CN111377913B - 9-烷氧基小檗碱盐、合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种9‑烷氧基小檗碱盐，其分子结构如下：C19+nH16+2nO4N·X其中，X＝F‑、Cl‑、Br‑、I‑等阴离子；n＝2、4、6、8、10、12。本发明还提供了一种9‑烷氧基小檗碱盐的制备方法及用途，在抗菌活性，尤其是在抗Hp方面的用途。本发明9‑O‑烷基小檗碱盐的抗Hp活性明显高于小檗碱盐和小檗碱的其他衍生物，收率高，价格低。
Description
技术领域
本发明应用于中药制剂技术领域，具体涉及一种抗Hp的黄连中药制剂制备方法及应用。
背景技术
小檗碱(Berberine)，又称黄连素，是从黄连中提取的一种传统的天然抗菌活性物质，临床 上主要用于肠道细菌性感染的治疗用药。近年来的药理研究发现，盐酸小檗碱及其某些结构 衍生物具有抗菌，抗炎，抗肿瘤，降血糖和降血脂等多种药理活性，因此，对盐酸小檗碱药 理作用的深入研究和结构改造工作已经引起广泛的兴趣。Iwasa等的研究结果表明，在小檗碱 分子中接入亲脂性基团后小檗碱衍生物的抑菌等生物活性可以增加。但是，到目前为止，小 檗碱的8位引入烷基的衍生物多已有报道，如8-丁基小檗碱盐、8-己基小檗碱盐、8-辛基小 檗碱盐等物质的合成及抗菌活性，但尚未见在小檗碱的9位引入烷基的衍生物再抗Hp方面 的研究报道。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述问题，提供一种9-烷氧基小檗碱盐、合成方法及应用， 发现9-烷氧基小檗碱盐的抗菌活性，尤其是在抗Hp上的活性。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案实现的：
一种9-烷氧基小檗碱盐，其分子结构如下：
其中，X＝F-、Cl-、Br-、I-等阴离子；n＝2、4、6、8、10、12。
一种上述9-烷氧基小檗碱盐的合成方法，包括如下步骤：
(1)取盐酸小檗碱进行微波处理1～20min，得到小檗红碱；
(2)在小檗红碱中加入N-DMF、卤代烷微波反应3～10min，然后冷却至室温；
(3)减压浓缩成固体后加乙醚，过滤得晶体；
(4)将步骤(3)所得晶体加乙醇重结晶2～4次，得到9-烷氧基小檗碱盐。
进一步的，所述步骤(1)中微波处理的功率位300～900W。
进一步的，所述卤代烷的量为所述盐酸小檗碱的1～10倍摩尔比。
进一步的，所述步骤(2)中微波反应的微波功率为200～600W。
一种上述9-烷氧基小檗碱盐在抗菌活性方面的用途。
进一步的，一种上述9-烷氧基小檗碱盐在抗Hp方面的用途。
对提纯后的9-烷氧基小檗碱盐用Perkin Elmer 2400型元素分析仪测定其元素组成；I R 分析采用Perkin Elmer one型红外分光光度仪测定IR光谱图(KBr压片)；UV分析采用Hitachi U-1800型紫外分光光度计测定紫外光谱；1HNMR，13CNMR分析采用Bruker 300型核磁共振 仪测定化合物的氢谱和碳谱，溶剂均为DMSO-d6，1HNMR测定的内标为TMS。
采用上述方法，以卤代烷对盐酸小檗碱盐进行结构修饰，获得各种9-烷氧基小檗碱盐的 结构表征结构如下：
9-O-乙基小檗碱盐酸盐的结构表征结果如下：
2a(9-ethoxyberberine):Yield:78.1％；mp(℃):289-302；Rf:0.31；IR v(cm-1):3433,3040, 3008,2955,2924,2853,1633,1603,1568,1509,1481,1467,1404,1364,1300,1273,1232,1142, 1102,1039,929,874,834,722,617,515,426；1HNMRδ(ppm):1.35(t,3H,-CH3),3.16(t,2H, 5-CH2-),4.03(s,3H,-OCH3),4.30(q,2H,-OCH2-),4.93(t,2H,6-CH2-),6.15(s,2H,-OCH2O-), 7.08(d,1H,11-Ar-H),7.78(d,1H,12-Ar-H),7.96(s,1H,4-Ar-H),8.18(s,1H,1-Ar-H),8.92(s,1H, 13-Ar-H),9.73(s,1H,8-Ar-H)；13CNMRδ(ppm):14.76,26.43,55.42,57.16,70.03,102.17,105.52, 108.50,120.31,120.54,121.75,123.36,126.83,130.79,133.14,137.55,142.99,145.36,147.78, 149.91,150.48；ESI-MS(m/z)[M-Br]+for C21H20BrNO4:Calcd:350.1323；Found:350。
