CN111246842A - 用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液 - Google Patents
用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111246842A CN111246842A CN201880064094.5A CN201880064094A CN111246842A CN 111246842 A CN111246842 A CN 111246842A CN 201880064094 A CN201880064094 A CN 201880064094A CN 111246842 A CN111246842 A CN 111246842A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- solution
- submucosal
- dosage form
- polysaccharide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 119
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims abstract description 26
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims abstract description 24
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000012323 Endoscopic submucosal dissection Methods 0.000 claims description 9
- 238000012326 endoscopic mucosal resection Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 claims description 3
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 13
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 12
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 238000012277 endoscopic treatment Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- -1 0.4%) Chemical compound 0.000 description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 2
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016114 calcium malate Drugs 0.000 description 2
- 235000011038 calcium malates Nutrition 0.000 description 2
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011346 highly viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其包括以下(i)和(ii)：(i)含有选自海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶中的至少一种的多糖水溶液；和(ii)含有选自钠离子和钙离子中的至少一种阳离子的水性盐溶液，其中，当所述多糖是海藻酸钠时，所述阳离子包含钙离子。
Description
技术领域
本发明涉及用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，以及在制造局部注射溶液中的用途。
在本说明书中，可以使用以下缩写：
HA：透明质酸钠
G-LA：结冷胶
SA：海藻酸钠
Agar：卡拉胶
SEH：粘膜下隆起高度
NS：生理盐水
表达式“％”表示“质量百分比”。
背景技术
近年来，用于胃肠道癌(胃癌，食道癌和结肠癌)的内镜治疗的数量逐年增加。同时，需要先进治疗技术的困难的内镜治疗病例(大的肿瘤尺寸，具有纤维化的粘膜下层，难以治疗的部位处的肿瘤)也在增加。
日本目前针对胃肠道癌进行的内镜治疗基于两种技术，即内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)。在这两种技术中，一个非常重要的步骤是“局部注射”，其中将局部注射溶液(如盐水)注射到粘膜下层中以升高粘膜。
通过局部注射获得足够高的粘膜隆起，并长时间保持粘膜隆起，是实践安全可靠的技术(肿瘤切除术)的重要因素。特别地，对于困难的内镜治疗病例，治疗本身的成功或失败取决于这些因素。更具体地，为了防止胃肠道穿孔(这是内镜治疗的严重并发症(通过不仅对肿瘤所在的粘膜层而且对肌肉层的切除/破坏而引起))，如果粘膜层可以通过局部注射被升高，肌肉层和粘膜层之间的距离增加，这可以避免破坏肌肉层。此外，如果粘膜隆起很高，则在EMR期间容易进行勒除(绞窄)，或在ESD期间容易进行粘膜切口/剥离；这提高了准确性，并使适当的肿瘤切除成为可能，且没有残留肿瘤。
目前，已经开发出0.4％的透明质酸钠(HA，产品名称：MucoUp)，并且已在临床上使用，该0.4％的透明质酸钠是具有高粘度的局部注射溶液。
