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CN111372579A - 取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途 - Google Patents

取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途 Download PDF

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CN111372579A CN201880071304.3A CN201880071304A CN111372579A CN 111372579 A CN111372579 A CN 111372579A CN 201880071304 A CN201880071304 A CN 201880071304A CN 111372579 A CN111372579 A CN 111372579A
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Abstract

本公开涉及取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮、包含它们的药物组合物和使用它们的方法。

Description

取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途
相关申请的交叉引用
本申请主张2017年10月30日提交的名为“取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途”的美国临时申请第62/579,070号和2017年11月10日提交的名为“取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途”的美国临时申请第62/584,630号的优先权，其内容通过引用全文纳入本文用于所有目的。
技术领域
本公开涉及取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮、包含这样的化合物的药物组合物和使用它们的方法。这些方法包括但不限于防止神经毒性蛋白质的聚集或累积，增强这些蛋白质的清除，减少神经炎症，神经保护作用，以及治疗毒性蛋白质物质的进行性累积和/或神经炎症相关的病症。这些病症包括神经退行性疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、路易体病、帕金森氏病痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多系统萎缩、和进行性核上性麻痹。在一些实施方式中，所述病症是癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、外伤性脑损伤(TBI)、或与神经炎症相关的疾病或病症。
背景
据估计，老年人口的神经退行性失调如帕金森氏或阿尔茨海默氏病影响全球超过3000万人，是老年人死亡的首要原因之一。(欧洲老年痴呆症(2010)，欧洲帕金森氏病协会(2011))这些神经学失调的一个共同特征是神经毒性蛋白质的慢性聚集或累积以及伴随的神经炎症。防止这些蛋白质整体逐步累积和/或减少神经炎症的化合物可为这些疾病提供有用的治疗益处。
发明内容
在一个方面，本公开提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002475538940000021
其中，
R1、R2、和R3分别独立地为氢、羟基、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、或–NRyRz；
Rx、Ry、和Rz分别独立地为H或任选取代的C1-4烷基，或Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐。
在式(I)的一些实施方式中，R1为氢、任选取代的C1-4烷氧基、或-NRyRz。在式(I)的一些实施方式中，R1为氢。在一些实施方式中，R1为C1-4烷氧基，其未被取代，或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。在某些实施方式中，R1为–OCH2CH2-O-CH2CH3或–OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R1为-NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为–NHCH2CH2OH或-N(CH2CH3)2。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。在一些实施方式中，R1为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的单环杂环烷基环，其中吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基各自未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在某些实施方式中，R1为吗啉基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶基、或吡咯烷基。
在式(I)的一些实施方式中，R2为氢、C1-4烷基、或取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为被卤素所取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为CF3。在一些实施方式中，R2为甲基。在一些实施方式中，R2为任选取代的C1-4烷氧基、-CN、或-NRyRz。在一些实施方式中，R2为-NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在某些实施方式中，R2为-N(CH3)2。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。在一些实施方式中，R2为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基的单环杂环烷基环，其中吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基各自未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在某些实施方式中，R2为吗啉基。在一些实施方式中，R2为-CN。在一些实施方式中，R2为C1-4烷氧基，其未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。在某些实施方式中，R2为甲氧基、–OCH2CH2-O-CH2CH3或–OCH2CH2OCH3。
在式(I)的一些实施方式中，R3为卤素。在一些实施方式中，R3为氯。在一些实施方式中，R3为氢。在一些实施方式中，R3为C1-4烷基或取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为甲基。在一些实施方式中，R3为被一个或多个卤素所取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为CF3。在一些实施方式中，R3为-CN。在一些实施方式中，R3为-NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。在一些实施方式中，R3为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基的单环杂环烷基环，其中吗啉基、哌嗪基、哌啶基、和吡咯烷基各自未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在某些实施方式中，R3为吗啉基。在一些实施方式中，R3为C1-4烷氧基，其未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。
在一些实施方式中，式(I)的化合物是表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002475538940000051
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002475538940000052
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包括(a)至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂是聚合剂。在一些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂选自：羧甲基纤维素(CMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、明胶、明胶水解物、蔗糖、右旋糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶化淀粉、山梨醇、和葡萄糖；以及聚丙烯酸酯。在一些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂选自：羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、和Kollidon。在一些实施方式中，所述药物组合物为喷雾干燥分散体(SDD)的形式。
本公开还提供作为药物用途的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物的药物组合物被用于治疗与神经变性或蛋白质(如α突触核蛋白、a-β、tau、亨廷顿蛋白、或TARDNA结合蛋白43(TDP43))的聚集/累积相关的病症。在一些实施方式中，所述病症是神经退行性疾病或病症。在一些实施方式中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。在另一方面，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物的药物组合物具有神经保护作用。
在一些方面，提供治疗与神经变性或蛋白质(如α突触核蛋白、a-β、tau、亨廷顿蛋白、或TDP43)的聚集/累积相关的病症的方法，其包括给予需要此类治疗的对象有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，所述病症是神经退行性疾病或病症。在一些实施方式中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。
在一些方面，本公开提供至少一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与神经变性或蛋白质的累积相关的病症的药物中的用途。在一些实施方式中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。
在另一方面，本公开提供防止蛋白酶抗性蛋白质的聚集或累积、或增强蛋白酶抗性蛋白质的清除的方法，其包括使蛋白酶抗性蛋白质与有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐、或本文提供的药物组合物接触，其中所述接触在体外、离体或体内。在一些实施方式中，所述蛋白酶抗性蛋白质是α突触核蛋白、a-β、tau、亨廷顿蛋白、或TDP43蛋白。
在又一方面，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物的药物组合物被用于减少对象的神经炎症。在一些实施方式中，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物的药物组合物被用于治疗与神经炎症相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本公开提供减少对象的神经炎症的方法，其包括向对象施用有效量的至少一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或本文提供的药物组合物。在一些实施方式中，本公开提供治疗与神经炎症相关的疾病或病症的方法，其包括向对象施用有效量的至少一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或本文提供的药物组合物。在一些实施方式中，本公开提供至少一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于减少神经炎症的药物中的用途。在其它实施方式中，本公开提供至少一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与神经炎症相关的疾病或病症的药物中的用途。
根据以下详细描述，本文描述的化合物、组合物、方法和用途的另外的实施方案、特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1A示出了化合物1在DMSO-d6(400MHz)中的1H NMR谱。图1B示出了自路径B合成的化合物1在DMSO-d6(400MHz)中的2D NOESY谱。图1C示出了自路径B合成的化合物1在DMSO-d6(500mHz)中的2D NOESY谱的放大。图1D示出了自路径C合成的化合物1在DMSO-d6(400MHz)中的2D NOESY谱。图1E示出了自路径C合成的化合物1在DMSO-d6(400MHz)中的HMBC。
图2A示出了化合物1的PXRD衍射图。图2B示出了化合物1的四种不同的喷雾干燥的制剂的重叠PXRD衍射图。
图3A示出了化合物1的DSC和TGA热分析图的重叠。图3B和图3C分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#1的TGA和DSC热分析图。图3D和图3E分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#2的TGA和DSC热分析图。图3F和图3G分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#3的TGA和DSC热分析图。图3H和图3I分别示出了喷雾干燥分散体(SDD)#4的TGA和DSC热分析图。
图4A示出了游离碱形式(FB)的化合物1和化合物1的两个喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的药代动力学曲线。图4B示出了游离碱形式(FB)的化合物1和化合物1的两个喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的AUC与剂量的关系。
图5A示出了化合物1(4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮)的单晶结构分析。图5B示出了化合物1的不对称单元的单晶结构分析。
图6示出了化合物1的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图7示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(A)皮层、(B)海马体、和(C)纹状体中的总α-突触核蛋白沉积物的光学密度。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图8示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的皮层、海马体、和纹状体的代表性剖面图中的总α-突触核蛋白沉积物。使用非转基因小鼠作为对照组，并用载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图9示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(A)皮层、(B)海马体、和(C)纹状体中的不溶性α-突触核蛋白沉积物(PK+抗性)的光学密度。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图10示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的新皮层、海马体、和纹状体的代表性剖面图中的不溶性α-突触核蛋白沉积物(PK+抗性)。使用非转基因小鼠作为对照组，并用载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图11示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(A)额叶皮层、(B)海马体、和(C)纹状体中的单体ASYN的脑水平的生化评价。使用非转基因小鼠作为对照组，并用载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图12示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的(A)皮层、(B)海马体、和(C)纹状体中的微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)的光学密度。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图13示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的新皮层、海马体、和纹状体的代表性剖面图中的通过IHC进行免疫标记的LC3的水平。使用非转基因小鼠作为对照组，并用载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图14示出了在用化合物1(5或10mg/kg)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的握力评价。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)3个月。
图15A示出了在用化合物1(5或10mg/kg)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的额叶皮层的代表性的剖面图中的转位蛋白水平。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天-数据未显示)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)3个月。图15B示出了来自图15A的TSPO图像的量化。
图16示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)1个月后，L61 ASYN转基因小鼠的海马体的代表性图片中的GFAP的IHC染色。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天-数据未显示)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)3个月。
图17示出了在腹膜内给药化合物1(1、5、或10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的海马体中的GFAP的IHC染色的光学密度。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天-数据未显示)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图18示出了在用化合物1(5或10mg/kg)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的纹状体的代表性的剖面图中的DAT的IHC染色。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天-数据未显示)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水–数据未显示)给药(腹膜内)3个月。
图19示出了在用化合物1(5或10mg/kg)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药3个月后，L61 ASYN转基因小鼠的纹状体和参考区域(皮层)的代表性的剖面图中的DAT的IHC染色的光学密度的纹状体参考比。使用非转基因小鼠作为对照组，并用化合物1(10mg/kg每天)或载剂(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)给药(腹膜内)1个月。
图20示出了在每日腹膜内注射5mg/kg载剂或化合物1或载剂70天后，L41 APP转基因小鼠的代表性的脑切片中的TSPO免疫荧光染色的量化。还显示了每天腹膜内注射载剂的非转基因小鼠的数据。
图21示出了在每日腹膜内注射5mg/kg载剂或化合物1或载剂70天后，L41 APP转基因小鼠的代表性的脑切片中的使用6E10抗体的淀粉样β的免疫荧光染色的量化。还显示了每天腹膜内注射载剂的非转基因小鼠的数据。
具体实施方式
本公开涉及取代的磺酰基苯基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮、包含该化合物的药物组合物、以及使用其的方法，包括治疗神经退行性疾病和其它与毒性蛋白质聚集物的累积相关的失调的方法。
术语
应当理解，本文所述的化合物、组合物、方法和用途不限于所描述的特定实施方案，因为它们当然可以变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不用来构成限制，因为本文描述的化合物、组合物、方法、和用途的范围仅受所附权利要求书的限制。
必须注意到，如本文以及所附权利要求中所使用的，单数形式的“一个”、“一种”以及“该”包括复数引用，除非上下文另外明确地指出并非如此。还应注意到，权利要求书可撰写成排除任何任选要素。因此，该说明旨在用作与权利要求要素的叙述或使用“否定”限制有关的“单独”，“仅”等专用术语的先行基础。
本文所用术语“包含”、“含有”和“包括”以其开放、非限定的含义使用。
除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。任何未定义的术语都有其领域内公认的含义。
术语“烷基”表示链上具有1至12个碳原子的直链或支链烷基(烃)基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及本领域普通技术中的基团，且本文提供的教导被认为相当于任一前述实施例。在一些情况下，烷基基团是C1-4烷基。
"烯基"是指具有指定数目的碳原子(例如，2至8、或2至6个碳原子)以及至少一个烯键式不饱和位点(具有至少一个碳碳双键)的不饱和的直链或支链烃基团。烯基基团针对双键而言可以是顺式或反式构象(Z或E构象)。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)、和丁烯基(例如，丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基，丁-1,3-二烯-2-基)。
“炔基”是指具有指定数目的碳原子(例如，2至8、或2至6个碳原子)以及至少一个炔属不饱和位点(具有至少一个碳碳三键)的不饱和的直链或支链烃基团。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如，丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。
“芳基”或“Ar”如本文所述，是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团，所述稠合环是碳环的且可以是或可以不是芳族的，只要多稠环结构提供的至少一个环是芳族的即可。特定的芳基基团是具有6至14个环碳原子(“C6-C14芳基”)的那些。至少一个环为非芳族的、具有多于一个环的芳基在芳族环位置或在非芳族环位置连接至母体结构。在一个变体中，至少一个环是非芳族的、具有多于一个环的芳基在芳族环位置连接至母体结构。
“烷氧基”是指基团–O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基作为实例，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。术语“烷氧基”还指基团烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、和炔基-O-，其中烯基、环烷基、环烯基、和炔基如本文所定义。
除非另有说明，本文所用的“环烷基”是指并包括饱和或部分不饱和非芳族环状的单价烃结构，其具有指定的碳原子数(即，C3-C10意指三至十个碳原子)。环烷基可以由一个环(例如环己基)或多个环(例如金刚烷基)组成。包含多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥接的，或其组合。特定的环烷基基团是具有3至12个环碳原子的那些。优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)、具有3至6个环碳原子(“C3-C6环烷基”)、或具有3至4个环碳原子(“C3-C4环烷基”)的环状烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
