CN111499644B - 咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111499644B CN111499644B CN202010333529.0A CN202010333529A CN111499644B CN 111499644 B CN111499644 B CN 111499644B CN 202010333529 A CN202010333529 A CN 202010333529A CN 111499644 B CN111499644 B CN 111499644B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- compound
- imidazo
- hydrogen
- dimethylisoxazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种咪唑并[1,5‑a]喹唑啉‑5(4H)‑酮类衍生物及其制备方法和用途。本发明的咪唑并[1,5‑a]喹唑啉‑5(4H)‑酮类衍生物可用于制备BET蛋白抑制剂，并可用于制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染或心血管疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，尤其涉及一种咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
溴结构域(Bromodomain)蛋白最早于1992年在果蝇的brm、fsh、SNF2等基因中被发现并确证，是一类可以通过识别组蛋白上乙酰化赖氨酸残基来介导蛋白-蛋白相互作用的蛋白复合体模块，扮演了表观遗传学阅读者的角色。它能与组蛋白H3和H4乙酰化赖氨酸结合形成其实复合物，从而改变染色质与转录因子的结合进而激活RNA聚合酶导致基因转录或染色质重组，在基因转录、细胞周期以及细胞凋亡过程中都扮演了重要的角色。溴结构域蛋白的抑制剂具有重要的生物学意义，已有大量化合物被报道其在抗病毒、抗癌、抗糖尿病以及自身免疫性疾病等相关疾病具有疗效。
迄今为止，已在46种不同的蛋白中发现61种溴结构域，从系统发生的角度、结构与功能等被分为8个家族，其中关注度最高的BET(bromoandextraterminaldomain)属于第二家族。BET携带两个串联溴结构域(BDI、BDII)和一个ET结构域，可分为四个亚型：BRD2，BRD3，BRD4以及BRD-T。BRD2也称Ring3/frgs1，是一种有激酶活性的转录调节因子。BRD3和BRD4可以与核蛋白(NUT)融合形成新的融合基因，即BRD4-NUT与BRD3-NUT，有数据表明BRD-NUT是主要的致癌因素之一。BRD-T则主要在睾丸和卵巢中表达。
2010年研究人员发现了最初的BET抑制剂JQ-1，由此揭开了BET小分子抑制剂研发的序幕，随着研究的不断深入，报道的BET小分子抑制剂的数量和类型也在不断的丰富。目前已有10余个BET小分子抑制剂进入临床阶段，主要用于癌症、炎症、糖尿病以及自身免疫疾病的治疗。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途，本发明的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物可用于制备BET蛋白抑制剂，并可用于制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染或心血管疾病的药物。
本发明的一种咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、水合物或溶剂合物，咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的结构式如式(1)所示：
其中，R1为氢、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7含氧杂环、取代C3-C7含氧杂环、C1-C4烷基羧基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4醚基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，取代苯基或取代苄基上分别独立地含有1-3个取代基；取代基包括C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和乙酰基中的一种或几种；取代C1-C6烷基或取代C3-C7含氧杂环上的取代基包括卤素、氰基和羟基中的一种或几种；
R2为氢或C1-C4烷基；
R3和R4分别独立的选自氢、羟基、3,5-二甲基异恶唑-4-基或C1-C3烷氧基；且R3和R4的其中之一为3,5-二甲基异恶唑-4-基；
X为CH或N原子；
Y为CH或N原子；
A为NH、O、
或取代亚甲基；取代亚甲基上的取代基为C1-C6烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，其中取代苯基或取代苄基的芳环上独立地被1-3个下列取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基或乙酰基；m＝0或1；
W为C3-C7环烷基、金刚烷基、立方烷基、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、杂环基、呫吨-9-基、取代苯基或取代萘基，其中取代苯基或取代萘基的芳环上独立地被1-3个下列取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基或乙磺酰基。
优选地，R1为氢、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，取代苯基或取代苄基上分别独立地含有1-3个取代基；取代基包括C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和乙酰基中的一种或几种；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；
R3和R4的其中之一为3,5-二甲基异恶唑-4-基，另一个为氢、羟基或C1-C3烷氧基；
A为
或取代亚甲基；取代亚甲基上的取代基为C1-C6烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，其中取代苯基或取代苄基的芳环上独立地被1-3个下列取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基或乙酰基；m＝0或1；
W为C3-C7环烷基、金刚烷基、立方烷基、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、杂环基、呫吨-9-基、取代苯基或取代萘基，其中取代苯基或取代萘基的芳环上独立地被1-3个下列取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基或乙磺酰基。
优选地，R1为氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基，取代苯基或取代苄基上分别独立地含有1-3个取代基；取代基包括氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基和甲氧基中的一种或几种；
R2为氢、甲基或乙基；
R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基，R4为氢、甲氧基或乙氧基；
X为CH；
Y为CH；
A为
或取代亚甲基；取代亚甲基上的取代基为C1-C6烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，其中C1-C6烷基任选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或正戊基；m＝0或1；
W为C3-C7环烷基、金刚烷基、立方烷基、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、杂环基、呫吨-9-基、取代苯基或取代萘基，其中，C3-C7环烷基任选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；杂环基任选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、异恶唑基或恶唑基；取代苯基或取代萘基的芳环上独立地被1-3个下列取代基取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基，或萘基可为四氢化萘基，其中喹啉基任选自喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基，其中异喹啉基任选自异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基或异喹啉-8-基。
更优选地，R1和R2为氢，R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基，R4为甲氧基或乙氧基。
更优选地，R1、R2和R4为氢，R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基。
更优选地，R1为C1-C6烷基，R2为氢，R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基，R4为甲氧基。
最优选地，咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物为以下化合物(S1-S40)：
7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基乙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S1)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-苯基乙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S2)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-((S)-1-苯基乙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S3)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S4)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(2-甲基-1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S5)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基丁基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S6)、1-二苯甲基-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S7)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S8)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-(p-苯甲基)乙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S9)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(1,2-二苯基乙基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S10)、1-苯甲基-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S11)、1-(3-氯苯甲基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S12)、1-(2-氯苯甲基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S13)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-氟苯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S14)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-氯苯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S15)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-溴苯