此外，作为MucoUp的替代品，已经提出了局部注射溶液，例如具有假塑性粘度的多糖(专利文献(专利文献1)，高粘性物质或亲水性聚合物，例如聚乙二醇和海藻酸钠(专利文献2)，可生物降解的水凝胶(非专利文献1)，以温度依赖的方式从液体变为凝胶的聚合物(非专利文献2)和可光交联的壳聚糖(非专利文献3)。但是，在现阶段，还没有开发出可以替代HA的优异的局部注射解决方案。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2013/077357
专利文献2：JP2007-75569A
非专利文献
非专利文献1：Tran,R.T.等,Gastrointest.Endosc.75(5):1092-1097,2012。
非专利文献2：Fernandez-Esparrach,G.等,Gastrointest.Endosc.69(6):1135-1139,2009。
非专利文献3：Hayashi,T.等,J.Biomed.Mater.Res.B.Appl.Biomater.71(2):367-372,2004。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供低成本的局部注射溶液，通过该局部注射溶液获得高的粘膜隆起，该隆起长时间保持，并且组织不易被破坏。
本发明的另一个目的是提供一种即使局部注射失败也可以进行调节的局部注射液。
要解决的问题
本发明提供以下局部注射液。
项目1.一种用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，包括以下(i)和(ii)：
(i)含有选自海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶中的至少一种的多糖水溶液；和
(ii)含有选自钠离子和钙离子中的至少一种阳离子的水性盐溶液，
其中，当所述多糖是海藻酸钠时，所述阳离子包含钙离子。
项目2.根据项目1所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述多糖的浓度按质量计为0.1％至2％。
项目3.根据项目1或2所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述盐的浓度为0.1w/v％至4w/v％。
项目4.根据项目1至3中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述多糖为海藻酸钠，且所述水性盐溶液包含钙离子。
项目5.根据项目1至3中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述多糖为卡拉胶或结冷胶，所述水性盐溶液包含钠离子或钙离子。
项目6.根据项目1至3和5中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述卡拉胶包括κ-卡拉胶和/或ι-卡拉胶。
项目7.根据项目1至6中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其是用于内镜粘膜切除术(EMR)或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
项目8.含有选自海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶中的至少一种的多糖水溶液在制备用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液中的用途。
项目9.含有选自钠离子和钙离子中的至少一种阳离子的水性盐溶液在制备用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液中的用途。
发明的有益效果
如果通过局部注射获得较高的粘膜隆起，则可以将粘膜层升高，从而增加肌肉层和粘膜层之间的距离；因此，可以避免对肌肉层的破坏(胃肠道穿孔)。另一方面，如果粘膜隆起低，则肌肉层和粘膜层之间的距离短，并且破坏肌肉层(胃肠道穿孔)的风险或在粘膜层中剩留肿瘤的风险增加。通过开发和使用具有较高粘度的局部注射溶液，理论上可以通过局部注射增加粘膜隆起的高度。然而，局部注射溶液的粘度增加实际上使得在内镜治疗中用局部注射针进行注射变得困难。考虑到这些事实，当前使用的局部注射溶液具有调整的浓度和粘度以在实际内镜治疗中可以注射而不会出现问题的范围内实现最高性能(粘膜隆起)。(这是目前HA浓度上限为0.4％的原因之一。)
根据本发明的两剂型局部注射溶液包括用阳离子(Ca2+，Na+)胶凝化的多糖水溶液和包含阳离子的水性盐溶液。当注射到粘膜下组织中时，两种液体混合并形成凝胶，大大增加了粘度。以这种方式，使用粘度高于可注射粘度上限的局部注射溶液可来获得粘膜隆起。
通过使用这些两剂型的局部注射溶液，可以获得高的粘膜隆起，该隆起可以长时间保持，并且可以减少对组织的破坏。此外，这些两剂型局部注射溶液是廉价的。通过注射本发明的两剂型局部注射溶液的两种药剂，获得了高粘膜隆起，这是单一剂型注射所不能获得的。此外，当通过注射第一注射溶液(多糖水溶液或水性盐溶液)在预期的粘膜部位未获得隆起时，在不注射第二注射溶液(水性盐溶液或多糖水溶液)的情况下在数分钟后，该隆起将降低。因此，可以重新注射第一注射溶液，然后可以注射第二注射溶液以获得目标粘膜部位处的隆起。因此，当局部注射失败时可以进行调整。
在目前也使用0.4％的透明质酸钠(HA)的情况下，通常的情况是：首先局部注射盐水，并且在确认在适当部位形成粘膜隆起后，局部注射HA。根据该方法，由于在第一次局部注射中注射的盐水，HA的浓度和粘度会降低，这可使性能变差。然而，在本发明中，这不是问题。
附图说明