“氰基”或“腈”是指基团–CN。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的基团，其具有单环或多稠合环，包括稠合、桥接或螺环的环系统，并且具有3至20个环原子，包括1至10个杂原子。这些环原子选自碳、氮、硫、和氧，其中，在稠环系统中，一个或多个环可以是环烷基、芳基、或杂芳基，只要连接点通过非芳族环即可。在某些实施方式中，杂环基的氮和/或硫原子可任选地被氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或–SO2-部分。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、1,1-二氧代硫代吗啉基、二氢吲哚、吲唑、喹嗪、咪唑烷、咪唑啉、二氢吲哚、1,2,3,4-四氢异喹啉、噻唑烷等。在一些情况下，杂环烷基基团是4-、5-、或6-元环。在一些情况下，杂环烷基包括稠合苯环。
本文所用的“杂芳基”是指具有1至14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于杂原子，如氮、氧和硫)的不饱和芳族环基团。杂芳基基团可具有单环(例如，吡啶基、呋喃基)或多稠合环(例如，吲哚嗪基、苯并噻吩基)，该稠合环可以是碳环，或可以包含一个或多个环杂原子且其可以是或可以不是芳族的，只要多稠环结构提供的至少一个环是芳族且包含至少一个环杂原子即可，只要连接点通过包含至少一个环杂原子的芳族环即可。杂芳基基团可以在环碳原子或环杂原子处连接到母体结构。特定的杂芳基基团是具有1至12个环碳原子和独立地选自氮、氧和硫的1至6个环杂原子的5至14-元环，具有1至8个环碳原子和独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子的5至10-元环，或具有1至5个环碳原子和独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子的5、6或7-元环。在一个变体中，特定的杂芳基基团是具有1至6个环碳原子和独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子的单环芳族5-、6-或7-元环。在另一个变体中，特定的杂芳基基团是具有1至12个环碳原子和独立地选自氮、氧和硫的1至6个环杂原子的多环芳族环。
“氧代”是指基团(＝O)或(O)。
除了本文的公开内容，术语“取代的”当用于修饰特定的基团或自由基时，也可以表示该特定的基团或自由基的一个或多个氢原子彼此独立地被以下定义的相同或不同的取代基取代。
除了此处针对各个术语公开的基团，除非另有说明，用于取代特定基团或自由基中的饱和的碳原子的一个或多个氢(单个碳上的任何两个氢可以被＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S所取代)的取代基基团是-R60、卤素、＝O、-OR70、-SR70、-NR80R80、三卤代甲基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O–M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O–M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O–M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)O–M+、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60选自任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，各个R70独立地为氢或R60；各个R80独立地为R70，或者两个R80与它们所键合的氮原子一起形成3-、4-、5-、6-、或7-元杂环烷基，其可任选地包含1至4个相同或不同的其它选自O、N和S(其中N可具有–H、C1-C4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基的取代)的杂原子；并且每个M+是带有净单正电荷的抗衡离子。各个M+独立地为例如碱离子如K+、Na+、Li+；铵离子如+N(R60)4；碱土离子如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、或[Ba2+]0.5(下标“0.5”指这类二价碱土离子的抗衡离子之一可以是本文提供的化合物的电离形式且另一个可以是典型的抗衡离子(如氯)，或者两种电离的本文提供的化合物可作为这类二价碱土离子的抗衡离子，或者双电离的本文提供的化合物可作为这类二价碱土离子的抗衡离子)。作为具体实例，-NR80R80意指包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-N-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
除了此处针对各个术语公开的基团，除非另外说明，“取代的”杂环烷基基团中氮原子上氢的取代基基团为-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)R70、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80个M+为之前所定义。在杂环烷基基团被“取代的”，除非杂环烷基取代基的定义另有限制，这样的基团可被1至5、或1至3个选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代酮、羧基、羧基酯、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、磺酰基氨基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、和-S(O)2-杂环基的取代基所取代。
可以理解的是，当一个基团被表示为“取代的”，其可被1个或多个取代基所取代，并且取代基可存在于系统中任何或所有价数允许的位置。在一些实施方式中，被取代的基团具有1、2、3、或4个取代基，1、2、或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。
除非另外说明，“任选取代的”意指基团可以未被取代，或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5)针对该基团列出的取代基所取代，其中取代基可以相同或不同。在一个实施方式中，任选取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方式中，任选取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方式中，任选取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方式中，任选取代的基团具有四个取代基。在一些实施方式中，任选取代的基团具有1至2、2至5、3至5、2至3、2至4、3至4、1至3、1至4或1至5个取代基。在一个实施方式中，“任选取代的”基团没有被取代。
除非另有说明，本文未明确定义的取代基的命名通过命名官能团的末端部分，然后将相邻官能团命名为连接点来实现。
对于本文公开的包含一个或多个取代基的任何基团，当然应理解，此类基团不包含任何在空间上不切实际和/或在合成上不可行的取代或取代模式。另外，主题化合物包括由这些化合物的取代产生的所有立体化学异构体。
术语“药学上可接受的盐”指可用于向患者(如哺乳动物)给药的可接受的盐(例如，对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的含有抗衡离子的盐)。这类盐可来源于药学上可接受的无机或有机碱，或者来源于药学上可接受的无机或有机酸。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，其衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子，并且仅举例来说，包括钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵等；当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，甲酸盐，酒石酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐等。
“溶剂合物”指通过溶剂分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物。该溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲亚砜和水。当溶剂是水时，形成的溶剂合物是水合物。
“立体异构体”指具有相同原子连接但在空间中具有不同原子排列的化合物。立体异构体包括顺式-反式异构体、E和Z异构体、对映异构体和非对映异构体。具有不对称中心的化合物可以以一种或多种对映体形式，一种或多种非对映体形式，一种或多种阻转异构体形式及其任何比例的混合物存在。
本文中给出的任何式也旨在指此类化合物的水合物，溶剂化物，无定形和多晶型形式及其混合物中的任何一种，即使未明确列出这些形式。
本文给出的任何化学式也旨在代表化合物的未标记的形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给定化学式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术(如包括正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算体层成像术(SPECT))的药物或底物组织分布试验)、或对患者的放射性治疗中。在一些实施方式中，18F或11C标记的化合物被用于PET或SPECT研究。可如Brooks,D.J.，“PositronEmission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in CentralNervous System Drug Development(中枢神经系统药物开发中的正电子发射断层成像术和单光子发射计算体层成像术)”NeuroRx 2005,2(2),226-236和本文所引用的参考文献所述进行PET和SPECT研究。另外，用重同位素如氘(即2H)取代能提供因代谢稳定性较高(例如体内半衰期延长或剂量要求降低)而产生的某些治疗优势。同位素标记化合物及其前药通常可通过进行下面方案或实施例和制备中公开的方法来制备，所述方法是用易于获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。
为提供更简明的描述，本文中的一些定量表达前不使用术语“约”。应理解无论是否明确地使用术语“约”，本文中的每个含量均表示实际给定的数值，且其还表示基于本领域普通技术所能合理推断的给定数值的近似值，包括由于实验和/或测量条件产生的这类给定数值的等同值和近似值。无论何时以百分比表示产率时，这类产率表示在特定的化学计量比条件下用于计算产率的实体质量与同一实体所能获得的最大量的比值。百分比形式的浓度表示质量比率，除非另有说明。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。现在描述方法和材料；然而，与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于实施或测试本文所述的组合物的化合物。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。
除非另有说明，本发明实施方式的方法和技术一般遵循本领域熟知的传统方法进行并如若干一般的或更特定的参考文献中所述，所述参考文献贯穿本说明书引用和讨论。参见，例如，Loudon，Organic Chemistry(《有机化学》)，第四版；纽约：牛津大学出版社(Oxford University Press)，2002，第360-361、1084-1085页；Smith和March，March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(《麻尺高级有机化学：反应、机制和结构》)，第五版，韦利科学公司(Wiley-Interscience),2001。
本文用于命名主题化合物的命名法在本文的实施例中说明。通常使用可商购的ChemBioDraw Ultra 13.0.2.3021(CambridgeSoft，Cambridge，MA)来推导该命名法。
应理解，为清楚起见，在本文的单独的各实施方式的内容中描述的化合物、组合物、方法、和用途的一些特征还可以合并在单个实施方式中提供。反之，在本文单个实施方式的内容中简短描述的化合物、组合物、方法、和用途的各特征也可以单独提供或以任何合适的子组合的形式提供。与由可变形式代表的化学基团相关的实施方式的所有组合均特定包含在本公开范围内并由本文公开，形同本文单独且明确地公开每个和各个组合以至此类组合包含自身为稳定化合物的化合物(即，可分离、表征和检测生物学活性的化合物)。此外，描述此类可变形式的实施方式中所列的化学基团的所有子组合也具体包含在本公开范围内并由本文公开，形同本文单独且明确地公开化学基团的每个和各个此类子组合。
化合物
化合物及其盐(例如药学上可接受的盐)在本文中进行了详述，包括在发明内容部分和所附权利要求中。还提供本文描述的所有化合物的用途，包括本文描述的化合物的盐和溶剂合物，以及制造这样的化合物的方法。本文所述的任何化合物也可以称为药物。
在一个方面，提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002475538940000181
其中，
R1、R2、和R3分别独立地为氢、羟基、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、或–NRyRz；
Rx、Ry、和Rz分别独立地为H或任选取代的C1-4烷基，或Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，当描述的基团是任选取代的，所示的基团是未被取代或被一个或多个选自氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12-元杂环基、5-至10-元杂芳基、C6-C14芳基、-(C1-C3亚烷基)CN、-(C1-C3亚烷基)OR4、-(C1-C3亚烷基)SR4、-(C1-C3亚烷基)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)CF3、-(C1-C3亚烷基)NO2、-C＝NH(OR4)、-(C1-C3亚烷基)C(O)R4、-(C1-C3亚烷基)OC(O)R4、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR4、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)OC(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)NR4C(O)R5、-(C1-C3亚烷基)NR4C(O)OR5、-(C1-C3亚烷基)NR4C(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)R4、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R4、-(C1-C3亚烷基)NR4S(O)R5、-C(O)(C1-C3亚烷基)NR4S(O)R5、-(C1-C3亚烷基)NR4S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)C(O)NR4S(O)2R5、-(C1-C3亚烷基)S(O)NR5R6、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR5R6、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR5)(OR6)、-(C1-C3亚烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C3亚烷基)(3-12-元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)(5-10-元杂芳基)和-(C1-C3亚烷基)(C6-C14芳基)的取代基所取代，其中一个或多个取代基分别独立地未被取代或被一个或多个进一步选自卤素、氧代、-OR7、-NR7R8、-C(O)R7、-CN、-S(O)R7、-S(O)2R7、-P(O)(OR7)(OR8)、-(C1-C3亚烷基)OR7、-(C1-C3亚烷基)NR7R8、-(C1-C3亚烷基)C(O)R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)R7、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R7、-(C1-C3亚烷基)P(O)(OR7)(OR8)、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、以及被氧代、-OH或卤素所取代的C1-C6烷基的取代基所取代；其中各个R4独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基或3-6-元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基和3-6-元杂环基独立地未被取代或被卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、苯基、被卤素取代的苯基、C1-C6烷基、或被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基所取代；R5和R6分别独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基和3-6元杂环基分别独立地未被取代或被卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、C1-C6烷基、或被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基所取代；并且R7、R8、R9和R10分别独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基、或被一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在式(I)的一些实施方式中，R1、R2、和R3分别独立地为氢、羟基、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、或–NRyRz。在某些情况下，各个R1、R2、和R3、C1-4烷基或C1-4烷氧基基团被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
在一些实施方式中，一个或多个R1、R2、或R3是C1-4烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12-元杂环基、5-至10-元杂芳基、和C6-C14芳基的取代基所取代；其中R4独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基或3-6-元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基和3-6-元杂环基独立地被卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、被卤素任选取代的苯基、或被卤素、-OH或氧代任选取代的C1-C6烷基所任选取代；R5和R6分别独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基和3-6元杂环基独立地被卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10或被卤素、-OH或氧代任选取代的C1-C6烷基所任选取代；并且R9和R10分别独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基、或一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在一些实施方式中，一个或多个R1、R2、或R3为C1-4烷氧基，其为未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-NR5R6、-NO2、-C＝NH(OR4)、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4S(O)R5、-C(O)NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-C(O)NR4S(O)2R5、-S(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、-P(O)(OR5)(OR6)、C3-C6环烷基、3-12-元杂环基、5-至10-元杂芳基、和C6-C14芳基的取代基所取代；其中R4独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基或3-6-元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基和3-6-元杂环基独立地被卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10、-P(O)(OR9)(OR10)、被卤素任选取代的苯基、或被卤素、-OH或氧代任选取代的C1-C6烷基所任选取代；并且R5和R6分别独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基或3-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5-6-元杂芳基和3-6元杂环基独立地被卤素、氧代、-CN、-OR9、-NR9R10或被卤素、-OH或氧代任选取代的C1-C6烷基所任选取代；并且R9和R10分别独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C2-C6烯基、或一个或多个卤素取代的C2-C6炔基。
在一些实施方式中，R1是氢、羟基、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、或–NRyRz。在一些实施方式中，R1为氢。在一些实施方式中，R1是羟基。在一些实施方式中，R1是卤素。在一些实施方式中，R1为氯。在一些实施方式中，R1是氟。在其它实施方式中，R1为溴或碘。在一些实施方式中，R1为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1是被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为被一个或多个卤素所取代的C1-4烷基基团。在一些实施方式中，R1为–CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2、或–CH2CH2F。在一些实施方式中，R1为CF3。在一些实施方式中，R1为未被取代的C1-4烷基。例如，在一些实施方式中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
在其它实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至12-元杂环烷基环。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至6-元杂环烷基环。在一些实施方式中，R1为吗啉基。在一些实施方式中，R1为吗啉基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为哌嗪基。在一些实施方式中，R1为哌嗪基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为哌啶基。在一些实施方式中，R1为哌啶基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为吡咯烷基。在一些实施方式中，R1为吡咯烷基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为H。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为任选地被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代的C1-4烷基，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为未取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，R1为–N(CH2)2或–N(CH2CH3)2。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为未被取代的C1-4烷基或被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为未被取代的C1-4烷基。在其它实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为未被取代或被羟基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，R1为–NH(CH2)2OH。
