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CN111343981A - 使用川地匹坦治疗胃肠疾病的方法 - Google Patents

使用川地匹坦治疗胃肠疾病的方法 Download PDF

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CN111343981A
CN111343981A CN201880073477.9A CN201880073477A CN111343981A CN 111343981 A CN111343981 A CN 111343981A CN 201880073477 A CN201880073477 A CN 201880073477A CN 111343981 A CN111343981 A CN 111343981A
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CN
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sichuan
dipitant
day
gastroparesis
disease
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CN201880073477.9A
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M·H·波利梅洛伯罗斯
G·比尔茨尼克斯
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Vanda Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vanda Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文公开了一种治疗胃动力障碍和改善胃动力的方法，所述方法包括使用NK‑1受体拮抗剂川地匹坦的治疗。

Description

使用川地匹坦治疗胃肠疾病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年11月17日提交的共同待审美国临时申请62/587,681号的权益。
背景技术
本申请一般地涉及NK-1受体拮抗剂的用途。更具体地，本申请涉及NK-1拮抗剂川地匹坦(tradipitant)在治疗某些川地匹坦响应性疾病和病况、最具体的是其中由对胃动力的改善会产生治疗益处的胃动力障碍(gastric motility disorder)和病况中的用途。
哺乳动物速激肽(神经激肽[NK])是享有共同的C端序列的肽神经递质家族。该组包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。SP通过结合NK受体发挥其作用：SP优先结合NK-1受体，并以较低的亲和力结合NK-2和NK-3受体，后两者分别优先结合NKA和NKB。SP受体是G蛋白偶联受体，其与SP结合后会激活若干第二信使系统、蛋白激酶和转录因子，包括钙、三磷酸肌醇、p42/44和p38应激调节激酶及蛋白激酶C。
SP是最丰量的NK，参与调节许多生理过程；例如，在肠道以及支气管和血管系统中。在中枢神经系统(CNS)中，含SP的神经元分布在不同的神经元网络中。它们见于中脑和基底神经节、下丘脑、边缘系统和脊髓中。SP与其他神经递质共定位，并具有神经调节效应。共定位的实例是中缝核中的5-羟色胺、中脑和纹状体中的多巴胺、皮质中的γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱(ACh)，以及下丘脑中的促肾上腺皮质激素释放激素。SP的直接神经调节效应的实例是调节人皮质中ACh的释放和调节蓝斑中去甲肾上腺素能神经传递。
NK-1受体是治疗诸如消化不良和肠易激综合征(IBS)等功能性胃肠病症(FGID)的潜在治疗靶标。FGID通过腹痛或不适症状的反复出现来诊断，而患IBS的受试者通常会表现出腹泻或便秘。现有的FGID治疗方法包括应激管理策略、饮食调整和仅限于对症治疗的药物疗法。在一项双盲研究中已经观察到神经激肽在腹痛中的作用的证据，其中NK-1拮抗剂(CJ-11,974)减轻了患IBS患者中与直肠乙状结肠扩张相关的不适。已经研究了NK-1和NK-2受体拮抗剂在缓解食物过敏和IBS症状方面的潜在用途。NK-2受体拮抗剂奈帕坦特(nepadutant)(MEN 11420)有效地拮抗神经激肽A的动力刺激效应而不影响基础胃肠动力。
胃肠(或胃)动力(motility)是指消化和推动胃肠(GI)道内容物通过胃肠道的肌肉协调收缩。胃肠道包括食道、胃、小肠和结肠，它们各自具有不同的运动模式以完成不同的功能。胃肠道的这些经括约肌分隔的节段中的任何一个的运动或敏感性异常都可能导致特征性症状，其可包括腹部扩张、复发性阻塞、腹痛、便秘、恶心和呕吐。胃动力障碍可包括例如胃食管反流病(GERD)、肠动力障碍、肠假性梗阻、小肠细菌过度生长、便秘、出口梗阻型便秘(骨盆底协同失调)、腹泻、大便失禁、赫什朋病、胃轻瘫和贲门失弛缓症。
胃轻瘫是一种慢性上胃肠道病症，其特征为客观证据表明胃排空延迟、与胃潴留有关的症状以及不存在机械性阻塞。胃轻瘫的真实患病率未知，但据估计其在美国的患病率高达500万。胃轻瘫的两个主要病因是糖尿病和特发性疾病，它们总共占所有病例的超60％。恶心是最常报告的胃轻瘫症状，已在各种研究中在超过90％的患者中报告。呕吐是第二常见的报告症状，报告的发生率在66％至88％之间。胃轻瘫的其他常见症状包括早饱、餐后饱胀、腹痛和腹胀。胃轻瘫的症状也可能出现在没有胃排空延迟的个体中。此类个体可能被诊断为例如具有胃轻瘫的症状、或具有功能性消化不良或功能性恶心。尽管胃轻瘫患者的症状严重性和相关的困扰，目前尚无批准长期使用的针对胃轻瘫症状的治疗。