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S16)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-硝基苯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S17)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(4-(甲磺酰)苯甲基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S18)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S19)、1-(3,4-二氯苯甲基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S20)、1-(2,4-二氯苯甲基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S21)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(萘-1-基甲基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S22)、1-(金刚烷基-1-基甲基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S23)、1-(环戊基甲基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S24)、1-(环己基甲基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S25)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(萘-1-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S26)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(喹啉-5-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S27)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(9H-占吨-9-基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S28)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基环丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S29)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基环丁基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S30)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基环戊基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S31)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基环己基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S32)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S33)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(1-苯基乙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S34)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(1-苯基丁基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S35)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(2-甲基-1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S36)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-3-甲基-1-(1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S37)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-异丙基-8-甲氧基-1-(1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S38)、3-(仲-丁基)-7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-8-甲氧基-1-(1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S39)、7-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-3-异丁基-8-甲氧基-1-(1-苯基丙基)咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(S40)。以上化合物S1-S40的结构式依次如下：
本发明包括式(1)所示的化合物的游离形式，也包括其药学意义上可接受的盐及立体异构体。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐或者碱盐在其药学方面与其各自游离形式相当。
本发明式(1)所示的化合物药学上可接受的盐包括通过碱性本发明物和无机或有机酸形式形成的本发明物的常规无毒盐。常规的无毒盐包括无机酸，例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等盐；也包括有机酸，例如但不限于，乙酸、丙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、水杨酸、富马酸、甲磺酸、草酸、三氟乙酸、抗化学酸、甲苯磺酸等制备的盐。
如果本化合物为酸性，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐例如但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐等。得自药学上可接受的有机碱的盐，碱例如伯胺、仲胺、叔胺的盐，取代基的胺包括天然存在的取代胺、环状胺，例如但不限于，胆碱、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、吗啉、哌嗪、三乙胺、三甲胺、氨基丁三醇等。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可以为阴离子，而这种带有的电荷可被内部带有的质子化的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐和两性离子。
本发明中，咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物可含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体出现。本发明范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。
本发明的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、水合物或溶剂合物可用于制备一种药物组合物，该药物组合物更进一步地还包含抗症癌药物、抗炎症疾病药物、抗自身免疫性疾病药物、抗病毒感染药物、抗心血管疾病药物或其组合。
上述药物组合物可以是液体、半固体或固体形式，按照适用于所用的给药途径的方式配制。上述药物组合物可以按照以下给药方式给药：口服、肠胃外、腹腔膜、静脉、透皮、舌下、肌肉、直肠、口腔、脂质体等方式。
进一步地，当R1为氢，R3和R4为3,5-二甲基异恶唑-4-基或C1-C3烷氧基时，式(1)所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的制备方法包括以下步骤：
(a)将邻氨基苯甲酸类化合物(I)与N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺在溶剂中室温下反应得到卤代邻氨基苯甲酸(II)；溶剂选自二氯甲烷，1,4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺和氯仿的中一种或几种，优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺体积比1:3的混合溶剂；
(b)将卤代邻氨基苯甲酸(II)在碱存在下与烷基化试剂于溶剂中反应得的到甲酯产物(III)；烷基化试剂选自硫酸二甲酯或碘甲烷；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾和磷酸一氢钾等，优选为碳酸钾；烷基化试剂选自硫酸二甲酯或碘甲烷，优选为碘甲烷；
(c)将甲酯产物(III)与含R3基团的硼酸或硼酸酯溶于溶剂中，在碱的存在和钯催化剂的催化下，70-100℃下反应得到化合物(IV)；其中，钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)氯化钯等，优选为四(三苯基膦)钯；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸一氢钾等，优选为碳酸钠；溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环，异丙醇和水的中一种或几种，优选为1,4-二氧六环和水体积比为1:3～1:4的混合溶剂；
(d)将化合物(IV)与氯乙腈在浓盐酸催化下，微波80℃反应得到化合物(V)；
(e)将化合物(V)与叠氮化钠在溶剂中于40-60℃下反应得叠氮化物(VI)；溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
(f)将叠氮化合物(VI)与三苯基膦和水溶剂中反应得到氨基化合物(VII)；
(g)将氨基化合物(VII)与羧酸化合物在缩合剂和碱的作用下缩合得到产物(VIII)；羧酸化合物结构式为W-A-COOH；W和A分别如上文中所定义的；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑组合、N””-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯或1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，优选1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基-4-吡啶胺，优选为N，N-二异丙基乙胺；
(f)将缩合所得产物(VIII)在脱水剂作用下于70-100℃脱水得目标终产物(IX)；脱水剂选自多聚磷酸、1-丙基磷酸酐、甲烷磺酸与五氧化二磷组合，优选为甲烷磺酸与五氧化二磷；以上反应的反应路线如下：
优选地，当R3基团为3,5-二甲基异恶唑-4-基时，步骤(c)中的含R3基团的硼酸或硼酸酯选择3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸。
进一步地，当R1为非氢基团，R3和R4为3,5-二甲基异恶唑-4-基或C1-C3烷氧基时，式(1)所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的制备方法包括以下步骤：
(i)将卤代邻氨基苯甲酸(II)与氮源在缩合剂和碱的作用下缩合得卤代邻氨基苯甲酰胺(X)；氮源选自氨气(甲醇溶液)、甲酸铵或氯化铵；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑组合、N””-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯或1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，优选为1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-吡啶胺，优选为N，N-二异丙基乙胺；氮源选自氨气(甲醇溶液)、甲酸铵、氯化铵，优选为氨气(甲醇溶液)；
