CN111601624A - 具有微结构介导的吸收分布的装置 - Google Patents

Abstract

公开了聚合物装置，其具有改变其吸收途径的微结构表面。通常通过破裂成高表面能碎片而在水中降解的聚合物被改性成在体内降解、而不形成尖锐碎片。公开拥有经改善处理特性并且按有利于形成可溶性单体、而非固体微粒的均匀且连续的方式在水性环境中降解的装置。具有所公开的表面改性的可吸收医用植入物以减少的异物反应更加生物相容，并且溶解成可代谢的分子种类。

Description

具有微结构介导的吸收分布的装置

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年10月18日提交的美国临时申请no.62/574,180以及于2018年1月23日提交的美国临时申请No.62/620,831的优先权的权利，这些美国临时申请中的每一者借此以全文引用方式并入。

技术领域

本发明总体上涉及表面纹理化可吸收装置，并且具体地涉及在外科领域中使用的装置，并且更具体地涉及由可吸收聚合物制成的外科植入物。

背景技术

虽然此章节主要致力于已确立的观察和理论，但是此章节中所包含的一些材料关于解释或所感知的应用是新的，尽管基础理论是已知的。因此，申请人并不打算此章节中所公开的观点必需构成现有技术，并且在现有技术的不同状态之间形成的一些连接可以构成本发明，尤其是关于促进微结构装置的表面水合的机制。

流体钉扎（fluid pinning）是使水定位在固体衬底的特定区域上的重要方式。润湿是液相和固相之间的关系，并且润湿对于流体钉扎是必不可少的。润湿的特征在于液体和固体表面之间的界面处的接触角。所述接触角代表液体和固体之间的分子间相互作用，其中相互作用的能量被最小化。所述接触角还可以与附着力和内聚力之间的力平衡相关联。润湿在两种材料的结合或粘附中很重要。

存在两种类型的润湿：非反应性（静态）润湿和活性（动态）润湿。液体和固体之间的附着力导致液滴跨越固体的表面散布（Wenzel润湿）。液体内的内聚力导致液滴滚成球形，并且避免与表面的接触（Cassie-Baxter润湿）。附着力和内聚力的并置导致流体钉扎，其实质上是流体粘附地散布在表面上的趋势和流体抵抗附着和散布在表面上的趋势之间的平衡。

接触角是表面纹理和相关相的化学组成的复杂函数。当对于表面纹理上的液体来说接触角小时，液体-固体界面被认为处于Wenzel状态。当对于表面纹理上的液体来说接触角大时，液体-固体界面被认为处于Cassie-Baxter状态。当液体的一部分处于Wenzel状态，并且液体的另一部分处于Cassie- Baxter状态时，所组合的状态被认为处于Wenzel-Cassie状态。

当两个固体表面诸如在植入物和身体之间形成液体界面时，表面纹理在植入物表面的水合作用中起重要作用。微结构表面和活体表面（living surface）之间的相互作用的尺度由微结构装置的表面纹理限定。微结构通常分层，并且特征在于至少两个空间尺度，一个大约1-10 微米（微米），并且另一个大约10-1000微米。

应了解的是，在本公开中，分层意指不同空间尺度的微结构。分层微结构限定在二维表面上，所述二维表面由尺寸x和y以及平面外尺寸z表征。每一微结构尺度可以由驻留在由函数f(x, y)描述的二维表面上的特性尺寸x’、y’和z’限定。函数f(x, y)无需是平面的。分层微结构是一组按比例缩放的微结构，每个微结构由(x’, y’, z’)、(x”, y”, z”)等等表征；其中，第一微结构驻留在由(x, y, z1)限定的区域中，并且第二微结构驻留在由(x,y, z2)限定的区域中等等。范围z1横跨由zmin <z1 < zmax限定的z值的范围等等。分层微结构是三维微结构，其中大多数第一微结构驻留在区域z1中，并且大多数第二微结构驻留在区域z2中等等，使得关于任意一组欧几里得坐标(x, y, z)，z1 > z2 >… 。例如，分层微结构可以包括一组高度为10并且直径为2的圆柱体，其布置在高度为100并且直径为20的布置在平面中的圆柱体的顶部表面上。

如果特征尺寸的比按常数因子缩放，则分层微结构是自相似的。自相似性可以发生在所有尺度维度或所述尺度维度的任何子组中。在圆柱体的示例中，圆柱体之间的间距在各种空间尺度p1, p2, p3,...下是自相似的，条件是所述间距满足恒定比p1 / p2 = p2/ p3 =... = c， 其中c是常数。间距被定义为两个相似结构的中心之间的距离。在大多数情况下，间距对于给定类型的结构是恒定的。纵横比是相关的度量，其被定义为结构的高度与其宽度的比。

现在参考可植入材料的组成，生物可吸收聚合物（诸如衍生自乳酸和乙醇酸的脂肪族聚酯聚合物）在临床上被用作缝合线、骨折固定装置和持续药物输送系统。其在水性介质中的降解机制是文献中论述的问题。

PLA/GA聚合物是一类立体共聚物和在原位异质降解的共聚物。聚合物的本体中的降解比在形成一层降解程度较低的材料的表面处更快。这已经在体外和体内被观察到。

在固有非晶态PLA/GA材料的特定情况下，所述现象特别重要，因为当内部低聚物残余物变得可溶并析出时，聚合物降解导致中空结构。这些中空结构随后破裂，从而留下然后引发慢性炎症反应的大量尖锐的高表面能碎片。植入的最初损伤驻留时，炎症的此后期引发是延迟愈合和导致坏死的慢性炎症的原因。

一般来说，在浸入水性介质中之后的聚合物表皮形成以水吸收起始。渗透的水从表面到本体中心线迅速形成负的水浓度梯度。降解然后从内部开始。

水解是最常见形式的聚合物降解。可溶低聚物形成并且容易从本体聚合物逸出。靠近于表面的可溶低聚物在完全降解之前析出，而位于本体内部的那些仍然被截留并且显著贡献于自动催化效应。酸性基团的所产生浓度差导致由抗降解聚合物构成的表皮的形成。

表皮的厚度取决于许多因素，诸如各种进化物种的扩散速率以及键断裂的速率。可溶低聚物的扩散系数主要取决于摩尔质量、本体中聚合物的溶胀程度以及大分子构象和刚度。降解速率可以取决于手性和非手性单元沿着聚合物链的顺序分布。可溶低聚物的释放取决于表面能，包括pH-介导边界层、离子强度和缓冲作用。如果降解的聚合物是晶体状的或变成晶体状的，则本体降解（bulk degradation）可以比具有类似组成的非晶态形式进行地更快。

矛盾的是，申请人期望具有小于临界皮肤厚度两倍的厚度的植入物降解地更缓慢且更均匀。出乎意料的效果是由于可析出低聚化合物在本体水解或酶促降解的显著自动催化作用可以发生之前逸出。

存在轶事证据支持如下假设：植入物的厚度约大，降解越快。Grizzi等人发现，由PLA50制成的大型装置比较小装置更快地降解，这与扩散-催化模型良好吻合。

在本上下文中，术语“可降解”、“生物可吸收”和“可吸收”可互换使用，并且适用于通过多种过程（包括物理分解、通过生物学机制的生物降解以及对单体单元的化学反应）分解的聚合物。仅经历物理分解的材料作为植入物具有有限用途，因为其通常引起延长的异物反应。理想地，由聚合物降解产生的单体被其所植入的生物系统新陈代谢。

防止聚合物表皮形成的一种方法是改变聚合物的表面性质。表面性质改性可以通过辐照实现，例如借助激光灯、离子和电子束、UV灯、X射线和g射线或在等离子体放电中的处理。辐照导致聚合物链的降解、化学键断裂、自由基的形成以及气态降解产物的释放。通过辐照所致的表面改性的一个缺点是瞬态高反应性物质的释放。其他不期望影响是形成过多双键、产生低质量稳定降解产物、大交联结构和氧化结构。

表面改性的另一方法涉及暴露至等离子体放电。改性程度和所诱发变化的特性取决于环境大气的组成、等离子体离子的能量、处理期间的温度以及放电功率。聚合物的表面性质可以连续改变，诸如润湿性、粘附性、耐化学性、润滑性或生物相容性。

等离子体处理在几个方面都是不利的。表面改性通常仅数十微米厚。经改性的表面性质在水性环境中快速逆转，从而使等离子体处理在植入物情况下无效。等离子体处理是需要对等离子体组成、气体的流量和压力、衬底温度、反应器几何形状、放电功率和频率的精确控制的极其复杂的过程。

这些观察结果表明，有意的表面纹理设计可以减轻聚合物表皮形成。表面纹理工程设计是永久改变聚合物的表面能的已知方法。聚合物表面上的纹理的精确设计可以抑制碎片化降解形态。特别地，在生物相容植入物的制造中，申请人发现，使表面纹理与聚合物表皮厚度匹配是重要的可行考虑因素。

