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CN111315758B - 短肽季铵盐化合物及其用途 - Google Patents

短肽季铵盐化合物及其用途 Download PDF

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CN111315758B
CN111315758B CN201880071083.XA CN201880071083A CN111315758B CN 111315758 B CN111315758 B CN 111315758B CN 201880071083 A CN201880071083 A CN 201880071083A CN 111315758 B CN111315758 B CN 111315758B
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pain
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kappa opioid
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田强
赵明亮
吴雷
王利春
王晶翼
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Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
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Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了短肽季铵盐化合物及其用途，具体地，本发明公开了一类短肽季铵盐化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或其药物组合物，以及该类化合物的制备方法及其在预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病中的用途。本发明的多酰胺化合物具有优异的κ阿片样物质受体激动效能、亲水能力和由此更小的穿透血脑屏障以及更低的进入脑部的能力。本发明的化合物对于κ阿片样物质受体具有更高的选择性、更低的成瘾性、改善的药物代谢动力学性质、改善的安全性、良好的患者顺应性，和/或较不易产生耐受性等更优异的成药性质。

Description

短肽季铵盐化合物及其用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种短肽季铵盐化合物，包含其的药物组合物及其在预防或治疗κ阿片样物质受体相关的疾病中的用途。
背景技术
阿片样物质受体(μ、δ和κ)广泛存在于中枢神经系统和外周神经系统。传统阿片样物质受体激动剂(如吗啡及其衍生物)是治疗慢性关节炎、炎症性神经痛、术后疼痛以及各种癌症引起的中到重度疼痛的最有效的药物。但全身施用传统阿片类镇痛药物会产生副作用，如呼吸抑制、药物成瘾、便秘、恶心、意识模糊和产生耐受等。κ阿片样物质受体激动剂与μ阿片样物质受体激动剂不同，其不会导致呼吸抑制和便秘，并且研究表明其成瘾性更低(Clark C,Halfpenny P,Hill R等人,J.Med.Chem.,1988,31 831-836)。通过向外周患处直接施用低剂量的κ阿片样物质受体激动剂不会产生全身反应，从而避免了镇定和焦虑等不期望的症状。在机体正常情况下外周施用阿片样物质受体激动剂没有任何镇痛效果，在有炎症或组织损伤时，外周阿片样物质受体功能增强，在施用阿片样物质受体激动剂后发挥镇痛效果(Persson T,Calafat J,Janssen H等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2002,291,844-854)。另外，机体对于κ阿片样物质受体激动剂也不容易产生耐受(Stein A,Helmke K,Szopko C等人,Dtsch.Med.Wochenschr.,1996,121,255)。
Auh和Ro等人向SD大鼠右后足跖面注射完全弗氏佐剂(complete Freund’sadjuvant,CFA)引起痛觉过敏，3天后在大鼠右后足跖面注射三种浓度的U50488(一种特异性κ阿片样物质受体激动剂)。该研究结果表明：外周施用κ阿片样物质受体激动剂能明显减轻疼痛和痛觉过敏，并且在高剂量下，抗痛觉过敏作用的性别差异更加明显，这一结果在临床疼痛模型中也进一步得到证实(Auh QS,Ro JY.Neurosci.Lett.,2012,524,111-115)。有报道表明激活κ阿片样物质受体能够抑制炎症痛觉过敏，其机制可能通过nNOS/NO信号通路来刺激PI3Kγ/AKT信号而实现(Cunha TM,Souza GR,Domingues AC等人,Mol.Pain,2012,8,10)。
第一代κ阿片样物质受体激动剂包括螺朵林(Spiradoline)和依那朵林(Enadoline)，将这些药物口服给药后，其可以进入脑部。虽然在起效剂量下，上述药物的副作用要小于吗啡，但还是由于其产生的躁动和致幻等副作用而停止了对其的进一步开发。第二代κ阿片样物质受体激动剂(例如阿西马朵林(Asimadoline))与第一代κ阿片样物质受体激动剂的化学结构类似，但其外周选择性更高(Barber A,Bartoszyk G,Bender H等人,Br.J.Pharmacol.1994,113,1317-1327)。然而由于在许可剂量下的麻醉效果较差，已经放弃将其作为阿片类麻醉品的开发，而是将其用于治疗消化系统疾病，例如肠易激综合征(Camilleri M.Neurogastroenterol.Motil.,2008,20,971-979)。