川地匹坦是一种具有高效力、选择性、中枢穿透性和口服活性的神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂，如下以式I化合物表示
Figure BDA0002489640420000021
川地匹坦在美国专利7,320,994号中公开并且包含六个主要结构成分：3,5-双-三氟甲基苯基部分、两个吡啶环、三唑环、氯苯环和甲酮。川地匹坦的化学名称已知有2-[1-[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-甲酮和{2-[1-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮，也被称为LY686017和VLY-686。美国专利7,320,994描述了使用化合物例如川地匹坦来治疗与速激肽过量相关的病况的方法，尤其是与速激肽过量的相关病况是抑郁症和焦虑的情况下。该专利进一步描述了在其他此类疾病中使用诸如川地匹坦等化合物的可能性，即，由于这些化合物抑制了与速激肽过量有关的生理作用，该专利描述了此类化合物在治疗许多与速激肽受体激活有关的其他疾病中的有用性，包括：精神病，和精神分裂症和其他精神疾病；神经退行性疾病，例如痴呆，包括阿尔茨海默氏型老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、与艾滋病相关的痴呆和唐氏综合征；脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症以及其他神经病理性疾病，例如周围神经病、糖尿病和化疗引起的神经病以及疱疹后神经痛和其他神经痛；急性和慢性阻塞性气道疾病，例如成人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、驾驶性咳嗽和哮喘；炎症性疾病，例如炎症性肠病、银屑病、纤维炎、骨关节炎和类风湿性关节炎；肌肉骨骼系统疾病，例如骨质疏松症；过敏，例如湿疹和鼻炎；过敏性病症，如毒藤病(poison ivy)；眼病，例如结膜炎和春季结膜炎等；皮肤疾病，例如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其他湿疹样皮炎；成瘾病症，例如酗酒；与压力有关的躯体疾病；反射性交感神经营养不良，例如肩/手综合征；恶劣心境障碍(dysthyrnic disorder)；不良免疫反应，例如移植组织的排斥反应以及与免疫增强或抑制有关的疾病，例如系统性红斑狼疮；与内脏神经元控制有关的胃肠道病症或疾病，例如溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合征；膀胱功能障碍，例如膀胱逼尿肌反射亢进和失禁；动脉粥样硬化；纤维蛋白和胶原蛋白疾病，例如硬皮病和嗜酸性筋膜炎；良性前列腺增生的刺激性症状；与血压有关的疾病，例如高血压；或由血管扩张和血管痉挛性疾病(如心绞痛，偏头痛和雷诺氏病)引起的血流障碍；呕吐，包括化疗引起的恶心和呕吐；和疼痛或伤害感受，例如，归因于上述病况中的任一种或与之相关的疼痛或伤害感受。最后，该专利描述了这些化合物在0.001mg/kg/天至100mg/kg/天范围内待定的量有效。
已知可通过多种可生物利用的施用途径来治疗性地施用川地匹坦。美国专利7,320,994公开了通过口服和胃肠外途径(例如口服)、通过吸入、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、眼、局部、舌下和颊内施用川地匹坦，通常优选口服施用来进行治疗。
川地匹坦的晶型IV和V公开于美国专利7,381,826中，制备IV型晶体{2-[1-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的方法公开于美国专利8,772,496和9,708,291中。
发明内容
本发明的第一方面提供了一种治疗方法，该方法包括：以足以在治疗方案的持续期间达到并维持至少约100ng/mL(例如，约125ng/mL以上、约150ng/mL以上、约175ng/mL以上、约200ng/mL以上或约225ng/mL以上)的血浆浓度的量和施用频率，向经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者施用川地匹坦。
在本文中，提到经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者，是指经诊断患有一种或多种已知疾病或病况的患者，在已知疾病或病况中川地匹坦被描述为在治疗上有用，且具体包括胃动力障碍(包括胃轻瘫、胃排空延迟、在没有机械性阻塞情况下的胃潴留或其他胃动力障碍)以及表现出选自以下组成的组的症状的疾病或病症：恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、消化不良(不消化)、功能性消化不良和腹痛。在这方面，川地匹坦响应性GI疾病或病况包括其中改善胃动力具有治疗性益处的疾病。化疗引发的恶心和呕吐(CINV)是川地匹坦响应性GI疾病或病况的另一实例。
如上文和本文他处所用的关于浓度或量的术语“约”是指与其后的量的非显著差异。因此，“约100ng/mL”是指100±1ng/mL。
本发明的第二方面提供了一种向经诊断患有川地匹坦响应性GI疾病或病况的患者施用川地匹坦的方法，该方法包括：每天两次以100mg/天至400mg/天、100mg/天至300mg/天或100mg/天至200mg/天的川地匹坦的量，向患者口服施用固体速释形式的川地匹坦，所述固体速释形式包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂。对于经诊断患有川地匹坦响应性GI疾病或病况的患者，这种治疗可针对胃动力障碍(其可包括胃轻瘫、胃排空延迟、不存在机械性阻塞的情况下的胃潴留或其它胃动力障碍)、由化疗引发的恶心和呕吐(CINV)、术后恶心和呕吐(PONV)和/或选自由以下组成的组的任何症状：恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、消化不良(不消化)、功能性消化不良、腹胀和腹痛。治疗可以针对其中改善胃动力对所治疗的患者具有治疗益处的疾病或病况。