聚合物表面微结构和生物吸收动力学之间的关系在生物相容性量度中起重要作用。表面微结构可以充当确定植入物分级和溶解的降解成核位点。涉及尖锐高表面能微粒形成的植入物降解可能触发可能不利地影响植入物的生物相容性的多种细胞反应。特别地，慢性炎症反应已经与植入物降解形态相关联，植入物降解形态与尖锐固相降解产物相关联。

具有同质微结构的聚合物系统表现出同时聚合物降解和单体释放。聚合物的表面纹理可能影响生物吸收速率和所释放降解产物的形状。对于异质共聚物，高表面能微粒形成的风险最高。表面纹理化可能扰乱降解过程，并且介导沿着异质区域之间的边界的降解。

申请人已经发现，对植入物的细胞反应机制可以由聚合物表面微结构指导，从而增强植入物的生物相容性。

植入物充当组织支架而非异物刺激源的程度在植入物的生物相容性上起关键作用。每当细胞接种，便可以促进增殖和新组织形成，活性氧（reaction oxygen specie）释放的程度减少。最生物相容的植入物是降解速率与新组织形成的速率相当的那些植入物。可以使用表面纹理改性来使降解速率与细胞浸润速率相匹配。

新组织形成受到活性氧的存在和与炎症相关联的细胞浸润的抑制。已经使用一些表面改性技术（诸如盐析、纤维织物加工、气体发泡、乳液冷冻干燥、三维打印和相分离）来增强植入物上的细胞浸润。然而，通常，这些方法忽略包括植入物的聚合物材料的降解动力学。此外，用于组织工程设计的许多聚合物支架的高度多孔性促进微粒形成，这最终干扰健康组织增长。这些支架已经在工程设计多种组织的研究中显示出巨大的希望。然而，工程设计临床上有用的组织和器官仍然是挑战。对聚合物表面纹理和降解形态的原理的理解远不能令人满意。

表面特征大小、特征域之间的连接以及表面积被广泛认为是用于组织工程设计的支架的重要参数。其他架构特征（诸如特征形状、分层形态以及支架材料的特征之间的空间周期性）也被认为对细胞接种、迁移、生长、大量运输、基因表达以及三维新组织形成很重要。

发明内容

本发明涉及具有表面微结构的植入物，其能够：1) 最小化植入物在体内的迁移，2) 促进健康组织浸润并且避免异物反应，3) 与无表面微结构的具有相同材料和厚度的植入物相比具有优异柔性， 4) 在发生异物反应的情况下，指引不利微粒形成的大小的范围，并且，最重要的是，5) 促进表面水合并且抑制本体聚合物水合。最后一个特征促进植入物到可溶性单体中的溶解并且抑制固相微粒的形成，特别是表面纹理抑制具有高表面能的微粒的形成。

本发明是一种被设计成降解、而不形成微粒的环境可吸收装置。特别地，由在植入患者的组织中时降解的聚合物制成的外科植入物，并且所述外科植入物具有适于以不同于所述外科植入物的其余部分的速率降解的优先水合区。对于本文中描述的实施例，外科植入物被示出为在部署到组织中时可以形成为片材的外科软组织加强装置，尽管本发明还可适用于许多其他类型的植入物、假体以及其他聚合物外科植入物。本发明并不限于医学应用，并且可以特别用于具有经增强环境降解速率的塑料制品的制造中。

申请人已经制作出具有生物吸收引导的表面纹理的可植入聚合物表面，以形成具有经增强的生物相容性的降解途径。使用良好控制的特征间连接，本发明的可生物降解的聚合物装置控制降解产物的速率和微粒大小。

在一个实施例中，优先水合区包括为表面特有水合作用提供高表面积的分层表面微结构。

在另一实施例中，外科植入物在其表面的至少一部分上具有堆叠分层表面，并且优先水合区包括表面纹理的自相似区。

在另一实施例中，外科植入物在外科植入物到患者的组织中的部署期间形成优先水合区。在此实施例的一个变型中，优先水合区包括在外科植入物的部署期间优先经历水解或酶促降解的微结构，从而导致外科植入物的聚合物的至少一部分到患者的组织中的溶解。

在另一个实施例中，外科植入物是外科软组织加强装置，其可物理接触地部署并充当外科屏障以防止患者的组织层之间的粘附形成。在此实施例中，表面微结构用于使植入物局部化以抵抗迁移，并且防止植入物的微粒降解。申请人已经发现，分层表面微结构可以改善植入物的操作性质。例如，表面微结构减少了通常因试图将扁平植入物装配到弯曲组织表面而导致的植入物折叠的可能性。表面微结构显著地增强了缝合线放置的精度，并且减少刺穿植入物所需的力。

在此实施例的一个变型中，微结构提供抗迁移手段，由此表面纹理粘附到患者组织。

在此实施例的另一变型中，表面纹理改变聚合物的表面能，并且特别是亲水性的以促进装置的第一表面的水合。所述第一表面按水解方法在装置与患者组织之间的界面处溶解，并且并不形成固相微粒。

本发明的目的是制造一种可吸收医用植入物，其具有生物相容的可吸收芯部部分以及覆盖芯部部分的生物可吸收的纹理化外表面部分。

本发明的目的是一种用作用于组织增大、粘附屏障或药物输送的假体的纹理化植入物。

本发明的目的是一种生物相容植入物，其具有包封芯部部分的纹理化外表面部分，并且向外部环境呈现高表面积、生物可吸收纹理化表面。当植入后在植入物周围形成胶囊时，植入物的外表面的不规则轮廓导致植入物的表面比本体材料更大程度地水合，因此防止聚合物表皮形成，这在胶囊的形成期间和/或在胶囊形成之后抑制植入物的部分分解。植入物的外部生物可吸收表面部分通过减小植入物的聚合物成分的分子量由主人的身体吸收，从而使其还原为可溶较低分子量部分、而非固相微粒。

本发明的目的是提供一种带有表面微结构的由聚乳酸、聚乳酸/聚乙醇酸共聚物或聚酯氨基甲酸酯构成的柔性软组织增大植入物，其能够：1) 最小化植入物在体内的迁移， 2) 促进健康组织浸润并且避免异物反应，3) 与无表面微结构的具有相同材料和厚度的植入物相比具有优异柔性，4) 在发生异物反应的情况下，指引不利微粒形成的尺寸的范围，并且，最重要的是，5) 促进表面水合并且抑制本体聚合物水合。

附图说明

在所附权利要求书中特别阐述被认为是新颖的本发明的特征。然而，可以通过参考结合附图考虑的以下描述关于组织和操作方法两者以及本发明的其他目的和优点更好地理解本发明本身，在附图中：

图1是根据本发明的植入物的第一优选实施例的一部分的截面视图。

图2是根据本发明的植入物的第二优选实施例的一部分的截面视图。

图3是根据图2的并且在植入体内之后的植入物的第二优选实施例的截面视图，其示出了植入物上的微结构的水合作用。

图4是根据图3的并且在植入体内之后的植入物的第二优选实施例的截面视图，其示出了溶剂化而没有在植入物上的微结构表面的微粒形成。

图5绘示了如本文所公开的包括微结构表面的可植入片材装置。

具体实施方式

参考图1，以数字10用截面视图示出了根据本发明的医用植入物。植入物10包括（通常是可扩展的）聚乳酸芯部11。弹性体的芯部11具有内部本体13和外表面14。芯部11的外表面14的特征在于设置在芯部11的表面部分上的多个微结构15。微结构15被定尺寸成准许纤维原细胞通过其中。根据纹理化外表面14，微结构15具有三种类型，第一类型17优选地定尺寸在直径19为1—15微米并且高度21为10 -- 25微米的范围内。第二类型23优选地定尺寸在直径25为25 -- 50微米并且高度27为26 -- 50微米的范围内。第三类型29优选地定尺寸在直径31为100 -- 500微米并且高度33为100 -- 500微米的范围内。微结构的布置是重要的，因为组织向内生长需要纤维原细胞到孔隙中的迁移以促进结缔组织在微结构之间的沉积。沉积在微结构之间的这种结缔组织与植入物的结构成一体并且是其一部分。据信，植入物的外表面14的不规则形貌在包括周围身体的相邻组织层中引发非炎性愈合。

参考图2，以数字100用根据本发明的植入物的第二优选实施例的一部分的截面视图示出了根据本发明的医用植入物。植入物100包括（通常是可扩展的）聚乳酸芯部110。弹性体的芯部110具有内部本体130和外表面140。芯部110的外表面140的特征在于设置在芯部110的表面部分上的多个微结构150。微结构150被定尺寸成准许内皮细胞从中通过。根据纹理化外表面140，微结构150具有三种类型，第一类型170优选地定尺寸在直径190为1—15微米并且高度210为10 -- 25微米的范围内。第二类型230优选地定尺寸在直径250为25 --50微米并且高度270为26 -- 50微米的范围内。第三类型290优选地定尺寸在直径310为100-- 500微米并且高度330为10 -- 50微米的范围内。特征290中钻有深度等于高度330并且直径370为10-50微米的孔350。