CN101627049B公开了一类具有多酰胺结构的合成肽，其可作为κ阿片样物质受体的配体。
虽然现有技术中已经存在一些κ阿片样物质受体激动剂，但是仍然需要具有高度外周选择性的新型κ阿片样物质受体激动剂。
发明内容
本申请发明人通过深入的研究和创造性的劳动，惊喜地获得一类新的短肽季铵盐化合物，这类新型短肽季铵盐化合物不仅具有优异的κ阿片样物质受体激动效能(对κ阿片样物质受体的高亲和力)，还具有非常大的亲水能力和由此更小的穿透血脑屏障以及更低的进入脑部的能力。
因此，本方面的一方面提供一种短肽季铵盐化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述化合物为含有式(I)结构的盐：
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CONH2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；优选H、氘；
n各自独立的选自0、1、2、3、4、5；
p为0～6中的任一整数；优选2～4中任一整数；
Rc和Rd各自独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷基巯基、氨基、-CONH2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；优选H、氘、C1-6烷基，更优选H、氘、C1-4烷基；
Rx、Ry、Rz各自独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C1-6烷氧基烷基、PEG、氧负离子；上述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C1-6烷氧基烷基、PEG还可任意地被一个或多个羟基、C1-6烷氧基、氨基、烷胺基、脒基、胍基、叠氮基、卤素、羧酸、酯基、酰胺基、磺酸、磺酰胺、磷酸、磷酸酯、磷酰胺、磷酰胺酯、C6-10芳基、5-10元杂芳基取代；优选Rx、Ry、Rz各自独立地选自C1-6烷基；更优选Rx、Ry、Rz各自独立地选自C1-4烷基；
或者Rx、Ry和Rz中的任意两个与所连氮原子成环，所述的环为4-8元杂环；
Re可选自：
优选Re为
其中以上对于Re所述的结构中向左侧伸出的键表示所述结构与式(I)分子的其余部分键接，即：
Re可选自：
优选Re为
所述的盐选自其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐。优选其药学上可接受的盐选自乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明所述化合物或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯以及一种或多种药学上可接受的载体。
在本发明中，所述的药物组合物，其通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯或本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯或本发明的药物组合物，其用于预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病。
本发明另一方面提供一种预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯或本发明的药物组合物。
在本发明中，所述的与κ阿片样物质受体相关的疾病选自疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼；优选地，所述疼痛选自神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛；优选地，所述疼痛选自关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、癌症疼痛和胃肠道紊乱相关的疼痛。
本发明另一方面提供本发明的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯或本发明的药物组合物用于制备试剂的用途，其中所述试剂用于提高细胞中κ阿片样物质受体水平或活性；优选地，所述细胞为细胞系或来自受试者的细胞；优选地，其用于体内方法中；优选地，其用于体外方法中。
本发明另一方面提供本发明的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯或本发明的药物组合物，其用于提高细胞中κ阿片样物质受体水平或活性；优选地，所述细胞为细胞系或来自受试者的细胞；优选地，其用于体内方法中；优选地，其用于体外方法中。