9-O-丁基小檗碱盐酸盐的结构表征结果如下：
(9-butoxyberberine):Yield:66.3％；mp(℃):260-263；Rf:0.35；IR v(cm-1):3433,3040,3008, 2955,2924,2853,1633,1603,1568,1509,1481,1467,1404,1364,1300,1273,1232,1142,1102, 1039,929,874,834,722,617,515,426；1HNMRδ(ppm):0.96(t,3H,-CH3),1.49(m,2H,-CH2-), 1.84(m,2H,-O-C-CH2-),3.16(t,2H,5-CH2-),4.03(s,3H,-OCH3),4.25(t,2H,-OCH2-),4.93(t,2H, 6-CH2-),6.15(s,2H,-OCH2O-),7.08(d,1H,11-Ar-H),7.78(d,1H,12-Ar-H),7.96(s,1H,4-Ar-H), 8.18(s,1H,1-Ar-H),8.92(s,1H,13-Ar-H),9.73(s,1H,8-Ar-H)；13CNMRδ(ppm):13.83,18.63, 26.43,31.62,55.42,57.16,74.05,102.17,105.52,108.50,120.31,120.54,121.75,123.36,126.83, 130.79,133.14,137.55,142.99,145.36,147.78,149.91,150.48；ESI-MS(m/z)[M-Br]+for C23H24BrNO4:Calcd:378.1706；Found:378。
9-O-己基小檗碱盐酸盐的结构表征结果如下：
(9-hexoxyberberine):Yield:55.8％；mp(℃):233-236；Rf:0.39；IR v(cm-1):3433,3040,3008, 2955,2924,2853,1633,1603,1568,1509,1481,1467,1404,1364,1300,1273,1232,1142,1102, 1039,929,874,834,722,617,515,426；1HNMRδ(ppm):0.86(t,3H,-CH3),1.32(m,4H,-(CH2)2-), 1.44(m,2H,-CH2-),1.84(m,2H,-O-C-CH2-),3.16(t,2H,5-CH2-),4.03(s,3H,-OCH3),4.25(t,2H, -OCH2-),4.93(t,2H,6-CH2-),6.15(s,2H,-OCH2O-),7.08(d,1H,11-Ar-H),7.78(d,1H,12-Ar-H), 7.96(s,1H,4-Ar-H),8.18(s,1H,1-Ar-H),8.92(s,1H,13-Ar-H),9.73(s,1H,8-Ar-H)；13CNMR δ(ppm):14.02,22.15,25.24,26.43,29.56,31.32,55.42,57.16,74.25,102.17,105.52,108.50, 120.31,120.54,121.75,123.36,126.83,130.79,133.14,137.55,142.99,145.36,147.78,149.91, 150.48；ESI-MS(m/z)[M-Br]+for C25H28BrNO4:Calcd:406.2019；Found:406。
9-O-辛基小檗碱盐酸盐的结构表征结果如下：
