[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN111303045A - 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 - Google Patents

2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN111303045A
CN111303045A CN202010199489.5A CN202010199489A CN111303045A CN 111303045 A CN111303045 A CN 111303045A CN 202010199489 A CN202010199489 A CN 202010199489A CN 111303045 A CN111303045 A CN 111303045A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethoxy
difluoropyrimidine
synthesizing
dihydroxypyrimidine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010199489.5A
Other languages
English (en)
Inventor
刘洪鑫
刘鹏
李娟�
蒋俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou University
Original Assignee
Wenzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou University filed Critical Wenzhou University
Publication of CN111303045A publication Critical patent/CN111303045A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑乙氧基‑4,6‑二氟嘧啶的合成方法，所述方法包含以下步骤：(1)尿素与硫酸二乙酯在60‑120℃条件下于有机溶剂中反应制备中间体Ⅰ；(2)中间体Ⅰ与丙二酸二乙酯合成中间体Ⅱ；(3)中间体Ⅱ经过氯代得到中间体Ⅲ；(4)中间体Ⅲ与氟代试剂在80‑120℃下反应6小时后经分离纯化得到目标产物2‑乙氧基‑4,6‑二氟嘧啶，结构为

Description

2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别是涉及一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法。
背景技术
2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶是一种重要的嘧啶类化合物，是诸多药物的重要中间体。尤其是合成三唑并嘧啶磺酰胺类药物双氯磺草胺等的关键中间体。
关于2-乙氧基-4,6-二取代嘧啶类化合物的合成国内外有一些相关报道。其初始原料均是基于2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶进行一些卤代反应条件的优化，以提高产率。而关于2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的合成现主流合成工艺是基于O-乙基异脲硫酸盐为初始原料进行后续合成以及技术路线改进。而对于工业生产，为了进一步降低成本，提高生产效率，开发更为低成本的生产工艺对于大规模的生产很有必要。
发明内容
本发明的目的是开发一种新的技术路线，提供一种基于尿素为初始原料，开发一种低成本、高收率的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的新的制备方法。
Figure BDA0002418016420000011
实现本发明目的的技术方案如下：一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法，具有以下步骤：(1)将尿素与硫酸二乙酯在60-120℃条件下于有机溶剂中反应制备中间体ⅠO-乙基异脲硫酸氢盐；(2)中间体ⅠO-乙基异脲硫酸氢盐制备中间体Ⅱ2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶；(3)中间体Ⅱ2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶碱性条件下经过氯代得到中间体Ⅲ2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶；(4)中间体Ⅲ2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶与氟代试剂在80-120℃下反应6小时后经分离纯化得到目标产物2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶。
上述步骤(1)中所述的尿素与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶0.5～1∶1.5；
上述步骤(1)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种的混合体；
上述步骤(2)中所述的与O-乙基异脲硫酸盐反应的试剂为丙二酸二乙酯；
上述步骤(2)中所述的O-乙基异脲硫酸盐与丙二酸二乙酯摩尔比为1∶0.5～1∶1.5；
上述步骤(2)中所述的反应温度为60～150℃；
上述步骤(3)中所述的氯代试剂为三氯氧磷；
上述步骤(3)中所述的碱为三乙胺；
上述步骤(3)中所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1∶1～1∶3；
上述步骤(3)中所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶与吡啶的摩尔比为1∶2～1∶5；
上述步骤(4)中所述的氟化试剂为氟化钾；
上述步骤(4)中所述的2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶与氟化钾的摩尔比为1∶2～1∶5；
本发明与现有技术相比具有明显的积极效果：本发明采用尿素为初始原料，生产安全性好，收率稳定，原料转化率高，后处理方便，综合考察有效的降低了2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产成本，最终产物为白色晶体，纯度为大于99％，每步收率基本均大于80％，经过四步后总收率可达到61％以上；本发明过程中使用的溶剂可回收，进一步降低生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例，并不因此限定本发明的保护范围。
实施例1：本实施例为O-乙基异脲硫酸氢盐的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000031
将尿素(129g，2.148mol)，硫酸二乙酯(280g，1.818mol)加入1000ml反应瓶中搅拌均匀，80℃条件下反应6小时，取样分析至尿素≤0.5％时停止反应。通过减压蒸馏除去反应体系多余硫酸二乙酯，所得剩余固体，利用乙酸乙酯洗涤提纯得到产物O-乙基异脲硫酸氢盐301.5g，收率75.5％，纯度为99.2％(HPLC)；
实施例2-5；
各实施例的方法与实施例1基本相同，不同之处见表1；
表1其它条件影响
实施例 2 3 4 5
洗涤溶剂 四氢呋喃 甲苯 乙腈 二甲苯
产物(g) 290.1 368.8 272.9 347.2
收率 72.6％ 92.3％ 68.3％ 86.9％
纯度(HPLC) 98.9％ 99.5％ 99.8％ 99.7％
实施例6：本实施例为2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000041
在1000mL反应瓶中加入93.5g纯度为99.5％的O-乙基异脲硫酸氢盐(0.5mol)和250g的无水甲醇，将该体系冷却到-5℃，搅拌下滴加200g浓度为27wt％的甲醇钠溶液，滴加完毕后室温反应0.5h。在-5℃条件下通过缓慢滴加的方式(约20min)加入87.6g丙二酸二乙酯，滴加完毕后20℃反应6h。取样分析至O-乙基异脲硫酸氢盐≤0.5％时停止反应。减压蒸馏回收反应体系中的甲醇，随后向体系中加入水充分溶解，冷却至5℃以下，搅拌条件下滴加30g浓度为36.5％的盐酸调节pH至2，待固体充分析出后过滤、水洗、干燥得到69.2g的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶白色晶体，收率为88.7％，纯度为99.4％(HPLC)。
实施例7：本实施例为2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000042
在1000mL反应瓶中将157g纯度为99.4％(1mol)的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，向体系中缓慢加入三氯氧磷340g(2.2mol)。反应体系在搅拌下加入纯度为98.5％的三乙胺205g(2mol)，在加入三乙胺的过程中，注意控制滴加速度和反应体系温度，使反应液温度不超过50℃。添加完毕后，反应体系至85℃反应3h，取样分析至2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶≤0.5％时停止反应。冷却至室温，缓慢加入适量冰水后搅拌0.5h，静置分层，有机相经过盐水水洗一次后，干燥，分馏后得到产品174.2g，收率90.7％，纯度为98.7％(HPLC)。
实施例8-12；
各实施例的方法与实施例7基本相同，不同之处见表2；
表2其它条件影响
实施例 8 9 10 11 11 12
POCl<sub>3</sub>的量 2mol 2.5mol 2.2 2.2 2.2 2.2
反应温度 85℃ 85℃ 75℃ 95℃ 85℃ 85℃
反应时间 3h 3h 3h 3h 2.5h 4h
产物(g) 166.7 174.0 158.8 173.2 164.5 172.6
收率 86.8％ 90.6％ 82.7％ 90.2％ 85.7％ 89.9％
纯度(HPLC) 98.3％ 99.1％ 99.4％ 98.7％ 98.2％ 98.5％
实施例13：本实施例为2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备，具体方法如下：
Figure BDA0002418016420000051
在1000mL反应瓶中加入400mL环丁砜，纯度为98.5％的无水氟化钾147.2g(2.5mol)，加热至200℃搅拌1h。然后冷却到80℃，加入纯度为98.7％的2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶194.5g(1mol)，升温至160℃，搅拌反应3h。取样分析至2-乙氧基-4,6-二氯基嘧啶≤0.5％时停止反应，减压蒸馏蒸出产品，重新分馏得到产品132.3g，收率82.7％，纯度为99.1％(HPLC)。冷却下可形成白色结晶。
实施例14-19；
各实施例的方法与实施例13基本相同，不同之处见表3；
表3其它条件影响
实施例 14 15 16 17 18 19
KF的量(mol) 2.2 3 2.5 2.5 2.5 2.5
反应时间(h) 3 3 2.5 4 3 3
反应温度(℃) 160 160 160 160 150 170
产物(g) 126.1 131.8 115.1 132.6 85.8 127.4
收率 78.8％ 82.4％ 71.9％ 82.9％ 53.6％ 79.6％
纯度(HPLC) 98.3％ 99.0％ 99.1％ 98.2％ 98.4％ 98.6％

Claims (11)