参考图3，以根据图2的并且在植入体内之后的植入物的第二优选实施例的截面视图示出了根据本发明的医用植入物，所述截面视图示出了植入物上的微结构的水合200。植入物210浸入水性环境220中。精细微结构240是亲水的，并且水完全地填充通道260。微结构240的全部体积被水合280。微结构300是疏水的，并且水310部分地填充通道320。通道体积320的其余部分填充有脂质330。仅微结构300的末端340被水合。表面350搁置在组织上，或者被涂覆并且更缓慢地水合。替代性地，所述微结构可以设置在植入物的两侧上。通过包括钻孔或通道370使微结构360亲水。内表面380部分地被水合。

参考图4，以根据图3的并且在植入体内之后的植入物的第二优选实施例的截面视图示出了根据本发明的医用植入物，所述截面视图示出了溶剂化400而没有植入物上的微结构表面402的微粒形成。植入物402被健康的非纤维发生的组织404完全囊封。微结构406的剩余部分与植入物402的芯部408具有相同厚度。该状态是设计使然，其中整个植入物402几乎同时溶解、而无微粒形成。通过囊封组织404的加强和可吸收聚合物的均匀溶剂化，保护植入物402免于微粒形成。典型地，溶剂化单体410作为单体的扩散软云状物存在，所述单体由周围组织新陈代谢。除单体410之外，还有水或组织412。

图5绘示了在其上的至少一部分上具有微结构表面501的可植入片材500。在一些实施例中，微结构表面覆盖装置的整个表面，而在其他实施例中，微结构表面包括装置的一部分。微结构表面501可以包括优先水合区，如下文中所述。装置具有第一侧502和第二侧503。在一些实施例中，所述第一侧包括微结构表面，而第二侧是平滑的。在其它实施例中，第一和第二侧均具有微结构表面，其中所述表面具有相同或不同形态。所述片材具有带有厚度504的芯部。在某些实施例中，所述片材包括聚酯型聚氨酯、特别是本文中所描述和例示的聚酯型聚氨酯。

在根据本发明的微结构植入物的实施例中，可生物降解材料的选择必须使得植入物的生物可吸收部分的结构完整性在植入之后保持2—3个月，以便允许植入物有足够时间从表面溶解，并且避免微粒分解。

植入物表面优选地在植入时完全水合。这包括微结构的内表面和外表面。水合可以通过与组织形成Wenzel-Cassie界面的纹理实现。Wenzel- Cassie界面使水结合到植入物表面。水合优选地包括至少一个水单层。大量单层还可以利用堆叠分层表面纹理在彼此的顶部上分层。水分子通过偶极-偶极结合和/或通过范德华力和/或通过氢桥结合到表面纹理，并且因此可以形成扩展水分子层。

预见根据本发明的植入物的用途是用于借助于至少大部分水合的所限定表面在某些蛋白质的类型、数量和/或构象方面调节蛋白质在植入物的表面上的吸附。所限定的状态还可以具有所限定的表面电荷和/或表面的氧化物层的所限定的预先确定的组成。根据对蛋白质吸附的所期望调节确定所限定的状态。因此，对于蛋白质吸附的不同要求，可以建立不同限定条件，其各自通过合适表面图案取得。合适表面图案在不同位置中形成不同表面能，对应于亲水性和疏水性的分开位置。表面能的这些交替图案可以促进某些类型的蛋白质粘附，以及后续组织向内生长。

通过根据本发明的植入物，可以改变在植入物的植入期间粘附在表面上的蛋白质和其他元素的数量。例如，可以减少不期望蛋白质，并且以增加方式使所期望蛋白质沉降。更多中性粒细胞可以沉降在植入物表面上，其释放抗菌肽，并且因此是再狭窄的减少的原因。可以减少血小板的吸附。因此，植入物的植入的并发症的风险显著降低，并且植入物的共同生长行为得到改善。如从现有技术已知的，排除植入物上的涂层的破裂或破碎的并发症。

已经借助根据本发明的植入物获得了良好结果，在所述植入物中，第二表面微结构比第一表面微结构更疏水，其中第一微结构的接触角比第二微结构的接触角小至少10%、优选地20%或以上。

替代性地，第二微结构中的表面的zeta电位值应该低于第一微结构的zeta电位值。zeta电位可以用于确定植入物表面的所限定状态。所述电位值涉及借助于动电分析的确定程序。通过使用其他确定程序，可能必须根据程序标准调适电位值的指示。

除使用分层纹理的差异来在植入物表面上的分立位置处实现表面能差以便形成水钉扎状态（water pinning state）（例如Wenzel-Cassie）以外，这种表面能“纹理”还可以促进健康细胞向内生长。向内生长防止装置活动性。植入物运动可能引起炎症反应，从而导致活性氧的释放，这然后导致植入物的迅速降解和不期望的植入物破碎。

植入物上的蛋白质沉积对表面能高度敏感，并且还可能影响所吸附蛋白质的形状或构象。吸附在植入物表面上的蛋白质的构象对中性粒细胞和纤维原细胞的粘附有影响、并且因此对植入物和周围组织的共同生长行为有影响。蛋白质是复杂共聚物，其三维结构由数个层级组成。氨基酸序列、不同α-螺旋和β-片材结构、大量多肽的共同结构等等可以包含在结构组成中。

期望天然构象，天然构象是蛋白质在不存在影响蛋白质的三维结构并且影响这些蛋白质的活性的外部影响时采用的形状。要被指定为几乎天然或相应天然状的，构象应该是其中存在蛋白质结构的稍微变化的构象，但是这些变化对蛋白质的功能和效果没有影响或影响微不足道。蛋白质包括不同区域，例如带正电荷或带负电荷的区域，亲水和疏水区域，其根据蛋白质的空间组织被暴露并且可以执行特定生物功能。通过表面上的吸附，蛋白质构象改变。通常，蛋白质例如在疏水表面上具有较大程度变性的构象，同时在亲水表面上存在较小程度变性的构象。蛋白质构象由于其涂覆所述植入物而可能影响水合和降解分布。

天然构象中的蛋白质的亲水组份通常位于外部，并且疏水组份通常位于内部，并且仅通过主要构象变化可用于疏水表面。可以通过对α-螺旋（alpha-helix）和β-片材的行为的测量或者通过对蛋白质表面上的特定氨基酸的测量获得关于蛋白质构象的信息。

借助本发明，令人惊讶地发现，当纤维蛋白原至少大致按其天然或相应天然状构象沉积时，例如内皮细胞可以沉降在根据本发明的植入物表面上。内皮细胞浸润促进血管生成和与植入物的健康组织缔合。

可以提高纤维蛋白原在根据本发明的植入物表面上的功效，因为主要按有利构象吸附纤维蛋白原。与此相比，按变性状态吸附处于未水合状态的植入物表面上的纤维蛋白原，由此导致对植入物的共同生长的负面影响。在变性状态下，纤维蛋白原具有未在天然状态下发现的改变的三维结构和不同纤维蛋白原区域的改变的空间分布。天然构象也与其它蛋白质一起促进植入物的正向共同生长。

申请人已经观察到，组织的天然共同生长促进植入物的溶解、而非破碎。在植入体内期间，身体自己的防御或抵抗可以辨识天然蛋白质和变性蛋白质之间的差异、特别是纤维蛋白原的差异，使得变性蛋白质被识别为异物，并且触发不良反应。异物反应导致按无序和零碎方式降解植入物的酶和活性氧的释放。

在使用中，与植入物表面的起始状态相比，植入物上的所吸附的蛋白质的量可以在表面的所限定第二状态下变化。例如，所吸附蛋白质的绝对量可以减少和/或可以按增加的方式吸附某些类型的蛋白质，并且按减少的方式吸附其他类型的蛋白质。因此，蛋白质的不期望沉积的风险可以降低。因此，可以调节粘附蛋白质的类型，因为借助水合以及例如氧化物层中的不同氧化物或不同表面电荷产生合适的所限定第二状态。通过产生具有水合表面的植入物，可能影响蛋白质的吸附。更少巨球蛋白和/或载脂蛋白A可以粘附在表面上，并且可以吸附更多载脂蛋白E、激肽原和/或血纤维蛋白溶酶原。除此之外，可以调节表面上的蛋白质的构象。例如，纤维蛋白原可以按对应于其天然构象的方式沉降在植入物表面上，如上文所解释的。由此保持其天然效力，并且促进内皮细胞的沉积。

表面纹理考虑因素

实现本发明的目的的关键考虑因素是使水合的体积、面积、渗透深度与植入物的尺寸相匹配。特别地，在植入物的其中存在大体积与表面积比的区域中，微结构应该设置在边界表面上以抑制本体聚合物在高的体积与表面积比的区域中的水合。这通过Wenzel-Cassie表面纹理来实现，该Wenzel-Cassie表面纹理在与是大体积的边界的表面分离的一距离处捕集水。

其他策略包括适于支持蛋白质沉积和细胞浸润的空间周期性频率的表面图案，所述表面图案可以充当抵抗植入物分级成微粒的绝缘覆盖物，和加强件。如果要采用此策略，则重要的是，这种细胞相互作用不导致炎症反应，这可能导致植入物的迅速不受控酶促降解，尤其是当这种异物反应被局部化到植入物的特定区域时。

其他考虑因素包括微结构元件置于装置上的方式。在植入物的打印构造中，存在两种主要模式：液滴配置和线配置。液滴在三个维度上是分立的，而线在两个维度上是分立的。线通常通过毛细管作用吸水，而球形液滴往往抵抗水。

在液滴模式中，液滴可以在表面上间隔开，并且其可以按交错形式通过后续液滴层联接在一起，或者通过线联接在一起。液滴可以间隔更近以稍微触碰，从而形成起伏分布，或者其可以紧密靠近放置，使得其在固化之前有效地合并。在形成岛时，其可以沿竖直方向按金字塔形式堆叠。

在线模式中，线通常与先前线对齐放置。然而，可以实现悬垂配置（drapingconfiguration）。例如，部分壁可以由数个对齐的线形成，线放置在数个对齐线的顶部上，使得所述线按起伏方式跨越此部分壁，使得壁和线之间的粘附仅在若干点处。在固化之后，这些悬垂特征通常自由地移动离开所建立的壁结构。悬垂特征可以在完整壁的形成期间中间放置在若干点处。另外，部分壁可以被随后的液滴层开窗，随后的液滴层被建立以形成窗的边缘，窗的顶部边缘通过随后的线添加而封闭。这些线通常将下垂到所建立的开窗中。通过改变最终线的沉积速度，可以形成不同长度的进入到开窗中的大量下垂线，从而形成下垂线的帘幕。

替代性地，可以将微结构元件沉积在具有模具图案的平面上。例如，所述模具图案可以是能够产生Wenzel-Cassie效应或Wenzel-Baxter效应的超疏水图案。

可以通过在所沉积的微结构元件上或微结构元件中并入多种固体微粒来实现其他表面纹理。所述固体微粒可以是永久纳米结构，诸如纳米管、巴基球（bucky ball）或各种已知纳米微粒几何形状中的任一者。所述固体微粒可以是可溶的，使得当将图案化植入物放置在溶剂中时，所述微粒被部分或全部去除，而不影响植入物的剩余部分。

另外，可以组合定向和随机书写技术。例如，在定向结构的构造期间的各种点处，可以采用喷雾或静电纺丝技术来沉积随机取向的纤维或微粒团。

聚合物的选择

存在可以用于形成生物可吸收植入物的许多材料。例如，所述植入物可以包括选自包括以下的群组的生物可吸收材料：丙交酯、乙交酯、己内酯、聚二氧环已酮、三亚甲基碳酸酯、聚原酸酯、聚环氧乙烷和聚酯型聚氨酯的聚合物或共聚物。除前述生物可吸收无毒材料以外，出于实践本发明的目的，还可以采用来自结缔组织的高分子量多糖，诸如软骨素盐。其他多糖也可以被证明是合适的，诸如甲壳素和壳聚糖。额外生物可吸收材料在紧密开发中，并且预期许多新材料也将适用于形成纹理化生物可吸收医用植入物。

图案化可吸收植入物的制造方法可以依赖于处于液相的聚合物成分。液相通常通过固体聚合物在溶剂中的溶解或者通过熔融来实现。在熔融相的情况下，优选地选择具有相对低熔点的聚合物，以避免使可再次吸收的聚合物暴露至升高的温度。可再次吸收的聚合物通常易于热降解。

在可植入医疗装置的构造中通常使用多种聚合物。除非另有说明，否则将使用术语“聚合物”来包括用于形成图案化植入物基质的任何材料，包括可以聚合或粘附在施用点处以形成整体单元的聚合物和单体。

在优选实施例中，微结构元件由聚合物形成，诸如合成热塑性聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚原酸酯、乳酸和乙醇酸以及其他羟基酸的聚合物，以及聚磷腈、蛋白质聚合物（例如，白蛋白或胶原蛋白）或包含糖单元的多糖（诸如乳糖）。

在更优选实施例中，聚合物是包含能够在体内再吸收的丙交酯二醇嵌段的可吸收聚氨酯。丙交酯二醇嵌段经由氨基甲酸酯或脲键（urea link）与乙二醇和/或丙二醇连接。通过改变乙二醇与丙二醇的比例以及连接二异氰酸酯的选择，可以改变所产生聚合物的表面能以实现所期望技术规格。通常，这些分子称为聚酯型聚氨酯或聚酯氨基甲酸酯。

聚酯氨基甲酸酯的示例是由聚（l-乳酸）和聚（丁二酸乙二醇酯）构成的脂肪族聚酯基聚酯氨基甲酸酯，其使用1,6-己二异氰酸酯作为扩链剂经由聚（l-乳酸）-二醇和聚（丁二酸乙二醇酯）-二醇的扩链反应制备。聚（l-乳酸）-二醇在存在1,4-丁二醇的情况下通过l-乳酸的直接缩聚合成。聚（丁二酸乙二醇酯）-二醇可以通过丁二酸与过量乙二醇的缩聚反应合成。

所述聚合物可经由水解作用或酶促裂解而生物降解。除非另有说明，否则非聚合物材料也可以用于形成基质，并且包括在术语“聚合物”内。示例包括有机和无机材料，诸如羟基磷灰石、钙碳酸盐、缓冲剂和乳糖，以及药物中使用的其他常用赋形剂，其通过施加粘合剂、而非溶剂固化。在供用于制成用于细胞附着和生长的装置的聚合物的情况下，基于聚合物引起细胞的适当生物学反应的能力（例如，附着、迁移、增殖和基因表达）选择聚合物。

替代材料是聚丙交酯/聚乙交酯族中的聚酯。出于多种原因，这些聚合物已经在药物输送和组织再生领域中受到大量关注。其已经在外科缝合线中使用超过30年，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准，并且具有长且有利的临床记录。可以通过改变丙交酯/乙交酯共聚物中的单体比来实现物理性质和降解时间的宽广范围：聚L-乳酸和聚乙醇酸展现高结晶度，并且相对缓慢地降解成碎片。聚L-乳酸和聚乙醇酸的共聚物为非晶态，并且迅速降解成凝胶态。

聚酯氨基甲酸酯聚合物胜于聚酯聚合物的优点在于前者降解成凝胶态并且是真正表面侵蚀聚合物。因此，聚酯氨基甲酸酯具有优选降解状态，同时保持植入物的原始图案达较长周期。然而，存在各自优选的应用。

对在可再次吸收聚合物基质上输送的趋化剂的溶剂的选择取决于所述趋化剂的所期望释放模式。在可完全再次吸收的装置的情况下，选择溶剂来单独输送趋化剂，并且在输送时，溶剂溶解所沉积的聚合物基质，或者选择溶剂以包含与趋化剂一起沉积的第二聚合物。

在第一情况下，所打印的趋化性液滴局部地溶解下面的聚合物基质并且开始蒸发，并且因此粘附到紧邻下面的聚合物基质层的表面。在第二情况下，药物在蒸发之后有效地沉积在第二聚合物基质中，因为所溶解的聚合物与趋化剂一起沉积。第一情况迅速释放趋化剂，并且当放置在体内时形成最高浓度梯度。第二情况更缓慢地释放趋化剂，因为释放部分地取决于载体聚合物的再吸收。在此第二情况下，趋化剂的浓度更均匀，并且随时间恒定。

溶剂蒸发速率主要由溶剂的蒸气压力确定。存在从聚合物非常可溶（例如，30重量％溶解度）的一个极端的范围，与较低溶解度相比，这允许聚合物在打印一个层所需的时间期间非常快速地溶解。在随后层的施加期间先前层的溶解程度取决于聚合物在溶剂中的溶解度。精细纤维比具有较大直径的纤维更完全地溶解。

聚合物浓度

一般来说，微结构元件是可再吸收聚合物，诸如分子量为5,000-200,000的聚酯氨基甲酸酯或聚酯，其在诸如氯仿或氯仿和较不易挥发的溶剂（诸如乙酸乙酯）的混合物的溶剂中以最小化翘曲。可以通过改变聚合物中的亲水和疏水嵌段的比例来改变这些聚合物的表面能。替代性地，可以使用不同聚合物，诸如聚乳酸、聚乙醇酸或聚己内酯。

微结构元件溶液中的聚合物浓度将通常处于喷嘴可以容纳的极限，以最大化所输送的固体聚合物的量并且最小化溶剂在图案化植入物的形成中远离施加点的迁移。减少的溶剂迁移增加了先前沉积的层的微结构元件的分辨率，例如，减少溶胀或几何塌陷。

对于100,000 MW的聚L-乳酸，聚合物浓度的上限为15%。在一些情况下，聚合物的此浓度可以使商业可行装置的打印不可能。在聚合物微溶的情况下，可以使用填料。可以通过在打印溶液中包括小的交联或以其他方式较不可溶的颗粒来增加微结构元件体积。

例如，聚乙醇酸不可溶于氯仿或乙酸乙酯中。交联的聚酯氨基甲酸酯的纳米颗粒可以包括在打印溶液中（大多数喷嘴可以容纳直径最大为微米的颗粒）以增加所打印的聚合物含量。

还可以通过在聚合物溶液中包括小无机颗粒（例如，骨衍生磷灰石）来增加打印到植入物中的物质的量。

制造方法

已知用于制备用于制造纹理化聚合物表面的微结构模具或挤出表面的许多过程，例如，机械机加工，各种光刻技术和三维打印。

合适制造装置包括那些具有连续喷射流打印头和按需滴墨流打印头的装置。在前一情况下，引导聚合物的线。在第二种情况下，引导聚合物的液滴。微结构的逐点构造是优选的。

连续类型的高速打印机例如是由俄亥俄州、代顿市的Diconix有限公司制成和销售的Dijit打印机，其具有包含大约1,500个喷口的行式打印条（line printing bar），其可以按连续方式每秒输送多达6千万个液滴，并且可以以高达900英尺/分钟的速度进行打印。

可以使用光栅装置和矢量装置两者。光栅装置是其中打印头在喷口打开和关闭的情况下跨越床来回移动的装置。当材料在沉降时很可能堵塞喷口时，这可能有问题。矢量装置类似于x-y打印机。虽然可能较慢，但是矢量打印机可以产生更均匀光洁度。

三维打印的目的是通过将粘合剂喷墨打印到顺序沉积的粉末层的选定区域中来形成固态物体。在本公开内容中，修改此过程，因为不需要粉末。最初是液体的液滴或线在沉积在表面上时变成体积固体。从这个意义上来讲，所述过程更像是喷墨打印过程中的油墨，其中通过形成所沉积聚合物的连续层来形成第三维度。

可以从图案化植入物的计算机辅助设计(CAD)表示直接得出每一层的指令。通过计算所期望平面与物体的CAD表示之间的相交面积来获得待打印面积。第一层通过在第二层的形成期间沉积的聚合物的液态联接到第二层。第二层的液态部分熔融或溶解到第一固体层中以按连续层形成三维结构。

虽然所述层在所述层中的每一者被放下时变硬或至少部分变硬，但是一旦实现所期望的最终植入物配置并且完成了分层过程，在某些应用中，便可以期望，在合适选择的温度下加热或固化该形状及其内含物以进一步促进分立线或液滴的结合。

三维部件的通过打印的构造可以看作是将结构元件（例如，液滴或线）编织在一起。这些元件被称为微结构基元。基元的尺寸确定了微结构可以变化的长度尺度。因此，图案化植入物的表面能可以变化的最小区域具有与单独微结构基元的尺寸接近的尺寸。液滴基元具有非常类似于线基元的宽度的尺寸，差别是材料是按连续线还是分立液滴放置。线基元的尺寸取决于聚合物粘度和表面张力。在某些情况下，具有10微米宽度的线基元是可能的，更通常，尺寸为40-60微米。较高打印头速度和较低聚合物粘度产生更精细的线。

当使用溶剂时，干燥速率是通过三维打印来生产图案化植入物的重要变量。溶剂的非常迅速干燥往往导致所打印部件的翘曲。可以通过选择具有低蒸气压力的溶剂来消除大部分（如果不是全部）翘曲。例如，通过借助聚合物和氯仿的溶液打印而制备的图案化植入物具有几乎无法检测到的翘曲量，而借助二氯甲烷制成的大型零部件展现显著翘曲。已经发现，通常方便的是，组合溶剂以实现最小翘曲以及颗粒之间的充分结合。因此，侵蚀性溶剂可以按小比例与具有较低蒸气压力的溶剂混合。

生物活性剂

对可以并入到本发明的图案化植入物中的生物活性剂实质上无限制，尽管在伤口愈合或组织支架应用中最期望产生趋化作用的那些试剂。生物活性剂无需作为液体并入，其可以使用喷雾干燥、雾化、研磨或其他标准方法处理成颗粒，或者可以形成为乳化剂、微粒、脂质体或其他小颗粒以及在化学上保持稳定并且在聚合物基质中保持化学活性的那些试剂是有用的。

趋化剂的示例通常包括蛋白质和肽、核酸、多糖、核酸、脂质以及非蛋白质有机和无机化合物。其他生物活性剂的示例具有生物效应，包括（但不限于）抗炎药、抗菌剂、抗癌药、抗病毒药、激素、抗氧化剂、通道阻滞剂和疫苗。还可以并入不发挥生物效应的材料，诸如空气、不透射线的材料（诸如钡）或其他成像剂。

在组织再生基质的优选实施例中，将细胞生长、分化和/或迁移调节剂以与孔隙和通道相同的分辨率水平并入到装置的特定区域中。这些可以与表面纹理、表面能以及微结构元件的总体形状和分布组合起作用，以实现具有可控组织引导功能的细胞外基质模拟。

特别感兴趣的是促进细胞粘附的表面活性剂（诸如RGD肽），或者抑制细胞粘附的材料，诸如表面活性剂，例如，聚乙二醇或Pluronic（聚环氧丙烷-聚环氧乙烷嵌段共聚物）。

例如，可以期望将粘附肽（诸如RGD粘附肽）并入到某些通道（例如，用于血管向内生长的那些通道）中。作为肽的粘附肽（诸如由Telios公司（加利福尼亚州、拉荷亚）销售的具有疏水尾的肽）可以溶解在水中，并且沉积到图案化植入物中的孔隙的表面上。

可以对表面进行改性以防止细胞粘附。可以期望这防止过多软性结缔组织从周围组织向内生长到装置中，并且可以例如通过在空隙中沉积普朗尼克或泊咯沙姆（pluronicor poloxamer）的水性溶液来实现。这种共聚物的疏水性嵌段将吸收到通道的表面，其中亲水性嵌段延伸到水相中。具有吸收的普郎尼克的表面抵抗蛋白质和其他生物大分子的吸收。

在某些实施例中，图案化植入物可以包含生物活性物质中的一者或多者，所述生物活性物质包括（但不限于）：激素、神经递质、生长因子、激素、神经递质或生长因子受体、干扰素、白介素、趋化因子、细胞因子、集落刺激因子、趋化因子、细胞外基质组份以及粘附分子、配体和肽；诸如生长激素、甲状旁腺激素(PTH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子-α(TGF-α)、TGF-β1、TGF-β2、纤维原细胞生长因子(FGF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、散射因子/肝细胞生长因子(HGF)、纤维蛋白、胶原蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、透明质酸、含RGD的肽或多肽、血管生成素和血管内内皮细胞生长因子(VEGF)。例如，图案化植入物可以包括生物有效量的VEGF。

使用微结构植入物的应用

在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以植入人类受试者体内。例如，在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以通过将所述图案化植入物缝合到下腹部中的脂肪垫或肌肉组织而植入受试者体内。

在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以用于增强缺血环境中的血管形成，诸如，通过充当血管生成组织支架来促进新血管形成，并且最终增加到未获得足够血液供应的组织的区域的血流。在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以植入需要血流的增加的受试者的区域内。例如，图案化植入物可以植入缺血组织中和/或缺血组织附近。在某些实施例中，可以植入图案化植入物以治疗心脏缺血。可以植入图案化植入物以从健康冠状循环或邻近非冠状脉管系统进行血管重建（revascularize）。

在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以用作解决心脏缺血的冠状动脉旁路移植术(CABG)的新辅助物。在某些实施例中，在CABG外科手术期间，外科医生可以跨越不完全再灌注的区域施加本公开内容的图案化植入物。例如，可以放置图案化植入物以便从健康冠状循环或邻近非冠状脉管系统（诸如从左乳房内动脉的循环）到不太可能通过CABG程序解决的缺血区中进行血管重建。

在某些实施例中，图案化植入物可以用于引导经受减少的血流或闭塞的一段动脉周围的新血管形成。在此情况下，除CABG程序以外，图案化植入物也可以用于促进缺血心肌的区域的血管重建。在许多遭受急性心肌缺血的患者中，并且在另一甚至更大群患有不可治愈的冠心病的患者中，仍存在存活的心脏无法自然地进行血管重建、但是可以通过血管生成组织支架来进行血管重建的区域。在某些实施例中，图案化植入物可以潜在地血管重建这些患者中的那些难以接达的缺血区。图案化植入物的纤维的交替疏水/亲水布置的选择可以通过引导血流从附近畅通无阻的冠状脉管系统到通向微灌流远端心肌的冠状动脉梗阻周围和之外以保护心肌细胞生存能力和功能来刺激和在空间上引导血管重建。

本公开内容的图案化植入物可以通过两种潜在机制来增强新血管形成并且影响血管架构。图案化植入物可以并入到现有毛细血管床中以增加血流。其次，图案化植入物可以输送细胞外基质成分并且分泌生长因子到组织中，从而提供促进血管生成的微环境。

本公开内容的图案化植入物能够通过在植入时在空间上引导血管生成毛细血管网络的侵入芽而不并入到新生血管中来增强新血管形成。本公开内容的图案化植入物可以结合各种类型的工程化组织构造用于帮助缺血组织的血管形成。

在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以用于其他应用中，在所述其他应用中，具有工程化材料来帮助在空间上引导宿主细胞和组织侵入的方向将是有益的。这种应用可以包括（但不限于）神经再生。在某些实施例中，图案化植入物可以接种有异型细胞悬液。例如，对于神经再生应用，细胞悬液可以包括神经元、神经元干细胞或与支持神经功能相关联的细胞，或者其组合。在某些实施例中，图案化植入物可以用于组织损伤（例如，神经元组织损伤）的部位处。

在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以允许维持手术修复部位的生存能力和适当功能。例如，图案化植入物可以允许维持疝修复周围的肌肉组织的生存能力和适当功能。

在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以增强伤口愈合。在某些实施例中，图案化植入物可以用于慢性伤口（诸如例如，糖尿病足部溃疡）的治疗。另外，本公开内容的图案化植入物可以用于在军事战斗期间持续的伤口的治疗。在某些实施例中，图案化植入物可以植入受试者体内以治疗周边血管疾病、糖尿病伤口以及临床缺血。

在某些实施例中，本公开内容的图案化植入物可以用于增强各种组织的修复。可以由本公开内容的图案化植入物治疗的组织的示例包括（但不限于）骨骼肌组织、皮肤、脂肪组织、骨骼、心脏组织、胰腺组织、肝组织、肺组织、肾脏组织、肠组织、食道组织、胃组织、神经组织、脊髓组织以及脑组织。

在某些实施例中，使受试者的组织血管化的方法包括：提供包括沿着线组织的内皮细胞的图案化植入物，并且将所述图案化植入物植入到受试者的组织中，其中植入物促进受试者体内增加的血管分布和灌注。

为促进对本公开内容的更好理解，给出一些实施例的某些方面的以下示例。以下示例绝不应理解为限制或限定本公开内容的整个范围。

示例1：聚合物

适于构造本公开内容的图案化植入物的聚合物优选地可原位吸收。聚酯氨基甲酸酯是与丙交酯二醇共聚的聚氨酯。

丙交酯二醇的制备

原料：

化合物 来源

1,6-己二醇 Acros

甲苯 Acros

D,L-丙交酯 SAFC

L，L-丙交酯 Aldrich

乙基己酸锡 Sigma Aldrich

氯仿 Sigma Aldrich

乙醚 Sussmann。

此程序将在封闭容器中实施，所述容器用低温蒸馏（干燥）的氩气或氮气连续吹扫。在配备有磁力搅拌棒的带刻度2公升平底烧瓶中，将30克的1,6-己二醇放置在600 ml的甲苯中。所述烧瓶顶端装有2孔塞子，一个孔配备有输入导管，并且另一孔配备有连接到集油器的输出导管（以防止水蒸汽的回流）。输入导管将连接到氮气源，并且氮气以大约5公升/小时流动。烧瓶将放置在磁力搅拌器/热顶组合上。

将搅拌甲苯溶液，同时使溶液温度升高到70 ℃，并且此后按10 ℃的增量升高，直到己二醇完全溶解。在溶解时，要注意溶液体积。温度和氮气流应该持续，直到溶液体积下降150 ml。温度可以升高到130 ℃以促进甲苯蒸发。

将通过注射器取回溶液的样品（以避免与潮湿空气接触），并且通过真空蒸发去除甲苯。将对固体己二醇实施Karl Fischer水含量测量。

以上蒸馏程序将继续，直到水含量<300 ppm H2O（按重量计）。溶液将被冷却并且在氮气下被存储。

使用以上设置，通过在氮气流下搅拌的同时加热到115 ℃而使150克的D,L-丙交酯和150克的L,L-丙交酯溶解在1750 ml的甲苯中。

在溶解时，应注意溶液体积，并且温度将升高到130 ℃。氮气流要继续，直到去除400 ml的甲苯。

将通过注射器取回溶液的样品（以避免与潮湿空气接触），并且通过真空蒸发去除甲苯。将对固体己二醇实施Karl Fischer水含量测量。

以上蒸馏程序将继续，直到水含量<300 ppm H2O（按重量计）。溶液将被冷却并且在氮气下被存储。

称量适当的大小烧瓶(4L)。注意烧瓶重量，优选地所述重量包括封闭装置或带有断开的封闭导管的塞子。己二醇和丙交酯溶液将在称量烧瓶中组合、连接到氮气流并被搅拌。组合溶液将按10 ℃增量加热到70 ℃。在15分钟之后，使用1 cc注射器逐滴添加600 mg的乙基己酸锡，同时剧烈搅拌。溶液的温度将按10 ℃增量升高到120 ℃。[如果使用温度受控的加热罩，则温度上升将足够缓慢以至可以忽略10 ℃加热增量。] 关闭氮气流、同时保持导管连接，使得溶液体积因与空气接触而封闭。在搅拌和加热的同时，反应达5小时。添加额外400 mg的乙基己酸锡。用氮气冲洗。继续额外3小时。添加额外400 mg的乙基己酸锡。用氮气冲洗。在120 ℃下继续额外11小时。使溶液温度降低到70 ℃。将集油器的输出端口连接到真空源。停止搅拌和加热，直到去除甲苯。中断真空。添加800 ml的干燥氯仿，用氮气冲洗，在70 ℃下搅拌直到固体完全溶解。将使用0.2微米PTFE过滤器过滤所产生的浑浊溶液。在真空下从滤液去除溶剂。

将使用Karl-Fischer测量干燥固体的样品的水含量。水含量将<300 ppm。如果不在此技术规范内，则可以通过氯仿蒸馏来干燥固体。

聚酯氨基甲酸酯的制备

原料

化合物 物质的量

IPDI（异佛尔酮二异氰酸酯） 202.9 mmol

1,4-丁二醇 142.8mmol

甲苯 2000mL

二月桂酸二丁基锡 11.6mmol

PTMG 2000 (四氢呋喃均聚醚2000) 20.1 mmol

PLA二醇AP1756 40.3mmol

所有操作都将在氮气和干燥溶剂下实施。

建议的设备：

推荐带有用于引入电机推动的搅拌棒的中央端口的2公升四端口带刻度的玻璃反应器。所述搅拌棒优选地是带有成角度叶片以避免层流混合的多层。反应器将配备有装配有热电偶和可编程温度控制器的加热罩。[优选地，所述罩还具有冷却能力，其中结合循环控制单元使用填充有流体的罩。]优选地，反应体积不暴露至热电偶，而是将热电偶嵌入加热罩中。由于最终产品的高粘度以及对迅速且完全混合需要，因此不建议使用磁力搅拌棒。两个自由端口将配备有用于氮气的输送和去除的导管。输出端口将连接到集油器以防止水蒸汽的回流。理想地，导管包含阀以实现反应体积的输运、而不暴露至空气。最后一个端口（诊断端口）将用于反应体积的添加和取回。氮气气氛应在正分压下输送以补偿外部搅拌装置以及诊断端口的周期性打开。所述分压由对集油器中的氮气气泡的观察指示，并且其形成速率可以用于设置和维持合理氮气流量。

用氮气吹扫反应器。使用以上设置，添加从以上程序获得的40.32克的PLA二醇以及40.11克的四氢呋喃均聚醚（Terathane）2000和810 ml的甲苯。将搅拌速率设置为100个循环/分钟。通过在氮气流下搅拌的同时加热到115 ℃来实现溶解。

在溶解时，应注意溶液体积，并且温度将升高到130 ℃。氮气流继续，直到去除200ml的甲苯。使反应器冷却到15 ℃（或室温，如果罩未配备有冷却剂）。在搅拌的同时，经由诊断端口并且在氮气流下添加30 ml甲苯、后跟45.09克的IPDI。搅拌30分钟。逐滴添加6.74ml二月桂酸二丁基锡。

