,在乙酸乙酯中)(1.89mL;3.18mmol)。在室温搅拌过夜之后,将其用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)、水和盐水洗涤。将有机层干燥并减压浓缩。将残余物溶解在二氧杂环己烷中并冻干。
收率:174mg(理论的30%)
质谱(ESI-):m/z=320[M-H]-
HPLC(方法3):保留时间=1.059min。
中间体23.1b
7-氨基-6-[(4-溴苯基)甲基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-5-醇
将中间体23.1a(3-(4-溴苯基)-N-(4-氰基-1,2,5-二唑-3-基)丙酰胺)(120mg;0.37mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(171mg;1.12mmol)在3mL二甲基亚砜中的混合物在140℃搅拌过夜。将混合物通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:50mg(理论的42%)
质谱(ESI-):m/z=320[M-H]-
HPLC(方法3):保留时间=0.916min。
化合物23.1
6-[(4-溴苯基)甲基]-5-氯-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将中间体23.1b(7-氨基-6-[(4-溴苯基)甲基]-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-5-醇)(50mg;0.16mmol)和2mL三氯氧磷在100℃搅拌1小时。将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:三氟乙酸).
收率:0.21g(理论的40%)
质谱(ESI+):m/z=339[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.089min。
化合物23.2
5-氯-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物23.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸起始来获得。
收率:24mg(理论的76%)
质谱(ESI+):m/z=329[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.100min。
化合物23.3
5-氯-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物23.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸起始来获得。
收率:26mg(理论的74%)
质谱(ESI+):m/z=345[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.117min。
化合物23.4
5-氯-6-{[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶- 7-胺
类似于化合物23.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和3-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丙酸起始来获得。
收率:4.7mg(理论的4%)
质谱(ESI+):m/z=359[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.048min。
化合物23.5
5-氯-6-[(4-氟苯基)甲基]-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物23.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和3-(4-氟苯基)丙酸起始来获得。
收率:19.8mg(理论的35%)
质谱(ESI+):m/z=279[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.006min。
化合物23.6
6-[(4-溴-3-甲氧基苯基)甲基]-5-氯-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
类似于化合物23.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙酸起始来获得。
收率:12.6mg(理论的80%)
质谱(ESI+):m/z=369[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.063min。
化合物23.7
4-({7-氨基-5-氯-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-2-甲氧基苯甲腈
类似于化合物23.1,以下化合物通过从4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈和3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸起始来获得。
收率:3.5mg(理论的19%)
质谱(ESI+):m/z=316[M+H]+
HPLC(方法2):保留时间=0.851min。
过程24
中间体24a
N-(4-氰基-1,2,5- 二唑-3-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
将1-丙烷环膦酸酐(PPA 50%,在乙酸乙酯中)(23.66mL;39.75mmol)和3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(4.955g;22.71mmol)在室温搅拌15分钟。添加4-氨基-1,2,5-二唑-3-甲腈(2.5g;22.11mmol)。减压移除乙酸乙酯,将残余物在90℃搅拌2小时。将反应用冰水淬灭,将沉淀物过滤并干燥。
收率:6.97g(理论的99%)
质谱(ESI-):m/z=309[M-H]-
HPLC(方法3):保留时间=1.071min。
中间体24b
7-氨基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-5-醇
将中间体24a(N-(4-氰基-1,2,5-二唑-3-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺)(6.97g;22.47mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(8.40mL;56.17mmol)在200mL二甲基亚砜中的混合物在140℃搅拌18小时。将反应用冰水淬灭并用HCl(1M水溶液)酸化。将沉淀物过滤并干燥。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烯/乙酸乙酯0->50%)。