(j)卤代邻氨基苯甲酰胺(X)与含R3基团的硼酸或硼酸酯溶于溶剂中，在碱的存在和钯催化剂的催化下，70-100℃下反应得到化合物(XI)；钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、氯化钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(乙腈)氯化钯等，优选为四(三苯基膦)钯；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸一氢钾等，优选为碳酸钠；溶剂选自四氢呋喃，1,4-二氧六环，异丙醇和水的中一种或几种，优选为1,4-二氧六环和水体积比为1:3～1:4的混合溶剂；
(k)将氨基酸甲酯(XII)与羧酸化合物在缩合剂和碱的作用下缩合得化合物(XIII)；羧酸化合物结构式为W-A-COOH；W和A分别如上文中所定义的；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑组合、N””-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，优选为1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二甲基-4-吡啶胺，优选为N，N-二异丙基乙胺；
(l)化合物(XIII)在碱性条件下水解，得到化合物(XIV)；碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、一水氢氧化锂等，优选为一水氢氧化锂；
(m)化合物(XIV)在碱的存在下与氯甲酸异丁酯反应得到酸酐中间体，在N,N-二甲基-4-吡啶胺的催化作用下，与化合物(XI)发生缩合反应得到化合物(XV)；碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，优选为N-甲基吗啉；
(n)化合物(XV)在溶剂中微波80-120℃反应得化合物(XVI)；溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮，优选为1,4-二氧六环；
(o)将化合物(XVI)在脱水剂作用下于70-100℃脱水得目标终产物(XVII)；脱水剂选自多聚磷酸、1-丙基磷酸酐、甲烷磺酸与五氧化二磷组合，优选为甲烷磺酸与五氧化二磷；以上反应的反应路线如下：
优选地，当R3基团为3,5-二甲基异恶唑-4-基时，步骤(j)中的含R3基团的硼酸或硼酸酯选择3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸。
进一步地，当R1为非氢基团，R3和/或R4为羟基时，按照以上方法制备R3和/或R4为甲氧基的产物，然后在三溴化硼试剂的作用下，将甲氧基的产物脱除甲基后，得到R3和/或R4为羟基的产物。
本发明还公开了式(1)所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、水合物或溶剂合物在制备BET蛋白抑制剂中的应用。
优选地，BET蛋白为BRD4蛋白。
本发明还公开了式(1)所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、水合物或溶剂合物在制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染或心血管疾病的药物中的应用。
优选地，癌症为肾上腺瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)、急性T细胞白血病、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、结肠癌、纤维肉瘤、睾丸生殖细胞癌、神经胶质瘤、淋巴瘤(霍奇金型或非霍奇金型)、多发性骨髓瘤、淋巴癌、骨髓癌、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、精原细胞瘤、T细胞淋巴瘤和鳞状细胞癌中的一种或几种。
优选地，炎症疾病为肺炎、鼻窦炎、脑炎、脑膜炎、胃炎、肠炎、肠道综合症、溃疡性结肠炎、特发性直肠炎、结膜炎、中耳炎、回流性食管炎和结节性动脉炎中的一种或几种。
优选地，自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、器官移植排斥和多发性硬化症中的一种或几种。
优选地，病毒感染为人类乳头瘤病毒、疱疹病毒、巴尔病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染中的一种或几种。
优选地，心血管疾病为动脉粥样硬化、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、血管成形再狭窄、血栓和中风中的一种或几种。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明公开了一类新的式(1)所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法，并公开了式(1)所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物在制备BET蛋白抑制剂或制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染或心血管疾病的药物中的应用，为开发BET小分子抑制剂提供了新方向。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明方案是为说明目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚可见，显示单取代连接在上文式(1)定义下允许有多取代的化合物。
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例中，S1-S40的名称及结构式与说明书上文中的一一对应。
实施例1:合成S1
反应试剂和条件：a)N-溴代丁二酰亚胺，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺；b)N，N-二甲基甲酰胺，碘甲烷，碳酸钾；c)四三苯基膦钯，碳酸钠，1,4-二氧六环，水，90℃；d)氯乙腈，浓盐酸，微波80℃；e)N，N-二甲基甲酰胺，叠氮化钠，40℃；f)三苯基膦，四氢呋喃，水；g)N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，羧酸化合物；h)甲烷磺酸，五氧化二磷，90℃。
步骤1：合成2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(式1-1所示)
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(4.0g，24mmol)溶于30mL二氯甲烷，加N，N-二甲基甲酰胺10mL，加等当量的N-溴代丁二酰亚胺，室温反应一小时，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得灰色产物4.7g,产率80％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),6.43(s,1H),3.80(s,3H).
步骤2：合成2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-2所示)
取2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(3.0g，12.2mmol)用N，N-二甲基甲酰胺10mL溶解，加碳酸钾(2.5g，18.3mmol)，滴加碘甲烷(1.9g，13.4mmol)，室温搅拌1.5小时，加乙酸乙酯，饱和食盐水洗四次，无水硫酸钠干燥，过柱体系10％～20％乙酸乙酯/(乙酸乙酯+石油醚)洗脱剂洗脱，得淡黄色固体2.2g，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),6.83(s,2H),6.36(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H).
步骤3：合成2-氨基-5-(3,5-二甲基异异恶唑-4-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-3所示)
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.6g，10mmol)/3,5-二甲基-异恶唑-4-硼酸(1.8g，14mmol)，四三苯基膦钯(570mg，0.5mmol)，碳酸钠(2.12g，20mmol)，溶于30mL二氧六环和10mL水中，氮气保护，反应3小时，加水，乙酸乙酯萃取三次饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过柱体系0.5％甲醇/(甲醇+二氯甲烷)洗脱，得黄色产物2.18g，产率80％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,1H),6.87(s,2H),6.42(s,1H),3.72(s,6H),2.19(s,3H),2.00(s,3H).
步骤4：合成2-(氯甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(式1-4所示)
取2-氨基-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.18g，7.9mmol)加氯乙腈10mL，滴加0.5mL浓盐酸，80℃微波反应20min，冷却，加乙酸乙酯和少许石油醚，析出固体，过滤得淡黄色产物直接投下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.28(s,2H),4.54(s,2H),3.90(s,3H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).
步骤5：合成2-(叠氮甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(式1-5所示)
取步骤4所得产物与叠氮化钠(540mg，8.31mmol)加N，N-二甲基甲酰胺16mL溶解，40℃反应1.5小时，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，1.5％-2％甲醇/(甲醇+二氯甲烷)过柱洗脱，得棕色固体1.24g，两步产率48％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.84(s,1H),7.24(s,1H),4.36(s,2H),3.91(s,2H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).
步骤6：合成2-(氨基甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(式1-6所示)
取2-(叠氮甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.24g，3.80mmol)，三苯基膦(1.20g，4.56mmol)，加四氢呋喃25mL溶解，加水800mg，40℃反应2小时，直接旋干过柱，2％-5％-10％甲醇/(甲醇+二氯甲烷)洗脱，得白色固体640mg，产率56％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.20(s,1H),3.89(s,3H),3.62(s,2H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).
步骤7：合成N-((6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基-4-羰基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)-2-苯基丙酰胺(式1-7所示)
取2-(氨基甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(50mg，0.17mmol)，2-苯基丙酸(30mg，0.20mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(104mg，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺80μL，加二氯甲烷5mL溶解，室温搅拌1小时，加乙酸乙酯，饱和氯化钠洗三次，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得白色固体，直接投下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),8.42(s,1H),7.81(s,1H),7.31(dt,J＝28.1,13.8Hz,5H),7.04(s,1H),4.18(m,2H),3.89(s,3H),3.75(d,J＝7.5Hz,1H),2.25(s,3H),2.05(s,3H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H).