在一些实施方式中，R1为任选取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R1为未被取代的C1-4烷氧基。在其它实施方式中，R1为C1-4烷氧基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在某些实施方式中，R1为进一步被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施方式中，R1为–OCH2CH2OCH2CH3或–OCH2CH2OCH3。在某些实施方式中，R1为被任选取代的C1-4烷氧基所取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R1为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3，其中p为0-10。在其它实施方式中，R1为–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。
在一些实施方式中，R2是氢、羟基、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、或-NRxRy。在一些实施方式中，R2为氢。在一些实施方式中，R2是羟基。在一些实施方式中，R2是卤素。在一些实施方式中，R2为氯。在一些实施方式中，R2是氟。在其它实施方式中，R2为溴或碘。在一些实施方式中，R2为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R2是被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为被一个或多个卤素所取代的C1-4烷基基团。在一些实施方式中，R2为–CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2、或–CH2CH2F。在一些实施方式中，R2为CF3。在一些实施方式中，R2为未被取代的C1-4烷基。例如，在一些实施方式中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至12-元杂环烷基环。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至6-元杂环烷基环。在一些实施方式中，R2为吗啉基。在一些实施方式中，R2为吗啉基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为哌嗪基。在一些实施方式中，R2为哌嗪基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为哌啶基。在一些实施方式中，R2为哌啶基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为吡咯烷基。在一些实施方式中，R2为吡咯烷基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为H。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为任选地被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代的C1-4烷基，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为未取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，R2为–N(CH2)2或–N(CH2CH3)2。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为未被取代的C1-4烷基或被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为未被取代的C1-4烷基。在其它实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R2为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为未被取代或被羟基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，R2为–NH(CH2)2OH。
在一些实施方式中，R2为任选取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R2为未被取代的C1-4烷氧基。在其它实施方式中，R2为C1-4烷氧基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在某些实施方式中，R2为进一步被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施方式中，R2为–OCH2CH2OCH2CH3或–OCH2CH2OCH3。在某些实施方式中，R2为被任选取代的C1-4烷氧基所取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R2为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3，其中p为0-10。在其它实施方式中，R2为–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。
在一些实施方式中，R3是氢、羟基、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、或-NRxRy。在某些情况下，C1-4烷基或C1-4烷氧基基团被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为氢。在一些实施方式中，R3是羟基。在一些实施方式中，R3是卤素。在一些实施方式中，R3为氯。在一些实施方式中，R3是氟。在其它实施方式中，R3为溴或碘。在一些实施方式中，R3为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R3是被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为被一个或多个卤素所取代的C1-4烷基基团。在一些实施方式中，R3为–CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、-CH2CHF2、或–CH2CH2F。在一些实施方式中，R3为CF3。在一些实施方式中，R3为未被取代的C1-4烷基。例如，在一些实施方式中，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至12-元杂环烷基环。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至6-元杂环烷基环。在一些实施方式中，R3为吗啉基。在一些实施方式中，R3为吗啉基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为哌嗪基。在一些实施方式中，R3为哌嗪基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为哌啶基。在一些实施方式中，R3为哌啶基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为吡咯烷基。在一些实施方式中，R3为吡咯烷基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为H。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为任选取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为任选地被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代的C1-4烷基，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为未取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，R3为–N(CH2)2或–N(CH2CH3)2。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz各自为未被取代的C1-4烷基或被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为未被取代的C1-4烷基。在其它实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为被一个或多个选自羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷氧基的取代基所取代的C1-4烷基，其中Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在一些实施方式中，R3为–NRyRz，其中Ry和Rz中的一个为H且另一个为未被取代或被羟基取代的C1-4烷基。在某些实施方式中，R3为–NH(CH2)2OH。
在一些实施方式中，R3为任选取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R3为未被取代的C1-4烷氧基。在其它实施方式中，R3为C1-4烷氧基，其被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。在某些实施方式中，R3为进一步被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。例如，在一些实施方式中，R3为–OCH2CH2OCH2CH3或–OCH2CH2OCH3。在某些实施方式中，R3为被任选取代的C1-4烷氧基所取代的C1-4烷氧基。在一些实施方式中，R3为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3，其中p为0-10。在其它实施方式中，R3为–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。
在一些实施方式中，R1、R2、和R3独立地选自H、-Cl、-CN、–CF3、甲基、甲氧基、-NHCH2CH2OH、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)2、–OCH2CH2-O-CH2CH3、–OCH2CH2OCH3、吗啉基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶基、和吡咯烷基。在一些实施方式中，R1选自H、–NHCH2CH2OH、-N(CH2CH3)2、吗啉基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶基、吡咯烷基、–OCH2CH2-O-CH2CH3、和–OCH2CH2OCH3。在一些实施方式中，R2选自H,–CF3、-CN、甲基、甲氧基、–OCH2CH2-O-CH2CH3,–OCH2CH2OCH3、-N(CH3)2、和吗啉基。在一些实施方式中，R3选自H、–Cl、-CN、甲基、甲氧基、和吗啉基。
应当理解，式(I)的任何变量的描述在适用时可以与任何其他变量的一个或多个描述结合，就像变量的每种组合都被具体地和单独地列出一样。例如，R1的每个描述可以与R2和R3的每个描述组合，就像各个和每个组合都被具体且单独列出一样。同样，R2的每个描述可以与R1和R3的每个描述组合，就像各个和每个组合都被具体且单独列出一样；R3的每个描述可以与R1和R2的每个描述组合，就像各个和每个组合都被具体且单独列出一样。
在一些实施方式中，式(I)的化合物是示于下表的化合物。
Figure BDA0002475538940000291
Figure BDA0002475538940000301
Figure BDA0002475538940000311
Figure BDA0002475538940000321
Figure BDA0002475538940000331
或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可被制备和/或配制为药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或与有机酸(如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等)形成的酸加成盐。这些盐可衍生自无机或有机酸。药学上可接受的盐的非限制性实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1,4-丁炔二酸盐、1,6-己炔二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代或与有机碱配位时形成。衍生自药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括如下物质的盐：伯胺，仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺以及碱性离子交换树脂，例如异丙基胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二乙氨基乙醇，氨基丁三醇，氨丁三醇(trimetharnine)，二环己胺，咖啡因，普鲁卡因，氢胺，胆碱，甜菜碱，乙二胺，氨基葡萄糖，N-乙基葡萄糖胺，N-甲基葡萄糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，聚胺树脂，氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)等。药学上可接受的碱加成盐包括衍生自无机碱(如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等)的那些。在一些实施方式中，有机非毒性碱为L-氨基酸，如L-赖氨酸和L-精氨酸、氨基丁三醇、N-乙基葡萄糖胺和N-甲基葡萄糖胺。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，氢氧化钠等。其它合适的药学上可接受的盐的列表可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Company)，1985。
对于本文所述的包含碱性氮的化合物，药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如用无机酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸，硼酸，磷酸等)或用有机酸(乙酸，苯乙酸，丙酸，硬脂酸，乳酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，异乙酸，琥珀酸，戊酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，油酸，棕榈酸，月桂酸，吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)，α-羟基酸(如扁桃酸，柠檬酸或酒石酸)，氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)，芳族酸(如苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，萘甲酸或肉桂酸)，磺酸(如月桂基磺酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸或乙磺酸)或任何相容的酸混合物如本文示例中给出的那些、以及根据该技术的普通技术水平被视为等效物或可接受的替代物的任何其他酸及其混合物来处理游离碱。
实施方式还涉及本文描述的化合物的药物上可接受的前药，以及采用该药物上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定的化合物的前体，其在给药于对象后，通过化学或生理学过程如溶剂分解或酶促裂解或在生理条件下在体内产生该化合物(例如，前药在达到生理pH值时会转化为式(I)的化合物)。“药学上可接受的前药”指没有毒性、生物学上可以容忍且生物学上适于向对象给予的前药。选择和制备适当前药衍生物的示范性步骤描述于例如“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编，埃尔斯威尔出版社(Elsevier)，1985。
实施方案还涉及本文所述化合物的具有药物活性的代谢物，以及此类代谢物在本文提供的方法中的用途。“具有药物活性的代谢物”意指本文所述的化合物或其盐在体内代谢的具有药理活性的产物。可使用本领域已知或可采用的常规技术确定化合物的前药和活性代谢物。参见例如Bertolini等，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(《前药设计》)(埃尔斯威尔出版社(Elsevier Press)，1985)；以及Larsen，Design and Application ofProdrugs(《前药设计与应用》)、Drug Design and Development(《药物设计与开发》)(Krogsgaard-Larsen等编，哈伍德学术出版公司(Harwood Academic Publishers)，1991)。
药物组合物
为了治疗目的，根据本公开的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物可还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂指没有毒性且生物学上适于向对象给予的物质。这类赋形剂促进本文所述化合物的给药过程且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的示例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘结剂、着色剂、膨胀剂、乳化剂或调味剂。在一些实施方式中，根据实施方式的药物组合物是无菌组合物。可使用本领域技术人员已知或可以使用的复合技术制备药物组合物。
实施方式也涉及无菌组合物，包括符合决定该组合物的国家和当地规定的组合物。
根据本领域中用于多种剂型制备的常规方法，本文所述药物组合物和化合物可配制为适当药物溶剂或载剂中的溶液剂、乳剂、混悬剂或分散剂或包合复合物如环糊精，或者丸剂、片剂、锭剂、栓剂、囊剂、糖衣剂、颗粒剂、粉末剂、用于重建的粉末剂或连同固态载剂的胶囊剂。本文提供的药物组合物可以通过适当的给药途径进行给药，例如口服，胃肠外，直肠，鼻，局部，眼部途径或通过吸入途径给药。在一些实施方式中，该组合物配制为用于静脉内或口服给药。
对于口服给药，实施方式的化合物可以固体形式(如片剂或胶囊剂)或溶液剂、乳剂或混悬剂的形式提供。为制备口服组合物，可配制本文描述的化合物以形成例如每天约0.01至约50mg/kg、或每天约0.05至约20mg/kg、或每天约0.1至约10mg/kg的剂量。口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂(如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)混合的活性成分。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉乙醇酸钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可以使用某种材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)包衣片剂以延缓胃肠道中的吸收，或者使用肠溶衣包衣。
用于口服给药的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合的方式制备。
用于口服给药的液体可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可以是临用前用水或其他合适载剂重建的干燥产品。这类液体组合物可选包含：药学上可接受的赋形剂，如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性载剂，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂(如卵磷脂)；以及(如果需要)调味剂或着色剂。
本文描述的组合物可配制为栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用(包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径)，本文描述的试剂可以无菌水性溶液剂或混悬剂，缓冲至合适pH和等渗性或者以胃肠道外可接受的油的形式提供。合适的水性载剂包括林格氏溶液和等渗氯化钠。这类形式可以是单位剂量形式(如安瓿或一次性注射设备)、多剂量形式(如可以从中取出合适剂量的药瓶)或固体形式或可用于制备可注射制剂的预浓缩液。示例性的输注剂量在几分钟至几天的时间段内与药物载体混合的药剂的剂量为约1至1000μg/kg/分钟。
对于经鼻、吸入或口服给药，可使用例如也包含合适运载体的喷雾制剂给予本文描述的化合物或药物组合物。
在一些实施方式中，对于局部使用，将本实施方式的化合物配制为乳膏或软膏或适用于局部给药的类似载剂。对于局部给药，可将本文描述的化合物和药物组合物与药物运载体混合，浓度为药物占载剂的约0.1％至约10％。另一个给予本文描述的试剂的模式是利用贴片制剂以达到透皮递送的效果。
喷雾干燥制剂
在一些实施方式中，本文提供包含使化合物的生物利用度最优化的式(I)的化合物的药物制剂。在一些实施方式中，药物制剂为无定形分散体的形式。在一些实施方式中，药物制剂被喷雾干燥以生产喷雾干燥的分散体(SDD)。喷雾干燥是将化合物和赋形剂溶解在普通溶剂中，然后将所得溶液雾化到干燥室中的过程。通过该过程，将包含化合物的液体溶液转化为干燥的颗粒形式。
在一些实施方式中，喷雾干燥涉及包含一种或多种式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的液体悬浮液或溶液与足够体积的热空气接触以产生蒸发并对液滴进行干燥。喷雾干燥的制剂可以是可以使用所选喷雾干燥设备雾化的任何溶液、粗悬浮液、浆液、胶体分散体或糊剂。在一些实施方案中，将液体悬浮液喷雾到温暖的经过滤的空气流中，其使溶剂蒸发并将干燥的产物输送至收集器(例如，旋风分离器)。然后将废空气与溶剂一起排出，或者将废空气送至冷凝器以捕集并可能回收溶剂。可以使用市售类型的设备进行喷雾干燥。
在一些实施方式中，要被喷雾干燥的制剂包含以重量计约3％至约40％的化合物，例如以重量计约3％至约35％，约3％至约30％，约3％至约25％，约3％至约20％，约3％至约15％，约3％至约10％，约3％至约5％，约10％至约35％，约10％至约30％，约10％至约25％，约10％至约20％，约15％至约35％，约15％至约30％，约15％至约25％，约15％至约20％，约20％至约35％，约20％至约30％，约20％至约25％，约25％至约35％，约20％至约30％，或约30％至约40％。在一些实施方式中，喷雾干燥制剂包含以重量计约5％的化合物。在一些实施方式中，喷雾干燥制剂包含以重量计约10％的化合物。在一些实施方式中，喷雾干燥制剂包含以重量计约15％的化合物。在一些实施方式中，喷雾干燥分散体包含以重量计至少约10％的化合物。通常，固体载荷的上限取决于所得溶液的粘度(例如，泵送(pump)的能力)和组分在溶液中的溶解度。通常，溶液的粘度可以决定所得粉末产品中颗粒的大小。
在一些实施方式中，喷雾干燥分散体包含一种或多种式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包含一种或多种粘合剂。在一些实施方式中，粘合剂是聚合的。在一些实施方式中，一种或多种粘合剂选自聚合的纤维素衍生物，如羧甲基纤维素(CMC)，羟基丙基纤维素(HPC)，羟基乙基纤维素(HEC)和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)；明胶；明胶水解物；蔗糖；右旋糖；和非纤维素粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)，聚乙二醇(PEG)，乙烯基吡咯烷酮共聚物，预胶化淀粉，山梨醇，和葡萄糖；甲基丙烯酸酯，和聚丙烯酸酯。在一些实施方式中，一种或多种粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和其衍生物如Kollidon；纤维素衍生物如HPMC；以及聚氧乙烯/聚乙二醇聚合物如PEG。在一些实施方式中，一种或多种粘合剂选自PVP、PVP/VA、和HPMC。在一些实施方式中，一种或多种粘合剂选自PVP-VA 64，HPMC E5，HPMC-AS，和Kollidon 30。在一些实施方式中，粘合剂包括PVP-VA 64。在一些实施方式中，粘合剂包括Kollidon 30。在一些实施方式中，粘合剂包括HMPC E5。在一些实施方式中，粘合剂包括HMPC-AS。在一些实施方式中，喷雾干燥分散体包含至少一种聚合物和至少一种式(I)的化合物。在一些实施方式中，喷雾干燥分散体包含约10∶1至约1∶1、如约5∶1至约2∶1的聚合物与化合物比例。在一些实施方式中，喷雾干燥溶液包含约3∶1的聚合物与化合物比例。
在一些实施方式中，喷雾干燥在约约60℃至约200℃的入口温度下进行，例如，约95℃至约185℃，约110℃至约182℃，或约96℃至约180℃。在一些实施方式中，喷雾干燥在约145℃的入口温度下进行。在一些实施方式中，喷雾干燥在约30℃至约90℃的出口温度下进行，如约30℃至约80℃，约30℃至约70℃，约30℃至约60℃，或约30℃至约50℃。在一些实施方式中，喷雾干燥在约35℃至约45℃的出口温度下进行。在一些实施方式中，喷雾干燥在约40℃的出口温度下进行。在一些实施方式中，雾化流量为约1g/分钟至约50g/分钟，如约1g/分钟至约40g/分钟，约1g/分钟至约30g/分钟，约1g/分钟至约20g/分钟，约1g/分钟至约10g/分钟，约5g/分钟至约40g/分钟，约5g/分钟至约30g/分钟，约5g/分钟至约20g/分钟，约5g/分钟至约10g/分钟，约10g/分钟至约40g/分钟，约10g/分钟至约30g/分钟，约10g/分钟至约20g/分钟，约20g/分钟至约40g/分钟，约20g/分钟至约30g/分钟，约30g/分钟至约40g/分钟，或约40g/分钟至约50g/分钟。在一些实施方式中，雾化流量为约5g/分钟至约15g/分钟，如约8g/分钟或约10g/分钟。