(9-octoxyberberine):Yield:48.0％；mp(℃):219-222；Rf:0.43；IR v(cm-1):3433,3040,3008, 2955,2924,2853,1633,1603,1568,1509,1481,1467,1404,1364,1300,1273,1232,1142,1102, 1039,929,874,834,722,617,515,426；1HNMRδ(ppm):0.85(t,3H,-CH3),1.26(m,8H,-(CH2)4-), 1.46(m,2H,-CH2-),1.85(m,2H,-O-C-CH2-),3.16(t,2H,5-CH2-),4.03(s,3H,-OCH3),4.25(t,2H, -OCH2-),4.93(t,2H,6-CH2-),6.15(s,2H,-OCH2O-),7.08(d,1H,11-Ar-H),7.78(d,1H,12-Ar-H), 7.96(s,1H,4-Ar-H),8.18(s,1H,1-Ar-H),8.92(s,1H,13-Ar-H),9.73(s,1H,8-Ar-H)；13CNMR δ(ppm):14.02,22.15,25.35,26.43,28.75,28.87,29.56,31.32,55.42,57.16,74.35,102.17,105.52, 108.50,120.31,120.54,121.75,123.36,126.83,130.79,133.14,137.55,142.99,145.36,147.78,149.91,150.48；ESI-MS(m/z)[M-Br]+for C27H32BrNO4:Calcd:434.2332；Found:434。
9-O-葵基小檗碱盐酸盐的结构表征结果如下：
(9-decoxyberberine):Yield:40.2％；mp(℃):214-216；Rf:0.47；IR v(cm-1):3433,3040,3008, 2955,2924,2853,1633,1603,1568,1509,1481,1467,1404,1364,1300,1273,1232,1142,1102, 1039,929,874,834,722,617,515,426；1HNMRδ(ppm):0.83(t,3H,-CH3),1.24(m,12H, -(CH2)6-),1.45(m,2H,-CH2-),1.85(m,2H,-O-C-CH2-),3.16(t,2H,5-CH2-),4.03(s,3H,-OCH3), 4.25(t,2H,-OCH2-),4.93(t,2H,6-CH2-),6.15(s,2H,-OCH2O-),7.08(d,1H,11-Ar-H),7.78(d,1H, 12-Ar-H),7.96(s,1H,4-Ar-H),8.18(s,1H,1-Ar-H),8.92(s,1H,13-Ar-H),9.73(s,1H,8-Ar-H)； 13CNMRδ(ppm):14.02,22.15,25.35,26.43,28.75,28.80,28.82,28.87,29.56,31.32,55.42,57.16, 74.35,102.17,105.52,108.50,120.31,120.54,121.75,123.36,126.83,130.79,133.14,137.55, 142.99,145.36,147.78,149.91,150.48；ESI-MS(m/z)[M-Br]+for C29H36BrNO4:Calcd:462.2645； Found:462。
9-O-十二烷基小檗碱盐酸盐的结构表征结果如下：
(9-dodecoxyberberine):Yield:31.7％；mp(℃):210-213；Rf:0.52；IR v(cm-1):3433,3040, 3008,2955,2924,2853,1633,1603,1568,1509,1481,1467,1404,1364,1300,1273,1232,1142, 1102,1039,929,874,834,722,617,515,426；1HNMRδ(ppm):0.81(t,3H,-CH3),1.22(m,16H, -(CH2)8-),1.45(m,2H,-CH2-),1.85(m,2H,-O-C-CH2-),3.16(t,2H,5-CH2-),4.03(s,3H,-OCH3), 4.25(t,2H,-OCH2-),4.93(t,2H,6-CH2-),6.15(s,2H,-OCH2O-),7.08(d,1H,11-Ar-H),7.78(d,1H, 12-Ar-H),7.96(s,1H,4-Ar-H),8.18(s,1H,1-Ar-H),8.92(s,1H,13-Ar-H),9.73(s,1H,8-Ar-H)； 