步骤8：合成S1
取步骤7所得产物加甲磺酸1.5mL溶解，90℃加热，加入五氧化磷200mg，继续90℃反应30min，将反应液加入到冰水中，调节pH为碱性，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，制备板分离，得白色固体10mg，产率15％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.33(t,J＝7.1Hz,2H),7.16(m,3H),6.89(s,1H),4.73(d,J＝7.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H),1.91(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例2:合成S2
按照实施例1的方法合成S2，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为(R)-2-苯基丙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.33(t,J＝7.1Hz,2H),7.16(m,3H),6.89(s,1H),4.73(d,J＝7.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H),1.91(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例3:合成S3
按照实施例1的方法合成S3，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为(S)-2-苯基丙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.33(t,J＝7.1Hz,2H),7.16(m,3H),6.89(s,1H),4.73(d,J＝7.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.10(s,3H),1.91(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例4:合成S4
按照实施例1的方法合成S4，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-苯基丁酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.86(s,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,6H),6.63(s,1H),4.72(m,1H),3.74(s,3H),2.20(s,3H),2.00(s,3H),0.99(s,3H)。
实施例5:合成S5
按照实施例1的方法合成S5，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-苯基3-甲基丁酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.89(s,1H),7.33(dd,J＝14.1,7.0Hz,5H),7.23(t,J＝6.7Hz,1H),6.66(s,1H),4.46(d,J＝8.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.66(m,1H),2.24(s,3H),2.04(s,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例6:合成S6
按照实施例1的方法合成S6，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-苯基戊酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.86(s,1H),7.23(m,6H),6.63(s,1H),4.78(s,1H),3.74(s,3H),2.36(m,1H),2.20(s,3H),1.99(s,3H),1.83(m,1H),1.37(s,2H),0.87(dd,J＝14.3,6.9Hz,3H)。
实施例7:合成S7
按照实施例1的方法合成S7，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2,2-二苯基乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.90(s,1H),7.23(m,12H),6.50(s,1H),3.60(s,3H),2.21(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例8:合成S8
按照实施例1的方法合成S8，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为1,2,3,4-四氢萘-1-甲酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.97(s,1H),7.46(s,1H),7.23–7.14(m,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.48(s,1H),4.99(s,1H),3.73(s,3H),2.87(s,2H),2.29(s,3H),2.24(s,1H),2.08(s,3H),1.87(m,2H),0.90–0.79(m,1H)。
实施例9:合成S9
按照实施例1的方法合成S9，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为1,2,3,4-四氢萘-1-甲酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.88(s,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(s,1H),4.98(d,J＝6.3Hz,1H),3.70(s,3H),2.23(s,3H),2.23(s,3H),2.02(s,3H),1.70(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例10:合成S10
按照实施例1的方法合成S10，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2,3-二苯基丙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.85(s,1H),7.32–7.13(m,11H),6.62(s,1H),5.12(t,J＝6.9Hz,1H),3.75(m,1H),3.20(m,1H),2.19(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例11:合成S11
按照实施例1的方法合成S11，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-苯基乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.88(s,1H),7.23(m,6H),6.54(s,1H),4.71(s,2H),3.57(s,3H),2.21(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例12:合成S12
按照实施例1的方法合成S12，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(3-氯苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.92(s,1H),7.35(dd,J＝9.1,7.2Hz,3H),7.17(s,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.75(s,2H),3.72(s,3H),2.25(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例13:合成S13
按照实施例1的方法合成S13，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(2-氯苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.91(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(m,2H),7.06(s,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.70(s,2H),3.61(s,3H),2.23(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例14:合成S14
按照实施例1的方法合成S14，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(4-氟苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.89(s,1H),7.16(dd,J＝10.0,4.2Hz,5H),6.53(s,1H),4.69(s,2H),3.64(s,3H),2.22(s,3H),2.01(s,3H).
实施例15:合成S15
按照实施例1的方法合成S15，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(4-氯苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.92(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.56(s,1H),4.74(s,2H),3.69(s,3H),2.25(s,3H),2.05(s,3H).
实施例16:合成S16
按照实施例1的方法合成S16，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(4-溴苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.89(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(s,1H),7.11(s,2H),6.52(s,1H),4.69(s,2H),3.66(s,3H),2.22(s,3H),2.02(s,3H).
实施例17:合成S17
按照实施例1的方法合成S17，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(4-硝基苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(s,1H),6.56(s,1H),4.91(s,2H),3.72(s,3H),2.25(s,3H),2.04(s,3H).
实施例18:合成S18
按照实施例1的方法合成S18，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.90(s,1H),7.86(J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(s,1H),6.53(s,1H),4.85(s,2H),3.65(s,3H),3.17(s,3H),2.22(s,3H),2.02(s,3H).
实施例19:合成S19
按照实施例1的方法合成S19，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(4-甲氧基苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),7.88(s,1H),7.18(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.53(s,1H),4.62(s,2H),3.68(s,3H),3.63(s,3H),2.22(s,3H),2.01(s,3H).
实施例20:合成S20
按照实施例1的方法合成S20，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(3,4-二氯苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.90(s,1H),7.62–7.49(m,2H),7.16(d,J＝14.5Hz,2H),6.51(s,1H),4.73(s,2H),3.76(s,3H),2.24(s,3H),2.03(s,3H).
实施例21:合成S21
按照实施例1的方法合成S21，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(2,4-二氯苯基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,1H),4.71(s,2H),3.75(s,3H),2.25(s,3H),2.04(s,3H).
实施例22:合成S22
按照实施例1的方法合成S22，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-萘乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.60(s,2H),7.36(s,1H),6.94(s,1H),6.89(s,1H),6.56(s,1H),5.11(s,2H),2.16(s,3H),1.94(s,3H).
实施例23:合成S23
按照实施例1的方法合成S23，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-(金刚烷-1-基)乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.71–10.50(m,1H),8.16(s,1H),7.73(s,1H),6.76(s,1H),4.02(s,4H),3.11(s,2H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),1.26(m,3H),0.95–0.79(m,12H).
实施例24:合成S24
按照实施例1的方法合成S24，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-环戊基乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),7.92(s,1H),7.50(s,1H),6.40(s,1H),4.00(s,3H),3.21(d,J＝7.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),1.77(s,2H),1.57(m,5H),1.36–1.26(m,2H).