本发明的第三方面提供了一种向经诊断患有川地匹坦响应性GI疾病或病况的患者施用川地匹坦的方法，该方法包括：每天一次以150mg/天至400mg/天、150mg/天至300mg/天或150mg/天至200mg/天的川地匹坦的量，向患者口服施用固体速释形式的川地匹坦，所述固体速释形式包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂。对于经诊断患有川地匹坦响应性GI疾病或病况的患者，这种治疗可针对胃动力障碍(其可包括胃轻瘫、胃排空延迟、不存在机械性阻塞的情况下的胃潴留或其它胃动力障碍)、由化疗引发的恶心和呕吐(CINV)、术后恶心和呕吐(PONV)和/或选自由以下组成的组的任何症状：恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、消化不良(不消化)、功能性消化不良、腹胀和腹痛。治疗可以针对其中改善胃动力对所治疗的患者具有治疗益处的疾病或病况。
本发明的第四方面提供了一种向经诊断患有川地匹坦响应性GI疾病或病况的患者施用川地匹坦的方法，该方法包括：以约170mg/天的川地匹坦的量向患者口服施用川地匹坦。在一些实施方式中，170mg/天的量作为85mg BID、或更具体地作为85mg Q12H施用。对于经诊断患有川地匹坦响应性GI疾病或病况的患者，这种治疗可针对胃动力障碍(其可包括胃轻瘫、胃排空延迟、不存在机械性阻塞的情况下的胃潴留或其它胃动力障碍)、由化疗引发的恶心和呕吐(CINV)、术后恶心和呕吐(PONV)和/或选自由以下组成的组的任何症状：恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、消化不良(不消化)、功能性消化不良、腹胀和腹痛。治疗可以针对其中改善胃动力对所治疗的患者具有治疗益处的疾病或病况。
本发明的第五方面提供了应用于前述方面所述的任何治疗方法中的川地匹坦。
本发明的第六方面提供了一种药物组合物，其包含应用于前述治疗方法中任一项的川地匹坦。
本发明的第七方面提供了应用于药物组合物的制备中的川地匹坦，所述药物组合物包含应用于前述治疗方法中任一项的川地匹坦。
本发明的第八方面提供了一种治疗个体的胃动力障碍的方法，所述方法包括：向所述个体施用有效减轻胃动力障碍的至少一种症状的量的川地匹坦。
本发明的第九方面提供了一种方法，该方法包括向患有胃轻瘫的至少一种症状或与胃轻瘫相关的至少一种症状的个体施用川地匹坦，其中川地匹坦的量足以缓解所述至少一种症状。个体可能经诊断患有或未患胃轻瘫。
本发明的这些和其他方面、优点和突出特征将从以下具体描述中变得显而易见，这些具体描述在结合附图时公开了本发明的实施方式。
附图说明
图1示出了口服施用后川地匹坦对NK-1激动剂(GR 73632，3pmol，icv)诱导的顿足(foot-tapping)行为的影响。
图2示出了口服施用后川地匹坦对NK-1激动剂(GR 73632，3pmol，icv)诱导的顿足行为的影响：与其他NK-1拮抗剂MK-869和CP-122721的比较：剂量响应。
图3示出了口服施用后川地匹坦对NK-1激动剂(GR 73632，3pmol，icv)诱导的顿足行为的影响：与其他NK-1拮抗剂MK-869和CP-122721的比较：时间进程。
图4示出了在0.05至10mg/kg的浓度范围内川地匹坦对豚鼠中GR73632诱导的发声的影响。
图5示出了在0.1mg/kg剂量的川地匹坦后的活性持续时间，即在豚鼠中对NK-1激动剂诱导的发声的抑制。
图6示出了豚鼠发声测定中的川地匹坦的剂量依赖性效应以及各种NK-1拮抗剂的影响。
图7显示的条形图示出，在实施例2.2中描述的研究的4周筛选期(“Screen”)和开放标签扩展期(“OLE”)期间64位患者的每日恶心评分中位数。
图8显示的条形图示出，在实施例2.2中描述的研究中的受试者在筛选期(“Screen”)和开放标签扩展期(“OLE”)期间表明其没有恶心(即，恶心评分为0)的天数的百分比。
附图仅旨在描绘本公开的典型方面，因此不应认为限制本公开的范围。
具体实施方式
下文描述本发明的至少一种实施方式，涉及其与使用川地匹坦对川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的治疗相关的应用。尽管本发明的某些实施方式与特定疾病例如胃轻瘫相关进行了说明，但是应当理解，教导同样适用于其他胃动力病症，其可以包括胃排空延迟、在不存在机械阻塞的情况下的胃潴留或其它胃动力障碍、化疗引发的恶心和呕吐(CINV)、术后恶心和呕吐(PONV)和/或选自由以下组成的组的任何症状：恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、消化不良(不消化)、功能性消化不良、腹胀和腹痛。在罹患川地匹坦响应性疾病和病况的患者中，可以通过以达到至少约100ng/mL(例如125ng/mL以上、150ng/mL以上、175ng/mL以上、200ng/mL以上或225ng/mL以上)的血浆浓度所需的量和给药频率口服施用川地匹坦来治疗患者。这样的血浆浓度水平可以例如通过以100mg/天至400mg/天、100mg/天至300mg/天、100mg/天至200mg/天或约85mg/天至170毫克/天(其可以作为例如50mg bid至200mg bid、50mg bid至150mg bid、50mg bid至100mg bid或约85mg bid施用，如PCT公开WO2016/141341A1中所述)的量，向患者口服施用固体速释形式的川地匹坦来实现，所述固体速释形式包含一种或多种药学可接受的赋形剂和川地匹坦。其他特定剂量也可以视为本发明的一部分。
如本文所用，术语“患者”、“受试者”和“个体”是指人类以及同伴动物(例如狗和猫)和其他家养动物(例如马、牛和绵羊)。应该理解，最优选的患者是人类。
本发明进一步涉及预防性或治疗性地对川地匹坦响应性GI疾病或病况的治疗。此外，术语“治疗”旨在指代所有其中可能存在减慢、中断、阻止、控制或停止本文所述的病症的进展的过程，并且旨在包括对这些病症的预防性治疗，但并非必然指示对所有病症症状的完全消除。
如本文所用，涉及治疗川地匹坦响应性GI疾病或病况时，术语“有效量”是指对于治疗所述疾病或病况有效的施用于患者的川地匹坦的剂量。
关于剂量，“qd”是指每天给药一次；“bid”给药典型地指早上给药一次和晚上一次，通常间隔不少于约8小时或大于约16小时，例如10至14小时或12小时(Q12H)。
本领域技术人员将理解，可以通过组合以上优选实施方式或参考本文给出的实施例来选择其他优选实施方式。
实施例
1.临床前研究
临床前研究表明，川地匹坦是一种选择性的神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂。在体外功能测定中，川地匹坦有力地抑制NK-1受体结合并拮抗NK-1激动剂的作用。此外，在包含NK-2和NK-3受体在内的74种其他受体、酶和离子通道的组中没有观察到明显的活性。通过3种不同的量度，川地匹坦在体内也是强力的中枢活性NK-1拮抗剂。
1.1机制研究
川地匹坦抑制[125I]P物质(SP)与由IM-9细胞表达的NK-1受体的结合，Ki为0.062nM，并抑制SP诱导的U373细胞中的胞内钙动员，Kb为0.095nM(表1)。
表1.川地匹坦对NK-1受体的体外亲和力
Figure BDA0002489640420000081
这些效力类似于NK-1拮抗剂MK-869(阿瑞匹坦)和CP-122721的观察到的效力。此外，在74种其他受体、酶和离子通道的组中评估了川地匹坦。在1μM的测试浓度下，川地匹坦未展示出大于50％的对结合的任何抑制。在NK-2和NK-3受体处，该化合物未产生显著抑制。因此，川地匹坦在体外是高度选择性NK-1拮抗剂。
合成了几种川地匹坦主要代谢物，并在结合测定中测试了它们对NK-1受体的亲和力(表2)。这些代谢物对NK-1受体具有高亲和力。
表2.川地匹坦代谢物对NK-1受体的体外亲和力
代谢物 命名 IM-9人细胞膜结合K<sub>i</sub>(nM)
LSN2081070 M2(外消旋) 0.09(n＝1)
LSN2107355 M2(S-对映异构体) 0.08(n＝1)
LSN2107357 M2(R-对映异构体) 0.94(n＝1)
LSN2195411 M3 0.03(n＝1)
LSN2195413 M4(外消旋) n＝1)
1.2功效模型
使用了几种体内模型来评估大脑NK-1受体占有率和川地匹坦的功效。
1.2.1川地匹坦对中枢施用的NK-1激动剂诱发的沙鼠顿足行为的影响
前言
NK-1受体的物种选择性差异对NK-1受体拮抗剂的体内表征提出了挑战。沙鼠NK-1受体据显示与人类相似(Gitter等，1991；Beresford等，1991)。沙鼠表现出对压力、恐惧或厌恶性刺激的特征性程式化顿足行为(Routtenberg和Kramis，1967；Holman 1985；Ballard等，2001)。侧脑室(icv)施用P物质或选择性NK-1受体激动剂(例如GR 73632)会产生后足快速节律性拍击(Graham等，1993)，持续约5分钟，其可通过系统性施用NK-1受体的脑穿透性拮抗剂来抑制(Bristow和Young，1994；Rupnaik和Williams，1994)。这种响应对于NK-1激动剂具有选择性，因为选择性NK-2和NK-3激动剂不会引起类似响应(Graham等，1993；Li和Iyengar，未公开)。对该行为响应进行进一步表征和修改，以便能够在体内鉴定和优化包括川地匹坦在内的有效NK-1受体拮抗剂。
方法
采用连接至50μl Hamilton注射器的带套筒27号针头通过直接、垂直、徒手的侧脑室(icv)注射对重26至40克的雄性蒙古沙鼠(Harlan Sprague Dawley,Indianapolis,IN)施用选择性神经激肽-1受体激动剂GR73632(3pmol)，注射至前卤下4.5mm深度。注射后，立即将动物单独放在带有检测和量化振动的压敏速度计平台地板(San Diego Instruments声学惊吓设备)的隔离室内。从地板被轻拍后30秒开始，在PC上使用San DiegoInstruments的基于DOS的“SR”计算机程序记录随后6到10分钟的顿足次数。使用MicrosoftExcel宏转换原始数据，其确定观察开始后5.5分钟内每个250毫秒时间段中超过阈值(125)的事件数。确定了持续时间内事件的总数和平均强度。使用单向方差分析和使用JMP统计软件的事后Dunnett检验分析拍击的总数。
最初使用NK-1激动剂GR73632生成剂量-响应曲线(剂量分别为0.3、1、3和10pmol，icv)。用3和10pmol剂量可获得最大的顿足行为。随后选择3pmol剂量作为拮抗实验的选择剂量。
测试了NK-1拮抗剂减弱GR73632诱导的顿足的能力。NK-1拮抗剂通过口服饲管以每个实验中指定的剂量和时间点施用(po)。在所有测试中，所有动物仅接受一剂NK-1拮抗剂。
ED50测定/剂量响应测试
NK-1拮抗剂可以多剂量(至少3次；每只动物一次剂量)施用，并测量对GR73632的响应。
动作测试的持续时间
NK-1受体拮抗剂包括川地匹坦、MK-869(阿瑞匹坦)和CP-122721在多个预处理时间施用(每只动物施用一次)，所述预处理时间包括在注射溶解在盐水中的GR73632注射液(Peninsula Labs,CA)之前的0.5、1、2、4、7、16和24小时。川地匹坦溶于1％CMC/0.5％SLS/0.085％PVP空载剂中。CP-122721和MK-869(阿瑞匹坦)在Lilly Laboratories合成，分别溶于10％乙醇/Emulphor和1％CMC/0.5％SLS/0.085％PVP中。
结果
口服施用的川地匹坦(0.01、0.03、0.1、0.3mg/kg，po)以剂量依赖性方式有效抑制沙鼠中的NK-1激动剂(GR 73632，3pmol，icv)诱导的顿足行为(图1)，ED50为0.03mg/kg。在图1中，y轴数据以五分钟内的顿足事件数表示。将川地匹坦在该测定中的功效与其他NK-1拮抗剂MK-869和CP-122721的功效进行了比较(图2)。发现川地匹坦比MK-869(Merck，ED50＝0.42mg/kg)和CP-122721(Pfizer，ED50＝2.2mg/kg)更有效力。
川地匹坦(0.01、0.03、0.1、0.3mg/kg，po)以0.03+0.004mg/kg的ED50抑制NK-1激动剂顿足行为。相比之下，MK-869以0.4+0.05mg/kg的ED50抑制顿足行为，而CP 122721以2.2+0.5mg/kg的剂量(平均值±SE)抑制该行为。图2中的数据以空载剂的控制百分比(对3pmolGR73632的空载剂响应)表示。
发现川地匹坦(0.1mg/kg，po)在施用后至多7小时可显著抑制NK-1激动剂诱导的顿足行为(图3)，但是到以该剂量施用后16小时时，该效果显著减弱。然而，在1mg/kg的更高剂量(图3)，川地匹坦在施用后至多16小时显著逆转了顿足行为(对顿足行为的大于50％抑制)。川地匹坦的效果持续时间(图3)长于CP-122721(3mg/kg)，其在施用后至多2小时抑制了顿足行为，而MK-869(1.2mg/kg，po)在施用后至多24小时显著抑制了顿足行为。与空载剂相比，平均值±SE*p<.05。数据以空载剂的控制百分比(对3pmol GR73632的空载剂响应)表示。
讨论
沙鼠中川地匹坦对NK-1激动剂诱导的顿足行为的影响表明，沙鼠中川地匹坦是极有效力的体内中枢作用的NK-1受体拮抗剂，具有相对较长的作用时间。
1.2.2：采用川地匹坦的比格犬中的催吐挑战研究
前言
川地匹坦是一种强力选择性的NK-1受体拮抗剂，在压力动物模型中显示出功效。向五只雄性犬施用3mg/kg MK-869(阳性对照)的单次口服剂量，或按拉丁方设计的0.3、1.0和3.0mg/kg的川地匹坦。单独给予或在施用川地匹坦或MK-869后2小时给予0.1mg/kg阿朴吗啡(一种已知的催吐剂)静脉注射液。在特定的给药日向每只动物施用不同剂量，从而代表了川地匹坦、MK-869和仅阿朴吗啡的每种剂量。在研究的五(5)周内，每只动物接受每种治疗，但每周只接受一次。这项研究的目的是确定川地匹坦是否抑制阿朴吗啡引起的呕吐。
川地匹坦的低剂量是在NK-1受体拮抗的沙鼠顿足模型中的ED50的10倍(实例1.2.1)。高剂量是该有效剂量的100倍，也是经确定对狗中阿朴吗啡诱导的呕吐有效的MK-869剂量(Gidda，2003)。川地匹坦的中剂量是低剂量和高剂量之间的近似半对数间隔。
对川地匹坦选择口服施用途径是因为这是临床上建议的或目前使用的途径。静脉内途径典型地用于实验性阿朴吗啡施用。比格犬被认为是针对展示阿朴吗啡诱导的呕吐的拮抗作用的有效物种(Gidda，2003)。
方法
每周一次以明胶胶囊向每只雄性犬施用0、0.3、1.0或3.0mg川地匹坦/kg或3.0mgMK-869/kg的单次口服剂量。在五(5)周内对所有动物进行给药，每只狗在每一天给药时都接受五种不同治疗中的一种。每次施用川地匹坦或MK-869后约2小时，通过静脉内注射施用0.1mg阿朴吗啡/kg的剂量。在单独施用阿朴吗啡而未事先用川地匹坦或MK-869进行治疗的情况下，阿朴吗啡在与川地匹坦或MK-869联合给药时的大致相同时间给药。
所有犬在每个治疗日之前禁食过夜，然后在口服给药后约一(1)小时(在施用阿朴吗啡前约1小时)喂食。每周针对体重变化调整个体剂量。
剂量方案由5x5拉丁方设计组成，其中每个受试者每周接受1次剂量或剂量组合(6天洗脱)，如下表3所示。
表3.拉丁方设计
Figure BDA0002489640420000121
注射阿朴吗啡后大约一小时记录呕吐发作次数，并评估在预期的川地匹坦Tmax(给药后2小时)时的血浆浓度。
结果
下表显示了川地匹坦2小时血浆浓度的个体、平均和标准偏差值。施用了川地匹坦的所有动物在给药后2小时具有可测量的水平。通常，给药后2小时的血浆浓度会以不成比例的方式随剂量的增加而增加。正如在对犬的其他研究中所观察到的，动物之间对川地匹坦的暴露有所不同。个体动物数据显示血浆浓度与施用周数无关系。
表4.川地匹坦的血浆浓度(ng/ml)
Figure BDA0002489640420000122
Figure BDA0002489640420000131
每次治疗后都会出现呕吐，其中仅阿朴吗啡组发生呕吐的发生率最高。一只犬(犬3)在每次给药川地匹坦和MK-869时都有一次呕吐发作；该犬对于仅阿朴吗啡的呕吐发作次数也最多(12)。其余四(4)犬在任何给药川地匹坦或MK-869时均未发生呕吐。这些犬在用仅阿朴吗啡时平均有四(4)次呕吐发作。MK-869的止吐作用支持该模型的有效性。
表5.治疗组的呕吐发作
测试品* 剂量水平(mg/kg) 呕吐发作总数
APO(对照) 0 28
MK-869 3.0 1**
川地匹坦 0.3 1**
川地匹坦 1.0 1**
川地匹坦 3.0 1**
*对所有组以激发剂量施用阿朴吗啡
**所有发作出现在同一犬中(犬3)
这项研究的结果表明，在每种测试剂量(0.3、1.0和3.0mg/kg)下，川地匹坦对阿朴吗啡引起的呕吐均有效。
1.2.3豚鼠中川地匹坦抑制P物质诱导的发声
前言
当NK-1受体激动剂P物质(SP)被引入大脑后，会在豚鼠中引起压力发声，而这种发声可以被NK-1拮抗剂抑制(Kramer等，1998；Rupniak等，2000)。此行为测定用于证明NK-1拮抗剂在豚鼠中的效力和CNS渗透，豚鼠是对NK-1拮抗剂具有与人类相似的受体亲和力的物种。
方法