图1是使用本发明的局部注射溶液的两步骤系统的示意图。a)局部注射到不合适的部位，b)局部注射失败，c)隆起的自发消失，d)再次局部注射，e)局部注射到合适的部位，f)通过追加的局部注射来增强隆起(增加隆起高度并通过混合两种液体增加粘度来延长保持隆起的时间)，g)局部注射到适当的位置，h)局部注射成功，i)通过追加的局部注射来增强隆起(增加隆起并通过混合两种液体增加粘度来延长保持隆起的时间)，j)施加勒除器，k)继续治疗，x)第一剂，y)第二剂，p)粘膜层，q)粘膜下层，r)肌肉层，s)浆膜，t)数分钟之后。
图2示出了本发明的间接体内(ex vivo)模型，其中消化道样品用夹子固定。用两个夹子(a)施加均匀的张力(b)。
图3是示出关于海藻酸钠的SHE随时间的的测量结果的图。
图4是示出关于结冷胶的SHE随时间的测量结果的图。
图5是示出关于卡拉胶的SHE随时间的测量结果的图。
具体实施方式
本发明的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液用于注射至粘膜下层中，以用内镜刀或通过绞窄或用勒除器施加电流来膨胀粘膜层并去除肿瘤等。内镜治疗(其中使用本发明的局部注射溶液)的实例包括但不限于内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下层剥离术(ESD)。
根据本发明的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液包括：(i)含有选自海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶中的至少一种的多糖水溶液；和(ii)含有选自钠离子和钙离子中的至少一种阳离子的水性盐溶液。将这些溶液注射到粘膜下层中。注射顺序可以是任何顺序。可以首先注射多糖水溶液(i)，然后可以注射水性盐溶液(ii)。也可以先注射水性盐溶液(ii)，然后注射多糖水溶液(i)。
在下文，首先注射到粘膜下层中的水溶液(i)或(ii)有时称为“第一液体”，而随后注射的水溶液(ii)或(i)有时称为“第二液体”。
例如，可以将本发明的局部注射溶液注射到消化道的粘膜下层中。如图1所示，消化道具有四层，即，p)粘膜层，q)粘膜下层，r)肌肉层和s)浆膜。将本发明的局部注射溶液的第一液体和第二液体两者都注射到粘膜下层q)中。
在图1中，a)当第一种液体x)局部注射到不合适的部位时，以及b)当局部注射失败时，t)该部位允许静置数分钟以c)允许隆起的自发消失。此后，d)再次进行局部注射，以e)将第一液体x)局部施加到适当的部位。接着，f)另外局部注射第二液体y)以增强隆起(增加隆起的高度，并延长保持隆起的时间)。此后，用勒除器j)或刀子切除隆起部位的肿瘤，以及k)继续治疗。
在一个优选的实施方案中，多糖水溶液，特别是结冷胶和卡拉胶的水溶液，具有稍高的粘度；因此，如果将包含多糖的第一液体注射到粘膜下层失败，则隆起的自发消失会花费稍长的时间。因此，使用水性盐溶液作为第一液体是有利的，这是因为即使当局部注射失败时，也会迅速出现隆起的自发消失。
卡拉胶优选包含ι卡拉胶。ι卡拉胶借助钙离子胶凝化。优选的卡拉胶可以是单独的ι卡拉胶；或两种或三种卡拉胶(包括κ卡拉胶和/或λ卡拉胶，以及ι卡拉胶)的混合物。卡拉胶是从红藻获得的，琼脂(agar)也是如此。因此，在本说明书和附图中，卡拉胶可以被称为“agar”。
当借助钙离子胶凝化的海藻酸钠用作多糖时，水性盐溶液包含钙离子。
结冷胶借助钠离子和钙离子无论哪一种都胶凝化。因此，当结冷胶用作多糖时，水性盐溶液包含钠离子和钙离子中的至少一种阳离子。
用于制备包含钠离子或钙离子的水性盐溶液的盐的实例包括氯化钠、氯化钙、乳酸钠、乳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钙、苹果酸钠、苹果酸钙、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙等。这些可以单独使用或以两种以上的组合使用。
对于氯化钠和氯化钙，水溶液中的盐浓度为约0.1w/v％至4w/v％，优选为约0.5w/v％至2w/v％。对于葡萄糖酸钠和葡萄糖酸钙，盐浓度为约1w/v％至34w/v％，优选约4.0w/v％至17w/v％。对于乳酸钠和乳酸钙，盐浓度为约0.1w/v％至10.0w/v％，优选约1.0至5.0w/v％。对于苹果酸钠和苹果酸钙，盐浓度为约0.1w/v％至15w/v％，优选约2.0w/v％至8.0w/v％。对于柠檬酸钠和柠檬酸钙，盐浓度为约0.1w/v％至25w/v％，优选为约4.0w/v％至15.0w/v％。
海藻酸钠在水溶液中的浓度为约0.01w/v％至1.0w/v％，优选为约0.1w/v％至0.6w/v％。结冷胶的浓度为约0.01w/v％至1.0w/v％，优选为约0.1w/v％至0.6w/v％。卡拉胶的浓度为约0.1w/v％至2.0w/v％，优选约0.5w/v％至1.5w/v％。
用于局部注射溶液的多糖水溶液的浓度优选在上述范围内，这是因为获得足够高的粘膜隆起，该隆起被保持足够的时间，并且在适当的局部注射压力下进行局部注射。
多糖水溶液向粘膜下层中的注射体积为约0.1ml至15ml，优选为约1.0ml至5.0ml。
水性盐溶液向粘膜下层中的注射体积为约0.1ml至10ml，优选约1.0ml至5.0ml。