实施例25:合成S25
按照实施例1的方法合成S25，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为2-环己基乙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.92(s,1H),7.43(s,1H),6.41(s,1H),3.99(s,3H),3.10(d,J＝7.1Hz,2H),2.28(s,3H),2.08(s,3H),2.00–1.89(m,1H),1.64(m,6H),1.19(m,6H).
实施例26:合成S26
按照实施例1的方法合成S26，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为1-萘甲酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.66–7.60(m,1H),7.57–7.49(m,2H),6.81(s,1H),6.11(s,1H),2.67(s,3H),2.17(s,3H),1.94(s,3H).
实施例27:合成S127
按照实施例1的方法合成S27，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为喹啉-5-羧酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝15.8,7.7Hz,3H),7.38(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.42(s,1H),3.65(s,3H),2.25(s,3H),2.11(s,3H).
实施例28:合成S28
按照实施例1的方法合成S28，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为9H-氧杂蒽-9-羧酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),7.82(s,1H),7.29(dd,J＝20.3,7.3Hz,5H),7.01(t,J＝7.3Hz,2H),6.76(s,3H),6.63(s,1H),6.39(s,1H),2.95(s,3H),2.10(s,3H),1.86(s,3H).
实施例29:合成S29
按照实施例1的方法合成S29，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为1-苯基环丙烷-1-羧酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.89(s,1H),7.62(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,2H),6.56(s,1H),3.42(s,3H),2.23(s,3H),2.07(m,2H),2.02(s,3H),1.44(m,2H)。
实施例30:合成S30
按照实施例1的方法合成S30，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为1-苯基环丁烷-1-羧酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),7.88(s,1H),7.30(dd,J＝24.2,7.5Hz,5H),6.68(s,1H),6.53(s,1H),3.70(s,1H),3.35(s,3H),3.02(d,J＝3.9Hz,1H),2.35–2.25(m,1H),2.21(s,3H),2.09(d,J＝13.2Hz,2H),1.99(s,3H),1.95(m,2H).
实施例31:合成S31
按照实施例1的方法合成S31，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为1-苯基环戊烷-1-羧酸。终产物核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),7.89(s,1H),7.28(dd,J＝32.0,6.9Hz,5H),6.79(s,1H),6.62(s,1H),3.21(s,3H),2.79(s,1H),2.39(s,1H),2.21(s,3H),2.00(s,3H),1.97–1.91(m,1H),1.77(s,3H),1.57(s,1H),0.90–0.80(m,1H)。
实施例32:合成S32
按照实施例1的方法合成S32，不同之处在于，在步骤7中将2-苯基丙酸替换为1-苯基环己烷-1-羧酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.85(s,1H),7.34(s,5H),6.67(s,1H),6.65(s,1H),3.10(s,3H),2.64(m,2H),2.19(s,3H),1.97(s,3H),1.56(m,4H),1.36–1.15(m,4H).
实施例33:合成S33
反应试剂和条件：a)N，N-二甲基甲酰胺，碘甲烷，碳酸钾；b)四三苯基膦钯，碳酸钠，1,4-二氧六环，水，90℃；c)氯乙腈，浓盐酸，微波80℃；d)N，N-二甲基甲酰胺，叠氮化钠，40℃；e)三苯基膦，四氢呋喃，水；f)N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，羧酸化合物；g)甲烷磺酸，五氧化二磷，90℃。
合成步骤如下：
步骤1：合成2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(式2-1所示)
将2-氨基-5-溴苯甲酸(2.0g，9.26mmol)溶于40mL甲醇中，冰浴下滴加二氯亚砜(6.8mL，92.6mmol)，移至室温，再升温到75℃回流过夜。旋去大部分甲醇，加饱和碳酸氢钠洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，干燥，过柱体系10％～15％乙酸乙酯/(乙酸乙酯+石油醚)，得白色固体1.7g，产率81％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝4.6Hz,2H),6.76(s,1H),3.80(s,3H).
步骤2：合成2-氨基-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯甲酸甲酯(式2-2所示)
将2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(1.70g，7.4mmol)/3,5-二甲基-异恶唑-4-硼酸(1.25g，8.88mmol)，四三苯基膦钯(427mg，0.37mmol)，碳酸钠(1.57g，14.8mmol)，溶于30mL二氧六环和10mL水中，氮气保护，反应5小时，加水，乙酸乙酯萃取三次饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过柱体系10～20％乙酸乙酯/(乙酸乙酯+石油醚)，得白色产物1.73g，产率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,2H),3.80(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H).
步骤3：合成2-(氯甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(式2-3所示)
取2-氨基-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯甲酸甲酯(1.72g，7.0mmol)加氯乙腈10mL，滴加0.5mL浓盐酸，80℃微波反应20min，冷却，加乙酸乙酯和少许石油醚，析出固体，过滤得淡黄色产物直接投下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.06(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H),2.45(s,3H),2.27(s,3H).
步骤4：合成2-(叠氮甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(式2-4所示)
取步骤3所得产物与叠氮化钠(546mg，8.4mmol)加N，N-二甲基甲酰胺16mL溶解，40℃反应1.5小时，加水，过滤，干燥得棕红色固体，直接投下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(s,2H),2.45(d,J＝4.9Hz,3H),2.26(d,J＝4.2Hz,3H).
步骤5：合成2-(氨基甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(式2-5所示)
取步骤4所得产物与三苯基膦(2.20g，8.4mmol)，加THF 40mL溶解，加水1.3g，40℃反应2小时，直接旋干过柱，2％-5％-10％洗脱，得白色固体851mg，三步产率45％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.20(s,1H),3.89(s,3H),3.62(s,2H),2.26(s,3H),2.06(s,3H).
步骤6：合成N-((6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-羰基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)-2-苯基丁酰胺(式2-6所示)
取2-(氨基甲基)-6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(54mg，0.2mmol)，2-苯基丁酸(40mg，0.24mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(125mg，0.24mmol)，二异丙基乙胺(78mg，0.6mmol)，加二氯甲烷5mL溶解，室温搅拌1小时，加乙酸乙酯，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得白色固体，直接投下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.59(s,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,2H),7.31(s,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝48.5,16.5,5.6Hz,2H),3.55–3.48(m,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),1.98(s,1H),1.69–1.61(m,1H),0.90(s,3H).