本发明的另一方面是提供一种提高细胞中κ阿片样物质受体水平或活性的方法，其包括给所述细胞施用有效量的本发明的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯或本发明的药物组合物；优选地，所述细胞为细胞系或来自受试者的细胞；优选地，所述方法在体内进行；优选地，所述方法在体外进行。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“短肽季铵盐化合物”是指符合本申请中任一通式的化合物、其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯。所述短肽季铵盐化合物优选含有由相同或不同的L-氨基酸或D-氨基酸缩合形成的一个或多个酰胺键。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为饱和脂肪族烃基，所述饱和脂肪族烃包括直链及支链饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个，例如1至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；在一些实施方案中，所述C1-6烷基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代C1-6烷基”或“C1-6卤代烷基”，例如CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环基(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)；在一些实施方案中，所述环烷基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。本文中所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-10环烷基”指3至10个成环碳原子的饱和单环或多环(诸如双环)烃环基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[1.1.1]戊基)；在一些实施方案中，所述C3-10环烷基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR的含杂原子的基团，其中R表示氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。在一些优选的实施方案中，所述杂环基中至少有一个碳原子(例如一个或两个)被氧基(＝O)取代。特别地，3-10元杂环基为具有3-10个成环碳原子及杂原子的基团，例如包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“烷氧基”指烷基-O-基团。“C1-6烷氧基”是指烷基部分为上述“C1-6烷基”的直链、或者支链的脂肪族饱和烃氧基，例如可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、己基氧基等。优选的是C1-4烷氧基。
如本文中所使用，术语“烷基巯基”指硫原子与烷基连接的基团，指烷基-S-基团。“C1-6烷基巯基”是指上述C1-6烷基与硫原子连接的基团，例如可以为甲巯基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基。优选为C1-4烷基巯基。
如本文中所使用，术语“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基基团；“C1-6烷氧基烷基”是指烷基部分为上述“C1-6烷基”的直链、或者支链的脂肪族饱和烃氧基，与O原子连接的烷基可以相同或不同。C1-6烷氧基烷基的实例如CH3OCH2-、CH3(CH2)3OCH2CH2-、CH3OCH(CH3)-等。
如本文中所使用，术语“PEG”为聚乙二醇，其具有HO-(CH2CH2O)m-，或者CH3(CH2)mO-(CH2CH2O)m-结构的基团。
如本文中所使用，术语“烷胺基”指具有烷基-NH-结构的化学基团。
如本文中所使用，术语“酯基”指具有-COORE结构的化学基团，其中RE选自如本文所述的烷基、杂烷基、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
如本文中所使用，术语“酰胺基””是指通过羰基或磺酰基基团连接至母体分子部分的如下所述的氨基基团。包括“C-酰胺基”或“N-酰胺基”，其中“C-酰胺基”为具有-C(＝O)-NR结构的化学基团；“N-酰胺基”为具有RC(＝O)NH-结构的化学基团，其中R为如本文定义的烷基。
如本文中所使用，术语“磺酰胺基”指“N-磺酰胺基”或“S-磺酰胺基”；“N-磺酰胺基”是指具有烷基-S(＝O)2NH-基团；“S-磺酰胺基”是指具有-S(＝O)2N-R基团，其中R为如本文定义的烷基。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。在一些实施方案中，所述芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，所述杂原子例如是氧、氮或硫；进一步地，所述杂芳基是指单环、双环或三环芳族基团，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子例如是氧、氮或硫；并且，所述杂芳基可为苯并稠合的基团。特别地，所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。5-10元杂芳基为具有5-10个环原子，且包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子例如是氧、氮或硫；并且，所述杂芳基可为苯并稠合的基团。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，“Ph”基团表示苯基。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被所指定的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成基本上稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成基本上稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选地”表示本文中所述基团或取代基可以未被取代或被特定的基团、原子团取代。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
如果本文中所述化合物、基团或取代基被描述为：“任选地”被指定的基团或原子团取代，则是指该化合物、基团或取代基可以(1)未被取代或(2)被所指定的基团或原子团取代。
本发明的化合物还可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如，在所述化合物中，H可是任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可是任何同位素形式，包括16O和18O；等。
术语“立体异构体”表示由于化合物中存在至少一个不对称中心而形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。在一些优选的实施方案中，所述药学上可接受的盐选自甲酸盐、乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯，其可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物。本发明的化合物本身也可以是酯。本发明的化合物可以溶剂合物和水合物的形式存在，溶剂或水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。因此，在这些情况中，用于本发明的治疗方法的术语“给药”应包括用所要求保护的化合物中的一种或多种的前药形式来治疗各种疾病或病症，但是在向个体给药后所述前药形式在体内转化成上述化合物。例如，在“Design of Prodrug”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中，描述了选择和制备适合的前药衍生物的常规方法。
在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以除去保护基。
化合物
在一个实施方案中，本发明提供化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述化合物为含有式(I)结构的盐：
其中：
Ra和Rb各自独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-CONH2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
n各自独立的选自0、1、2、3、4、5；
p为0～6中的任一整数；
Rc和Rd各自独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷基巯基、氨基、-CONH2、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
Rx、Ry、Rz各自独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C1-6烷氧基烷基、PEG、氧负离子；上述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C1-6烷氧基烷基、PEG还可任意地被一个或多个羟基、C1-6烷氧基、氨基、烷胺基、脒基、胍基、叠氮基、卤素、羧酸、酯基、酰胺基、磺酸、磺酰胺、磷酸、磷酸酯、磷酰胺、磷酰胺酯、C6-10芳基、5-10元杂芳基取代；
或者Rx、Ry和Rz中的任意两个与所连氮原子成环，所述的环为4-8元杂环；
Re可选自：
其中以上对于Re所述的基团中向左侧伸出的键表示所述基团与式(I)分子的其余部分键接，即：
Re可选自：
所述的盐选自其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐。
在本发明的优选实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基；更优选的，Ra和Rb各自独立地选自H、氘。
在本发明的优选实施方案中，p为2～4中任一整数，即p＝2、3或4。
在本发明的优选实施方案中，Rc和Rd各自独立地选自H、氘、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的基团取代；更优选地，Rc和Rd各自独立地选自H、氘、C1-6烷基；进一步优选H、氘、C1-4烷基。更进一步优选地，Rc和Rd各自独立地选自H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选地，Rc或Rd为异丙基。更优选的，Rc和Rd分别为H和异丙基。
在本发明的优选实施方案中，Rx、Ry、Rz各自独立地选自下列取代基：C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C1-6烷氧基烷基、PEG、氧负离子；更优选的，Rx、Ry、Rz各自独立地选自C1-6烷基；更优选Rx、Ry、Rz各自独立地选自C1-4烷基。更优选的，Rx、Ry、Rz为甲基。在本发明的优选实施方案中，Re选自：
更优选的，Re为
其中以上对于Re所述的结构中向左侧伸出的键表示所述结构与式(I)分子的其余部分键接，即：
Re选自：
更优选的，Re为
在本发明的优选实施方案中，所述的盐选自其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、盐酸盐、三氟乙酸盐。