收率:3.4g(理论的49%)
质谱(ESI+):m/z=311[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=0.954min。
化合物24.1
5-溴-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
将中间体24b(7-氨基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-5-醇)(1.5g;4.84mmol)和5mL三溴氧磷在90℃搅拌45分钟。将反应用水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次,干燥并减压浓缩。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烯/乙酸乙酯0->50%)。
收率:1.40g(理论的77%)
质谱(ESI+):m/z=373[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.106min。
中间体24c
7-氨基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲
将化合物24.1(5-溴-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(400mg;1.07mmol)、乙酸钠(203mg;2.48mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(20.3mg;0.03mmol)溶解在15mL甲醇中。将反应在室温在CO气氛下在5巴搅拌2天。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烯/乙酸乙酯0->40%)。
收率:200mg(理论的53%)
质谱(ESI+):m/z=353[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.023min。
化合物24.2
(7-氨基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲
将中间体24c,即7-氨基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(250mg;0.71mmol),溶解在2mL甲苯和4mL四氢呋喃中。在0℃,添加2,5,7,10-四氧杂-6-氧化铝十一烷-6-根钠(sodium 2,5,7,10-tetraoxa-6-aluminaundecan-6-uide)((Red-Al)65%ig在甲苯中;0.43mL;1.42mmol)并在0℃搅拌2小时。将酒石酸钾钠溶液滴入反应中,将水层用乙酸乙酯萃取三次,干燥并减压浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(改性剂:三氟乙酸)和通过反相色谱纯化(改性剂:氢氧化铵)。
收率:31mg(理论13%)
质谱(ESI+):m/z=325[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.945min。
化合物24.3
N5,N5-二甲基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-5, 7-二胺三氟乙酸盐
将化合物24.1[5-溴-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺](100mg;0.27mmol)、氰化锌(31.5mg;0.27mmol)和1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁(6.56mg;0.01mmol)溶解在1mL N,N-二甲基乙酰胺中,在150℃搅拌1.5小时并在180℃搅拌1.5小时。将混合物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烯/乙酸乙酯0->500%)和通过反相色谱纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:17mg(理论的14%)
质谱(ESI+):m/z=338[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.071min。
化合物24.4
7-氨基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈
将化合物24.1(5-溴-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(50mg;0.13mmol)和氰化钾(10.5mg;0.16mmol)溶解在0.5mL N-甲基吡咯烷中并在130℃搅拌30分钟。将反应通过反相色谱(改性剂:三氟乙酸)纯化。
收率:12.7mg(理论的30%)
质谱(ESI+):m/z=320[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.062min。
化合物24.5
5-(二氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡啶-7-
将化合物24.1(5-溴-6-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)(100mg;0.27mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(130mg;0.64mmol)溶解在1mL二甲基亚砜中,添加青铜粉末(67.9mg;1.07mmol)。将反应在50℃搅拌5小时。将其过滤,将滤液通过反相色谱纯化(改性剂:三氟乙酸)。将产物溶解在4mL甲醇中,并添加氢氧化钠(1M水溶液)(528μl;0.53mmol)。将反应在室温搅拌5小时。将溶液用三氟乙酸酸化,并通过反相色谱纯化(改性剂:三氟乙酸)。
收率:37mg(理论的41%)
质谱(ESI+):m/z=345[M+H]+
HPLC(方法3):保留时间=1.090min。
过程25
化合物25.1
6-{[6-氯-2-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺
将化合物4.18,即6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺(350mg;1.27mmol),溶解在9mL二氯甲烷和3mL水中。添加(二氟甲磺酰氧基)二氟甲磺酸锌(1.123g;3.43mmol)、三氟乙酸(102μL;1.32mmol)和过氧叔丁醇(517mg;6.35mmol),将其在室温搅拌18小时。将溶剂蒸发,将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液:环己烯/乙酸乙酯0->40%)。
收率:53g(理论的13%)