步骤7：合成S33
取步骤6所得产物加甲磺酸1.5mL溶解，90℃加热，加入五氧化二磷200mg，继续90℃反应30min，将反应液加入到冰水中，水相调节pH为碱性，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，制备板分离，得灰色固体40mg，产率50％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.05(t,J＝5.1Hz,2H),7.70(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.22(tt,J＝14.4,7.4Hz,5H),6.63(s,1H),4.58(d,J＝6.7Hz,1H),2.37(s,3H),2.34(m,1H),2.19(s,3H),1.93(m,1H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例34:合成S34
按照实施例33的方法合成S34，不同之处在于，在步骤6中将2-苯基丁酸替换为2-苯基丙酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.32–7.20(m,2H),7.15(d,J＝6.9Hz,3H),6.61(s,1H),4.88(q,J＝6.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.18(s,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例35:合成S35
按照实施例33的方法合成S35，不同之处在于，在步骤6中将2-苯基丁酸替换为2-苯基戊酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.32–7.20(m,2H),7.15(d,J＝6.9Hz,3H),6.61(s,1H)4.78(s,1H),3.74(s,3H),2.36(m,1H),2.20(s,3H),1.99(s,3H),1.83(m,1H),1.37(s,2H),0.89(m,3H).
实施例36:合成S36
按照实施例33的方法合成S36，不同之处在于，在步骤6中将2-苯基丁酸替换为3-甲基-2-苯基丁酸。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),8.05(t,J＝5.1Hz,2H),7.70(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.22(tt,J＝14.4,7.4Hz,5H),6.63(s,1H),4.46(d,J＝8.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.66(m,1H),2.24(s,3H),2.04(s,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例37:合成S37
反应试剂和条件：a)N-碘代丁二酰亚胺，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺；b)N,N-二异丙基乙胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐碘甲烷，1-羟基苯并三唑，二氯甲烷；c)四三苯基膦钯，碳酸钠，1,4-二氧六环，水，90℃；d)乙腈，三乙胺，羧酸化合物，苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯；e)氢氧化钠溶液，甲醇，四氢呋喃；f)氯甲酸异丙酯，N-甲基吗啉，N,N-二甲基-4-吡啶胺；g)1,4-二氧六环，微波120℃；h)甲烷磺酸，五氧化二磷，90℃。合成步骤如下：
步骤1：合成2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(式3-1所示)
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(4.0g，24mmol)溶于30mL二氯甲烷，加N，N-二甲基甲酰胺30mL，加等当量的N-碘代丁二酰亚胺，室温反应一小时，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得灰色产物6.20g，产率88％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),6.33(s,1H),3.75(s,3H).
步骤2：合成2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯酰胺(式3-2所示)
取2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(2.4g，8.2mmol)，1-羟基苯并三唑(1.35g，9.84mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.89g，9.84mmol)，二异丙基乙胺(1.27g，9.84mmol)，用20mLN，N-二甲基甲酰胺溶解，加饱和氨甲醇溶液15mL，氮气保护，室温反应7小时，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过柱体系用2％甲醇/(甲醇+二氯甲烷)体系洗脱，得浅灰色固体产物940mg，产率40％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),6.89(s,2H),6.28(s,1H),3.73(s,3H).
步骤3：合成2-氨基-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-甲氧基苯酰胺(式3-3所示)
将2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯酰胺(640mg，2.18mmol)/3,5-二甲基-异恶唑-4-硼酸(456mg，3.78mmol)，四三苯基膦钯(252mg，0.218mmol)，碳酸钠(456mg，4.37mmol)，溶于18mL二氧六环和6mL水中，氮气保护，反应3小时，加水，乙酸乙酯萃取三次饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过柱体系2～4％甲醇/(甲醇+二氯甲烷)，得黄色产物510mg，产率90％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),6.95(s,2H),6.33(s,1H),5.74(s,1H),3.69(s,3H),2.21(s,3H),2.03(s,3H).
步骤4：合成甲基2-(2-苯基丁酰氨基)丙酸酯(式3-4所示)
取2-苯基丁酸(493mg，3mmol)、丙氨酸甲酯盐酸盐(461mg，3.3mmol)，HBTU(1.2g，3.15mmol)，三乙胺1.25mL，加干燥的乙腈6mL，室温下搅拌30min，加饱和食盐水，2mol/L稀盐酸洗两次，2mol/L氢氧化钠洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，得黄色油状物，直接投下一步。
步骤5：合成2-(2-苯基丁酰氨基)丙酸(式3-5所示)
取步骤4所得产物加THF 8mL，甲醇2mL溶解，冰浴下加入2mol/L氢氧化钠3mL，搅拌10min，加2mol/L稀盐酸调节pH为酸性，二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，得无色油状物700mg，两步产率92％。
步骤5：合成5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-甲氧基-2-(2-(2-苯基丁酰氨基)丙酰氨基)苯酰胺(式3-6所示)
取步骤4所得部分产物(106mg，0.42mmol)加干燥的四氢呋喃溶解，加入N-甲基吗啉50μL，-15℃下逐滴加入氯甲酸异丁酯(59μL，0.46mmol)，搅拌30min，加入2-氨基-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-甲氧基苯酰胺(式3-3所示，100mg，0.383mmol)，4-二甲氨基吡啶少许(催化量)，室温反应过夜，加乙酸乙酯，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，过柱体系30％～50％乙酸乙酯/(乙酸乙酯+石油醚)洗脱，得白色固体90mg，产率49％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.68(d,J＝5.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.34–7.24(m,4H),7.21(d,J＝6.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.79(s,3H),3.51(s,1H),2.25(s,3H),2.06(s,3H),1.97(s,1H),1.66(s,1H),1.25(d,J＝7.3Hz,3H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H).
步骤6：合成N-(1-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基-4-羰基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-2-苯基丁酰胺(式3-7所示)
称取5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-甲氧基-2-(2-(2-苯基丁酰氨基)丙酰氨基)苯酰胺(90mg，0.19mmol)加1，4-二氧六环1.5mL，加入2mol/L乙醇钠乙醇溶液200μL，120℃微波反应20min，将反应液加入到乙酸乙酯中，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，得白色固体86mg，产率98％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.39–7.18(m,5H),7.14(s,1H),4.66–4.58(m,1H),3.91(s,3H),3.56–3.47(m,1H),2.28(d,J＝9.3Hz,3H),2.07(d,J＝9.5Hz,3H),1.95(s,1H),1.67–1.55(m,1H),1.35(t,J＝7.7Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,4H).