在一些实施方式中，溶剂的去除可能需要后续的干燥步骤，如托盘干燥、流化床干燥(例如，室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、转鼓干燥或双锥真空干燥(例如，室温至约200℃)。在一个实施方式中，固体分散体被流化床干燥。
在喷雾干燥工艺的一个实施方式中，溶剂包含挥发性溶剂，例如具有低于约100℃的沸点的溶剂。在一些实施方式中，溶剂包含溶剂混合物，例如挥发性溶剂的混合物或挥发性与非挥发性溶剂的混合物。在使用溶剂混合物的情况下，混合物可包含一种或多种非挥发性溶剂，例如，非挥发性溶剂在混合物种以少于约15％，例如，少于约12％，少于约10％，少于约8％，少于约5％，少于约3％，或少于约2％。
在一些实施方式中，式(I)的化合物在用于喷雾干燥工艺的溶剂中具有至少约10mg/mL(例如，至少约15mg/mL，20mg/mL，25mg/mL，30mg/mL，35mg/mL，40mg/mL，45mg/mL，50mg/mL，或更多)的溶解度。在一些实施方式中，式(I)的化合物在用于喷雾干燥工艺的溶剂中具有至少约20mg/mL的溶解度。
可用于喷雾干燥工艺的示例性的溶剂包括丙酮、环己烷、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲亚砜(DMSO)、二噁烷、乙酸乙酯、乙醚、冰醋酸(HAc)、甲乙酮(MEK)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、戊烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、甲苯和水。示例性的助溶剂包括丙酮/THF、丙酮/甲醇、丙酮/乙醇、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/DCM、丙酮/DMSO、丙酮/DMF、丙酮/水、乙酸乙酯/DCM、乙酸乙酯/THF、乙酸乙酯/甲醇、乙酸乙酯/乙醇、MEK/水、THF/水、THF/甲醇、THF/乙醇、二噁烷/水、DCM/甲醇、DCM/乙醇、和DCM/THF。在二元溶剂体系中，溶剂可以以约0.1％至约99.9％的量存在。在一些实施方式中，DCM作为助溶剂，与甲醇以约90∶10至约60∶40、如约80∶20一起使用。在一些实施方式中，溶剂溶液包含三种溶剂。例如，丙酮和水可与诸如DMA、DMF、DMI、DMSO、或HAc的第三种溶剂混合。在一些实施方式中，用于喷雾干燥工艺的溶剂可溶解化合物和聚合物。
在一些实施方式中，喷雾干燥的分散体(SDD)包含以重量计约10％至约75％的化合物，例如以重量计约10％至约65％、约10％至约55％、约10％至约45％、约10％至约35％、约10％至约25％、约10％至约15％、约25％至约75％、约25％至约65％、约25％至约55％、约25％至约45％、约25％至约35％、约35％至约75％、约35％至约65％、约35％至约55％、约35％至约45％、约45％至约75％、约45％至约65％、约45％至约55％、约55％至约75％、或约65％至约75％。在一些实施方式中，喷雾干燥制剂包含以重量计约25％的化合物。在一些实施方式中，喷雾干燥制剂包含以重量计约30％的化合物。在一些实施方式中，喷雾干燥制剂包含以重量计约50％的化合物。在一些实施方式中，喷雾干燥分散体包含以重量计至少约20％的化合物。
在一些实施方式中，喷雾干燥的分散体(SDD)被掺入最终剂量形式中。最终剂量形式的实例包括但不限于胶囊、片剂和囊剂。
如本文所用，“治疗”或“处理”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。出于本文提供的组合物和方法的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于以下一种或多种：减少由于疾病引起的一种或多种症状、减少疾病的程度、稳定疾病(例如，防止或延缓疾病的恶化)、改善疾病的状态、提供疾病的缓解(无论是部分还是全部)、减少治疗该疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、增强另一种用于治疗该疾病的药物的作用、提高患有该疾病的人的生活质量和/或延长其生存时间。治疗疾病或病症的方法包括减少疾病或病症的病理结果。本文所述的方法预期治疗的这些方面中的任何一种或多种。
如本文所用，一个实施方案中的术语“预防”病症、疾病、或失调是指延迟或避免疾病或失调的发作(即，在易患疾病或失调的患者中减慢或防止疾病或失调的发作)。在一些实施方式中，“预防”是指延迟或减慢病症、疾病、或失调的进展。
术语“对象”指需要该治疗的哺乳动物患者，例如人。
可作为这样的化合物的治疗靶点的示例性疾病包括但不限于，中枢神经退行性失调，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和存在累积的神经毒性蛋白迹象的其他中枢神经退行性失调和周围退行性失调累积证据。
在一个方面，本公开的化合物和药物组合物特异性地靶向神经毒性蛋白或其聚集物质的累积。因此，这些化合物和药物组合物可以治疗与蛋白质稳态(蛋白稳态)调节失调有关或由其引起的退行性神经疾病，例如蛋白质聚集物和/或受损的细胞器清除不充分、基因表达生存模式的激活不足和/或细胞能量缺陷。在一些实施方式中，本公开的方法针对与神经毒性错折叠和聚集蛋白的累积有关的神经退行性疾病。在一些实施方式中，治疗的方法针对帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、路易体病、多系统萎缩、或亨廷顿氏病。本公开的化合物、组合物、和方法还用于减轻受损的蛋白质稳态的有害影响，包括各种形式的宏自噬和其他蛋白质清除机制的损伤。虽然本公开不受任何特定机制的限制，但是自噬的失调被认为是由在神经退行性疾病中累积和聚集α突触核蛋白β淀粉样蛋白和其他的蛋白质引起的。
在根据实施方式的治疗方法中，“有效量”指足以使需要这类治疗的对象获得所需治疗益处的量或剂量。本文提供的化合物的有效量或剂量可通过常规方法(如建模、剂量递增或临床试验)确定，其中考虑常规因素，例如给药或药物递送的模式或途径、试剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、对象的健康状态、病情和体重以及主治医生的判断。示例性剂量为每千克每天对象体重约1μg至2mg活性剂，如约0.05至100mg/kg/天、或约1至35mg/kg/天、或约0.1至10mg/kg/天。总剂量可以单个或分开的剂量单元(例如BID、TID、QID)给予。
一旦患者的疾病出现改善，即可调节剂量用于预防性或维持治疗。例如，给药的剂量或频率或两者可以随着症状变化降至保持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已减轻至合适水平，可以停止治疗。但任何症状复发时，患者可以要求长期基础上的间歇治疗。患者可能还需要长时程基础上的长期治疗。
药物组合
在神经退行性疾病的治疗中本文描述的化合物可与一种或多种另外的活性成分联用，用于药物组合物或方法。例如，另外的活性成分是已知或发现可有效治疗神经退行性失调的那些，包括但不限于对其他与疾病有关的靶标有活性的那些，如a)解决蛋白质错误折叠的化合物(例如减少这些蛋白质产生、增加其清除率或改变其聚集和/或增多的药物)；b)治疗这样的失调的症状的化合物(例如，多巴胺替代疗法，胆碱酯酶抑制剂和认知型谷氨酸能药物)；以及c)通过互补机制充当神经保护剂的药物(例如，针对自噬的那些、为抗氧化剂的那些、和通过其他机制如腺苷A2A拮抗剂作用的那些)。
例如，另外的活性成分是已知或发现可有效治疗神经退行性失调的那些，包括但不限于对其他与疾病有关的靶标有活性的那些，如a)针对蛋白质错误折叠(如聚集和/或增多)的不同机制的化合物；b)治疗这样的失调的症状的化合物(例如多巴胺替代疗法)；以及c)通过互补机制充当神经保护剂的药物(例如，针对自噬、抗氧化剂、腺苷A2A拮抗剂的那些)。
例如，本文提供的组合物和制剂以及治疗方法可以进一步包含其他药物或药品，例如，用于治疗或缓解与蛋白质聚集有关或由蛋白质聚集(例如突触核蛋白、β淀粉样蛋白、tau、亨廷顿蛋白、或TDP43蛋白质聚集)引起的退行性神经疾病(例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病(AD)、路易体病(LBD)和多系统萎缩(MSA)或相关症状或病症)的其他活性剂。在这方面，本文所述的通用化合物和特定化合物的组合物和制剂可用于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)的治疗方法。本文提供的药物组合物可另外包括一种或多种这样的活性剂，并且治疗方法可另外包括给予有效量的一种或多种这样的活性剂。在一些实施方式中，一种或多种另外的活性剂是用于治疗神经退行性失调(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病)的症状或进展的化合物。在某些实施方式中，另外的活性剂可以是细胞因子、免疫调节剂，抗炎剂，补体激活剂，例如包含胶原样结构域或纤维蛋白原样结构域(例如，纤维胶蛋白)的肽或蛋白质，碳水化合物结合结构域等，及其组合。在一些实施方式中，另外的活性剂是抗炎剂。另外的活性剂包括用于该组合物和方法的那些，包括多巴胺疗法药物、邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、认知增强剂(如乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺)、腺嘌呤2A受体拮抗剂、β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂。在特定实施方式中，实施方式的至少一种化合物可在药物组合物或治疗方法中与一种或多种药物联用，所述药物选自：他克林(Cognex)，多奈哌齐(Aricept)，卡巴拉汀(Exelon)加兰他敏(Reminyl)，毒扁豆碱，新斯的明，艾考哌齐(CP-118954，5,7-二氢-3-[2-[l-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并-[4,5-f-]-l,2-苯并异唑-6-酮马来酸酯)，ER-127528(4-[(5,6-二甲氧基-2-氟-l-茚酮)-2-基]甲基-l-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐)，扎那哌齐(TAK-147；3-[l-(苯基甲基)哌啶-4-基]-l-(2,3,4,5-四氢-lH-l-苯并氮杂
Figure BDA0002475538940000431
-8-基)-l-丙烷富马酸酯)，美曲磷酯(T-588；(-)-R-α-[[2-(二甲基氨基)乙氧基]甲基]苯并[b]噻吩-5-甲醇盐酸盐)，FK-960(N-(4-乙酰基-l-哌嗪基)-对氟苯甲酰胺-水合物)，TCH-346(N-甲基-N-2-丙炔基(pyropinyl)二苯并[b,f]氧杂
Figure BDA0002475538940000432
-10-甲胺)，SDZ-220-581((S)-α-氨基-5-(膦酰基甲基)-[l,l'-联苯基]-3-丙酸)，美金刚胺(Namenda/Exiba)和1,3,3,5,5-五甲基环己酮-l-胺(Neramexane)，他氟比尔(Flurizan)，高牛磺酸(Alzhemed)，克清诺(c1ioquinol)，PBT-2(一种8-羟基喹诺酮衍生物)，1-(2-(2-萘基)乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，石杉碱甲，泊替瑞林，亮丙瑞林或其衍生物，异丙克兰，(3-氨基丙基)(正丁基)次磷酸(SGS-742)，N-甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶基))-4-戊-2-氨基(异丙克兰(ispronicline))，1-癸铵，N-(2-羟基-3-磺丙基)-N-甲基-N-辛基-，内盐(zt-1)，水杨酸盐/酯，阿司匹林，阿莫西林(amoxiprin)，贝诺酯，胆碱水杨酸镁，二氟尼柳，法斯拉明(faislamine)，水杨酸甲酯，水杨酸镁，水杨酸水杨酸酯，双氯芬酸，乙酰氯芬酸，阿西美辛，溴芬酸，依托度酸，吲哚美辛，萘丁美酮，舒林酸，托美汀，布洛芬，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，酮咯酸，洛索洛芬，萘普生，噻洛芬酸，舒洛芬，甲芬那酸，甲氯芬那酸，苯基丁氮酮，阿扎丙宗，安乃近，羟基保泰松，磺吡酮(sulfinprazone)，吡罗昔康，氯诺昔康，美洛昔康，替诺昔康，塞来昔布，依托考昔，罗美昔布，帕瑞昔布(parecoxib)，罗非昔布、弗拉德昔布(vladecoxib)，尼美舒利，芳基脂肪酸，2-芳基丙酸(profens)，N-芳基邻氨基苯甲酸(芬那酸(fenamic acid))，吡唑烷衍生物，昔康类，COX-2抑制剂，磺苯胺类(sulphonanilides)，必需脂肪酸，和Minozac(2-(4-(4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基)嘧啶二盐酸盐水合物)。这类组合可用于增加效力、改善其他疾病症状、减少一种或多种副作用或减少所需的本文描述的化合物或组合物剂量。另外的活性成分可以在与本文描述的化合物分开的药物组合物中给予，或者可以与本文描述的化合物一起包含在单一药物组合物中。另外的活性成分可以在给予式(I)的化合物的同时，之前或之后给予。
治疗方法
本文提供治疗与神经变性或蛋白质的聚集/累积有关的病症的方法，其包括向需要此类治疗的对象给药有效量的本文描述的化合物或组合物。本文提供的任一化合物或药物组合物可用于治疗与神经变性或蛋白质的聚集/累积相关的病症。在一些实施方式中，蛋白质是突触核蛋白、a-β、tau、亨廷顿蛋白、或TDP43。在一些实施方式中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。
本文还提供本文描述的至少一种化合物或组合物在制造治疗与神经变性或蛋白质的聚集/累积相关的病症的药物中的用途。在一些实施方式中，所述病症是神经退行性疾病或病症。在一些实施方式中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。
还提供防止蛋白酶抗性蛋白质聚集或累积或增强蛋白酶抗性蛋白质的清除的方法，其包括使蛋白酶抗性蛋白质与有效量的本文描述的至少一种化合物或组合物接触。在一些实施方式中，接触在体内或离体发生。在一些实施方式中，接触是在体内的。
还提供减少对象中神经炎症的方法。在一些实施方式中，本公开提供减少对象中神经炎症的方法，包括向对象给予有效量的本文描述的化合物或组合物。在一些实施方式中，提供治疗与神经炎症相关的疾病或病症的方法，包括向对象给予有效量的本文描述的化合物或组合物。在一些实施方式中，本文提供至少一种本文描述的化合物或组合物在制造用于减少对象中神经炎症的药物中的用途。在一些实施方式中，本文提供至少一种本文描述的化合物或组合物在制造治疗神经炎症相关的疾病或病症的药物中的用途。
一方面，本文提供了包含本文描述的化合物或组合物和使用说明书的试剂盒。试剂盒可包含用于在需要的个体中治疗病症的说明书。在一些实施方式中，所述病症是神经退行性疾病或病症。在一些实施方式中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。试剂盒可另外包含可用于化合物或组合物给药的任何材料或设备，例如小瓶，注射器或静脉输液袋。试剂盒还可包含无菌包装。
化学合成
实施方式还涉及可用于制备主题化合物或其盐或溶剂合物的方法和中间体。
提供了用于合成所公开的化合物的许多通用参考文献，其提供了公知的化学合成方案和条件(参见，Smith和March，March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(《马奇高级有机化学：反应、机制和结构》)，第五版，韦利科学公司(Wiley-Interscience),2001)。
本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何手段来纯化，包括色谱手段，例如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子型树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如《现代液相色谱导论(Introduction to Modern LiquidChromatography)》，第二版L.R.Snyder和J.J.Kirkland编，约翰韦利森出版社(John Wileyand Sons)，1979；和《薄层色谱(Thin Layer Chromatography)》，E.Stahl编，施普林格出版社(Springer-Verlag)，纽约，1969。
在任意对象化合物的制备过程期间，可能需要和/或希望保护任意关注分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过如标准著作(如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第四版，韦利公司(Wiley)，纽约，2006)中所述的常规保护基来实现。可使用本领域已知方法在方便的后续阶段中除去保护基团。
现在将参考本文用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实施例来描述在本文中提供的方法中有用的示例性化学实体。本领域技术人员应认识到，为获得本文中的多种化合物，可对起始材料进行适当选择，从而通过适当地带有或不带有保护的反应方案使用最终所需的取代基以生成所需的产物。或者，可能需要或想要在最终所需的取代基位置上采用可通过反应方案携带并在适当时可被所需取代基替代的合适基团。此外，本领域技术人员应认识到，以下方案中显示的转化可以任意与特定侧基功能相容的顺序进行。通用方案中描述的各反应均在约0℃至所用有机溶剂的回流温度下进行。除非另有说明，否则变量如上文参考式(I)所定义。本文所述同位素标记的化合物根据下文所述方法制备，使用适当标记的起始材料。这类材料通常可从放射标记的化学试剂的市场供应商处购得。
式(I)的化合物的代表性的合成在方案1和2中描述。
方案1
Figure BDA0002475538940000471
方案2
Figure BDA0002475538940000472
方案1和2中，R1、R2、和R3如本文所定义。起始原料可以从商业来源获得，也可以通过公认的合成方法获得。
方案3示出了用于式(I)的实施方案的化合物的一般合成。
方案3
Figure BDA0002475538940000481
在方案3中，R1、R2、R3、Ry和Rz如本文所定义。
在某些情况下，上述过程还涉及形成本公开化合物的盐的步骤。实施方式涉及本文所述的其他方法；以及通过本文所述的任何方法制备的产品。
实施例
以下实施例用于说明但非限制本公开。使用上述一般方法制备化合物。
在整个实施例中使用以下化学缩写：ACN(乙腈)，(BPin)2(双(频哪醇合)二硼)，DCM(二氯甲烷)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，EDTA(乙二胺四乙酸)，EtOH(乙醇)，HPLC(高效液相色谱法)，IPA(异丙醇)，IPAc(乙酸异丙酯)，LCMS(液相色谱-质谱)，mCPBA(间位-氯代过氧苯甲酸)，MeOH(甲醇)，MTBE(甲基叔丁基醚)，THF(四氢呋喃)，2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)，和p-TSA或TsOH(对甲苯磺酸)。
实施例1：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物1)
Figure BDA0002475538940000482
(i)合成路径A
Figure BDA0002475538940000491
步骤1：向HCl(750mL)和H2O(750mL)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(500g，2.56mol)混合物中加入NaNO2(194g，2.81mol)在250mL水中的溶液，在保持温度低于5℃的同时逐滴滴加。将混合物在0-5℃下搅拌30分钟。在0-5℃下逐滴滴加乙氧基碳硫基-硫烷基钾(492g，3.07mol)在1L水中的溶液，在20℃下搅拌混合物12小时。混合物用乙酸乙酯萃取(1L，3次)。用盐水(1L)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，蒸发，得到褐色油状o-乙基[4-氯-3(三氟甲基)苯基]-硫烷基甲硫醇酯(600g，粗品)，在下一步骤中直接使用。
向EtOH(2L)中的o-乙基[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-硫烷基甲硫醇酯(600g，2mol)和H2O(200mL)的混合物中加入KOH(470g，8.38mol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS示出所需化合物。蒸发EtOH，得到褐色残余物，将其溶于H2O(2L)中，并用1∶1MTBE/石油醚萃取(1L，3次)。用浓HCl将水层调节至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取(1L，2次)。有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(480g，粗品)，为棕色油。
Figure BDA0002475538940000492
步骤2：向4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(480g，2.26mol)在DMF(3L)中的混合物中加入Cs2CO3(1.15kg，3.53mol)和1-氟-4-硝基苯(300g，2.12mol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。过滤混合物，将溶剂加入3L水中，用乙酸乙酯(1L×3)萃取。有机层用2L盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(640g，粗品)，为棕色固体。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.13-8.16(m,2H),7.83(d,J＝0.8Hz,1H),7.58-7.60(m,2H),7.27-7.29(m,2H)。
Figure BDA0002475538940000501
步骤3a：在20℃下向A-3(640g，1.93mol)在DCM(3.5L)中的混合物中添加mCPBA(822g，4.05mol，80％纯度)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物加入Na2SO3(100g，0.79mol)和Na2CO3(250g，2.36mol)在4L H2O中的溶液中，并在20℃下搅拌2小时。过滤混合物，并收集固体，为所需化合物。此外，用DCM(2L×2)萃取水层，将合并的有机层蒸发，得到棕色固体，将其与乙酸乙酯(2L)制成浆料，得到A-4(475g，67％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO,400MHz)δ8.33-8.42(m,6H),8.03-8.05(m,1H)。
Figure BDA0002475538940000502
步骤4：向A-4(450g，1.23mol)在EtOH(1.25L)和H2O(1.25L)中的混合物中加入HCl(15mL)。将混合物加热至70℃。加入Fe(140g，2.46mol)，并将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并将EtOH蒸发。剩余的水溶液用DCM(0.5L×3)萃取，并将有机层蒸发，得到固体(粗产物)。将固体溶解在DCM(1L×3)中并过滤。蒸发溶剂，得到所需化合物。获得合并的A-5(200g，48％产率)，为土黄色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.27(s,2H)。
Figure BDA0002475538940000503
步骤5：向A-5(100g，298mmol)在异丙醇(1.20L)中的混合物中加入2-溴-1,3,4-噻二唑(49.2g，298mmol)和TsOH H2O(8.50g，44.7mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液蒸发，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(
Figure BDA0002475538940000512
DCM中0-10％0.5M NH3H2O/MeOH)纯化，得到黄色固体，将其用MeOH(300mL)、MTBE(500mL)和H2O(500mL)制成浆料，然后真空干燥，得到化合物1(20g，8％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.07(s,1H),8.77(s,1H),8.42–8.32(m,2H),8.32–8.25(m,2H),8.03(dd,J＝8.8,2.3Hz,3H).LCMS ES+(m/z),420.0(M+1)+,Cl模式实测。
(ii)合成路径B
Figure BDA0002475538940000511
步骤1：在装有机械搅拌器和温度计的1L圆底烧瓶中，加入60mL浓盐酸、60mL水和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(19.5g，0.1mol)。将混合物加热以促进溶解，然后在冰水浴中冷却至低于0℃。在内部温度保持在5℃以下的同时，逐滴加入亚硝酸钠(7.6g，0.11mol)在10mL水中的溶液，并将混合物在5℃搅拌30分钟。然后在2小时内将混合物加入到乙基黄原酸钾(19.2g，0.12mol)在30mL水中的混合物中。反应完成后(约30分钟)，将反应混合物中的有机相分离，并将水层用乙醚萃取两次。合并的有机层用30mL的10％氢氧化钠溶液洗涤，然后用几份水洗涤，直到分离出的水相为pH中性。有机相经Na2SO4干燥并浓缩，并将粗残余物溶于95％乙醇(100mL)。将该溶液加热至回流以帮助溶解。向该热溶液中缓慢加入氢氧化钾颗粒(23.5g，0.42mol)，以使溶液保持缓慢回流直至所有物质完全溶解在水中(约8小时)。然后通过在蒸汽浴上蒸馏除去约80mL乙醇，并将残余物吸收到最少量的水中(约100mL)。用乙醚(50mL×3)萃取水溶液。用6N硫酸将水层的pH调节至1。用乙醚(50mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱(0至2％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色固体状的4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(16.1g，75％)。
Figure BDA0002475538940000521
步骤2：向4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(19.2g，0.091mol)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入1-氟-4-硝基苯(12.8g，0.091mol)和Cs2CO3(59.4g，0.182mol)，并在薄层色谱(1∶30乙酸乙酯/石油醚)监测下于80℃搅拌反应混合物。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用水(500mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状粗4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(25g，82％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
Figure BDA0002475538940000522
步骤3b：在室温下向4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(25g，0.075mol)的乙酸(100mL)溶液中滴加30％H2O2(20g，0.3mol)。将反应混合物在85℃下用薄层色谱法监测(1∶5乙酸乙酯/石油醚)搅拌。反应完成后，加入水以淬灭反应。将水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(0-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到1-氯-4-(4-硝基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(20.8g，76％)，为白色固体。
Figure BDA0002475538940000523
步骤4：将五滴浓HCl添加到铁粉(16g，0.29mol)在水(100mL)和乙醇(100mL)中的混合物中。将混合物加热至回流，同时加入1-氯-4-(4-硝基苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(26.4g，0.072mol)。用薄层色谱法监测(1∶5乙酸乙酯/石油醚)将反应混合物再回流1小时。反应完成后，将热混合物过滤，并将滤饼用乙醇洗涤。用2N NaOH将滤液的pH调节至10，并将水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱(0至15％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺，为白色固体(19.4g，79％)。
Figure BDA0002475538940000531
步骤6：在0℃下，将硫光气(6.6g，0.057mol)加入4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺(19.2g，0.057mol)在二氯甲烷和含有碳酸氢钠(13.4g，0.13mol)的水中的两相溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后，分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(0至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到黄色固体的1-氯-4-(4-异硫氰酸根合苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(11.5g，53％)。
Figure BDA0002475538940000532
步骤7：在0℃下，将一水合肼(5.2g，0.058mol)滴加到1-氯-4-(4-异硫氰酸根合苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(11g，0.029mol)的乙醇(60mL)溶液中。4小时后，将反应混合物用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)肼基碳硫代酰胺(8.4g，70％)，其不经进一步纯化用于下一步。
Figure BDA0002475538940000533
步骤8：将N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)肼基碳硫代酰胺(8.2g，0.02mol)在145℃下用三乙氧基甲烷(50mL)处理3小时。加入水(100mL)，并将混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱(0至10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到标题化合物(5.4g，64％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.07(s,1H),8.77(s,1H),8.41–8.32(m,2H),8.32–8.25(m,2H),8.06–8.00(m,3H).LCMS ES+(m/z),420.0(M+1)+,Cl模式实测。图1B示出了自路径B合成的化合物1在DMSO-d6(400MHz)中的2D NOESY谱。图1C示出了自路径B合成的化合物1在DMSO-d6(500mHz)中的2D NOESY谱的放大。NOESY光谱显示三唑硫酮CH和对应于式1中的R1的苯基CH之间的nOe耦合。
(iii)合成路径C
Figure BDA0002475538940000541
步骤1：250毫升带夹套的烧瓶上装有磁力搅拌器。向烧瓶中加入浓HCl(25mL，0.30mol，3.0当量)和水(98.2mL)。将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(20.0g，0.10mol，1.0当量)熔融并在25℃下加入到烧瓶中。将混合物加热至50℃并在50℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至0-5℃后，在30分钟内滴加NaNO2(7.6g，0.11mol，1.1当量)在12mL水中的溶液，同时保持温度在0-5℃之间。在添加完NaNO2之后，将混合物在0-5℃下搅拌1小时。
在第二个反应烧瓶中装入乙基黄原酸钾(20.8g，0.13mol，1.3当量)，然后加水(80mL)。搅拌20分钟后，添加甲苯(80mL)，然后在3小时内于19-23℃逐滴添加来自第一反应烧瓶的重氮盐。加完后，将混合物在20℃下搅拌2小时。将水相与有机相分离，并用20mL甲苯萃取三次。合并有机相，并用水(10mL，4次)洗涤，然后通过通入氮气鼓泡30分钟而脱气。
在第三烧瓶中装入EtOH(63.2g)、水(10mL)和KOH(23.0g，0.41mol，4.1当量)。通过向混合物中鼓入氮气使乙醇KOH溶液脱气。在惰性氮气气氛下将KOH溶液加热至75-82℃。在惰性氮气气氛下，在2小时的过程中，将来自第二反应容器的甲苯溶液在75-82℃下添加到脱气的乙醇KOH溶液中。添加后，将混合物在78℃下搅拌3.5小时。
将混合物在45℃下蒸馏至1.5-2V。向混合物中加入另外的甲苯(60mL，N2吹扫)，然后在45℃下再次蒸馏至1.5-2V，并加入甲苯(20mL，N2吹扫)。将水(80mL，N2吹扫)加入到反应烧瓶中，并将水相与甲苯分离。将水相用20mL甲苯洗涤3次。将水相冷却至10℃，并用浓pH调节pH＜1。在10-15℃下的HCl(32.0mL)。将混合物用氮气吹扫20分钟，并加热至20℃。在氮气气氛下加入MTBE(40mL，N2吹扫)。分离有机相和水相。将水相用MTBE(40mL，N2吹扫)萃取3次。合并有机MTBE相，并用水(10mL，N2吹扫)洗涤3次。通过HPLC，4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇的测定产率为64.5％。然后通过在60℃在大气压下蒸馏将产物从MTBE相转移至乙腈相。加入乙腈(50mL)，并将混合物在大气压下于80℃蒸馏。加入另外的乙腈(40mL)，得到4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇，没有残留的MTBE。
Figure BDA0002475538940000551
步骤2：向60.0g 4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(0.285mol，1.0当量)在MeCN(1116mL)中的混合物中加入Cs2CO3(195.0g，0.60mol，2.1当量)和1-氟-4-硝基苯(52.3g，0.37mol，1.3当量)。将混合物在80℃搅拌11小时，冷却至25-30℃并过滤。滤饼用乙腈(120mL×2)冲洗。在减压下将乙腈溶液浓缩至60-120mL，保持温度低于45℃。将二氯甲烷(1116mL)和15％NaCl(1600mL)加入溶液中。将混合物在20-30℃下搅拌30分钟，并分离有机层。有机层用5重量％的NaCl溶液洗涤两次以上。在减压下将有机层浓缩至480-600mL，同时保持温度低于45℃。向溶液中加入二氯甲烷(560mL)，将有机层再次浓缩至480-600mL，得到(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷的DCM溶液，将其直接用于下一步。
Figure BDA0002475538940000552
步骤3：将额外的DCM(340mL，20体积)添加到步骤2中的(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(17.0g，50.9mmol，1.0当量)的DCM(8.5体积)溶液中。将混合物加热至33-37℃并搅拌0.5小时，然后在33-37℃下分批加入m-CPBA(31.0g，152.8mmol，3.0当量，85重量％)。将混合物在33-37℃下搅拌4小时，然后冷却至20-30℃。向混合物中加入16重量％的Na2SO3水溶液(146.2g，8.6X)和16％的Na2CO3水溶液(146.2g，8.6X)，同时将温度保持在30℃以下。分离有机层，用10wt％NaCl溶液(51.0g，3X)洗涤，并在低于45℃的减压下浓缩至3-5体积。加入IPAc(15体积)，并将溶液在低于45℃的减压下浓缩至6-8体积。第二次将IPAc(15体积)添加到混合物中，然后在低于45℃的减压下再次将溶液浓缩至6-8体积。加入IPAc(28体积)，并在搅拌下将混合物加热至60℃以提供澄清溶液。搅拌1-2小时将溶液冷却至55℃。在低于55℃的减压下将溶液蒸馏至3-5体积。将混合物冷却至45℃保持2小时。将MTBE(11体积)加入混合物中，并将混合物在45℃下再搅拌1-2小时。将混合物在11小时内冷却至-10℃，并在-10℃下再老化4.5小时。过滤混合物，并将湿滤饼用IPAc/MTBE＝1/4(4体积)洗涤两次。将湿滤饼在低于45℃的减压下干燥1小时，得到1-氯-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(19.5g，分析产率99.7％)，为灰白色固体(97.5％纯度)。
Figure BDA0002475538940000561
步骤4：将1-氯-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(20.0g，54.7mmol)和IPAc(200mL)加入到1.0L高压容器中。将该容器吹扫并用Ar2脱气，在氮气保护下充入5％Pt/C(800mg)，用H2吹扫并脱气，并将该混合物在0.5MPa(72.5psi)H2气氛下于65℃搅拌18小时。在那段时间内，氢气压力耗尽至0MPa，因此向容器中再充入H2至0.5MPa，并在65℃下保持14小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，用IPAc(50mL×2)洗涤，并将溶剂蒸馏，得到浅黄色固体(18.0g，98.5％的粗产率)。
Figure BDA0002475538940000571
步骤5：在30℃下向包含1,3,4-噻二唑-2-胺(5.0g，49.4mmol)的烧瓶中加入30mLHCl(30g，36.5％水溶液，300mmol)，然后加入25mL H2O。将溶液冷却至0℃，得到悬浮液。在0℃下加入CuCl(0.5g，4.9mmol)。在0℃下30分钟内缓慢加入NaNO2(3.4g，49.4mmol)的H2O(50mL)溶液，并将反应混合物在0-5℃搅拌2.5小时。加入IPAc(100mL)，并用10％NaHSO3(60mL)淬灭反应。缓慢加入NaHCO3(25g，固体)至pH＝6-7，并分离有机层。用IPAc(100×2mL)萃取水层。合并有机层，并用10％EDTA(50mL×4)和H2O(100mL)洗涤。合并的EDTA水层和H2O层用IPAc(100mL)萃取。合并的有机IPAc萃取物经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，在IPAc(100mL)中再溶解，并真空蒸发(2×)，得到浅黄色油状的粗产物(4.0g)。将油在5℃下保存最长达12小时。
Figure BDA0002475538940000572
步骤6：在30℃下将4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺(7.0g，20.9mmol)和IPA(93mL)加入到反应容器中以得到悬浮液。加入对-TSA.H2O(595mg)，并将反应混合物加热至80-85℃。在80-85℃下经5小时的时间添加在IPA(20mL)中的2-氯-1,3,4-噻二唑(4.6g，38.2mmol)，并在添加完成后将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至30℃并放置15小时。将反应混合物浓缩至干。加入MTBE(50mL)，并将混合物在30℃下搅拌2小时并过滤。保留MTBE层，并通过分析产量(3％，32g×3％＝1.0g)含有1.0g的(4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮)。将滤饼倒入100mL 2-MeTHF中，并加入饱和NaHCO3至pH＝7-8。2-MeTHF层的分析产率为4.1克(102g×4％＝4.1g)的(4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮)。通过测定产率的总重量＝5.1g，58％产率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.09(s,1H),8.78(s,1H),8.38–8.35(m,2H),8.30–8.28(m,2H),8.03(m,3H).LCMS ES+(m/z),420.0(M+1)+,Cl模式实测。化合物1的1H NMR谱如图1A所示。图1D显示了从路线C合成的DMSO-d6(400MHz)中化合物1的2D NOESY谱。NOESY谱显示三唑硫酮CH和对应于式1中的R1的苯基CH之间的nOe耦合。图1E显示了化合物1在DMSO-d6(400MHz)中的HMBC，显示了三唑硫酮CH与连接到三唑硫酮的芳族碳之间的相关性。
(iv)合成路径D
步骤1
Figure BDA0002475538940000581
步骤1：将纯净水(178kg)装入反应容器，然后加入浓HCl(216kg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(60.55kg，1.0当量)。将该混合物加热至45-55℃，搅拌5小时，然后冷却
Figure BDA0002475538940000582
在
Figure BDA0002475538940000583
下经过1-2小时逐滴添加NaNO2(25.65kg)在38kg水中的溶液。添加后，将混合物在0-5℃下搅拌2小时。在15-25℃下于2-6小时内将溶液(528.2kg)和O-乙基二硫代碳酸钾(63.5kg O-乙基二硫代碳酸钾和242kg纯净水)水溶液同时加入到含有甲苯(211.6kg，4V)和0.5体积纯水的反应器中。将所得混合物在20℃下搅拌5-12小时。分离各层，并用甲苯(112kg)萃取水相。合并有机层，并用纯净水洗涤3次。
将乙醇(208kg)和水(32kg)装入第二个反应容器，然后装入KOH(71kg)。在N2保护下将混合物加热至75-82℃。将萃取物中的甲苯溶液在75-82℃的N2保护下于5小时内加入。将混合物在78℃搅拌5小时。然后在不超过45℃的内部温度下将混合物蒸馏至2-4体积，并再次用甲苯(169kg)蒸馏以除去EtOH。在搅拌下将纯净水(250kg)加入到容器中；分离甲苯相，水层用2倍体积的甲苯洗涤2次，得到富含产物的水层。
将水层冷却至0-10℃，并用N2吹扫2小时，此时在0-10℃下逐滴加入经氮气吹扫的6N HCl(2.0-5.0X)，直到pH在1-2之间。将混合物在0-10℃下搅拌1小时。将所得混合物在0-10℃下搅拌1小时，然后用MTBE(250kg)萃取，也用N2吹扫2小时。分离有机层，并用纯净水洗涤两次(2×268kg)，并将得到的有机层储存用于进一步处理。得到36.6kg的4-氯-3-(三氟甲基)苯硫醇(D-2)的MTBE溶液。产物是单体和二聚体的混合物，产率为55.5％。
步骤2
Figure BDA0002475538940000591
步骤2：将D-2和二聚物(34.1kg，158.8kg×21.5重量％，1.0当量)在MTBE(3体积)中的混合物装入反应容器中。加入乙腈(482kg，18.6体积)，然后加入Cs2CO3(157kg，3.0当量)和1-氟-4-硝基苯(29.6kg，1.3当量)。将混合物加热至60-65℃，并在该温度下搅拌57小时。将混合物冷却至20-30℃。加入硅藻土(37kg)，搅拌1-3小时后，将混合物过滤并用乙腈(163kg)洗涤。在真空下，将乙腈溶液在45℃以下浓缩至6-7体积。然后将混合物在40-45℃下搅拌0.5-1小时，直到获得澄清溶液。在1-2小时内将混合物冷却至25-30℃，然后再搅拌0.5-1小时。加入D-3的晶种(96g)，并将混合物搅拌1-2小时。在7小时内滴加水(136kg)，并将混合物在25-30℃下继续搅拌10-20小时。离心混合物，并将所得滤饼用104kg ACN/H2O(6∶4，以体积比计)洗涤两次。将湿滤饼在50-60℃下干燥24小时，得到40.4kg的(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-硝基苯基)硫烷(D-3)，分离产率74.4％。
步骤3
Figure BDA0002475538940000592
步骤3：将DCM(1480kg)装入反应容器中，然后装入40.4kg D-3。将混合物加热至33-37℃。在33-37℃下分批加入MCPBA(3×20.6kg)，并在添加之间搅拌20-30分钟。加完后，将反应在33-37℃下搅拌3-5小时。冷却至20-30℃后，加入16重量％的Na2SO3水溶液(344kg)和16％的Na2CO3水溶液(342kg)。将混合物搅拌1-2小时，然后用DCM(342kg)萃取。分离有机层，并用7重量％Na2SO4(134kg)的水溶液洗涤两次。在低于35℃的减压下将有机层浓缩至3-4体积，同时通过向下冲洗含DCM(114kg)的各侧来保持反应容器的壁清洁。加入MTBE(322kg)，并将混合物在40-50℃下搅拌1-2小时，冷却至5-10℃，并在5-10℃下搅拌4-6小时。过滤沉淀物，并用溶剂(DCM∶MTBE＝1∶3,118kg)洗涤，并重新悬浮在MTBE(156kg)和DCM(66kg)中。在5-10℃下搅拌1-2小时后，将沉淀物过滤并用溶剂(DCM∶MTBE＝1∶3,38kg)洗涤。将滤饼在真空下于40-45℃干燥8-12小时，得到39.87kg(91.4％产率)的1-氯-4-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(D-4)。步骤4
Figure BDA0002475538940000601
步骤4：将Pt/V/C(2.9kg)加入到含有D-4(38.4kg)的THF(198kg)和MeOH(126kg)的反应容器中。将反应容器抽真空并用氮气回填3次，然后抽真空并用氢气回填3次。将温度调节至60℃，并将反应在H2(0.3-0.4MPa)下搅拌17小时。过滤反应混合物，并用THF(97kg)洗涤。将滤液浓缩至2-3体积。通过添加甲醇(120kg)来交换溶剂，并浓缩至2-3体积(重复3次)。向反应容器中加入甲醇(64kg)，并在搅拌0.5-1小时的同时将温度调节至60℃。将温度降低至55℃，并添加D-5的晶种(0.04kg)。将混合物在50-60℃下搅拌5小时，然后在6小时内降至20℃。在5小时内添加水(100kg)，然后将悬浮液搅拌7小时。过滤沉淀物，并用MeOH∶H2O溶液(3∶1，98kg)洗涤。将滤饼在真空下在45℃下干燥16小时，以90.6％的产率得到4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯胺D-5(31.9kg)。
步骤5
Figure BDA0002475538940000602
步骤5：向包含NaHCO3(23.4kg)和水(293kg)的溶液的反应容器中，添加D-5(28.5kg)，然后加入361kg DCM。在15-25℃下搅拌0.5小时后，将反应容器冷却至
Figure BDA0002475538940000612
在
Figure BDA0002475538940000613
搅拌下依次滴加硫光气(12.3kg，6kg)4小时，然后NaHCO3(3.7kg，2.9)，重复两次。加入最后部分的硫光气(6.0kg)，并将反应在
Figure BDA0002475538940000614
下搅拌2-10小时，温热至15-25℃并再搅拌1-2小时。分离有机层，并用水(112kg)洗涤。在低于25℃的真空下将有机层浓缩至2-3体积。将DCM(185kg)的添加和浓缩(在低于25℃的真空下至2-3体积)重复3次，最终DCM浓度为4-5体积。通过将D-6的DCM溶液分批添加到装有180kg甲基环己烷的第二反应容器中并在20-25℃下搅拌2-4小时以及添加之间在温度低于25℃的真空下浓缩至7.5-8.5体积来完成溶剂交换。将甲基环己烷(2×100kg)加入到容器中，并将混合物在低于35℃的真空下浓缩至4.0-4.5体积两次。加入另外的甲基环己烷(135kg)，并将混合物在
Figure BDA0002475538940000615
下搅拌3-4小时，缓慢冷却(10-12小时)至0-5℃并搅拌6-10小时。将悬浮液过滤，用68kg甲基环己烷洗涤，并在40-50℃下干燥24小时，以93.2％的产率得到29.9kg的1-氯-4-((4-异硫氰酸根合苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(D-6)。
步骤6
Figure BDA0002475538940000611
步骤6：在氮气下向装有D-6(30.95kg)和DABCO(11.4kg)的反应容器中加入THF(268kg)。将反应容器冷却至
Figure BDA0002475538940000616
并搅拌30-60分钟，然后在氮气下加入甲酰肼(5.6kg)。将反应在
Figure BDA0002475538940000617
下搅拌1.5小时，加热至
Figure BDA0002475538940000619
然后搅拌17小时，然后加热至
Figure BDA0002475538940000618
并搅拌9小时。将反应冷却至20-40℃，并通过细滤器转移至第二反应容器。将混合物浓缩至
Figure BDA00024755389400006110
体积，同时保持温度低于40℃。在N2下加入水(251kg)，然后加入6N HCl(30.9kg)直到pH为4。将反应温热至
Figure BDA00024755389400006112
搅拌3小时，然后冷却至
Figure BDA00024755389400006111
搅拌4小时。将混合物离心，并将沉淀物用水∶THF(3∶1，72kg)和水(94kg)洗涤。将固体产物在
Figure BDA0002475538940000622
下干燥27小时，以93.7％的产率和97％的纯度得到化合物1。
通过抛光过滤和重结晶进一步纯化4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮。将17.4kg的4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮溶解在丙酮(158kg)中，并在20-30℃下搅拌直至获得澄清溶液。通过细滤器过滤溶液，并在真空下浓缩至7-9体积，同时保持温度低于40℃。将混合物冷却至30℃，加入晶种(21g)，搅拌7小时，然后在真空下浓缩至3-5体积，同时保持温度低于40℃。
通过依次加入乙醇(56kg，52kg)，搅拌并在低于40℃的温度下真空浓缩至3-5体积，与乙醇进行两次溶剂交换。通过加热至
Figure BDA0002475538940000623
搅拌混合物10小时，在5小时内将混合物冷却至15-25℃，然后在15-25℃搅拌8小时，将该化合物在乙醇(88kg)中重结晶。将混合物过滤，用160g乙醇洗涤，并在40-50℃下干燥10-16小时，得到16.64kg的99％纯度的化合物1。
实施例2：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-吗啉代苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物2)
Figure BDA0002475538940000621
4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-吗啉代苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成以与实施例1的合成路线B中所述类似的方式由4-(5-氟-2-硝基苯基)吗啉完成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.00(1H,s),8.41(2H,m),8.67(1H,s),8.04(1H,d,J＝6Hz),7.90(1H,dd,J＝3,6Hz),7.83(1H,d,J＝3Hz),7.71(1H,d,J＝6Hz),3.55(4H,m),2.82(4H,m).LCMS ES+(m/z),505.0(M+1)+,Cl模式实测。
实施例3：4-(4-(苯磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物3)
步骤1：苯亚磺酸钠的合成：
Figure BDA0002475538940000631
将苯磺酰氯(3.5g，19.9mmol，1当量)添加至亚硫酸钠(5g，39.8mmol，2当量)和碳酸氢钠(3.3g，39.8mmol，2当量)在水(50mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时。真空除去水，并将残余物悬浮在甲醇中并过滤。将残余物用甲醇洗涤3次以上并过滤。合并甲醇滤液并浓缩。将所得固体重悬浮于甲醇中并过滤。浓缩滤液，得到粗制的苯亚磺酸钠，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。负LC-MS:141.14(M-H)-,C6H5NaO2S。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成：
Figure BDA0002475538940000632
将二噁烷(35mL)中的1-溴-4-硝基苯(2.02g，0.01mol，1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.54g，0.01mol，1当量)、乙酸钾(2.88g，0.03mol，1当量)、PdCl2(dppf)(0.82g，1.0mmol，0.1当量)的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1至5∶1)，得到产物(1.83g，73％收率)。
步骤3：1-硝基-4-(苯磺酰基)苯的合成
Figure BDA0002475538940000633
将碳酸钾(2.01g，14.6mmol，2当量)，
Figure BDA0002475538940000634
和Cu(OAc)2(1.49g，8.0mmol，1.1当量)依次添加到化合物4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.82g，7.3mmol，1当量)和粗苯亚磺酸钠(2.39g，14.6mmol，2当量)在DMSO(50mL)中的溶液中。将反应在氧气气球的气氛下于45℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.71g的1-硝基-4-(苯磺酰基)苯，37％产率。
步骤4：4-(苯磺酰基)苯胺的合成
Figure BDA0002475538940000641
将1-硝基-4-(苯磺酰基)苯(0.7g，2.66mmol，1当量)溶解在乙酸(10mL)中，并添加Fe(1.49g，26.6mmol，10当量)。将反应在60℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤。浓缩有机萃取液，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-(苯磺酰基)苯胺。(0.52g，2.23mmol，84％产率)。正LC-MS:233.92(M+H)+,C12H11NO2S.
步骤5：1-异硫氰酸根合-4-(苯磺酰基)苯的合成：
Figure BDA0002475538940000642
将硫光气(308mg，2.68mmol，1.2当量)添加到4-(苯磺酰基)苯胺(520mg，2.23mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)在氯仿(10mL)中的混合物中。将反应在室温下在氮气保护下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗1-异硫氰酸根合-4-(苯磺酰基)苯，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤6：4-(4-(苯磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成
Figure BDA0002475538940000643
将粗1-异硫氰酸根合-4-(苯磺酰基)苯(275mg，1.0mmol，1当量)和甲酰肼(60mg，1.0mmol，1当量)在乙醇(5mL)中的溶液回流30分钟。除去溶剂，并将残余物溶于2％NaOH(5mL)中。将反应在100℃下再加热2小时。将混合物冷却至室温并通过HCl酸化至pH＝3-4。将得到的沉淀物用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在乙醇中重结晶，得到4-(4-(苯磺酰基)苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(48mg，0.15mmol，15％产率)，为灰白色固体。负LC-MS:316.1(M-H)-,C14H11N3O2S2.1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.07(br,1H),8.77(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.96-8.15(m,4H),7.64-7.75(m,3H)。
实施例4：4-(4-((4-氯苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物4)
Figure BDA0002475538940000651
4-(4-((4-氯苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮以与4-(4-(苯磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮描述的类似的方式合成。步骤6的产率：22％，灰白色固体。
负LC-MS:350.0(M-H)-,C14H10ClN3O2S2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.08(br,1H),8.77(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.98-8.06(m,4H),8.79(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例5：4-(4-((4-氯-3-甲基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物5)
Figure BDA0002475538940000652
4-(4-((4-氯-3-甲基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮以与4-(4-(苯磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮描述的类似的方式合成。步骤6的产率：12％，浅黄色固体。LC-MS:364.0(M-H)-,C15H12ClN3O2S2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.09(br,1H),8.77(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例6：4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物11)
Figure BDA0002475538940000661
4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮以与4-(4-(苯磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮描述的类似的方式合成。步骤6的产率：13％，灰白色固体。负LC-MS:384.1(M-H)-,C15H10F3N3O2S2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.08(br,1H),8.78(s,1H),8.37(m,2H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(m,1H)。
实施例7：4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物12)
Figure BDA0002475538940000662
4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮以与4-(4-(苯磺酰基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮描述的类似的方式合成。步骤6的产率：57％，灰白色固体。LC-MS:346.0(M-H)-,C15H13N3O3S2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.09(br,1H),8.78(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(m,2H),7.52(s,1H),7.28(m,1H),3.85(s,3H)。
实施例8：4-(4-(3-(二甲基氨基)苯磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(化合物15)
Figure BDA0002475538940000663
步骤1：N,N-二甲基-3-(4-硝基苯硫基)苯胺：
Figure BDA0002475538940000664
将3-氨基苯硫酚(2g，16.0mmol，1当量)添加到4-溴硝基苯(3.5g，16.0mmol，1当量)和碳酸钾(4.4g，32.0mmol，2当量)在DMF(30mL)中的混合物中。将反应在室温搅拌2小时。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50∶1至10∶1)，得到3-(4-硝基苯硫基)苯胺(2.74g，70％收率)。正LC-MS:246.7(M+H)+,C12H10N2O2S.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(m,1H),6.75(s,1H),6.68(m,2H),5.45(br,2H)。将3-(4-硝基苯硫基)苯胺(1g，4.1mmol，1当量)溶解在乙腈(20mL)中。加入乙酸(1ml)和甲醛水溶液(2.5mL，32.0mmol，8当量)。将溶液搅拌10分钟，并添加NaBH3CN(1.42g，20.0mmol，5当量)。将反应搅拌另外的2小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝200∶1至100∶1)，得到N,N-二甲基-3-(4-硝基苯硫基)苯胺(340mg，31％收率)。正LC-MS:274.7(M+H)+,C14H14N2O2S.
步骤2：N,N-二甲基-3-(4-硝基苯磺酰基)苯胺：
Figure BDA0002475538940000671
在室温下将N,N-二甲基-3-(4-硝基苯硫基)苯胺(340mg，1.24mmol，1当量)和mCPBA(917mg，3.72mmol，3当量)在二氯甲烷(15mL)中的混合物搅拌过夜。加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.3g，4.96mmol，4当量)。然后将反应搅拌另外的30分钟。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗N,N-二甲基-3-(4-硝基苯磺酰基)苯胺(400mg，定量产量)，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤3：3-(4-氨基苯磺酰基)-N,N-二甲基苯胺
Figure BDA0002475538940000672
将N,N-二甲基-3-(4-硝基苯磺酰基)苯胺(400mg，1.3mmol，1当量)溶解在乙酸(10mL)中，并添加Fe(728mg，13.0mmol，10当量)。将反应在60℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤。浓缩有机萃取物，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1至3∶1)，得到3-(4-氨基苯磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(240mg，67％收率)。正LC-MS:276.9(M+H)+,C14H16N2O2S.
步骤4：3-(4-异硫氰酸根合苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺：
Figure BDA0002475538940000681
将硫光气(105mg，0.91mmol，1.1当量)添加到3-(4-氨基苯磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(230mg，0.83mmol，1当量)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)在氯仿(10mL)中的混合物中。将反应在室温下在氮气保护下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗3-(4-异硫氰酸根合苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(280mg，定量产量)，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤5：4-(4-(3-(二甲基氨基)苯磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮
Figure BDA0002475538940000682
将粗3-(4-异硫氰酸根合苯基磺酰基)-N,N-二甲基苯胺(280mg，0.9mmol，1当量)和甲酰肼(54mg，0.9mmol，1当量)在乙醇(5mL)中的溶液回流30分钟。除去溶剂，并将残余物溶于2％NaOH(5mL)中。将反应在100℃下再加热2小时。将混合物冷却至室温并通过HCl酸化至pH＝3-4。将得到的沉淀物用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在乙醇中重结晶，得到4-(4-(3-(二甲基氨基)苯磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(30mg，9％收率)。负LC-MS:360.70(M+H)+,C16H16N4O2S2.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.08(br,1H),8.77(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,2H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(m,1H),7.19(m,2H),6.99(m,1H),2.97(s,6H)。
实施例9：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(化合物19)
Figure BDA0002475538940000691
步骤1：1-(5-溴-2-硝基苯基)哌啶的合成
Figure BDA0002475538940000692
将2,4-二溴-1-硝基苯(2.81g，10.0mmol)、哌啶(0.94g，11.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝300∶1至200∶1)，得到黄色固体1-(5-溴-2-硝基苯基)哌啶(2.2g，77％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.03(m,4H),1.71(m,4H),1.62(m,2H)。
步骤2：1-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶的合成：
Figure BDA0002475538940000693
将二噁烷(100mL)中的1-(5-溴-2-硝基苯基)哌啶(2.2g，7.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.97g，7.8mmol)、乙酸钾(2.23g，23.3mmol)、PdCl2(dppf)(0.63g，0.8mmol)的混合物回流过夜。将混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至20∶1)，得到1-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(1.1g，43％收率)。正LC-MS:333.22(M+H)+,C17H25BN2O4。
步骤3：1-(5-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶的合成
Figure BDA0002475538940000701
依次向化合物2(1g，3.0mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯亚磺酸钠(1.46g，6.0mmol)的DMSO(25mL)溶液中添加碳酸钾(828mg，6.0mmol)、
Figure BDA0002475538940000703
(2g)和Cu(OAc)2(610mg，3.3mmol)。将反应在氧气气球存在下于60℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝200∶1至80∶1)，得到1-(5-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶(110mg，8％收率)。
步骤4：4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯胺的合成：
Figure BDA0002475538940000702
将1-(5-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶(110mg，0.24mmol)溶解在乙酸(10mL)中，并添加Fe(137mg，2.4mmol)。将反应在60℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液和洗涤液用盐水(20mL)洗涤。浓缩有机萃取物，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至50∶1)，得到4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯胺(100mg，定量产量)。LC-MS:418.76(M+H)+,C18H18ClF3N2O2S。
步骤5：1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-异硫氰酸根合苯基)哌啶的合成：
Figure BDA0002475538940000711
将硫光气(30mg，0.26mmol)添加到4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯胺(100mg，0.24mmol)和碳酸氢钠水溶液(10mL)在氯仿(10mL)中的混合物中。将反应液在室温下在氮气保护下搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并有机萃取液，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-异硫氰酸根合苯基)哌啶(80mg，67％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤6：4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成：
Figure BDA0002475538940000712
将1-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-异硫氰酸根合苯基)哌啶(80mg，0.17mmol)和甲酰肼(10mg，0.17mmol)在乙醇(10mL)中的溶液回流30分钟。除去溶剂，并将残余物溶于2％NaOH中。将反应在100℃下再加热2小时。将混合物冷却至室温并通过HCl酸化至pH＝3-4。将得到的沉淀物用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在乙醇中重结晶，得到期望的4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(27mg，31％产率)，为灰白色固体。
正LC-MS:502.88(M+H)+,C20H18ClF3N4O2S2.1H NMR(DMSO-d6,400
MHz)δ:14.01(br,1H),8.64(s,1H),8.42(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),2.77(m,4H),1.44(m,6H)。
实施例10：4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-(二乙基氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(化合物21)
Figure BDA0002475538940000721
4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)-2-(二乙基氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮以与4-(4-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮描述的类似的方式合成。步骤6的产率：12％，灰白色固体。LC-MS:489.0(M-H)-,C19H18ClF3N4O2S2.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:14.01(br,1H),8.47(s,1H),8.39(m,2H),8.05(m,1H),7.77(m,2H),7.62(m,1H),2.93(m,4H),0.84(t,J＝6.75Hz,6H)。
在某些情况下，上述过程还涉及形成本公开化合物的盐的步骤。实施方式涉及本文所述的其他方法；以及通过本文所述的任何方法制备的产品。
在某些情况下，上述过程还涉及形成本公开化合物的盐(包括药学上可接受的盐)的步骤。可以使用本领域已知的标准盐形成方法来制备盐形式。实施方式涉及本文所述的其他方法；以及通过本文所述的任何方法制备的产品。
实施例11：喷雾干燥制剂
使用喷雾干燥法制备化合物1的制剂。制备了四种以3∶1的聚合物∶化合物比例包含不同聚合物的喷雾溶液，并将其喷雾到Buchi B-290实验室规模的喷雾干燥器上。表1列出了喷雾参数和结果的汇总。
表1.
