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CN111521828A - Rsph9作为少弱精症诊断标志物或治疗靶点的应用 - Google Patents

Rsph9作为少弱精症诊断标志物或治疗靶点的应用 Download PDF

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CN111521828A
CN111521828A CN202010580255.5A CN202010580255A CN111521828A CN 111521828 A CN111521828 A CN 111521828A CN 202010580255 A CN202010580255 A CN 202010580255A CN 111521828 A CN111521828 A CN 111521828A
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黄宁
张亚卓
林克萌
孙胜楠
董锡阳
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Shandong Lifei Biological Industry Co ltd
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Shandong Lifei Biological Industry Co ltd
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Abstract

本发明具体涉及RSPH9作为少弱精症诊断标志物或治疗靶点的应用。本发明对正常和病人精子蛋白进行提取，以牛血清白蛋白为标准品利用高分辨生物质谱和非标记定量蛋白质组学方法对多组重度少弱精疾病的精子蛋白进行深度的质谱分析；利用蛋白定量分析方法对质谱数据进行搜索，鉴定精子中蛋白质；最后通过正常和病人精子蛋白组的比较，筛选得到RSPH9在健康与少弱精子样本中含量存在显著差异。通过ROC分析进一步验证，RSPH9作为诊断标志物具有良好的特异性，有望作为重度少弱精症的诊断标志物及治疗靶点。