步骤7：合成S37
取N-(1-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-甲氧基-4-羰基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-2-苯基丁酰胺(86mg，0.18mmol)加甲磺酸1.5mL溶解，90℃加热，加入五氧化二磷200mg，继续90℃反应30min，将反应液加入到冰水中，水相调节pH为碱性，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，制备板分离，得白色固体18mg，产率25％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.85(s,1H),7.23(m,6H),4.68(s,1H),3.73(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.00(s,3H),0.98(t,J＝7.0Hz,2H),0.82(q,J＝6.9Hz,3H).
实施例38:合成S38
按照实施例37的方法合成S38，不同之处在于，在步骤4中将丙氨酸甲酯盐酸盐替换为缬氨酸甲酯盐酸盐。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.85(s,1H),7.23(m,6H),4.68(s,1H),3.73(s,3H),2.66(m,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.0Hz,2H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H).0.82(q,J＝7.0Hz,3H).
实施例39:合成S39
按照实施例37的方法合成S39，不同之处在于，在步骤4中将丙氨酸甲酯盐酸盐替换为2-氨基-3-甲基戊酸甲酯盐酸盐。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),7.86(s,1H),7.23(m,6H),4.68(s,1H),3.73(s,3H),2.66(m,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.05(m,5H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H),0.82(q,J＝6.9Hz,3H).
实施例40:合成S40
按照实施例37的方法合成S40，不同之处在于，在步骤4中将丙氨酸甲酯盐酸盐替换为亮氨酸甲酯盐酸盐。终产物核磁：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.85(s,1H),7.23(m,6H),4.68(s,1H),3.73(s,3H),2.43(d,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.05(m,1H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H),0.82(q,J＝6.9Hz,2H).0.78(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例41：验证本发明化合物对BRD4(1)蛋白的抑制能力
本发明采用TR-FRET检测技术验证本发明化合物对BRD4(1)蛋白的抑制能力。所选用的实验试剂和仪器如下：
BRD4(BD1)TR-FRET Assay Kit(购买自BPSBioscience公司)，阳性化合物(+)-JQ-1(购买自Targetmol公司)；测试仪器：多功能酶标仪，超声波微量液体转移工作站等。
具体实验步骤如下：
1、根据需要，使用ddH2O将3X BRD TR-FRET分析缓冲液稀释成1X BRD TR-FRET分析缓冲液；
2、根据需要，使用1X BRD TR-FRET分析缓冲液分别将成分Tb-标记供体和染料-标记受体100倍稀释；
3、向384孔板中，每孔加入稀释好的Tb-标记供体和染料-标记受体各2.5μL；
4、向每孔中加入一定量的化合物，阳性对照组加入对应体积的DMSO；振荡反应1min；每孔中所加入的化合物为本发明以上实施例中所制备的化合物S1-S40中的一种或阳性化合物(+)-JQ-1；
5、根据需要，使用1X BRD TR-FRET分析缓冲液将组分BET溴结构域40倍稀释。分别向化合物检测组和阳性对照组加入稀释好的BET溴结构域2.5μL每孔；
6、根据需要，使用1X BRD TR-FRET分析缓冲液将组分非乙酰化配体1 40倍稀释。向阴性对照组加入稀释好的BET溴结构域2.5μL每孔；
7、每孔加入一定量的BRD4溴结构域蛋白，保证每个反应体系中含有4.5ng含量的酶。
8、室温静置反应1h后，测值340/665nm处的荧光比值。测试结果如表1所示。
表1：不同化合物对BRD4(1)的抑制活性
表1中，字母A-D依次代表不同化合物对BRD4(1)的抑制活性等级，其中，A<50nM；50nM<B<100nM；100nM<C<1μM；1μM<D。表中部分化合物表现出与阳性对照(+)-JQ-1相当的(如S1、S3、S4、S6、S8、S9、S11、S14、S15、S16、S23、S25、S26、S28、S29、S30、S31)BRD4(1)蛋白抑制活性(如S3、S8、S28)，且对比阳性化合物具有结构稳定和容易制备的优点。表1中分子水平活性数据结果表明，这些化合物能有效抑制BET蛋白。充分说明这类化合物具有制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染、心血管疾病药物的潜力。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于：咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的结构式如式（1）所示：
其中，R1为氢、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7 含氧杂环、取代C3-C7 含氧杂环、C1-C4烷基羧基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4醚基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，所述取代苯基或取代苄基上分别独立地含有1-3个取代基；所述取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和乙酰基中的一种或几种；所述取代C1-C6烷基或取代C3-C7含氧杂环上的取代基为卤素、氰基和羟基中的一种或几种；
R2为氢或C1-C4烷基；
R3和R4分别独立的选自氢、羟基、3,5-二甲基异恶唑-4-基或C1-C3烷氧基；且R3和R4的其中之一为3,5-二甲基异恶唑-4-基；
X为CH或N原子；
Y为CH或N原子；
A为NH、O、
或取代亚甲基；所述取代亚甲基上的取代基为C1-C6烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，其中取代苯基或取代苄基的芳环上独立地被1-3个下列取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基或乙酰基；m=0或1；
W为C3-C7环烷基、金刚烷基、立方烷基、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、呫吨-9-基、取代苯基或取代萘基，其中取代苯基或取代萘基的芳环上独立地被1-3个下列取代基取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲磺酰基或乙磺酰基。
2.根据权利要求1所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于：R1为氢、C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，所述取代苯基或取代苄基上分别独立地含有1-3个取代基；所述取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和乙酰基中的一种或几种；
R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；
R3和R4的其中之一为3,5-二甲基异恶唑-4-基，另一个为氢、羟基或C1-C3烷氧基；
A为
或取代亚甲基；m=0或1。
3.根据权利要求2所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于：R1为氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基，取代苯基或取代苄基上分别独立地含有1-3个取代基；所述取代基为氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基和甲氧基中的一种或几种；
R2为氢、甲基或乙基；
R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基，R4为氢、甲氧基或乙氧基。
4.根据权利要求3所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于：R1和R2为氢，R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基，R4为甲氧基或乙氧基。
5.根据权利要求1所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于：R1、R2和R4为氢，R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基。
6.根据权利要求1所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于：R1为C1-C6烷基，R2为氢，R3为3,5-二甲基异恶唑-4-基，R4为甲氧基。
7.一种权利要求1-6中任一项所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为氢，R2为氢，R3和R4为3,5-二甲基异恶唑-4-基或C1-C3烷氧基时，式（1）所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的制备方法包括以下步骤：
（a）将邻氨基苯甲酸类化合物（I）与N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺在溶剂中室温下反应得到卤代邻氨基苯甲酸（II），其中Z为溴或碘原子；
（b）将所述卤代邻氨基苯甲酸（II）在碱存在下与烷基化试剂于溶剂中反应得的到甲酯产物（III）；所述烷基化试剂选自硫酸二甲酯或碘甲烷；
（c）将所述甲酯产物（III）与含R3基团的硼酸或硼酸酯溶于溶剂中，在碱的存在和钯催化剂的催化下，70-100℃下反应得到化合物（IV）；
（d）将化合物（IV）与氯乙腈在浓盐酸催化下，微波80℃反应得到化合物（V）；
（e）将化合物（V）与叠氮化钠在溶剂中于40-60℃下反应得叠氮化物（VI）；
（f）将叠氮化合物（VI）与三苯基膦和水溶剂中反应得到氨基化合物（VII）；