Figure BDA0002475538940000722
Figure BDA0002475538940000731
所有溶液均使用80∶20的DCM∶甲醇溶液作为喷雾溶剂。包含PVP-VA64和Kollidon30的喷雾溶液包含15％w/w的固体含量，其包括聚合物和化合物的含量。包含HPMC E5和HPMC-AS的喷雾溶液的固体含量为10％w/w。每次喷雾使用总量为3.1g的化合物1。
将所有喷雾干燥分散体(SDD)在40℃、-25mmHg真空下干燥过夜，并用氮气吹扫15-20分钟，然后将其从烘箱中移出，以便在氮气覆盖下存储在主容器中，并在副容器中干燥。
使用偏振光显微镜(PLM)可视化化合物和SDD，并通过粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)进行分析。
使用Rigaku X射线粉末衍射仪(MiniFlex 600FAE-R PDXL版本2-0CuKα辐射S/NBD63000375)进行PXRD。图2A示出了化合物1的PXRD(粉末X射线衍射)衍射图。化合物1的PXRD衍射图表明，该化合物因其尖锐清晰的峰而几乎为结晶。图2B示出了化合物1的四种不同的喷雾干燥的制剂的重叠PXRD衍射图。喷雾干燥分散体(SDD#1-4)的PXRD衍射图表明，喷雾干燥分散液主要为无定形材料。
图3A示出了化合物1的DSC和TGA热分析图的重叠。图3B、3D、3F和3H分别显示了喷雾干燥分散体(SDD)#1-4的TGA热像图。图3C、3E、3G和3I分别显示了喷雾干燥分散体(SDD)#1-4的DSC热分析图。
在雄性Sprague Dawley(
Figure BDA0002475538940000732
IGS)大鼠中，以30、100或500mg/kg的口服(PO)管饲法以10mL/kg的体积进行单次给药后，对化合物1的三种不同制剂(游离碱和两种喷雾干燥分散体SDD#1和SDD#3)的药代动力学(PK)特性进行了评估。在该研究中总共使用了45只动物(5只大鼠/剂量×3剂量水平×3种制剂)。载剂由0.75％羟丙基甲基纤维素(HPMC；w/v)，0.2％Tween20(v/v)和去离子水组成。图4A示出了游离碱形式(FB)的化合物1和化合物1的两个喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的PK曲线。图4B示出了游离碱形式(FB)的化合物1和化合物1的两个喷雾干燥分散体(SDD#1和SDD#3)的AUC与剂量的关系。
实施例12.单晶X-射线衍射
进行了单晶X射线衍射(SXRD)(固态解决方案公司(Solid Form Solutions)，英国苏格兰佩尼库克)，以确定化合物1的结构，其结果总结在表2和3中。使用安捷伦公司(Agilent)SuperNova双源仪器在120K下使用由密封管产生的MoKα辐射(λ＝0.71073A)进行单晶X射线分析。使用具有球谐函数的经验校正来校正吸收效应的数据。在非手性三斜空间群P-1中减少、求解和完善了所有数据。
在2ml透明玻璃HPLC小瓶中，将化合物1(约10mg)溶于乙酸异丙酯(500μL)中，并在环境温度下将庚烷缓慢扩散至化合物1的溶液中。在环境温度下放置几天后，发现大块状晶体已在溶液弯月面下方生长，其适合通过单晶X射线衍射进行问询。
板条的无色碎片(0.237×0.158×0.126mm)用于单晶衍射研究。晶体用Paratone油包覆，并在Rigaku Oxford衍射(双源)SuperNova衍射仪上使用牛津Cryosystems 700+低温装置和Atlas CCD平板检测器(理学株式会社牛津大学衍射部门(Rigaku OxfordDiffraction))在120(1)K下使用石墨单色Mo Kα(λ＝0.71073A，40kV/40mA)辐射收集数据。使用CrysAlisPro(理学株式会社牛津大学衍射部门，1.171.38.43h，2015)计算的ω策略，在θ范围的3.02–31.25°内以1°步长和20秒/帧曝光，总共收集了2123帧用于半球反射。使用CrysAlisPro(理学株式会社牛津大学衍射部门，1.171.38.43h，2015)使用移动平均背景将帧整合到三斜晶胞中，产生总共106625次反射，其中10259次反射是独立的(I>2σ(I))。数据积分到2θmax＝62.5°(完整性为95.4％)。使用经验模型使用SCALE3 ABSPACK(CrysAlisPro1.171.38.43h，理学株式会社牛津大学衍射部门，2015)进行吸收校正，该经验模型使用球谐函数和高斯积分耦合到多面晶体模型上(吸收系数G＝0.533mm-1)。
OLEX2(Dolomanov，O.V.，Bourhis，L.J.，Gildea，R.J.，Howard，J.A.K.，Puschmann，H.J《应用晶体学(J Appl.Cryst.)》2009，42，339-341)图形软件包被用作确定相和优化结构的界面。使用Superflip(Palatinus，L.&Chapuis，G.(2007)《应用晶体学(JAppl.Cryst.)》，40，786-790；Palatinus，L.&van der Lee，A.(2008)《应用晶体学(JAppl.Cryst.)》41，975-984；Palatinus，L.，Prathapa，SJ&van Smaalen，S.(2012)《应用晶体学(J Appl.Cryst.)》45，575-580)对数据进行求解，并通过对三斜线空间群P-1中的F2(Sheldrick，G.M.(2015)《晶体学报(Acta Cryst.)》C71，3-8)进行完全最小二乘法。尝试使用PLATON的ADDSYMM(Le Page，Y.J.《应用晶体学(J Appl.Cryst.)》1987，20，264；Le Page，Y.J.《应用晶体学(J Appl.Cryst.)》1988，21，983)例程(Spek A.L.，《晶体学报(ActaCryst.)》2009，D65，148)搜索更高的度量对称性，但是未能发现任何更高阶的对称性。所有非氢原子都位于傅立叶图中，并且在描述所有非氢原子的各向异性热运动之前，先对其位置进行完善(refined)。在不对称单元中，发现了两个完整的、晶体学上独立的化合物1分子式单元，其中一个(分子“B”)被发现在三个位置上表现出位置混乱。使用与SHELX兼容的SUMP命令将此混乱分为三部分进行完善，以使使用率达到34.1∶43.2∶22.7％。此外，使用SHELX兼容命令AFIX66将无序环C11B(C12B、C13B、C14B、C9B、C10B)、C11C(C15D、C13C、C14C、C9C、C10C)、C11D(C12D、C13D、C14D、C9D、C10D)完善为刚性六角形。此外，使用SHELX兼容命令ISOR，σ为0.01，末端原子σ为0.05，将C15B-C13B限制为1.49(2)A，并限制C9B、C9D和C13D以实现近似各向同性的热运动。对于所有CH和NH基团，使用带有固定Uiso的骑乘模型(riding model)将所有氢原子放置在计算的位置，固定Uiso为1.2倍。最高峰：0.76e.A-3位于0.1943 0.1800 0.0797[0.42A来自S1B]。最深谷：-1.18e.A-3位于0.2203 0.15430.1130[0.86A来自S1B]。
C15H9ClF3N3O2S2的晶体数据(M＝419.82g/mol)：三斜，空间群P-1(编号2)，a＝10.0426(2)A，b＝12.6946(3)A，c＝13.5882(3)A，α＝89.219(2)°，β＝83.540(2)°，γ＝73.357(2)°，V＝1648.89(6)A3，Z＝4，T＝120(1)K，μ(MoKα)＝0.533mm-1，D计算＝1.691g/cm3，测得106625反射(6.04°≤2θ≤62.5°)，10259独特(unique)(Rint＝0.0431，Rsigma＝0.0252)已在所有计算中使用。最终的R1为0.0700(>2sigma(I))，而wR2为0.1358(所有数据)。
化合物1的单晶结构分析如图5A所示。图5B示出了化合物1的不对称单元的单晶结构分析。发现不对称单元包含两个完整的化合物1单元，分子“B”的1-氯-三氟苯基部分的完善占有率(refined occupancy)为34.1∶43.2∶22.7％。在整体模型中未发现其他混乱。
表2显示了化合物1(形式1)的晶体学完善细节。
表2.
Figure BDA0002475538940000761
Figure BDA0002475538940000771
表3显示了化合物1(晶型1)的模拟2θX射线粉末衍射图(XRPD)。XRPD如图6所示。
表3.
Figure BDA0002475538940000772
Figure BDA0002475538940000781
Figure BDA0002475538940000791
实施例13：使用Line 61mThy1-α-突触核蛋白转基因小鼠模型进行体内研究
在帕金森氏病(PD)的Line 61(L61)mThy1-α-突触核蛋白转基因小鼠模型中进行了化合物1的多项体内给药研究。在Thy-1启动子研究下，mThy1-α-突触核蛋白转基因小鼠模型过表达野生型人ASYN(通常称为Line 61转基因小鼠；Rockenstein等，2002)。这种转基因小鼠在与PD(Rockenstein等，2002；Chesselet等，2012；Games等，2013)、神经变性(包括多巴胺能神经变性)、纹状体中多巴胺减少(DA)和TH减少(Masliah等，2000；Lam等，2011)、以及运动功能障碍相关的区域中广泛累积α-突触核蛋白(ASYN)(Fleming等，2004)。雄性转基因和非转基因同窝仔(3-3.5mo)用于此处介绍的所有体内研究。
i.化合物1对ASYN病理学及神经保护和自噬的标志物的影响
α-突触核蛋白(ASYN)是一种神经元蛋白，其失调与PD的发病机制有关。在1个月的给药研究中，在L61 ASYN转基因和非转基因小鼠中评估了化合物1对α-突触核蛋白聚集的影响。每天向L61 ASYN转基因小鼠(共36只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)注射(腹膜内)1、5或10mg/kg化合物1或载剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)，持续1个月。每天向用作对照组的非转基因小鼠(共18只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)注射(腹膜内)10mg/kg化合物1或载剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)，持续1个月。一个月后，处死小鼠，在收获的脑组织中评估了总α-突触核蛋白沉积、不溶性α-突触核蛋白沉积(PK+抗性)、微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)和单体α-突触核蛋白水平的免疫组织化学(IHC)检测。
1个月给药研究的数据表明，以1、5和10mg/kg(腹膜内，每天一次)的剂量给药的化合物1产生了有益的作用，包括通过免疫组织化学(IHC)和/或生化方法测得的对皮层、海马体和纹状体的单体、总和蛋白酶K治疗抗性(不溶性)ASYN的降低。数据显示，化合物1促进了α-突触核蛋白(ASYN)的清除，这是一种神经元蛋白，其失调明显与PD的发病机理有关。除了改善ASYN神经病理学外，化合物1的使用还增加了微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)的水平，这是自噬和神经保护通路的标志物。最后，使用化合物1的治疗还改善了治疗3个月的L61ASYN转基因小鼠的运动功能。
图7显示了在腹膜内给予化合物1或载剂1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的皮层、海马体和纹状体的横截面中的总α突触核蛋白染色的定量。图8显示了在腹膜内给予化合物1或载剂1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的新皮层、海马体和纹状体的代表性剖面图中的总α-突触核蛋白沉积。使用已知技术(Rockenstein等，《神经科学研究杂志(J Neurosci Res.)》2002，68(5)：568-78；Tanji等，《神经病理学报(ActaNeuropathol.)》2010，120，145-154；Nuber等，《脑(Brain.)》2013，Feb；136(Pt 2)：412-32)进行总α-突触核蛋白的定量和IHC染色。图7显示，通过定量免疫细胞化学评估，与载剂对照相比，化合物1(每天1、5或10mg/kg，腹膜内，持续1个月)的给药降低了转基因小鼠(A)皮层、(B)海马体和(C)纹状体的神经纤维中的总ASYN。如图7所示，由化合物1给药导致的总α-突触核蛋白的皮层、海马体和纹状体水平的降低在统计学上是显著的。特别地，图7A中的数据表明，每天以1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的剂量给药时，与载剂对照相比，化合物1可使皮层中的总α-突触核蛋白水平分别降低13％、32％和38％。在图8中也可以看到，该图显示了从这些小鼠收获的大脑组织的皮层、海马体和纹状体横截面的代表性图像中的总α-突触核蛋白沉积。图8中的染色表明化合物1在降低总α-突触核蛋白的皮层、海马体和纹状体水平方面产生有益作用。
图9显示了在腹膜内给予化合物1或载剂1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的皮层、海马体和纹状体的横截面中的PK抗性α突触核蛋白染色的定量。图10显示了在腹膜内给予化合物1或载剂1个月后，L61 ASYN转基因小鼠和对照小鼠的皮层、海马体和纹状体的代表性剖面图中的PK抗性α-突触核蛋白沉积。使用已知技术(Rockenstein等，《神经科学研究杂志(J Neurosci Res.)》2002，68(5)：568-78；Tanji等，《神经病理学报(ActaNeuropathol.)》2010，120，145-154；Nuber等，《脑(Brain.)》2013，Feb；136(Pt 2)：412-32)对PK抗性α-突触核蛋白进行定量和IHC染色。如图9和10所示，化合物1(每天1、5或10mg/kg，腹膜内，持续1个月)的给药还减少了转基因小鼠的(A)皮层、(B)海马体和(C)纹状体中的不溶性α-突触核蛋白沉积(PK+抗性)。图9示出了由化合物1给药导致的PK抗性α-突触核蛋白的皮层、海马体和纹状体水平的降低在统计学上是显著的。特别地，图9A中的数据表明，每天以5mg/kg和10mg/kg给药时，与载剂处理的小鼠相比，化合物1可使皮层中的PK抗性α-突触核蛋白水平分别降低37％和36％。图10中的染色表明化合物1在降低PK抗性α-突触核蛋白的皮层、海马体和纹状体水平方面产生有益作用。
图11显示了化合物1(每天1、5或10mg/kg，腹膜内，持续1个月)的给药降低了来自L61 ASYN转基因小鼠的脑匀浆的胞质级分中的(A)皮层和(B)海马体的单体ASYN的水平。生化评估是使用Protein
Figure BDA0002475538940000811
Western生化评估进行的。简而言之，将样品与预先计算的体积的0.1×样品缓冲液和5×荧光预混物混合，以使最终样品在10μL溶液中的浓度为0.4mg/mL，以优化信号并减少蒸发。将约0.4μL的样品与2μL的5×荧光预混物和7.8μL的0.1×样品缓冲液混合，涡旋，旋转并在95℃加热5分钟。简单冷却后，将样品、封闭剂、洗涤缓冲液、一抗、二抗和化学发光底物分配到制造商提供的板(Kit#PS-MK14，ProteinSimple)中的指定孔中。上板后，使用默认设置自动进行分离和免疫检测。使用Compass软件(ProteinSimple，版本2.6.7)生成报告，其中包括检测到的每种蛋白质的分子量、面积、面积百分比和信噪比。将靶蛋白的数据标准化为β-肌动蛋白水平，然后在各匣之间进一步标准化。数据以平均值±SEM表示。
如图11所示，当以每天1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg给药时，与用载剂处理的L61转基因小鼠相比，化合物1以统计学上显著的方式降低了皮层中的单体ASYN水平。
图12和图13显示在转基因小鼠的(A)皮层和(C)纹状体中，化合物1的给药(每天1、5或10mg/kg，腹膜内，持续1个月)增加了微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)免疫标记的水平，但在(B)海马体中没有。
ii.化合物1对运动表现的影响
在3个月的给药研究中，评估了L61 ASYN转基因和非转基因小鼠中化合物1对运动功能缺陷(握力)和神经炎症标志物(转位蛋白(Translocator Protein)(18kDa))的影响。
将化合物1以5mg/kg和10mg/kg的剂量注射入L61 ASYN转基因小鼠和非转基因对照小鼠(腹膜内，每天一次)持续3个月(总共79只小鼠，每个治疗组n＝14-17只小鼠)。载剂对照由含有5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水的溶液组成。在开始为期3个月的研究治疗之前，先评估小鼠的基线握力，然后在用载剂或化合物1(5或10mg/kg，每天腹腔注射)处理70天后重新评估。
如图14所示，在3个月的研究中给予化合物1(5或10mg/kg，每天腹腔内)对存在于L61 ASYN转基因小鼠中的转基因运动缺陷表型产生了有益的作用。基线时，与非转基因小鼠相比，转基因小鼠的握力强度有统计学意义。用化合物1(5和10mg/kg)治疗改善了L61ASYN转基因握力强度缺陷。治疗70天后，以统计学上显著的方式，以5mg/kg和10mg/kg的化合物1治疗的转基因小鼠显示出比载剂处理的转基因小鼠更高的握力。
iii.化合物1对神经炎症标志物TSPO的影响
神经炎症与18-kDa转位蛋白(TSPO)的表达增加有关，TSPO是炎症的标志物，存在于活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞的线粒体上(Crawshaw和Robertson2017)。在上述3个月的给药研究中，在L61 ASYN转基因和非转基因小鼠中评估了化合物1对转位蛋白(18kDa)(TSPO)水平的影响。在研究结束时，处死小鼠，并在收获的脑组织中评估TSPO的免疫荧光(IF)检测。
图15显示了小鼠皮层的代表性横截面中TSPO免疫标记的水平。如图15A和15B所示，与载剂对照相比，给予化合物1(5和10mg/kg，每天腹膜内)显著降低L61 ASYN转基因小鼠中TPSPO的水平。图15A显示了与载剂对照相比，每天注射化合物1的L61转基因小鼠的皮层中的代表性TSPO免疫染色。图15B显示了来自代表性皮层切片的TPSO染色的定量。固定收获的脑组织(在4％多聚甲醛中滴定固定)，用振动刀切片，并用标准免疫荧光(IF)染色评估代表性切片的TSPO。简而言之，将右半脑在4℃后固定在磷酸盐缓冲的4％PFA(pH 7.4)中保持48分钟，然后用振动刀将其连续切成40uM厚的冠状切片。将切片自由漂浮并在4℃下孵育过夜。使用预先与Alexa Fluor 488二抗预偶联的敲除验证的兔单克隆抗TSPO抗体(1∶500；ab199779；阿柏堪穆公司(Abcam)美国加利福尼亚特曼库拉)进行TSPO的免疫标记研究。对来自Line 61转基因和非转基因小鼠的盲选编号的切片进行免疫标记、成像和分析。使用EVOS Auto FL成像系统(赛默飞世尔科学公司(ThermoFisher Scientific)，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆)以10倍物镜(EVOS PlanFL PH2 LWD；AMEP4681)对玻片成像。使用Halo(印迪卡实验室(Indica Labs)，美国新墨西哥州哥拉雷斯)图像分析软件包对数字化图像进行分析，方法是将ROI帧放置在新皮层内(所有图像均放置标准化帧)。定义了阈值算法，然后将其同等地应用于所有图像，以确定免疫标记的皮层ROI TSPO的百分比。导出分析结果以进行图形和统计分析。
图15A中的代表性IF图像显示，当每天以5mg/kg或10mg/kg给药时，化合物1在降低TSPO的皮层水平方面产生有益作用，如通过降低的IF染色强度可见。此外，图15B中的定量显示与载剂处理的小鼠相比，5mg/kg或10mg/kg的化合物1以统计学上显著的方式降低TSPO水平。
iv化合物1对神经炎症标志物GFAP的影响
神经炎症还与激活的星形胶质细胞中神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加有关，神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达受到多种分子的诱导，包括从激活的小胶质细胞释放的促炎介质(Saijo等，2009)。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加表示神经变性期间星形胶质细胞的活化和胶质增生。(Brahmachari等，2006)。在1个月的给药研究中，在L61ASYN转基因和非转基因小鼠中评估了化合物1对GFAP表达的影响。30天后，处死小鼠，并在收获的脑组织中评估IGAP的IHC检测。