对雄性Dunkin/Hartley豚鼠(200至250克)口服施用空载剂或NK-1拮抗剂。大约45分钟后(用于剂量响应研究)，将动物麻醉，将在5μl空载剂体积中的0.1nmol GR73632(SP类似物)注入前卤与颅骨中线的交叉处的脑室内。从麻醉中恢复30分钟后，将动物放置在位于消声隔间内部的黑暗测试室中，并记录30分钟的发声。为每只动物量化发声所耗费的时间。在作用研究持续期间(图5)，口服施用0.1mg/kg的川地匹坦或空载剂溶液，然后在2、4或7小时后，如上所述将0.1nmol的GR73632施用至脑室内。如上所述记录和量化发声。空载剂溶液是CMC(图4数据)或10％乙醇/Emulphor、10％丙二醇溶液(图5和6)。使用单尾t检验分析数据。
结果
图4中汇总的数据表明，在10mg/kg(p<0.001)、1.0mg/kg(p<0.001)、0.1mg/kg(p<0.001)和0.05mg/kg(p<0.001)的剂量下，口服施用川地匹坦产生了对激动剂诱导的发声的显著抑制。川地匹坦的活性在更低剂量下没有减弱，表明产生剂量响应功能所需的剂量甚至更低。在图4中，括号内的数字表示控制响应的百分比。
活性研究的持续时间表明，在口服施用拮抗剂化合物后的7小时，单剂量0.1mg/kg川地匹坦在抑制激动剂诱导的发声方面具有显著活性(图5)。
在第二剂量响应研究中(图6)，比较了豚鼠发声测定中各种NK-1拮抗剂的效力。空载剂是乙醇/emulphor溶液；空载剂组为每个化合物n＝5至14。测试了较低浓度的川地匹坦，并将这些数据与使用Merck(MK-869)和Pfizer(CP-122721)获得的数据一起呈现。测试的所有NK-1拮抗剂在1mg/kg的浓度均产生明显的发声抑制(p<0.001)。只有川地匹坦在0.1mg/kg或以下以及在0.05和0.025mg/kg的更低剂量下维持显著的抑制活性(p<0.001)。发现川地匹坦的最小有效剂量为0.025mg/kg，与对照组相比产生非常显著的发声抑制(p<0.001)。
讨论
豚鼠中川地匹坦显著抑制了NK-1激动剂引起的发声，表明该化合物是口服可利用的脑渗透性NK-1拮抗剂。产生这种效果的最小有效剂量(MED)为0.025mg/kg。经口服施用的该化合物显示出具有超过7小时的活性持续时间。在此实验范例中，川地匹坦比MK-869和CP-122721显著更有效力。
1.2.4NK-1受体的占有率
使用示踪NK-1拮抗剂化合物(GR205171)来评估其他NK-1拮抗剂占据大脑NK-1受体的能力。在这些研究中，口服施用测试化合物，随后静脉施用示踪化合物。通过在增加测试化合物的剂量后对与脑NK-1受体结合的示踪化合物的量进行定量来评估NK-1受体的占有率。使用该范例，川地匹坦的预计ED50为0.04mg/kg p.o，并且比评估的其他拮抗剂显著更有效力。
2.临床研究
2.1胃肠动力
进行了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究以研究川地匹坦对小肠转运时间的影响。共有年龄19至63岁的15位健康受试者(12位男性和3位女性)参加了研究，并接受了至少1剂研究药物。共有13位受试者完成了这项研究。在3个周期中的每个周期内，受试者随机接受作为单次口服剂量的20mg的川地匹坦、200mg的川地匹坦或安慰剂，其与最大为1MBq111In的放射性标记的胶囊共同施用。给药后4小时，所有受试者再接受最大为4MBq 99mTc的放射性标记的第二个胶囊。每个受试者在研究期间接受共3剂。对于所有给药方案，均以预定的时间间隔进行体内伽玛闪烁显像研究，并分析以下闪烁显像参数：胃排空的起始和完成、结肠到达的起始和完成、小肠转运的起始和完成以及胶囊的初始和完全崩解(解剖位置和时间)。
在该研究中观察到川地匹坦对小肠转运时间的统计学显著影响。在这项研究中未观察到对胃排空的影响。但是，研究对于此参数有所低估。
2.2胃轻瘫
在患有胃轻瘫患者中的川地匹坦II期研究中，参与者最初在用川地匹坦治疗之前进入4周筛选期，在此期间，他们回答每日症状问卷，该问卷将其恶心严重程度评定为0到5级，其中0表示没有恶心，1表示极轻恶心，2表示轻微恶心，3表示中度恶心，4表示严重恶心，5表示极为严重的恶心。在4周的筛选期后，患者进入研究的双盲随机部分，其中他们接受85mg bid川地匹坦或安慰剂。在4周的盲法研究药物治疗后，患者有机会参加额外的8周开放标签扩展期，期间每个受试者接受85mg bid川地匹坦。64名受试者参加了至少1周的该研究的开放标签川地匹坦给药部分。受试者在4周的筛选期间和长达8周的开放标签扩展期间报告平均每日记录的恶心评分。
结果
在筛选期间，即在随机化之前，受试者报告在4周内的平均每日恶心评分以0到5级为约3.20(±标准偏差0.83)，即大于“中度恶心”。在研究的开放标签部分中，在相同的64位患者在1到8周的持续时间内接受85mg bid川地匹坦治疗期间，同样的患者报道平均每日恶心评分以0到5级为约1.63(±标准偏差1.17)。图7示出了分别在筛选期(3.19)和开放标签扩展期(1.35)中的64名受试者的每日恶心评分中位数。此外，在随机化之前的筛选期间，受试者报告平均无恶心天数为9.39％(±标准偏差14.98)，而在开放标签扩展期间，受试者报告的平均无恶心天数为45.91％(±标准偏差33.64)。图8示出了在筛选期间(0％)和开放标签扩展期间(49.11％)的无恶心天数的中位数百分比。
结论
上文所述和图7和8中所示出的结果证明，在罹患胃轻瘫的受试者中，用85mg bid川地匹坦治疗可以显著改善受试者的平均每日恶心评分和无恶心天数的经历。与治疗前相比，施用85mg bid川地匹坦导致受试者报告的平均每日恶心评分降低约一半，而无恶心日的平均百分比则增加一倍或更多。
实施方式
除其他说明性实施方式之外，本发明可视为包括以下说明性实施方式中的一个或多个：
1.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，该方法包括：以足以在治疗方案的持续期间达到并维持至少约100ng/mL、约125ng/mL、约150ng/mL、约175ng/mL、约200ng/mL或约225ng/mL的血浆浓度的量和施用频率，向所述患者施用川地匹坦。