（g）将氨基化合物（VII）与羧酸化合物在缩合剂和碱的作用下缩合得到产物（VIII）；所述羧酸化合物结构式为W-A-COOH；W和A分别如权利要求1-6中任一项所述；
（f）将缩合所得产物（VIII）在脱水剂作用下于70-100℃脱水得目标终产物（IX）；以上反应的反应路线如下：
8.一种权利要求1-6中任一项所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的制备方法，其特征在于，当R1为非氢基团，R2为氢，R3和R4为3,5-二甲基异恶唑-4-基或C1-C3烷氧基时，式（1）所示的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的制备方法包括以下步骤：
（i）将卤代邻氨基苯甲酸（II）与氮源在缩合剂和碱的作用下缩合得卤代邻氨基苯甲酰胺（X）；所述氮源选自氨气、甲酸铵或氯化铵，其中Z为溴或碘原子；
（j）卤代邻氨基苯甲酰胺（X）与含R3基团的硼酸或硼酸酯溶于溶剂中，在碱的存在和钯催化剂的催化下，70-100℃下反应得到化合物（XI）；
（k）将氨基酸甲酯（XII）与羧酸化合物在缩合剂和碱的作用下缩合得化合物（XIII）；所述羧酸化合物结构式为W-A-COOH；W和A分别如权利要求1-6中任一项所述；
（l）化合物（XIII）在碱性条件下水解，得到化合物（XIV）；
（m）化合物（XIV）在碱的存在下与氯甲酸异丁酯反应得到酸酐中间体，在催化剂的作用下，与化合物（XI）发生缩合反应得到化合物（XV）；
（n）化合物（XV）在溶剂中微波80-120℃反应得化合物（XVI）；
（o）将化合物（XVI）在脱水剂作用下于70-100℃脱水得目标终产物（XVII）；以上反应的反应路线如下：
9.权利要求1-6中任一项所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐在制备BET蛋白抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6中任一项所述的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐在制备治疗癌症、炎症疾病或心血管疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010333529.0A CN111499644B (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010333529.0A CN111499644B (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111499644A CN111499644A (zh) | 2020-08-07 |
| CN111499644B true CN111499644B (zh) | 2021-07-20 |
Family
ID=71873037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010333529.0A Active CN111499644B (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111499644B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106029076A (zh) * | 2013-11-18 | 2016-10-12 | 福马疗法公司 | 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物 |
| WO2018052945A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-oxazepines as bet protein degraders |
| CN109939113A (zh) * | 2013-06-21 | 2019-06-28 | 齐尼思表观遗传学有限公司 | 双环溴结构域抑制剂 |
| WO2019236631A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9708332B2 (en) * | 2013-10-29 | 2017-07-18 | Medivir Ab | Respiratory syncytial virus inhibitors |
-
2020
- 2020-04-24 CN CN202010333529.0A patent/CN111499644B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109939113A (zh) * | 2013-06-21 | 2019-06-28 | 齐尼思表观遗传学有限公司 | 双环溴结构域抑制剂 |
| CN106029076A (zh) * | 2013-11-18 | 2016-10-12 | 福马疗法公司 | 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物 |
| WO2018052945A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-oxazepines as bet protein degraders |
| WO2019236631A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Discovery of Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening,Optimization, and Biological Evaluation;Xiaoqian Xue et al.;《J. Med. Chem.》;20160105;第59卷;第1565-1579页 * |
| Efficient microwave-assisted two-step procedure for the synthesis of 1,3-disubstituted-imidazo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ones;Flavia Jankowski et al.;《Tetrahedron》;20091110;第66卷;第128-133页 * |
| 多靶点药物设计策略及其研究进展;周俊廷等;《药学学报》;20181231;第53卷(第12期);第2012-2025页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111499644A (zh) | 2020-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003215678B2 (en) | Quinoline and isoquinoline derivatives, method for the production thereof and use thereof as anti-inflammatory agents | |
| JP5702396B2 (ja) | ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤 | |
| DE60126997T2 (de) | Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen | |
| CN105315285B (zh) | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 | |
| JP2023523640A (ja) | ベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その調製方法及び使用 | |
| KR100953246B1 (ko) | 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 | |
| US20080058350A1 (en) | Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives | |
| CN107141288B (zh) | 一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用 | |
| US20180319770A1 (en) | Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof | |
| CN110494433A (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| JP2020002135A (ja) | Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害 | |
| DK2599774T3 (en) | DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands | |
| CA2999379A1 (en) | 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxamide compounds as bromodomain inhibitors | |
| CN110386927A (zh) | 组蛋白乙酰转移酶（hat）抑制剂及其用途 | |
| CN115175902A (zh) | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| AU2019383103A1 (en) | Aromatic ring-linked dioxane-quinazoline or -quinoline compounds, compositions and use thereof | |
| KR20170054421A (ko) | 브로모도메인 억제제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 | |
| CN113896725B (zh) | 一种吡唑并喹啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111499644B (zh) | 咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN115322158A (zh) | 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 | |
| WO2022111513A1 (zh) | 一种芳香化合物、其制备方法及应用 | |
| CN109111447A (zh) | 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途 | |
| KR20210139378A (ko) | 피롤아미드피리돈계 화합물, 제조방법 및 용도 | |
| CN108341774B (zh) | 取代的喹啉酮类抑制剂 | |
| CN109666022B (zh) | 三氮唑衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |