CN111592533B

CN111592533B - 1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN111592533B
Application number: CN202010548717.5A
Authority: CN
Inventors: 谭成侠; 邹文倩; 杨森; 戴立; 田晓雨; 任朝丽
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2020-06-16
Filing date: 2020-06-16
Publication date: 2021-08-24
Anticipated expiration: 2040-06-16
Also published as: CN111592533A

Abstract

本发明属于化学合成和药物应用技术领域，具体涉及1,2,4‑噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。本发明由5‑碘‑2‑氯苯甲酸和甲醇生成5‑碘‑2‑氯苯甲酸甲酯，产物与氰化亚铜反应生成2‑氯‑5‑氰基苯甲酸甲酯，所得产物依次与盐酸羟胺、3,6‑二氯吡啶甲酸反应，再水解、缩合得1,2,4‑噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物，其制备方法简单、操作方便，所得产物结构经核磁氢谱进行了确认，对所得的14个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：在50ppm浓度下本发明的目标产物对油菜菌核病、黄瓜灰霉病、水稻纹枯病表现出了较好的抑制性，有的化合物抑制率高达80％以上。

Description

1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于化学合成和药物应用领域，具体涉及1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

随着生活水平的提高，人们对低度、环保、无公害农药的要求越来越迫切，因此，开发具有低毒、高效、低残留且环境友好的农药是新农药开发的必然趋势。在新农药的研究开发中，杂环化合物具有十分重要的地位。无论是天然的还是人工合成的杂环化合物，在医药、农药中都起着举足轻重的作用。而在杂环化合物中，含有氮、氧原子的1,2,4-噁二唑类衍生物又显得尤为重要，1,2,4-噁二唑类衍生物因其独特的结构而具有杀虫、杀螨、杀菌、除草等生物活性。此外，酰胺类化合物被广泛应用于农药和医药领域，其表现出良好的抑菌、除草、杀虫、抗病毒等生物活性，它的合成与活性研究一直是新农药创制的热点之一。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法及应用。

所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于结构式如式(7)所示：

式(7)中，苯环上的H被取代基单取代或多取代，单取代或多取代的取代基R各自独立的选自H、烷基、取代烷基、卤素。

所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于取代基各自独立为H、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的取代烷基、F、Cl或Br。

所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于式(7)中的R为H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、2,4-二甲基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯或4-溴。

所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)将式(1)所示的5-碘-2-氯苯甲酸加入甲醇中，于浓硫酸催化条件下进行酯化反应，生成式(2)所示的5-碘-2-氯苯甲酸甲酯；

2)以DMF为溶剂，将步骤1)所得的5-碘-2-氯苯甲酸甲酯与氰化亚铜在L-脯氨酸催化下反应生成式(3)所示的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯；

3)以乙醇为溶剂，将步骤2)所得的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺反应生成式(4)所示的化合物4；

4)以甲苯为溶剂，将步骤3)所得的化合物4与3,6-二氯吡啶甲酸环合生成式(5)所示的化合物5；

5)步骤4)所得化合物5在碱性条件下水解生成式(6)所示的化合物6，化合物6与取代苯胺以EDC·HCl为缩合剂进行缩合反应，得如(Ⅰ)所示的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物；

其反应过程如下：

所述的一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，5-碘-2-氯苯甲酸甲酯和氰化亚铜的摩尔比为1:1.5。

所述的一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，反应分两个阶段进行，先在70～80℃下搅拌1～3h，再升温至100℃反应7～8h。

所述的一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中，2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.1。

所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中，化合物6在常温下溶解于二氯甲烷中，降温至4～6℃，再加入取代苯胺和EDC·HCl，继续冰浴反应7～9h。

所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物作为杀菌剂的应用。

本发明提供了一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物，其制备方法简单、操作方便，结构经核磁氢谱进行了确认，对所得的14个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：在50ppm浓度下本发明的目标产物对油菜菌核病、黄瓜灰霉病、水稻纹枯病表现出了较好的抑制性，有的化合物抑制率高达80％以上。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1式(2)所示的5-碘-2-氯苯甲酸甲酯的制备：

在100mL三口烧瓶中，分别加入50mL甲醇、2.8g(0.01mol)5-碘-2-氯苯甲酸、0.2mL浓硫酸，回流反应，TLC对实验进行跟踪监测，反应约8h结束，待反应液冷却至室温，旋蒸脱溶，加入乙酸乙酯，用碳酸钠水溶液调节体系pH值至7-8，取有机层、干燥脱溶得2.7g米白色固体，收率：92.1％，m.p.40～42℃；

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H).

实施例2式(3)所示的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯的制备：

在100mL的三口烧瓶中先加入(1.3mmol)实施例1得到的5-碘-2-氯苯甲酸甲酯、(2.0mmol)氰化亚铜、(1.3mmol)L-脯氨酸和15mLDMF，待溶解后，升温至75℃，反应两小时，在升温至100℃继续反应，TLC法对反应进行监测，约8h反应完，待反应液冷却，抽滤除去滤渣，滤液分别加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得0.2g黄色固体，收率：79.3％,m.p.102～105℃；

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),3.98(s,3H).

实施例3式(4)所示的化合物4的制备：

称取实施例2得到的1.4g(7.2mmol)2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯加入三口烧瓶中，加入0.55g盐酸羟胺并用45mL乙醇溶解，在室温下，开启机械搅拌，随后滴加1.1g三乙胺，10min滴完，开始反应，反应过程经薄层色谱法(TLC)监测反应进程，反应2个小时，旋蒸脱溶，并将残余物溶于乙酸乙酯和饱和食盐水中，倒入分液漏斗静置分液，保留有机层。有机相加入无水硫酸钠除去水分，旋蒸脱溶，通过柱层析纯化得到淡黄色固体1.5g，收率：90.4％,m.p.108～111℃；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(s,2H),3.87(s,3H).

实施例4式(5)所示的化合物5的制备：

向100mL三口烧瓶中加入3,6-二氯吡啶甲酸1.1g(5mmol)，随后加入20mL的SOCl₂，溶解，100℃回流搅拌反应2h后，TLC监测原料点基本消失，旋蒸除去二氯亚砜得3,6-二氯吡啶甲酰氯。

向250mL三口烧瓶中加入实施案例3制备得化合物4 1.1g(5mmol)，三乙胺1.2g(5mmol)，100mL无水甲苯。控温0℃，搅拌反应2h后，逐滴加入制备好的3,6-二氯吡啶甲酰氯(30mL无水甲苯溶解)，0℃下继续搅拌反应3h，然后加热回流反应，并通过TLC监测，约反应2小时结束。反应液用150mL水洗，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相加入无水硫酸钠除去水分，旋蒸脱溶，烘干，得到产物1.5g，收率：78.3％,m.p.148～152℃；

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.32–8.15(m,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,3H).

实施例5式(6)所示的化合物6的制备：

在100mL的三口烧瓶中先加入(2.0mmol)实施例5得到的化合物5，40mL THF，待溶解后，加入(5mL)氢氧化钠水溶液，回流反应，并使用TLC法对反应进行监测，约2h反应完。旋蒸除去THF，加入50mL水溶解，调节pH至2～3，析出白色固体，抽滤烘干得产物化合物6，收率：93.6％.¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ13.64(s,1H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),8.25–8.17(m,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H).

实施例6-19目标产物Ⅰ的制备：

在50mL的三口烧瓶中先加入(2.0mmol)实施例5得到的化合物6，(3.3mmol)三乙胺和15mL二氯甲烷，待溶解后，冰浴降温至5℃，加入(2.3mmol)EDC·HCl，边搅拌边滴加取代苯胺(2.1mmol)，滴加完毕后继续冰浴反应，并使用TLC法对反应进行监测(展开剂比例为Ea:Pe＝1:3，4mL展开剂中滴加两滴三乙胺)，约8h反应完。旋蒸除去二氯甲烷，体系呈棕色粘稠固体状态，搅拌下加入10mL无水乙醇使其溶解，在冰浴条件下加入已配制好的3％的稀盐酸溶液，调节体系pH值至7-8，再在冰水浴中加入无水乙醇，待体系刚好澄清，继续搅拌30min，不断有水泥色固体析出，用乙醇水混合溶液洗涤(V_乙醇：V_水＝2:1)，抽滤、干燥得水泥色固体，即目标产物Ⅰ-1～Ⅰ-14，具体数据见表1和表2。

表1 1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物理化数据

表2 1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物氢谱数据

实施例20杀菌活性测试

1测试样品：

试验对象:黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)、水稻纹枯病菌(Thanatephorus cucumeris)、黄瓜枯萎病菌(Fusariumoxysporum)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)、苹果轮纹病菌(Botryospuaeriaberengeriana)。

试验处理:式(I)化合物用DMF溶解成1％EC备用.采用菌丝生长抑制法,评价供试化合物在50mg/L剂量下对6种试验靶标的室内杀菌活性,活性测试结果如表3所示；

表3 1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物杀菌活性

含1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物(14个)杀菌活性结果表明(表3)，在50ppm剂量下，14个样品对6个靶标都具有一定的抑制活性，尤其是化合物Ⅰ-5，其对油菜菌核病，黄瓜灰霉病，水稻纹枯病得抑制率超过了80％，对黄瓜灰霉病的抑制率优于对照药剂，为以后结构的进一步优化提供了思路。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims

1.1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于结构式如式(7)所示：

式(7)中，最右端的苯环上的H被取代基单取代或多取代，单取代或多取代的取代基R为H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-叔丁基、2,4-二甲基、3-三氟甲基、2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯或4-溴。

2.一种根据权利要求1所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

其反应过程如下：

3.根据权利要求2所述的一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，5-碘-2-氯苯甲酸甲酯和氰化亚铜的摩尔比为1:1.5。

4.根据权利要求2所述的一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，反应分两个阶段进行，先在70～80℃下搅拌1～3h，再升温至100℃反应7～8h。

5.根据权利要求2所述的一种1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中，2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.1。

6.根据权利要求2所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中，化合物6在常温下溶解于二氯甲烷中，降温至4～6℃，再加入取代苯胺和EDC·HCl，继续冰浴反应7～9h。

7.一种根据权利要求1所述的1,2,4-噁二唑联吡啶取代苯甲酰胺类化合物制备杀真菌剂的应用。