2.如实施方式1所述的方法，其中，所述川地匹坦以包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体速释形式口服施用。
3.如实施方式1所述的方法，其中，所述川地匹坦以包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体控释形式口服施用。
4.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：每天两次以100mg/天至400mg/天、100mg/天至300mg/天或100mg/天至200mg/天的川地匹坦的量，向所述患者口服施用包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体速释形式。
5.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：每天一次以150mg/天至400mg/天、150mg/天至300mg/天或150mg/天至200mg/天的川地匹坦的量，向所述患者口服施用包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体速释形式。
6.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：以约170mg/天的量向所述患者口服施用川地匹坦。
7.如实施方式6所述的方法，其中，所述170mg/天的量是85mg BID。
8.如实施方式6所述的方法，其中，所述170mg/天的量是85mg Q12H。
9.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是胃轻瘫。
10.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是胃动力障碍。
11.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是胃排空延迟。
12.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是不存在机械性阻塞的情况下的胃潴留。
13.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是其中改善胃动力具有治疗性益处的病症。
14.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述患者正在针对选自由以下组成的组的至少一种症状进行治疗：恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、消化不良、功能性消化不良、腹胀和腹痛。
15.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是化疗引发的恶心和呕吐。
16.如实施方式1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是术后恶心和呕吐。
17.应用于前述治疗方法中任一项的川地匹坦。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含应用于前述方法中任一项所述的川地匹坦。
19.应用于药物组合物的制备中的川地匹坦，所述药物组合物包含应用于前述方法中任一项所述的川地匹坦。
20.一种治疗个体的胃动力障碍的方法，所述方法包括：向所述个体施用有效减轻胃动力障碍的至少一种症状的量的川地匹坦，所述量为170mg/天。
21.如前述实施方式中任一项所述的方法、川地匹坦或药物组合物，其中，所述川地匹坦为晶型IV或晶型V。
22.一种治疗方法，该方法包括：向患有胃轻瘫的至少一种症状的个体施用川地匹坦，其中所述川地匹坦的量足以缓解胃轻瘫的所述至少一种症状，所述量为170mg/天。
23.如实施方式22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是胃排空延迟。
24.如实施方式22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是恶心。
25.如实施方式22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是呕吐。
26.如实施方式22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是早饱。
27.如实施方式22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是餐后饱胀。
28.如实施方式22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是腹痛。
29.如实施方式22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是腹胀。
30.如实施方式22所述的方法，其中，所述个体经诊断患胃轻瘫。
31.如实施方式22所述的方法，其中，所述个体未经诊断患胃轻瘫。
32.如实施方式22所述的方法，其中，所述个体经诊断患功能性消化不良。
33.如实施方式22所述的方法，其中，所述个体经诊断患功能性恶心。
尽管本文描述了各种实施方式，但是由说明书中应理解，本领域技术人员可以在其中进行各种要素组合、变型或改进，并且它们处在本发明的范围内。另外，在不脱离本发明的实质范围的情况下，可以做出许多修改以使特定情况或材料适合于本发明的教导。因此，并非旨在令本发明限于作为认为用于实施本发明的最佳方式所公开的特定实施方式，而是本发明将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方式。

Claims (33)