在本发明的优选实施方案中，所述的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述的化合物为含有式II所示结构的盐：
其中：Rx、Ry、Rz、Re、p如上所定义。
在本发明的优选方案中，所述的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述的化合物为含有式II-1所示结构的盐：
在本发明的优选方案中，所述的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述的化合物为含有式II-1所示结构的乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。
在本发明的优选方案中，所述的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述的化合物为含有式II-2所示结构的盐：
在本发明的优选方案中，所述的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述的化合物为含有式II-2所示结构的乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。
在本发明的优选方案中，所述的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述的化合物为含有式II-3所示结构的盐：
在本发明的优选方案中，所述的化合物，或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，其中所述的化合物为含有式II-3所示结构的乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。
制备方法
在另一方面，提供本发明所述化合物的制备方法，所述的化合物为含有式(I)结构的盐，其选自以下方法：
方法一：
步骤一：树脂与末端羧基化合物在碱性条件下偶联；所述的碱包括但不限于有机碱和无机碱，优选于DIEA、TEA、NMM；
步骤二：在哌啶的DMF溶液中脱Fmoc保护；
步骤三：以Fmoc保护的D-氨基酸为底物，在偶联剂作用下，相继与肽树脂偶联；所述的偶联剂包括但不限于：HATU、HBTU、EDCI、PyBOP、CDI、HOBT；
步骤四：在哌啶的DMF溶液中脱Fmoc保护；
步骤五：以Fmoc保护的D-氨基酸为底物，在偶联剂作用下，相继与肽树脂偶联；所述的偶联剂包括但不限于：HATU、HBTU、EDCI、PyBOP、CDI、HOBT；
步骤六：在哌啶的DMF溶液中脱Fmoc保护；
步骤七：以Fmoc保护的D-氨基酸为底物，在偶联剂作用下，相继与肽树脂偶联；所述的偶联剂包括但不限于：HATU、HBTU、EDCI、PyBOP、CDI、HOBT；
步骤八：在哌啶的DMF溶液中脱Fmoc保护；
步骤九：以Fmoc保护的D-氨基酸为底物，在偶联剂作用下，相继与肽树脂偶联；所述的偶联剂包括但不限于：HATU、HBTU、EDCI、PyBOP、CDI、HOBT；
步骤十：在哌啶的DMF溶液中脱Fmoc保护；
步骤十一：在酸性条件，肽树脂完成裂解得到化合物，所述的化合物为含有式I所示结构的盐；化合物进行HPLC纯化和转盐得到化合物的盐。
其中，—A-COOH基团为Re基团，所述的Re(若其中有游离氨基，则其被适当的保护基封闭)选自如下结构：
其中以上对于Re所述的结构中向左侧伸出的键表示所述结构与式(I)分子的其余部分键接，即：Re(若其中有游离氨基，则其被适当的保护基封闭)选自如下结构：
其余基团如上文所定义。
方法二：
步骤一：通式化合物i-1与氨基酸酯通过缩合反应得到通式化合物i-2；
步骤二：通式化合物i-2经水解反应和缩合反应得到通式化合物i-3；
步骤三：通式化合物i-3经水解反应和缩合反应得到通式化合物i-4；
步骤四：通式化合物i-4经水解反应和缩合反应得到通式化合物i-5；
步骤五：通式化合物i-5经脱保护基得到化合物，化合物为含有式(I)结构的盐；
其中，Re(若其中有游离氨基，则其被适当的保护基封闭)选自：
其中以上对于Re所述的结构中向左侧伸出的键表示所述结构与式(I)分子的其余部分键接，即：Re(若其中有游离氨基，则其被适当的保护基封闭)选自：
其中，PG为氨基保护基，包括但不限于烷氧羰基类、酰基类、烷基类氨基保护基；例如：叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、芴甲氧羰基、 等；
其余基团如上文所定义。
在一些优选的实施方案中，所述缩合反应是将底物溶于溶剂(包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜的单一或混合溶剂)中，在合适的温度(-30℃～30℃)下加入缩合剂(包括但不限于：HATU、HBTU、EDCI、PyBOP、CDI、HOBT)，辅料(包括但不限于氯化铜、氯化铜二水合物，氯化铜其他水合物)以及碱(包括但不限于有机碱和无机碱，优选N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、4-二甲氨基吡啶)，与相应的氨基酸酯反应合适时间，即可得到高光学纯的目标产物。
在一些优选的实施方案中，所述水解反应是将底物溶于溶剂(包括但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚的单一或混合溶剂)，在合适温度下(-30℃～30℃)与碱(包括但不限于有机碱和无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾)反应，即可得到相应的水解产物。
在一些优选的实施方案中，所述脱保护反应是在脱保护试剂存在下，在室温或加热的条件下进行。优选的脱保护试剂包括氢气、酸性试剂例如三氟乙酸、盐酸、硫酸等、或碱性试剂例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、哌啶等。本领域技术人员可以参照本领域常用教科书Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Edition)等进行适当的选择和操作，脱除一个或多个保护基。
药物组合物和治疗方法
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯，以及一种或多种药学上可接受的载体。在另种实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂，例如用于预防或治疗κ阿片样物质受体相关的疾病的其它治疗剂。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在另种实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其包括但不限于其它阿片样物质受体激动剂(例如吗啡、芬太尼、羟吗啡酮或羟考酮)、抗抑郁剂、抗惊厥剂、安定剂、抗组织胺剂、离子通道阻断剂、非甾体抗炎药和利尿剂等。
在另一方面，本发明提供本发明所述的化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物或包含其的药物组合物，其用于预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病。
在另一方面，本发明提供预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病的方法，所述方法包括向需要的个体给药有效量的本发明的化合物或包含其的药物组合物。
本发明中所述与κ阿片样物质受体相关的疾病选自疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。所述疼痛包括神经性疼痛、躯体痛、内脏痛、皮肤痛、关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、癌症疼痛和胃肠道紊乱相关的疼痛。
在另一方面，本发明提供本发明所述的化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物用于制备试剂的用途，其中所述试剂用于提高细胞中κ阿片样物质受体水平或活性。
在一些优选的实施方案中，所述细胞为细胞系或来自受试者的细胞。
在一些优选的实施方案中，所述化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物用于体内方法中。
在一些优选的实施方案中，所述化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物用于体外方法中。
在另一方面，本发明提供本发明所述的化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物，其用于提高细胞中κ阿片样物质受体水平或活性。
在一些优选的实施方案中，所述细胞为细胞系或来自受试者的细胞。
在一些优选的实施方案中，所述化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物用于体内方法中。
在一些优选的实施方案中，所述化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物用于体外方法中。
在另一方面，本发明提供一种提高细胞中κ阿片样物质受体水平或活性的方法，其包括给所述细胞施用有效量的本发明所述的化合物、或其立体异构体、多晶型物、溶剂合物、或其代谢物、前药或药学上可接受的盐或酯、或本发明中所述的药物组合物。
在一些优选的实施方案中，所述细胞为细胞系或来自受试者的细胞。
在一些优选的实施方案中，所述方法在体内进行。
在一些优选的实施方案中，所述方法在体外进行。
有益的技术效果
本发明的化合物具有更小的穿透血脑屏障以及更低的进入脑部的能力。在一些优选的实施方案中，本发明的化合物在实现外周镇痛效果的有效浓度下，对中枢神经系统具有降低的毒副作用。
当以预防或治疗有效浓度向需要其的个体施用本发明的化合物时，其显示对血脑屏障的穿透能力较低或基本没有穿透血脑屏障的能力。κ阿片样物质受体(下文中也可互换地称为κ受体)分布于人或其它哺乳动物的外周组织(包括皮肤和躯体组织)以及内脏中。还发现在脑中也存在κ受体。外周组织中κ受体的激活可引起疼痛和炎症反应的抑制，而脑中κ受体的激活引起镇静效果并且还可以导致严重的烦躁不安和幻觉。在某些实施方案中，当以有效量施用时，本发明的化合物基本不显示对血脑屏障的穿透，因而最大程度地减小或甚至彻底消除许多对血脑屏障有一定穿透能力的其它κ激动剂的镇静和致幻效果。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
实施例一：
(R)-5-((R)-2-((R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-4-甲基戊酰氨基)-6-(4-氨基-4-羧基哌啶-1-基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己酰基-1-铵盐(式II-1)，化合物1为式II-1的三氟乙酸盐
实施例一的反应路线如下：
步骤一：