在本发明中，创建用于评价局部注射溶液(用于筛选用于粘膜下注射的局部注射溶液的间接体内消化道样品)的新的间接体内模型。在常规的间接体内模型中，通过用多个销钉将消化道样品(例如猪胃切片)的周围固定在平台上，并测量当一定量的局部注射溶液被注射到粘膜下层中时获得的隆起高度来进行评价。尽管此方法看起来是合理的测量，但即使注射了相同的局部注射溶液时，隆起的高度也变化很大。相反，本发明的间接体内模型显示出数据的小的变化(小的标准偏差)，并且使得能够在局部注射溶液之间进行详细的比较。消化道样品可以是小肠、大肠、十二指肠、胃等的样品，优选胃样品，特别优选猪胃切片。在本发明的用于筛选用于粘膜下注射的局部注射溶液的间接体内消化道样品中，将猪胃切片放置在平台上并用两个或更多个固定工具固定。固定工具的数量优选为2至4个，更优选2至3个，并且特别优选2个。固定工具的位置没有特别限制，并且它们优选地布置在对称位置。例如，当使用两个固定工具时，优选将固定工具布置在相对的位置(在两侧)(图2)。固定工具的示例包括大钢夹(bulldog clip)，燕尾夹(foldback clip)，V形夹(chevron clip)，活页夹(binder clip)等。如图2所示，优选的是，将消化道样品的端部完全夹在中间。在本发明的一个实施方式中，可以将重物附接到固定工具中的一个或多个上，以通过将重物悬挂在平台之外来施加张力。
实施例
下面结合实施例和对比例对本发明进行详细描述。
在实施例中，使用以下起始材料。
海藻酸钠：
由Nacalai Tesque株式会社生产的产品名称Sodium alginate
结冷胶：
三晶株式会社生产的产品名称KELCOGEL(CG-LA)
卡拉胶：
三晶株式会社生产的产品名称GENUVISCO(CF02)
透明质酸钠：
生化学工业株式会社生产的产品名称MucoUp
制备例1
制备以下多糖水溶液和水性盐溶液作为局部注射溶液。
-多糖水溶液：
根据常规方法制备结冷胶(G-LA，0.4％)、透明质酸(HA，0.4％)、海藻酸钠(SA，0.4％)或卡拉胶(Agar，1.0％)的水溶液。
-水性盐溶液：
根据常规方法制备0.9％NaCl水溶液或2.0％CaCl2水溶液。
这些多糖水溶液和水性盐溶液经受以下测试。
测试例1
使用图2所示的猪胃切片，将从上述制备例1中获得的局部注射溶液分别注射到新开发的间接体内模型中，以评价局部注射溶液。注射体积如下：
-当单独使用多糖水溶液(SA，G-LA，Agar或HA)时：2.5ml
-当多糖水溶液和水性盐溶液组合使用(SA+Ca，G-LA+Ca或Agar+Ca)时：2.0ml的多糖水溶液(SA 0.4％，G-LA 0.4％，或Agar 1.0％)+0.5ml的水性盐溶液
-生理盐水(NS)：2.5ml
当将多糖水溶液与水性盐溶液组合时，首先局部注射多糖水溶液，然后局部注射水性盐溶液。
图3是示出当海藻酸钠(SA，0.4％)+氯化钙(2.0％)、海藻酸钠(SA，0.4％)、透明质酸(HA，0.4％)、以及生理盐水(NS)分别局部注射到新开发的用于评价局部注射溶液的间接体内模型中时，粘膜下隆起高度(SEH)的测量结果的图。
图4是示出当结冷胶(G-LA，0.4％)+氯化钙(2.0％)、结冷胶(G-LA，0.4％)；透明质酸(HA，0.4％)、以及生理盐水(NS)分别局部注射到新开发的用于评价局部注射溶液的间接体内模型中时，粘膜下隆起高度(SEH)的测量结果的图。
图5是示出当卡拉胶(Agar，1.0％)+氯化钙(2.0％)、卡拉胶(Agar，1.0％)、透明质酸(HA，0.4％)、以及生理盐水(NS)分别局部注射到新开发的用于评价局部注射溶液的间接体内模型中时，粘膜下隆起高度(SEH)的测量结果的曲线图。
由图3至图5示出的结果表明：本发明的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液作为用于内镜治疗的局部注射溶液是优异的，这是因为其使用使得能够保持足够长时间的高的粘膜下隆起高度(SEH)。
Claims (9)
1.一种用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，包括以下(i)和(ii)：
(i)含有选自海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶中的至少一种的多糖水溶液；和
(ii)含有选自钠离子和钙离子中的至少一种阳离子的水性盐溶液，
其中，当所述多糖是海藻酸钠时，所述阳离子包含钙离子。
2.根据权利要求1所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述多糖的浓度按质量计为0.1％至2％。
3.根据权利要求1或2所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述盐的浓度为0.1w/v％至4w/v％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述多糖为海藻酸钠，且所述水性盐溶液包含钙离子。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述多糖为卡拉胶或结冷胶，所述水性盐溶液包含钠离子或钙离子。
6.根据权利要求1至3和5中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其中，所述卡拉胶包括κ-卡拉胶和/或ι-卡拉胶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液，其是用于内镜粘膜切除术(EMR)或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
8.含有选自海藻酸钠、卡拉胶和结冷胶中的至少一种的多糖水溶液在制备用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液中的用途。
9.含有选自钠离子和钙离子中的至少一种阳离子的水性盐溶液在制备用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017-183841 | 2017-09-25 | ||
| JP2017183841 | 2017-09-25 | ||