质谱(ESI+):m/z=326[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.914min。
化合物25.2
6-{[6-氯-4-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺
类似于化合物25.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和(二氟甲磺酰氧基)二氟甲磺酸锌起始来获得。
收率:30mg(理论的7%)
质谱(ESI+):m/z=326[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.892min。
化合物25.3
6-{[6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺
类似于化合物25.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和三氟甲基亚磺酸(三氟甲基亚磺酰氧基)锌起始来获得。
收率:39.5mg(理论的9%)
质谱(ESI+):m/z=344[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.913min。
化合物25.4
6-{[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-[1,2,5] 二唑并[3,4-b]吡 啶-7-胺
类似于化合物25.1,以下化合物通过从化合物4.18(6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺)和三氟甲基亚磺酸(三氟甲基亚磺酰氧基)锌起始来获得。
收率:16.0mg(理论的4%)
质谱(ESI+):m/z=344[M+H]+
HPLC(方法1):保留时间=0.942min。

Claims (25)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自Cl,Br,CN,CH3,和-N(CH3)2
其中所述CH3基团任选被1-3个F或被1个OH取代;
R2选自:
a)苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基,它们任选地被1-3个彼此独立地选自以下的取代基取代:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-7-环烷基,OH,-O-(C1-6-烷基),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-(C1-3-烷基)-杂环基,-O-(C3-7-环烷基),-O-杂环基,-S-(C1-3-烷基),-SO-(C1-3-烷基),-SO2-(C1-3-烷基),-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和-N=S(=O)(C1-3-烷基)2和杂芳基,
其中RN1选自:H,C1-6-烷基,-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-(C1-3-烷基)-杂环基,-(C1-3-烷基)-杂芳基,C3-7-环烷基,杂环基和杂芳基;
且RN2为H或C1-4-烷基,和
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被1个CN、COOH、-C(=O)-NH2或-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个取代基取代,所述1或2个取代基彼此独立地选自:F,CN,OH,和C1-3-烷基,
其中杂芳基基团各自选自:包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,或包含1或2个N的6元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;
b)双环杂芳基,其选自:
它们各自任选地被1个选自以下的取代基取代:Cl,C1-3-烷基,环丙基,-O-(C1-3-烷基-),-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和杂芳基,
其中烷基任选地被1-3个F取代;
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环;和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个CH3基团或被1个CN基团取代;
其中上述烷基基团各自可以被一个或多个F取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述基团R2彼此独立地选自以下基团:
a1)任选地被1-3个取代基R3取代的苯基,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,OH,-O-(C1-6-烷基-),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-杂环基,-S-(C1-3-烷基),-SO-(C1-3-烷基),-SO2-(C1-3-烷基),-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和-N=S(=O)(C1-3-烷基)2
其中RN1选自:H,C1-6-烷基,-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-(C1-3-烷基)-杂环基,-(C1-3-烷基)-杂芳基,C3-7-环烷基,杂环基和杂芳基;
且RN2为H或C1-4-烷基,和
其中烷基各自任选地被1-3个F或被1个OH或CN取代;
其中环烷基各自任选地被一个或两个F或被一个-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、OH和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自:包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,或包含1或2个N的6元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自F、CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述C1-3-烷基任选地被一个或多个F取代;
a2)任选地被1-3个取代基R3取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基基团,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-7-环烷基,OH,-O-(C1-6-烷基),-O-(C1-3-烷基)-(C3-7-环烷基),-O-(C1-3-烷基)-杂环基,-O-(C3-7-环烷基),-O-杂环基和杂芳基,