Description

RSPH9作为少弱精症诊断标志物或治疗靶点的应用
技术领域
本发明属于少弱精诊断及治疗技术领域，具体涉及RSPH9作为少弱精症诊断标志物或治疗靶点，在制备诊断试剂或治疗少弱精症药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
世卫组织调查结果显示，15％的育龄夫妇存在不育问题，不育症已成为影响人类健康与社会发展的一个全球性医学和社会问题(Turner,T.T.and J.J.Lysiak,Oxidativestress:a common factor in testicular dysfunction.J Androl,2008.29(5):p.488-98)。弱精子症是男性不育的主要原因之一。弱精子症约占男性不育的19％，而少精弱精或畸形弱精子症占男性不育的63％。弱精具体是指精液中前向运动的精子含量较少、精子活力低下；少精则是指单位体积精液中数目低于一定指标的异常表面。二者的诊断标准存在一定差异，但发病原因较为相似，目前针对上述两种病症的治疗方式也较为大体相同。
目前针对少弱精症的发病机制通常认为与遗传、感染及缺乏营养补充相关，具体的发病机制并不明确。临床治疗以中医或中西医结合的方式为主，采用补益肾精气血亏虚的药物进行治疗，尚没有有效的治疗药物。为了明确少弱精症的发病机制，本领域开展了基于蛋白质组学的少弱精症相关生物标志物的研究。蛋白质是生命活动的分子基础，将疾病状态下异常的或者数量变化极大的特异蛋白作为疾病的生物标志物进而用于诊断疾病的进程具有重要意义。Saraswat等利用UPLC-MS的方法在人类精子中定量了667个蛋白，并且分析出了20个健康人和弱精症患者精子中的差异蛋白。通过尽量多的筛选和确定与少弱精相关的生物标志物有利于通过代谢分析明确发病机制，制定相应的治疗策略及开展药物研发。
发明内容
基于上述背景技术中记载的内容，发明人认为，尽可能筛选与少弱精相关的生物标志物不仅能够辅助少弱精症的诊断，还有助于明确疾病发病机制，对应的制定治疗策略，开发有效的治疗药物。
RSPH9(Radial spoke head protein 9homolog)基因编码的蛋白，被认为是运动性纤毛和鞭毛中轴突放射状辐条头的组成部件，有研究显示其甲基化可作为非浸润性的膀胱癌的预后指标。目前对于其构成和功能研究还较为空白，而依据本发明的研究结果显示，在少弱精样本中，RSPH9的蛋白含量显著下调，ROC分析显示RSPH9作为诊断标志物具有良好的诊断效果。同时，RSPH9在患者样本中含量下降，针对RSPH9用药调节其含量回归正常水平是本领域的常规研究思路。上述结论预示着RSPH9能够作为一种少弱精诊断标志物和治疗靶点。
基于上述研究结果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症或重度少弱精症诊断产品中的应用。
本发明通过蛋白质组学方法验证了RSPH9在少弱精患者的精子样本中低表达，具有统计学意义，证明RSPH9与少弱精患病情况存在相关性，可单独或结合其他生物标志物用于少精症、弱精症及重度少弱精症的诊断。
上述诊断产品包括诊断试剂或诊断试剂盒；所述诊断试剂包括但不限于通过免疫印迹法、酶联免疫吸附测定方法、色谱分析方法或基因工程方法对样本中RSPH9含量进行测定的试剂；所述诊断试剂盒包含上述用于检测样本中RSPH9含量的试剂。
本发明第二方面，提供RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症及重度少弱精症治疗药物中的应用。
在一些具体的实施方式中，所述应用方式包括将调节RSPH9含量的活性物质用于制备少精症、弱精症及重度少弱精症治疗药物。具体的，所述调节RSPH9含量的活性物质为RSPH9的激动剂。
本发明第三方面，提供一种用于少弱精症诊断的试剂盒，所述试剂盒中包括检测精子样本中RSPH9含量的试剂。
本发明第四方面，提供一种用于治疗少弱精症的药物，所述药物包括调节RSPH9表达含量的活性成分。
优选的，所述活性成分为RSPH9激动剂。
在一些具体的实施方式中，所述RSPH9激动剂包括直接作用于RSPH9并且提升其含量的活性物质，也包括作用于RSPH9上游通路、使RSPH9含量升高的活性物质。
本发明第五方面，提供一种少弱精症的诊断方法，所述诊断方法包括如下的步骤：提取待检测对象的精子样本，检测所述精子中的RSPH9蛋白的相对检验丰度，所述相对检验丰度小于0.0068时，判定为少弱精患者。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
本发明基于蛋白质组学方法确定了RSPH9在正常及少弱精样本中含量存在统计学差异，经质谱分析，RSPH9在少弱精样本中下调5倍，下调幅度显著。并且ROC分析显示RSPH9蛋白的AUC值为0.952，作为诊断标志物具有良好的诊断价值。用于个体检验的假阳性概率为11.1％，证明RSPH9作为诊断标志物进行应用有助于提高诊断结果的精确性，可降低误诊概率。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1中RSPH9蛋白检测相对丰度的ROC曲线图。
图2为实施例1中健康和少弱精样本中RSPH9蛋白检测强度比较图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对现有技术中存在的不足，为了解决如上的技术问题，本发明提出了RSPH9作为少弱精症诊断标志物及治疗靶点的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
一、检测方法
本实施例中，提供了基于精子蛋白质组学对少弱精标志物进行检测的方法，以下实施例中所用样本全部来源于山东大学附属生殖医院，少弱精子症患者样本精子前向运动在7.8％-17.3之间，精子浓度在3.8-14.8百万/mL之间，所述对标志物进行检测的方法，包括如下步骤：
(1)提取精子细胞全蛋白：将精子样本采用DPBS洗涤，加入RIPA裂解液超声1～2min，置于冰上孵育30min裂解，14,000g离心20min，取上层蛋白质清液，利用Bradford法测定清液中蛋白浓度。
(2)利用基于超滤辅助样品制备(FASP)方法对蛋白进行酶解：在10KD的超滤管中加入300μg蛋白溶液，600RPM震荡1min,14000g，20min离心，加入100μL8M Urea，600RPM震荡1min，并14000g，20min离心，并重复一次；加入100μL50mM NH4HCO3，600RPM震荡1min，并14000g，20min离心，并重复两次；更换超滤管套管，加入1fmol/μg BSA(300μg蛋白应加入19.929ng BSA)，并加入50mM NH4HCO3溶液，使总溶液体积保持在50-60uL，加入胰蛋白酶3-6μg，37℃过夜消化。
(3)对酶解后的肽段进行ziptip法脱盐，制备得到样品混合肽段；
(4)混合肽段的高效液相色谱(HPLC)分离：
A相：2％CH3CN，98％H2O，NH3H2O调pH 10.0；
B相：98％CH3CN，2％H2O。