称取1.00g的2-CTC Resin置于多肽反应器中，加入8ml二氯甲烷溶胀1个小时，再抽掉多余的溶剂。将SM-2(1.02g，2.20mmol)溶于30ml的二氯甲烷中，在冰浴下加入DIEA(0.42g)，搅拌10分钟，最后加入多肽反应器中，通氮气反应1.5小时。反应完后，再加入5ml的甲醇反应0.5小时。抽干溶剂，用二氯甲烷(20ml)洗涤，再用DMF(20ml)洗涤，抽干，直接用于下一步反应。
步骤二：
向多肽反应器中加入10ml哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应5分钟抽掉液体，再次加入10ml哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应15分钟抽掉液体。用DMF洗树脂，并用pH试纸检测最后一次洗涤液，显示为中性，直接用于下一步反应。
步骤三：
将SM-5(参考文献Journal of Photochemistry and Photobiology A:Chemistry,2014,vol.290,#1,p.101–108)(0.90g，2.20mmol)溶于DMF(30ml)中，在0℃下加入HOBT(0.37g，2.2mmol)和HBTU(0.86g，2.20mmol)，反应5min，再加入DIEA(0.28g，2.20mmol)，0℃下反应5min。将反应液加入固相反应器中反应1小时，用茚三酮显色树脂(加热至110℃)，树脂未变颜色，反应完全，抽掉液体，用DMF洗涤，直接用于下一步反应。
步骤四：
向固相反应器中加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应5min抽掉，再加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应15min抽掉。用DMF洗树脂，用pH试纸检测最后一次洗涤废液，显示为中性，直接用于下一步反应。
步骤五：
将SM-8(Fmoc-D-Leu-OH)(0.78g，2.20mmol)溶于DMF(10ml)中，在0℃下加入HOBT(0.37g，2.2mmol)和HBTU(0.86g，2.20mmol)，反应5min，再加入DIEA(0.28g，2.20mmol)，0℃下反应5min。将反应液加入固相反应器中反应1小时，用茚三酮显色树脂(加热至110℃)，树脂未变颜色，反应完全，抽掉液体，用DMF洗涤，直接用于下一步反应。
步骤六：
向固相反应器中加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应5min抽掉，再加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应15min抽掉。用DMF洗树脂，用pH试纸检测最后一次洗涤废液，显示为中性，直接用于下一步反应。
步骤七：
将SM-11(Fmoc-D-Phe-OH)(0.86g,2.20mmol)溶于DMF(10ml)中，在0℃下加入HOBT(0.37g，2.2mmol)和HBTU(0.86g，2.20mmol)，反应5min，再加入DIEA(0.28g，2.20mmol)，0℃下反应5min。将反应液加入固相反应器中反应1小时，用茚三酮显色树脂(加热至110℃)，树脂未变颜色，反应完全，抽掉液体，用DMF洗涤，直接用于下一步反应。
步骤八：
向固相反应器中加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应5min抽掉，再加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应15min抽掉。用DMF洗树脂，用pH试纸检测最后一次洗涤废液，显示为中性，直接用于下一步反应。
步骤九：
将SM-14(Fmoc-D-Phe-OH)(0.86g，2.20mmol)溶于DMF(10ml)中，在0℃下加入HOBT(0.37g，2.2mmol)和HBTU(0.86g，2.20mmol)，反应5min，再加入DIEA(0.28g，2.20mmol)，0℃下反应5min。将反应液加入固相反应器中反应1小时，用茚三酮显色树脂(加热至110℃)，树脂未变颜色，反应完全，抽掉液体，用DMF洗涤。取出树脂真空干燥，直接用于下一步反应。
步骤十：
向固相反应器中加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应5min抽掉，再加入20ml的哌啶/DMF(V:V＝1:3)，反应15min抽掉。用DMF洗树脂，用pH试纸检测最后一次洗涤废液，显示为中性。树脂直接用于下一步反应。
步骤十一：
将干燥的树脂放于固相反应器中，加入TFA(50ml，含5％的水)，反应1小时，抽取液体，再加入TFA(50ml，含5％的水)，反应0.5小时，抽取液体。合并TFA溶液，旋干得到1.2g粗品。制备型HPLC得到含有式II-1结构的三氟乙酸盐(化合物1)88mg(纯度：97.6％)产品。
ESI-MS(m/z):723.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.22(m,10H),4.81-4.61(m,2H),4.36-4.29(m,1H),4.05-3.95,(m,1H),3.80-3.62(m,4H),3.30-3.29(m,2H),3.28-3.05(m,3H),3.05-2.95(s,9H),2.96-2.81(m,1H),2.15-1.80(m,2H),1.80-1.55(m,6H),1.55-1.40(m,3H),1.39-1.25(m,2H),0.86-0.81(m,6H).