使用诊断端口，去除溶液的样品以测量%NCO。%NCO可以使用二丁胺反滴定法测量。通过此方法，传统上要进行至少3次NCO测量，或者可以这样做直到获得所期望标准偏差。使反应器的温度升高到75 ℃。使混合物在75 ℃下在氮气流下反应4小时。取得NCO。再反应1小时，取得NCO。如果5小时处的NCO小于4小时处的测量结果的95%，则继续反应1小时持续时间，直到连续测量之间的NCO变化小于5%。使用PLA二醇的制备的设置，使12.872 g的丁二醇溶解在230 ml的无水甲苯中。通过加热到75 ℃实现溶解。将丁二醇溶液添加到反应器。使混合物在75 ℃下在氮气流下反应9小时。取得NCO。再反应1小时，取得NCO。如果10小时处的NCO小于9小时处的测量结果的95%，则继续反应1小时持续时间，直到连续测量之间的NCO变化小于5%。在此程序的过程期间，可以添加甲苯以减少反应物的粘度并改善混合。在此反应期间可能产生相当大的扭矩。当NCO已经稳定时[如果没有水进入系统，则这应该可批量复制]，使反应体积移入真空室。如果反应体积仍然热，则这更容易实施。施加真空并且去除甲苯，并且使所产生的固体溶解在1000 ml THF中。聚合物在15 L的戊烷中沉淀，过滤并且用戊烷反复洗涤，并且在50 ℃在真空下干燥。正戊烷可以从Acros获得并且在再蒸馏之后使用，并且THF（也来自Acros）在收到时使用。所产生的聚酯氨基甲酸酯具有132 ℃的熔融温度，并且可溶于大多数溶剂（例如甲苯和丙酮）中。

示例2：生物活性

下文详述的所有合成都将在配备有搅拌棒和温度受控夹套的气密密封玻璃反应器中实施。除非另有说明，否则将用干燥氮气连续冲洗反应器的顶部空间。

示例2a：聚酯二异氰酸酯的制备

在此示例中，使用蓖麻衍生的羟基封端的蓖麻油酸酯衍生物作为二醇。在室温(22 ℃)下，使1当量的polycin D-265 (212 g)与2当量的甲苯二异氰酸酯(174 g)组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温，并且在反应器中的温度停止升高之前，不向反应器施加热。然后，混合物温度应该以每½小时5 ℃增量增加，直到混合物达到60 ℃。反应应该继续，直到%NCO =10.9 %。当混合物中的每一个羟基都与NCO基团起反应时，达到目标% NCO。理想地，结果是单个二醇被两个二异氰酸酯封端。此结果可以通过二醇到二异氰酸酯的缓慢添加增强。此添加应该按10 g增量，在来自先前添加的放热已经停止时添加。然而，以上理想结果的扩链变化是有用的，其主要缺点在于产物的粘度略高。通过将每产物分子的异氰酸酯官能团的重量（2 X 42道尔顿）除以产物分子的总重量（424道尔顿 + 2X174道尔顿）来计算理想%NCO，从而产生大约10.9%。

替代性地，可以使用较低分子量二醇，诸如polycin D-290，其中1当量的polycinD-290为193 g，并且目标%NCO为84/(386 + 348) = 11.4%。

替代性地，可以使用较高分子量二醇，诸如polycin D-140，其中1当量的polycinD-140为400 g，并且目标%NCO为84/(800 + 348) = 7.3%。

所有polycin二醇都购自Performance Materials公司（北卡罗来纳州、格林斯伯勒），并且甲苯二异氰酸酯购自Sigma-Aldrich公司（威斯康星州、密尔沃基）。

示例2b：聚醚二异氰酸酯的制备

在此示例中，使用75%环氧乙烷和35%环氧丙烷的聚醚羟基封端的共聚物作为二醇。在室温(22 ℃)下，使1当量的UCON 75-H-450 (490g)与2当量的甲苯二异氰酸酯(174 g)组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温，并且在反应器中的温度停止升高之前，不向反应器施加热。然后，混合物温度应该按每½小时5 ℃增量增加，直到混合物达到60 ℃。反应应该继续，直到%NCO = 10.9 %。当混合物中的每一个羟基都与NCO基团起反应时达到目标% NCO。理想地，结果是单个二醇被两个二异氰酸酯封端。此结果可以通过二醇到二异氰酸酯的缓慢添加增强。此添加应该按10 g增量，在来自先前添加的放热已经停止时添加。然而，以上理想结果的扩链变化是有用的，其主要缺点在于产物的粘度略高。通过将每产物分子的官能异氰酸酯基团的重量（2 X 42道尔顿）除以产物分子的总重量（980道尔顿 + 2X174道尔顿）来计算理想%NCO，从而产生大约6.3 %。环氧乙烷和环氧丙烷二醇的聚醚共聚物购自Dow Chemical公司（密歇根州、密德兰）。

示例2c：聚酯三异氰酸酯的制备

在此示例中，使用蓖麻衍生的羟基封端的蓖麻油酸酯衍生物作为三醇。在室温(22 ℃)下，使1当量的polycin T-400 (141 g)与2当量的甲苯二异氰酸酯(174 g)组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温，并且在反应器中的温度停止升高之前，不向反应器施加热。然后，混合物温度应该按每½小时5 ℃增量增加，直到混合物达到 60 ℃。反应应该继续，直到%NCO =13.3 %。当混合物中的每一个羟基都与NCO基团起反应时达到目标% NCO。理想地，结果是单个二醇被两个二异氰酸酯封端（endcapped）。此结果可以通过二醇到二异氰酸酯的缓慢添加增强。此添加应该按10 g增量，在来自先前添加的放热已经停止时添加。然而，以上理想结果的扩链变化是有用的，其主要缺点在于产物的粘度略高。通过将每产物分子的异氰酸酯官能团的重量（2 X 42道尔顿）除以产物分子的总重量（282道尔顿 + 2X174道尔顿）来计算理想%NCO，从而产生大约13.3%。

以上反应将产生粘性产物。可以通过将碳酸丙烯酯添加到初始混合物获得粘性较低的产物。添加按重量计至多100%的碳酸丙烯酯是有用的。必须使用标准方法实施到混合物的目标NCO的调整，或者可以在达到目标%NCO之后添加碳酸丙烯酯。碳酸丙烯酯购自Sigma-Aldrich公司（威斯康星州、密尔沃基）。

示例2d：聚醚三异氰酸酯的制备

在此示例中，使用75%环氧乙烷和35%环氧丙烷的聚醚羟基封端的共聚物作为三醇。在室温(22 ℃)下，使1当量的Multranol 9199 (3066 g)与3当量的甲苯二异氰酸酯(261 g)组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温，并且在反应器中的温度停止升高之前，不向反应器施加热。然后，混合物温度应该按每½小时5 ℃增量增加，直到混合物达到60 ℃。反应应该继续，直到%NCO = 1.3 %。当混合物中的每一个羟基都与NCO基团起反应时达到目标% NCO。理想地，结果是单个二醇被两个二异氰酸酯封端。此结果可以通过二醇到二异氰酸酯的缓慢添加增强。此添加应该按10 g增量，在来自先前添加的放热已经停止时添加。然而，以上理想结果的扩链变化是有用的，其主要缺点在于产物的粘度略高。通过将每产物分子的异氰酸酯官能团的重量(3 X 42道尔顿）除以产物分子的总重量（9199道尔顿 + 3X174道尔顿）来计算理想%NCO，从而产生大约1.3%。Multranol9199购自Bayer公司（宾夕法尼亚州、匹兹堡）。

示例2e：多元醇三异氰酸酯由多元醇二醇的制备

在示例2a和2b中制备的任何二异氰酸酯都可以通过低分子量三醇（诸如polycin T-400或三羟甲基丙烷(TMP)的添加而三聚化。在此示例中，使用TMP，但是所述方法适用于任何三醇。示例2a和2b的二异氰酸酯的完全三聚将产生粘性产物。为产生较低粘度产物，可以采用碳酸丙烯酯，或者可以使用较少的三醇。在后一情况下，获得二异氰酸酯和三异氰酸酯的混合物。

在此示例中，使用示例2b的产物作为聚醚二异氰酸酯。在室温(22 ℃)下，使1当量的示例2b (682 g)与0.1当量TMP (44.7 g)组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温，并且在反应器中的温度停止升高之前，不向反应器施加热。然后，混合物温度应该按每½小时5 ℃增量增加，直到混合物达到60 ℃。反应应该继续，直到%NCO = 5.8 %。当混合物中的每一个羟基都与NCO基团起反应时达到目标% NCO。通过使每产物分子的异氰酸酯官能团的重量分数（10%（3 X 42道尔顿）和90%(2X42)）除以产物分子的总重量分数（（3X1364道尔顿 + 134 道尔顿）+ 1364）来计算理想%NCO，从而产生大约0.3 % + 5.5% = 5.8%。