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个OH、CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH、-C(=O)-NH2或-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自单环或螺环的4-7元环烷基,其中1、2或3个CH2-基团彼此独立地被O、S、NH或C=O替代,和
其中杂环基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN和C1-3-烷基的取代基取代,
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环,和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN和C1-3-烷基的取代基取代,所述-CH3任选地被一个或多个F取代;或
b)双环杂芳基,其选自:
它们各自任选地被1个选自以下的取代基取代:Cl,C1-3-烷基,环丙基,-O-(C1-3-烷基-),-C(=O)-O-(C1-4-烷基),和杂芳基,
其中烷基任选地被1-3个F取代;
其中杂芳基基团各自选自包含1或2个独立选自N、O和S的杂原子的5元芳环;和
其中杂芳基基团各自任选地被1或2个CH3基团或被1个CN基团取代。
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述基团R2彼此独立地选自:
a1)任选地被1-3个取代基R3取代的苯基,所述取代基R3彼此独立地选自由以下组成的组:F,Cl,Br,I,CN,CH3,OH,-O-(C1-4-烷基),-O-(CH2)-环丙基,-O-杂环基,-S-CH3,-SO-CH3,-SO2-CH3,-C(=O)-NRN1RN2,-C(=O)OH,-C(=O)-O-CH3,和-N=S(=O)(CH3)2
其中RN1选自:H,C1-5-烷基,-CH2-环丙基,-CH2-杂环基,-CH2-杂芳基,环丙基,杂环基和杂芳基;
且RN2为H或CH3,和
其中R2的取代基内、RN1内、RN2内的各烷基基团任选地被1-3个F或被1个OH或CN取代;
其中R2的取代基内、和RN1内的各环丙基任选地被一个或两个F或被一个-CH3取代,所述-CH3任选地被1-3个F或被1个OH取代;
其中杂环基基团各自选自:
吡咯烷基,哌啶基,氧杂环丁基,四氢呋喃基,四氢吡喃基,和吗啉基,其中一个CH2-基团任选地被C=O替代,和/或其中杂环基基团各自任选地被一个CH3基团取代,
其中杂芳基基团选自:吡唑基,三唑基,哒嗪基和吡嗪基,其中杂芳基基团各自任选地被1或2个独立地选自CF3和CH3的取代基取代;或
a2)
它们可以被1或2个彼此独立地选自以下的取代基R3取代:F,Cl,Br,I,CN,C1-6-烷基,C3-6-环烷基,-O-CH3,-O-CH2-环丙基,-O-CH2-杂环基,-O-环丁基,-O-杂环基和杂芳基,
其中烷基基团各自任选地被1-3个F或被1个CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中环烷基基团各自任选地被一个或两个F和/或被一个CN、COOH或-C(=O)-NH2取代;
其中杂环基基团各自选自:氧杂环丁基,四氢呋喃基,和四氢吡喃基,它们各自可以被一个CN或CH3取代,
其中杂芳基基团选自:呋喃基,吡唑基,咪唑基,噻吩基,唑基,和异唑基,其中杂芳基基团各自任选地被1或2个彼此独立地选自CN、CF3和CH3的取代基取代。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2独立地选自:
选自以下的芳基:
其中
R3a和R3b彼此独立地选自以下基团:
H,F,Cl,Br,I,-CN,-CH3,-C(CH3)3,-CF3,-CHF2,-CH2F,-CH2-CN,-CH2OH,-OH,-O-CH3,-O-CF3,-O-CHF2,-O-CH2F,
-O-CH2-CHF2,-O-CH2-CF3,-O-CH2-CH2-CF3
-S-CH3,-S-CF3
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自:Cl,Br,CN,CH3,-CH2F,-CHF2,CF3,-CH2OH,和-N(CH3)2。
6.根据权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自:Cl,Br,CN,CH3,-CH2F,-CHF2,CF3,-CH2OH,和-N(CH3)2。
7.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自:Cl,Br,CN,CH3,-CH2F,-CHF2,CF3,-CH2OH,和-N(CH3)2。
8.根据权利要求4所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自:Cl,Br,CN,CH3,-CH2F,-CHF2,CF3,-CH2OH,和-N(CH3)2。
9.根据权利要求5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是-CH3
10.根据权利要求6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是-CH3
11.根据权利要求7所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是-CH3
12.根据权利要求8所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是-CH3
13.根据权利要求1所述的化合物,其选自:
或其药学上可接受的盐。
14.一种化合物,所述化合物为
15.一种化合物,所述化合物为
16.一种化合物,所述化合物为
17.一种化合物,所述化合物为
18.一种化合物,所述化合物为
19.一种化合物,所述化合物为
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
21.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
22.一种药物组合物,其包含一种或多种根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂、以及任选的一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病或状况的药物中的用途,所述疾病或状况通过抑制饥饿素O-酰基转移酶(GOAT)的活性调介。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途,所述药物用于治疗:肥胖症,2型糖尿病,或胰岛素抵抗。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途,所述药物用于治疗:患有Prader-Willi综合征的患者的肥胖症。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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