13CNMRδ(ppm):14.02,22.15,25.35,26.43,28.75,28.80,28.81,28.81,28.82,28.87,29.56,31.32, 55.42,57.16,74.35,102.17,105.52,108.50,120.31,120.54,121.75,123.36,126.83,130.79, 133.14,137.55,142.99,145.36,147.78,149.91,150.48；ESI-MS(m/z)[M-Br]+for C31H40BrNO4: Calcd:490.2958；Found:490。
盐酸小檗碱的结构表征结果：
Rf＝0.43,UV(CH3OH)λmax:348(0.284),266(0.322)nm；1HNMR(DMSO-d6)δ:3.21(t,2H,
5-CH2),4.07,4.09(each s,6H,-OCH3),4.93(d,2H,6-CH2),6.12(s,2H,-OCH2O-),7.091(s,1H,
4-CH),7.80(s,1H,1-CH),8.00(d,1H,11-CH),8.21(d,1H,12-CH),8.94(s,1H,13-CH),9.89(s, 1H,8-CH)；13CNMR(DMSO-d6)δ：26.65,49.63,57.08,61.57,101.10,105.82,107.54,120.29, 121.19,121.41,124.68，125.25,130.78,132.67,137.83,145.57,147.63,149.66,152.44,160.17. IR(KBr)v:3413,3017,3000,2946,2909,2846,1634,1619,1601,1567,1509,1480,1458cm-1。
通过结构表征数据显示，以卤代烷对盐酸小檗碱盐进行结构修饰，获得的化合物为9-O- 烷基小檗碱卤酸盐。对比盐酸小檗碱和9-烷氧基小檗碱盐的结构表征数据发现，修饰后的小 檗碱分子中，盐酸小檗碱环上的质子峰没有受到影响，但是，修饰后的小檗碱分子中出现了 明显的烷基峰特征。表明修饰并没有直接作用于环上，而是在9位增加了烷基，修饰的位点 是9-O-烷基小檗碱盐。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、注射或外用等给药的方式用于相关疾病的患 者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂 如水油悬浮剂或糖浆等；用于注射给药时，可将其制成注射用溶液或油悬浮剂等；用于外用 可以制成贴膏或擦剂。以上各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。本发明化合物 的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化。
发明人发现本类发明化合物具有比小檗碱盐具有更好的抗Hp菌活性。将9-O-烷基小檗 碱盐用0.5～3％的Tween-80等乳化剂溶解后，稀释为1～100ppm的溶液，即可作为良好的抗 Hp的药物。
当本发明作为抗Hp的药物原料来制备药物时，是将治疗有效量的本发明化合物与一种 或多种药学上可接受的载体进行组合。药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体， 例如：稀释剂如酒精或水等、赋形剂如水等，填充剂如蔗糖或淀粉等、粘合剂如明胶、崩解 剂如海澡酸等、湿润剂如硬脂酸锌等，着色剂如蔗糖、矫味剂如山梨醇等，吸附剂如PVP等， 药用高分子材料等、缓释材料等、缓控释材料等、乳化剂如吐温等，漂浮片制剂骨架材料如 羟丙基甲基纤维素K15M、漂浮片制剂低密度助漂剂如十八醇、漂浮片制剂发泡剂如碳酸氢 钠、漂浮片制剂释放调节剂如聚乙烯基吡咯烷酮K30等。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明9-O-烷基小檗碱盐的抗Hp活性明显高于小檗碱盐和小檗碱的其他衍生物。
(2)本发明9-O-烷基小檗碱盐可以作为新型抗Hp物质开发利用。
(3)本发明合成的化合物收率高，价格低，具有极好的开发利用价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明技术方案作进一步详细说明。应当理解，下列实施例仅为 示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述 内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
另外，除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备均可通过市 场购买获得或现有方法制备得到。
实施例1：9-O-丁基小檗碱碘酸盐的制备
(1)100g盐酸小檗碱放入微波炉，以300W功率微波处理1-20min，得小檗红碱91.6g；
(2)取10g(0.3mol)小檗红碱，加100ml N,N-DMF，加10ml碘代正丁烷，放入微波炉，以600W功率微波反应3min，然后冷却到室温；
(3)减压回收溶剂，固形物加10倍乙醚充分提取，再过滤，得晶体；
(4)晶体用1倍乙醇重结晶4次，得到9-O-丁基小檗碱碘酸盐10.6g，产率89.9％。
实施例2：9-O-己基小檗碱盐酸盐的制备
(1)100g盐酸小檗碱放入微波炉，以900W功率微波处理1min，得小檗红碱91.0g；
(2)取10g(0.3mol)小檗红碱，加1000ml N,N-DMF，加100ml氯代正己烷，放入微 波炉，以200W功率微波反应10min，然后冷却到室温；
(3)减压回收溶剂，固形物加1倍乙醚充分提取，再过滤，得晶体；
(4)晶体用10倍乙醇重结晶2次，得到9-O-己基小檗碱盐酸盐11.6g，产率91.3％。
实施例3：9-O-辛基小檗碱溴酸盐的制备
(1)100g盐酸小檗碱放入微波炉，以600W功率微波处理5min，得小檗红碱91.1g；
(2)取10g(0.3mol)小檗红碱，加500ml N,N-DMF，加50ml溴代正辛烷，放入微波炉，以400W功率微波反应6min，然后冷却到室温；
(3)减压回收溶剂，固形物加5倍乙醚充分提取，再过滤，得晶体；
(4)晶体用5倍乙醇重结晶3次，得到9-O-辛基小檗碱盐酸盐12.3g，产率90.4％。
实施例4：9-O-葵基小檗碱氟酸盐的制备
(1)100g盐酸小檗碱放入微波炉，以400W功率微波处理7min，得小檗红碱90.2g；
(2)取10g(0.3mol)小檗红碱，加200ml N,N-DMF，加20ml溴代正葵烷，放入微波炉，以500W功率微波反应3min，然后冷却到室温；
(3)减压回收溶剂，固形物加3倍乙醚充分提取，再过滤，得晶体；
(4)晶体用3倍乙醇重结晶3次，得到9-O-葵基小檗碱氟酸盐12.5g，产率86.2％。
实施例5：9-O-十二烷基小檗碱盐酸盐的制备
(1)100g盐酸小檗碱放入微波炉，以600W功率微波处理3min，得小檗红碱90.9g；
(2)取10g(0.3mol)小檗红碱，加600ml N,N-DMF，加60ml氯代正十二烷，放入微 波炉，以500W功率微波反应4min，然后冷却到室温；
(3)减压回收溶剂，固形物加6倍乙醚充分提取，再过滤，得晶体；
(4)晶体用6倍乙醇重结晶3次，得到9-O-十二烷基小檗碱盐酸盐13.3g，产率86.3％。
实施例6：9-O-烷基小檗碱盐缓释胶囊的制备
取10克9-O-烷基小檗碱盐(药物)，加入聚乙烯吡咯烷酮10克(辅料)、羟甲基淀粉钠20克(辅料)、乳糖(辅料)40克，玉米淀粉20克，总量100克。药物混合均匀后，用 95％乙醇20毫升制粒，干燥，过16目筛，即为缓释颗粒药物。胶囊包装，每粒0.5克。即为 每粒含原药50mg的缓释胶囊。口服，即可作为抗Hp药物。
实施例7：9-O-烷基小檗碱盐片剂的制备
取10克9-O-烷基小檗碱盐(药物)，加入球粒状乳糖(辅料)70克、硬脂酸镁(辅料)15克、微晶纤维素(辅料)5克，混合均匀后压制成为0.5克一片的片剂。即为每片含药50mg。口服，即可作为即可作为抗Hp药物。
实施例8：9-O-烷基小檗碱盐漂浮片的制备
取10克9-O-烷基小檗碱盐(药物)，加入羟丙基甲基纤维素60g、十八醇20g、碳酸氢钠10克，PVP-K30 5克，硬脂酸镁5克，混合均匀后压制成为0.1克一片的片剂。即为每片 含药50mg。口服，即可作为即可作为抗Hp药物。
实施例9：9-O-烷基小檗碱盐与小檗碱盐酸盐、8-烷基小檗碱盐、3-烷氧基药根碱盐在抗 Hp方面的对比
①实验材料。
试验药:9-乙氧基小檗碱盐、9-丁氧基小檗碱盐、9-己氧基小檗碱盐、9-辛氧基小檗碱盐、 9-癸氧基小檗碱盐、9-十二烷氧基小檗碱盐，分别配制为1000ppm。
对照药物:小檗碱盐酸盐、8-己基小檗碱盐、3-己氧基药根碱盐，分别配制为1000ppm。
②菌种：大肠杆菌、幽门螺旋杆菌(Hp，11637)、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌
③培养基：MH肉汤，MH琼脂均为售品。
④MIC检测：按照倍半稀释法测定(中国中医基础医学杂志,2017,23(03):405-407+422) 有关药物的MBC。用MH琼脂培养基取100uL浓度为3×108CFU·mL-1的幽门螺旋杆菌液， 用一次性涂布器均匀涂于MH琼脂培养基上，将试验药倍比稀释成浓度为800、400、200、100、50、25、12.5、6.25、3.1、1.56、0.78、0.39、0.198、0.099ug·ml-1，涂布于MH琼脂 培养基上，同时以空白培养基作为对照，置三气培养箱中(85％N2，10％CO2，5％O2)培养 48～72h，观察细菌生长情况，以细菌数量的最低药物浓度为最小杀菌浓度(MIC)。实验结 果见表1。
表1药物抗菌活性对比结果(μg/mL)
| 菌种 | 大肠杆菌 | 金黄色葡萄球菌 | 枯草杆菌 | 幽门螺旋杆菌(11637) |
| 小檗碱盐酸盐 | 200 | 400 | 400 | 50 |
| 9-O-乙基小檗碱盐 | 50 | 100 | 200 | 12.5 |
| 9-O-丁基小檗碱盐 | 25 | 50 | 100 | 3.1 |
| 9-O-己基小檗碱盐 | 25 | 25 | 100 | 0.78 |
| 9-O-辛基小檗碱盐 | 25 | 25 | 100 | 0.39 |
| 9-O-葵基小檗碱盐 | 50 | 50 | 200 | 0.78 |
| 9-O-十二烷基小檗碱盐 | 100 | 100 | 800 | 1.56 |
| 8-己基小檗碱盐 | 0.78 | 1.56 | 200 | 3.1 |
| 3-O-己基药根碱盐 | 3.1 | 6.25 | 100 | 6.25 |
从上述实验结果可以看到，8-己基小檗碱抗大肠杆菌的活性明显高于小檗碱的其他衍生 物；9-O-烷基小檗碱盐(尤其是9-O-辛基小檗碱盐)的抗Hp活性明显优于小檗碱的其他衍 生物；小檗碱衍生物对于枯草杆菌的抑制活性有所提高，但是均不太明显；小檗碱衍生物对 金黄色葡萄球菌的抑制活性与大肠杆菌相差不大。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。对 于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术构思前提下所作任何修改、等同替换、 改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种9-烷氧基小檗碱盐在制备抗幽门螺旋杆菌药物中的用途，所述9-烷氧基小檗碱盐分子结构如下：
其中，X＝F-、Cl-、Br-、I-阴离子；n＝2、4、6、8、10、12。
2.一种如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述9-烷氧基小檗碱盐的合成方法包括如下步骤：
(1)取盐酸小檗碱进行微波处理1～20min，得到小檗红碱；
(2)在小檗红碱中加入N-DMF、卤代烷微波反应3～10min，然后冷却至室温；
(3)减压浓缩成固体后加乙醚，过滤得晶体；
(4)将步骤(3)所得晶体加乙醇重结晶2～4次，得到9-烷氧基小檗碱盐。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述步骤(1)中微波处理的功率位300～900W。
4.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述卤代烷的量为所述盐酸小檗碱的1～10倍摩尔比。
5.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述步骤(2)中微波反应的微波功率为200～600W。
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