1.一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：它是以尿素为初始原料，制取乙基异脲硫酸盐后通过环化反应得到2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶，再在碱性条件下发生氯代反应，所得产物通过氟化得到目标产物2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶。
2.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：由尿素制备乙基异脲硫酸盐所采用的试剂为硫酸二乙酯。
3.根据权利要求2所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：尿素与硫酸二乙酯的摩尔比为1∶0.5～1∶1.5。
4.根据权利要求2所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述反应温度为60～120℃。
5.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由乙基异脲硫酸盐反应得到2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶所用试剂为丙二酸二乙酯。
6.根据权利要求5所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由乙基异脲硫酸盐与丙二酸二乙酯摩尔比为1∶0.5～1∶1.5。
7.根据权利要求6所述的2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述反应温度为60～150℃。
8.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶在碱性条件下发生氯代反应，其氯代试剂为三氯氧磷。
9.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述由2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶在碱性条件下发生氯代反应，其碱为三乙胺。
10.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述氟化反应的氟化试剂为氟化钾。
11.根据权利要求1所述的2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成方法，其特征在于：所述整体的反应过程中所用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种的混合体。
CN202010199489.5A 2019-11-25 2020-03-19 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 Pending CN111303045A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911169455 2019-11-25
CN2019111694555 2019-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111303045A true CN111303045A (zh) 2020-06-19

Family

ID=71151429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010199489.5A Pending CN111303045A (zh) 2019-11-25 2020-03-19 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111303045A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114262300A (zh) * 2021-12-15 2022-04-01 浙江伟锋药业有限公司 一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463055A (en) * 1992-12-24 1995-10-31 Skw Trostberg Aktiengesellschaft Process for the production of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine or its alkali salts
US5552546A (en) * 1994-07-28 1996-09-03 Dowelanco Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine
CN102250018A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法
CN103483273A (zh) * 2013-09-12 2014-01-01 浙江工业大学 6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用
CN105669496A (zh) * 2016-03-04 2016-06-15 湖南化工研究院有限公司 一种o-甲基异脲硫酸盐的制备方法
CN106632080A (zh) * 2016-08-25 2017-05-10 宿迁市万和泰化工有限公司 一种氟胞嘧啶的生产工艺
CN108047094A (zh) * 2017-12-19 2018-05-18 湖北远大富驰医药化工股份有限公司 一种o-甲基异脲甲基硫酸盐制备新方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463055A (en) * 1992-12-24 1995-10-31 Skw Trostberg Aktiengesellschaft Process for the production of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine or its alkali salts
US5552546A (en) * 1994-07-28 1996-09-03 Dowelanco Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine
CN102250018A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-乙氧基-4,6-二羟基嘧啶的制备方法
CN103483273A (zh) * 2013-09-12 2014-01-01 浙江工业大学 6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用
CN105669496A (zh) * 2016-03-04 2016-06-15 湖南化工研究院有限公司 一种o-甲基异脲硫酸盐的制备方法
CN106632080A (zh) * 2016-08-25 2017-05-10 宿迁市万和泰化工有限公司 一种氟胞嘧啶的生产工艺
CN108047094A (zh) * 2017-12-19 2018-05-18 湖北远大富驰医药化工股份有限公司 一种o-甲基异脲甲基硫酸盐制备新方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陶贤鉴，等: "2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的合成", 《农药》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114262300A (zh) * 2021-12-15 2022-04-01 浙江伟锋药业有限公司 一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105541844B (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
CN105254575B (zh) 一种磺胺嘧啶的合成方法
CN101781315A (zh) 一种萘夫西林钠一水合物的合成方法
CN102167716A (zh) 氯法拉滨的合成方法及其中间体和中间体的制备方法
CN111303045A (zh) 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺
CN113874351B (zh) 一种氟苯尼考的合成方法
CN111995640A (zh) 一种基于微通道反应器合成（3-氨基-3-氰基）丙基甲基亚磷酸丁酯的方法
CN110498744B (zh) 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法
CN106810546A (zh) 一种芜地溴铵化合物
US11046705B1 (en) Method for preparing etodolac methyl ester
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
CN108409557A (zh) 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
CN109761914B (zh) 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法
CN111004184A (zh) 一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺
CN114230525B (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制备方法
CN111333591A (zh) 一种3-肼-5-吗啉基甲基-2-恶唑烷酮的制备方法
CN114751909B (zh) 一种瑞博西尼中间体的制备方法
CN114195645B (zh) 一种邻硝基苯甲醛的制备方法
CN109574778A (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN110016029A (zh) 一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法
CN117756625B (zh) 一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法
CN108774231A (zh) 一种叶酸的环保生产方法
CN114262300A (zh) 一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法
US6441182B1 (en) Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid
CN105399688A (zh) 一种吉非替尼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200619