TMP购自Sigma-Aldrich公司（威斯康星州、密尔沃基）。

示例2f：使用示例2d的三异氰酸酯制备经改性的乳香提取物。

乳香提取物的羟基值将根据提取方法、所提取的乳香的种类以及甚至种类内部的变化而变化。目的是获得无NCO官能度的产物，因此所有反应混合物都应该反应，直到最终%NCO = 0。

在此示例中，使用示例2d的产物作为聚醚三异氰酸酯混合物。在室温(22 ℃)下，在90%氮气和10%一氧化氮气氛下，使100克的示例4与1 g的乳香提取物组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温。当温度停止升高时，取得%NCO读数。如果%NCO > 0，则将添加额外1 g的乳香提取物。通过一系列乳香添加，根据乳香提取物的1g添加计算%NCO的变化，获得线性图，从所述线性图可以获得使%NCO为零所需的乳香提取物添加的总量。将此量的乳香提取物添加到混合物，并且使混合物反应，从而获得%NCO = 0。

示例2g：使用示例2e的三异氰酸酯/二异氰酸酯制备经改性的乳香提取物。

乳香提取物的羟基值将根据提取方法、所提取乳香的种类以及甚至种类内部的变化而变化。目的是获得无NCO官能度的产物，因此所有反应混合物都应该反应，直到最终%NCO = 0。

在此示例中，使用示例2e的产物作为聚醚二异氰酸酯/三异氰酸酯混合物。在室温(22 ℃)下，在90%氮气和10%一氧化氮气氛下，使100克的示例2e与1 g的乳香提取物组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温。当温度停止升高时，取得%NCO读数。如果%NCO > 0，则将添加额外1 g的乳香提取物。通过一系列乳香添加，根据乳香提取物的1g添加计算%NCO的变化，获得线性图，从所述线性图可以获得使%NCO为零所需的乳香提取物添加的总量。将此量的乳香提取物添加到混合物，并且使混合物反应，从而获得%NCO = 0。

示例2h：具有可吸收键(absorbable link)的高支化改性乳香提取物的制备

可以组合二醇和三醇以形成多分支聚合物。在此情况下，Multranol 9199三醇用polycin D-265二醇进行扩链。示例2的二异氰酸酯形式可用于扩链示例4的三异氰酸酯形式。希望每3个三异氰酸酯平均具有2个二异氰酸酯，其形成5臂异氰酸酯。

在此示例中，使0.09当量(292 g)的示例2d与0.04当量(26.6 g)的示例2b混合。使示例2d的三异氰酸酯和示例2b的二异氰酸酯用0.08当量赖氨酸二胺扩链以形成5臂异氰酸酯。在室温(22 ℃)下，在90%氮气和10%一氧化氮气氛下，使100克的此反应产物与1 g的乳香提取物组合。以100转/分钟搅拌混合物，并且监测温度。混合物将通过放热反应开始升温。当温度停止升高时，取得%NCO读数。如果%NCO > 0，则将添加额外1 g的乳香提取物。通过一系列乳香添加，根据乳香提取物的1g添加计算%NCO的变化，获得线性图，从所述线性图可以获得使%NCO为零所需的乳香提取物添加的总量。将此量的乳香提取物添加到混合物，并且使混合物反应，从而获得%NCO = 0。赖氨酸二胺购自Sigma-Aldrich公司（威斯康星州、密尔沃基）。

因此，虽然已经描述具有微结构介导吸收分布的新型且有用装置的本发明的特定实施例，但是并不打算将这种引用解释为对本发明的范围的限制，除非在以下权利要求书中阐述。

Claims (23)

1.一种可吸收聚合物医疗装置，其包括微结构表面，所述微结构表面具有尺寸在从5至200微米的范围内的至少一个形态特征，其中所述装置包括能够通过水解或酶促降解在体内降解的聚合物。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述微结构表面具有厚度，并且所述聚合物并不产生比纹理化表面的厚度厚的聚合物表皮。

3.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述微结构表面包括至少两个形态特征，其中第一形态特征包括i）5至50微米的高度以及ii） 5至50微米的宽度，第二形态特征包括i）50至200微米的高度以及ii）50至200微米的宽度，并且进一步其中所述第一形态特征设置在所述第二形态特征的表面上。

4.根据权利要求2所述的装置，其中，所述尺寸是高度，并且所述聚合物表皮厚度不大于至少一个所述微结构高度的100%。

5.根据权利要求1至4中的任一项所述的装置，其中，所述装置是具有挠曲模量的片材，并且所述装置的所述挠曲模量小于所述聚合物的并不包括所述微结构表面的片材的挠曲模量，其中，这些片材具有相同的厚度。

6.根据权利要求5所述的装置，其中，用外科缝合线刺穿所述装置所需的力小于刺穿并不包括所述微结构表面的所述片材所需的力。

7.根据权利要求1至6中的任一项所述的装置，其中，所述微结构表面促进细胞浸润。

8.根据权利要求1至7中的任一项所述的装置，其中，所述装置能够植入哺乳动物体内。

9.根据权利要求5至6中的任一项所述的装置，其中，所述装置在哺乳动物体内比并不包括所述微结构表面的所述片材引起更少的炎症反应。

10.根据权利要求1至9中的任一项所述的装置，其中，所述装置在植入到哺乳动物体内之后降解成具有小于所述微结构表面的最大形态特征的大小的固体碎片。

11.根据权利要求1至9中的任一项所述的装置，其中，所述装置在植入到哺乳动物体内之后并不降解成固体碎片或微粒。

12.根据权利要求5至6中的任一项所述的装置，当植入哺乳动物体内时，所述装置需要大于并不包括所述微结构表面的所述片材的平移剪切力。

13.根据权利要求1至12中的任一项所述的装置，所述装置包括第一侧和第二侧，其中所述第一侧包括所述微结构表面，并且所述第二侧是平滑的。

14.根据权利要求1至12中的任一项所述的装置，所述装置包括第一侧和第二侧，其中所述第一侧包括第一微结构表面，并且所述第二侧包括第二微结构表面。

15.根据权利要求1至14中的任一项所述的装置，其中，所述装置粘附到外科网片。

16.根据权利要求1至15中的任一项所述的装置，其中，所述聚合物选自包括以下的群组：丙交酯、乙交酯、己内酯、二氧环已酮、三亚甲基碳酸酯、原酸酯、环氧乙烷、环氧丙烷、氨基甲酸酯及其组合的聚合物。

17.根据权利要求1至16中的任一项所述的装置，所述聚合物是聚酯型聚氨酯。

18.根据权利要求17所述的装置，其中，所述聚氨酯是包括聚丙交酯、聚酯的共聚物，所述聚酯选自包括以下的群组：聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、四烷及其混合物。

19.根据权利要求1所述的装置，其包括弹性体的生物可吸收芯部部分，所述弹性体的生物可吸收芯部部分具有包括所述微结构表面的外表面，所述微结构表面包括多个分立的分层布置的形态特征，所述形态特征周期性地布置成使得所述形态特征的暴露部分从所述外表面向外突出，所述微结构的所述暴露部分以及所述芯部部分的所述外表面组合提供了所述可吸收医用植入物的外表面，

其中，所述可吸收医用植入物的所述外表面具有包括至少两个微结构尺度的自相似形貌，使得在所述可吸收医用植入物植入哺乳动物身体内时，所述多个形态特征的所述暴露部分从所述芯部部分的所述外表面向外突出；并且在所述形态特征被所述身体吸收之后，所述芯部部分的所述外表面在其上具有柔软的部分溶解的无皮层。

20.根据权利要求19所述的可吸收医用植入物，其中，所述弹性体的芯部部分包括聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸和聚乙醇酸的组合。

21.根据权利要求20所述的可吸收医用植入物，其中，所述弹性体的芯部部分包括聚酯型聚氨酯。

22.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置具有与适于比所述装置的第二部分更快地在环境内水合的所述装置的表面的第一部分相关联的至少一个优先水合区，所述水合区包括改变所述聚合物的表面能的微纹理化表面。

23.根据权利要求1至22中的任一项所述的可吸收装置，其中，所述装置包括片材，所述片材包括所述聚合物，所述片材具有设置在形态特征的第二部分上的形态特征的至少一个第一部分，其中所述第一部分在形态特征中心之间具有在从约100至约500微米的范围内的空间周期性，所述第二部分在形态特征中心之间具有在从约100至10微米的范围内的空间周期性，所述片材的厚度在从约10微米至约2,000微米的范围内，并且在吸收流体时，所述第二形态特征按几何级数地膨胀并且具有在从约10%至约100%的范围内的体积膨胀，并且在膨胀状态下具有在从约0.1 g/cm3至约1.5 g/cm3的范围内的密度。

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