1.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，该方法包括：
以足以在治疗方案的持续期间达到并维持至少约100ng/mL、约125ng/mL、约150ng/mL、约175ng/mL、约200ng/mL或约225ng/mL的血浆浓度的量和施用频率，向所述患者施用川地匹坦。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述川地匹坦以包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体速释形式口服施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述川地匹坦以包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体控释形式口服施用。
4.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：
每天两次以100mg/天至400mg/天、100mg/天至300mg/天或100mg/天至200mg/天的川地匹坦的量，向所述患者口服施用包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体速释形式。
5.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：
每天一次以150mg/天至400mg/天、150mg/天至300mg/天或150mg/天至200mg/天的川地匹坦的量，向所述患者口服施用包含川地匹坦和一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体速释形式。
6.一种治疗经诊断患有川地匹坦响应性胃肠(GI)疾病或病况的患者的方法，所述方法包括：
以约170mg/天的量向所述患者口服施用川地匹坦。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述170mg/天的量是85mg BID。
8.如权利要求6所述的方法，其中，所述170mg/天的量是85mg Q12H。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是胃轻瘫。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是胃动力障碍。
11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是胃排空延迟。
12.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是不存在机械性阻塞的情况下的胃潴留。
13.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是其中改善胃动力具有治疗性益处的病症。
14.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述患者正在针对选自由以下组成的组的至少一种症状进行治疗：恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、消化不良、功能性消化不良、腹胀和腹痛。
15.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是化疗引发的恶心和呕吐。
16.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述川地匹坦响应性GI疾病或病况是术后恶心和呕吐。
17.应用于前述治疗方法中任一项的川地匹坦。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含应用于前述方法中任一项的川地匹坦。
19.应用于药物组合物的制备中的川地匹坦，所述药物组合物包含应用于前述方法中任一项的川地匹坦。
20.一种治疗个体的胃动力障碍的方法，所述方法包括：向所述个体施用有效减轻胃动力障碍的至少一种症状的量的川地匹坦，所述量为170mg/天。
21.前述权利要求中任一项所述的方法、川地匹坦或药物组合物，其中，所述川地匹坦为晶型IV或晶型V。
22.一种治疗方法，该方法包括：
向患有胃轻瘫的至少一种症状的个体施用川地匹坦，其中所述川地匹坦的量足以缓解胃轻瘫的所述至少一种症状，所述量为170mg/天。
23.如权利要求22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是胃排空延迟。
24.如权利要求22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是恶心。
25.如权利要求22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是呕吐。
26.如权利要求22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是早饱。
27.如权利要求22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是餐后饱胀。
28.如权利要求22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是腹痛。
29.如权利要求22所述的方法，其中，胃轻瘫的症状是腹胀。
30.如权利要求22所述的方法，其中，所述个体经诊断患胃轻瘫。
31.如权利要求22所述的方法，其中，所述个体未经诊断患胃轻瘫。
32.如权利要求22所述的方法，其中，所述个体经诊断患功能性消化不良。
33.如权利要求22所述的方法，其中，所述个体经诊断患功能性恶心。
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