图16显示了与载剂对照相比，每天注射化合物1的L61转基因小鼠的包含海马体的切片中的代表性GFAP免疫染色。图17显示了来自代表性脑切片的所述GFAP染色的定量。固定(在4％PFA中滴定固定)从经治疗的小鼠收获的脑组织，然后用震动刀切成40微米厚的切片。用标准免疫组织化学染色评估含有海马体的代表性切片的GFAP。用于GFAP免疫染色的一般方法遵循Rockenstein等，《神经科学研究杂志(J Neurosci Res.)》2002，68(5)：568-78中所述的方法。图16中的代表性IHC图像显示，当每天以5mg/kg或10mg/kg给药时，化合物1在降低GFAP的皮层水平方面产生有益作用，如通过降低的IHC染色强度可见。此外，图17中的定量表明，在10mg/kg剂量下，化合物1以统计学上显著的方式降低了皮层GFAP水平。
v.化合物1对多巴胺能(DAT)转运蛋白免疫标记水平的影响
在帕金森氏病中，由小胶质细胞和星形胶质细胞的协同激活引起的不受控制的神经炎症最终导致神经变性期间纹状体中DA神经元死亡的增加。
图18显示了与载剂对照相比，每天注射化合物1的L61转基因小鼠中，对应于纹状体的切片中代表性的多巴胺能(DAT)免疫染色。图19显示了从包含纹状体和皮层作为参考结合区的水平匹配矢状切面对所述DAT染色的定量。收获的脑组织用4％PFA滴定固定并在玻璃纤维刀上切成薄片，并用IHC染色评估与纹状体和小脑相对应的代表性切片的DAT。
使用单克隆抗体(1：500；MAB369；密理博公司(Millipore)，加利福尼亚特曼库拉)和生物素化的二抗(1∶100；BA4000，载体实验室公司(Vector Labs))进行DAT的免疫标记研究，并对来自Line 61转基因和非转基因小鼠的盲选编号的切片进行分析。使用高分辨率的自动Nanozoomer幻灯片扫描仪(滨松公司(Hamamatsu Corp.))将幻灯片数字化。使用Halo(印迪卡实验室)图像分析软件包对数字化的图像进行分析，方法是将ROI帧放置在背侧纹状体中，并将另一个放置在单独的参考脑区域中(用于DAT信号的标准化)。定义了阈值算法，然后将其同等地应用于所有图像，以确定每个ROI上DAT免疫标记的平均光密度。然后将分析结果导出以进行图形和统计分析，并计算每个受试者的纹状体DAT∶皮层(参考区域)DAT光密度比。
图18中的代表性IF图像显示，当每天以5mg/kg或10mg/kg给药时，与通过载剂处理的L61小鼠相比，通过增加的免疫荧光强度可见化合物1在恢复纹状体的DAT水平中产生有益作用。DAT密度的定量是通过计算纹状体切片相对于小脑切片的免疫荧光来得出纹状体与参考的比率。图19中的定量表明，在10mg/kg剂量的化合物1以统计学上显著的方式降低了GFAP水平。
vi.化合物1对神经炎症和淀粉样β斑块的影响
神经炎症与18-kDa转位蛋白(TSPO)的表达增加有关，TSPO存在于活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞的线粒体上(Crawshaw和Robertson2017)。在1个月的给药研究中，在L41 APP转基因和非转基因小鼠中评估了化合物1对TSPO表达的影响。每天向L41APP转基因小鼠(共36只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)注射(腹膜内)5mg/kg化合物1载剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)，持续3月。向用作对照组的非转基因小鼠(共18只小鼠，每个治疗组n＝8-11只小鼠)注射(腹膜内)10mg/kg化合物1(数据未显示)或载剂对照(5％DMSO+20％Cremphor EL+0.9％生理盐水)，持续1个月。30天后，处死小鼠，并在收获的脑组织中评估TSPO的免疫荧光(IF)检测。
图20显示了来自代表性脑切片的TPSO染色的定量。收获的脑组织用4％PFA滴定固定并在玻璃纤维刀上切成薄片，并用标准免疫荧光(IF)染色评估与皮层的神经纤维相对应的代表性切片的TSPO。结果显示，当每天以5mg/kg给药时，化合物1在降低TSPO的皮层水平方面产生有益作用，如通过降低的IF染色强度可见。此外，图20中的定量显示与载剂处理的Line 41小鼠相比，每天给药5mg/kg的化合物1以统计学上显著的方式降低TSPO水平。
vii.化合物1对淀粉样β斑块的影响
如前所述，Line 41转基因小鼠表达高水平的突变型hAPP751，并在小鼠大脑皮层、海马体、丘脑和嗅觉区域形成成熟的斑块。在1个月的给药研究中，在L41 APP转基因和非转基因小鼠中评估了化合物1对淀粉样β斑块形成的影响。30天后，处死小鼠，并在收获的脑组织中评估淀粉样β的免疫荧光检测。
图21显示了与载剂对照相比，每天注射化合物1的L41转基因小鼠中淀粉样β染色的定量。将收获的脑组织用4％PFA滴定固定，并在玻璃纤维切片上切成薄片，并用标准IHC染色评估含有皮层、海马体和纹状体的神经纤维的代表性切片的淀粉样β。
在大约第30天，在最后一次治疗后2小时内对所有对象实施安乐死，并收集了大脑和其他样本。取出大脑并矢状分裂。将右半脑在4℃下磷酸盐缓冲的4％PFA(pH 7.4)中固定48小时，以进行神经病理学分析。然后使用震动刀将液滴固定的半脑连续切成40uM厚的冠状切片。将切片自由漂浮，并在4℃与一抗一起孵育过夜。为了确认一抗的特异性，进行了对照实验，将切片在无一抗(缺失)、免疫前血清或一抗与20倍过量相应肽预吸附的情况下孵育过夜。
使用纯化的抗b淀粉样蛋白1-16抗体进行β淀粉样蛋白病理学的免疫标记研究(1∶500；6E10克隆，可与β-淀粉样和APP的氨基酸残基1-16反应；#SIG-39320；科文斯研究产品公司(Covance Research Products，Inc.)，美国马萨诸塞州迪德姆)。与一抗一起孵育后，将切片与生物素化的二抗(1：200，载体实验室有限公司(Vector Laboratories)，加利福尼州伯林盖姆)一起孵育，并使用抗生物素蛋白-生物素(ABC)试剂盒(载体实验室有限公司，加利福尼州伯林盖姆)(以二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB；西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，密苏里州圣路易斯)作为发色剂)进行可视化。
使用位于UCSD神经科学系Microscopy Core中的高分辨率HamamatsuNanozoomerTM扫描仪以40倍的速度对制备的载玻片成像。然后将数字图像转移到Neuropore并使用
Figure BDA0002475538940000871
成像软件包(印迪卡实验室，新墨西哥州哥拉雷斯)进行分析。将相同的标准化区域蒙版(感兴趣区域(ROI)，具有相等的尺寸以进行面积相等的分析)导入到每个图像上，并将其放置在背侧纹状体上。使用来自载剂对照组的代表性图像定义阈值窗口，将其保存，然后通过批处理算法将其应用于所有图像。数据表示为每种标记的ROI免疫阳性面积的百分比(％)。评估图像是否存在标本和成像问题，并在取消样品揭盲和统计分析之前记录所有问题。
结果显示，当每天以5mg/kg给药时，化合物1在降低淀粉样β的皮层水平方面产生有益作用，如通过降低的IF染色强度可见。此外，图20中的定量显示与载剂处理的Line 41小鼠相比，每天给药5mg/kg的化合物1以统计学上显著的方式降低淀粉样β水平。
对于所有图，所有数据均以组均值±均值标准误差表示(****p＜0.0001或*p＜0.05表示与载剂处理的非转基因对照组相比具有统计学意义的基线或载剂处理的表型；#p＜0.05、##p＜0.01、###p＜0.001或####p＜0.0001表示与载剂处理的转基因对照组相比，在化合物1治疗的转基因组中具有统计学显著的治疗效果)。

Claims (61)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002475538930000011
其中，
R1、R2、和R3分别独立地为氢、羟基、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、-CN、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-S(O)2Rx、或–NRyRz；
Rx、Ry、和Rz分别独立地为H或任选取代的C1-4烷基，或Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、任选取代的C1-4烷氧基、或-NRyRz。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷氧基，其未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为–OCH2CH2-O-CH2CH3或–OCH2CH2OCH3。
7.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为–NHCH2CH2OH或-N(CH2CH3)2。
9.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。
10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的单环杂环烷基环，其中吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基各自未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
11.如权利要求9或权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为吗啉基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶基、或吡咯烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、C1-4烷基、或取代的C1-4烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被卤素取代的C1-4烷基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为CF3。
15.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是甲基。
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的C1-4烷氧基、-CN、或-NRyRz。
17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-N(CH3)2。
19.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。
20.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的单环杂环烷基环，其中吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基各自未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
21.如权利要求16、19、20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为吗啉基。
22.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2为-CN。
23.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-4烷氧基，其未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
24.如权利要求-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。
25.如权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为甲氧基、OCH2CH2-O-CH2CH3、或–OCH2CH2OCH3。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素。
27.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氯。
28.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。
29.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-4烷基或取代的C1-4烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是甲基。
31.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是CF3。
33.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为–CN。
34.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为-NRyRz，其中Ry和Rz分别独立地为H或C1-4烷基，其中C1-4烷基未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
35.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成任选取代的单环杂环烷基环。
36.如权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为-NRyRz，并且Ry和Rz与它们所连接的氮一起形成选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的单环杂环烷基环，其中吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基各自未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
37.如权利要求35或权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为吗啉基。
38.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-4烷氧基，其未被取代或被一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、-NRfRg、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)R4、-OC(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NRfRg、和-OC(O)NRfRg的取代基所取代，其中R4为H或C1-4烷基并且Rf和Rg分别独立地为H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、或–S(O)2C1-4烷基。
39.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为–(OCH2CH2)p-O-CH2CH3或–(OCH2CH2)p-O-CH3，其中p为0-10。
40.一种选自下述的化合物：
Figure FDA0002475538930000071
Figure FDA0002475538930000081
Figure FDA0002475538930000091
Figure FDA0002475538930000101
Figure FDA0002475538930000111
或其药学上可接受的盐。
41.一种化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002475538930000112
或其药学上可接受的盐。
42.一种化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002475538930000113
或其药学上可接受的盐。
43.一种药物组合物，其包含(a)至少一种权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)药学上可接受的赋形剂。
44.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂是聚合剂。
45.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自：羧甲基纤维素(CMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、明胶、明胶水解物、蔗糖、右旋糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶化淀粉、山梨醇、和葡萄糖；以及聚丙烯酸酯。
46.如权利要求43所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自：羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、和Kollidon。
47.如权利要求43-46中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为喷雾干燥分散体(SDD)的形式。
48.一种治疗与神经变性或蛋白质的累积相关的病症的方法，其包括向需要此类治疗的对象给予有效量的至少一种权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求43-47中任一项所述的药物组合物。
49.如权利要求48所述的方式，其中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。
50.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或如权利要求43-47中任一项所述的药物组合物，其用于治疗与神经变性或蛋白质的累积相关的病症。
51.如权利要求50所述的化合物或药物组合物，其中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。
52.至少一种如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43-47中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与神经变性或蛋白质的累积相关的病症的药物中的用途。
53.如权利要求52所述的用途，其中，所述病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、PD痴呆、多系统萎缩、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癌症、感染、克罗恩病、心脏病、衰老、或外伤性脑损伤(TBI)。
54.一种防止蛋白酶抗性蛋白质的聚集或累积、或增强蛋白酶抗性蛋白质的清除的方法，其包括使蛋白酶抗性蛋白质与有效量的至少一种权利要求1-42中任一项所述的化合物或其盐、或权利要求43-47中任一项所述的药物组合物接触，其中所述接触在体外、离体或体内。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述蛋白酶抗性蛋白质选自：α突触核蛋白、a-β、tau、亨廷顿蛋白、和TAR DNA结合蛋白43(TDP43)蛋白质。
56.一种减少对象中神经炎症的方法，其包括向对象给予有效量的至少一种权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求43-47中任一项所述的药物组合物。
57.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或如权利要求43-47中任一项所述的药物组合物，其用于减少神经炎症。
58.至少一种如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或如权利要求43-47中任一项所述的药物组合物在制备用于减少神经炎症的药物中的用途。
59.一种治疗与神经炎症相关的疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗的对象给予有效量的至少一种权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求43-47中任一项所述的药物组合物。
60.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或如权利要求43-47中任一项所述的药物组合物，其用于治疗与神经炎症相关的疾病或病症。
61.至少一种如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求43-47中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与神经炎症相关的疾病或病症的药物中的用途。
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