实施例二
将实施例一得到的含有式II-1结构的三氟乙酸盐通过HPLC转盐成含有式II-1结构的乙酸盐。
生物学实验
1、对κ阿片样物质受体激动效能的实验
通过测定实施例化合物对腺苷酸环化酶活性的抑制能力，来确定本发明的化合物作为κ阿片样物质受体激动剂的效能。
细胞培养：将稳定表达人κ阿片样物质受体(KOR)基因的仓鼠卵巢细胞CHO于含有5％FBS的MEMa plus nucleosides培养基(Invitrogen)中培养。
刺激：将待测化合物按4倍梯度稀释为11个浓度梯度，转移100nl到384孔板中，然后加入含有NKH477(Tocris)的刺激液(5uL)，将细胞消化、重悬、计数之后取5uL加入至其中，轻轻混匀，并于37℃下孵育30分钟。
检测：采用cAMP检测试剂盒(Cisbio)，按说明书分别加入cAMP D2和抗cAMP化合物缀合物，将其在室温下孵育1小时。采用envision(Perkin Elmer)读板，使用四参数方程拟合得到EC50。
试验结果
实施例编号 EC50(pM)
实施例1 25
通过以上EC50结果可见：本发明的实施例化合物对κ阿片样物质受体具有优异的激动效能。本发明的其他化合物对κ阿片样物质受体具有类似优异的激动效能。
2、大鼠PK实验
通过静脉注射(IV)给予雄性SD大鼠实施例一化合物1mg/kg和20mg/kg，溶媒介质均为含氯化钠的10mM醋酸钠缓冲液(pH 4.5±0.2)。IV给药后在不同时间点采集全血和脑组织。全血离心分离取血浆，脑组织加入生理盐水做成脑组织匀浆液，血浆和脑组织匀浆液经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
质谱仪型号为API 5500，液相色谱仪型号为Waters ACQUITY I CLASS系统。色谱柱为Thermo Hypersil Gold C18 column(50*2.1mm，1.9μm)；流动相A为0.2％甲酸水溶液，流动相B为乙腈；流速为0.4mL/min，柱温为40℃。采用的离子源为ESI源正离子模式，扫描方式为多重反应监测(MRM)。
试验结果
由上表可看出，在20mg/kg静脉注射给药情况下，实施例一化合物在大鼠血、脑中的暴露量具有明显差异，外周选择性显著，入脑量<0.03％。
本发明中的缩写具有以下含义：
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (7)

1.一种短肽季铵盐化合物，其中所述的化合物为含有式II-1所示结构的三氟乙酸盐：
2.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
4.权利要求1的化合物或者权利要求2或3的药物组合物在制备用于预防或治疗与κ阿片样物质受体相关的疾病的药物中的用途，其中所述的与κ阿片样物质受体相关的疾病选自疼痛、炎症和瘙痒。
5.权利要求4所述的用途，其中所述疼痛选自神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
6.权利要求4所述的用途，其中所述疼痛选自关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、癌症疼痛和胃肠道紊乱相关的疼痛。
7.权利要求4所述的用途，其中所述疼痛选自外科手术后疼痛。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760023A (en) * 1997-07-14 1998-06-02 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
US8236766B2 (en) * 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
US7842662B2 (en) * 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
CN107098871B (zh) * 2016-02-23 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯基丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101627049A (zh) * 2006-11-10 2010-01-13 卡拉治疗学股份有限公司 合成酞酰胺

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