300μg的混合肽段用80μL A相溶解，样品进样量为80μL。混合肽段溶液于C18XBridge BEH-130柱子上根据其亲水性进行分离，流动相梯度设置为：0-3min，100％A相，3-25min，流速始终保持为0.7mL/min。紫外检测器UV设置为214nm，根据样品分离的色谱图，在大约10min时用1.5mL离心管收集液相分离馏分，每管收集1min，即0.7mL，最终收集90个组分，并按照收集的时间顺序对90个组分编号1～90。将90个组分于SpeedVac中真空干燥。用乙腈水混合液(50％乙腈，50％水)溶解90个组分交叉合并为20个组分，即1,21,41,61和81号五个组分合并为1号组分，2,22,42,62和82号五个组分合并为2号组分，以此类推，最终得到1～20号组分。将最终得到的20个组分于SpeedVac中真空干燥，于-80℃贮存。
(5)纳流液相色谱-串联质谱分析
纳流液相色谱分离：A相：10％CH3CN,90％H2O，1％甲酸；B相：1％甲酸溶解在90％CH3CN,10％H2O中。
每个样品分别用13.5μL A相溶解，样品进样量为4μL，纳流液相质谱分析系统为Orbitrap Elite(Thermo Scientific)。样品分离之前分别用4μL A相平衡自制的预柱和分析柱。预柱和分析柱的规格分别为：预柱(4cm×150μm I.D.,C18填料粒径5μm,
Figure BDA0002552917530000051
)，分析柱(30cm×75μm I.D.,C18填料填充，粒径3μm,
Figure BDA0002552917530000052
Figure BDA0002552917530000053
Dr.Maisch GmbH,Germany)。平衡之后样品在A相的带动下首先载样于预柱，然后在不同梯度下进行液相分离。150min色谱梯度变化如下：5-32％流动相B100min,32-80％流动相B，20min,80％流动相B，30min.流速始终保持在300nL/min。经过纳流液相分离的样品直接进入ESI离子喷雾源并进入Orbitrap Elite质谱仪中进行质谱检测。
质谱数据采集：350-1800m/z的全扫描，分辨率为60,000(m/z 200)。二级图谱扫描时，活化时间为10ms，隔离宽度为2m/z。碎裂方式为诱导碰撞解离(collision-induceddissociation,CID)，归一化碰撞能量设定为35％，动态排出时间为90s。
(6)质谱数据分析
利用Proteome Discoverer软件把得到的质谱RAW数据转换成MGF文件，并利用Mascot和Maxquant进行Uniprot Human数据库搜索。
Maxquant搜库参数为，蛋白酶：胰蛋白酶(Trypsin)；最多允许遗漏酶切位点：2个；固定修饰：半胱氨酸的烷基化；一级谱搜索误差：20ppm；最小肽段长度：7个氨基酸；肽段、蛋白和蛋白修饰FDR设置为1％。
Maxquant得到的蛋白数据过滤掉污染蛋白和反库蛋白信息进行如下分析：Maxquant搜库得到的蛋白数据以检测特异肽段数(unique peptides>3)进行初筛，然后以BSA蛋白信号强度为标准，计算每个样本中蛋白的相对检测丰度。将正常与患病组的蛋白按照其相对检测丰度的T检验(p<0.05)和比值(ratio>2)进行筛选，从而得到差异蛋白。然后利用SPSS软件作出差异蛋白ROC曲线，并计算其曲线下面积(AUC)，进而判断其诊断价值。
二、实验结果分析
经过质谱数据分析，RSPH9蛋白检测特异肽段数22条，蛋白可信度高，经比较发现这一蛋白在少弱精样本中显著下调5.0倍，p值为1.3E-11<<0.05.
图1中ROC分析显示RSPH9蛋白的AUC为0.952>0.7，说明具有较好的诊断效果，在相对检验丰度为0.0068时，灵敏度为87.3％，特异度为88.9％。当进行个体检测时，相对检验丰度小于0.0068时，被判为少弱精患者(假阳性率为11.1％)。
图2中比较了RSPH9蛋白在健康和少弱精样本的检测相对丰度，可以看出这一蛋白在健康人样本中相对检测丰度为0.017而在病理样本中为0.003(图中实线)，并且其中位数(虚线)相差较远，说明在少弱精样本中这一蛋白有较大程度地增加。
鉴于上述结果，RSPH9蛋白可以作为少弱精子症的潜在特异蛋白标志物，从而对这一病症进行预测。
实施例2临床检测验证
根据实例1的方法首先对收集到的10组少弱精子症患者精子进行蛋白提取和纳流液相色谱-串联质谱分析，然后对质谱数据进行分析。表1示出了分析结果，利用上述方法10人被检测出少弱精子症。本组数据准确率高达100％。
表1
Figure BDA0002552917530000061
Figure BDA0002552917530000071
续表
Figure BDA0002552917530000072
续表
Figure BDA0002552917530000073
续表
Figure BDA0002552917530000074
续表
Figure BDA0002552917530000075
Figure BDA0002552917530000081
续表
Figure BDA0002552917530000082
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症或重度少弱精症诊断产品中的应用。
2.如权利要求1所述RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症或重度少弱精症诊断产品中的应用，其特征在于，所述诊断产品包括诊断试剂或诊断试剂盒。
3.如权利要求2所述RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症或重度少弱精症诊断产品中的应用，其特征在于，所述诊断试剂包括但不限于通过免疫印迹法、酶联免疫吸附测定方法、色谱分析方法或基因工程方法对样本中RSPH9含量进行测定的试剂；所述诊断试剂盒包含上述用于检测样本中RSPH9含量的试剂。
4.RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症及重度少弱精症治疗药物中的应用。
5.如权利要求4所述RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症及重度少弱精症治疗药物中的应用，其特征在于，所述应用方式包括将调节RSPH9含量的活性物质用于制备少精症、弱精症及重度少弱精症治疗药物。
6.如权利要求5所述RSPH9作为生物标志物在制备少精症、弱精症及重度少弱精症治疗药物中的应用，其特征在于，所述调节RSPH9含量的活性物质为RSPH9的激动剂。
7.一种用于少弱精症诊断的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒中包括检测精子样本中RSPH9含量的试剂。
8.一种用于治疗少弱精症的药物，其特征在于，所述药物包括调节RSPH9表达含量的活性成分。
9.如权利要求8所述用于治疗少弱精症的药物，其特征在于，所述活性成分为RSPH9激动剂；
优选的，所述RSPH9激动剂包括直接作用于RSPH9并且提升其含量的活性物质，也包括作用于RSPH9上游通路、使RSPH9含量升高的活性物质。
10.一种少弱精症的诊断方法，其特征在于，所述诊断方法包括如下的步骤：提取待检测对象的精子样本，检测所述精子中的RSPH9蛋白的相对检验丰度，所述相对检验丰度小于0.0068时，判定为少弱精患者。
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