| PCT/JP2018/034672 WO2019059237A1 (ja) | 2017-09-25 | 2018-09-19 | ２剤型粘膜下注入用局注液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111246842A true CN111246842A (zh) | 2020-06-05 |
Family
ID=65810346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880064094.5A Pending CN111246842A (zh) | 2017-09-25 | 2018-09-19 | 用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200254101A1 (zh) |
| EP (1) | EP3689333A4 (zh) |
| JP (1) | JP7217021B2 (zh) |
| KR (1) | KR20200057740A (zh) |
| CN (1) | CN111246842A (zh) |
| WO (1) | WO2019059237A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022027970A1 (zh) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | 大员生医股份有限公司 | 黏膜下注射的配方及其用途 |
| CN114377214A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-04-22 | 南京工业大学 | 一种辅助emr或esd手术的可注射海藻酸钠水凝胶 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113133996B (zh) * | 2020-01-20 | 2023-07-04 | 山东威高宏瑞医学科技有限公司 | 乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用 |
| WO2023163202A1 (ja) * | 2022-02-28 | 2023-08-31 | 国立大学法人北海道大学 | 処置部材形成剤 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007075569A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-03-29 | Keiichiro Kume | 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜下層剥離術及びそのシステム |
| CN103957954A (zh) * | 2011-11-25 | 2014-07-30 | 日本制药株式会社 | 粘膜下隆起剂 |
| JP2014188054A (ja) * | 2013-03-26 | 2014-10-06 | Oita Univ | 医療用組成物 |
| CN104689380A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 复旦大学 | 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用 |
| US20160346430A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Compositions and methods for treatment of tissue |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589199B1 (en) * | 1997-08-28 | 2003-07-08 | Boston Scientific Corporation | System for implanting a cross-linked polysaccharide fiber and methods of forming and inserting the fiber |
| JP2001192336A (ja) * | 2000-01-11 | 2001-07-17 | Hironori Yamamoto | 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜切除術 |
| IL153514A0 (en) * | 2000-06-21 | 2003-07-06 | Cubist Pharm Inc | Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents |
| US7935363B2 (en) * | 2006-12-12 | 2011-05-03 | Synthasome, Inc. | Composite material for tissue repair |
| EP3821920A4 (en) * | 2018-07-13 | 2022-03-02 | T-ACE Medical Co., Ltd. | SUIT FOR ENDOSCOPIC SURGERY |
-
2018
- 2018-09-19 WO PCT/JP2018/034672 patent/WO2019059237A1/ja unknown
- 2018-09-19 US US16/649,703 patent/US20200254101A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-19 KR KR1020207011561A patent/KR20200057740A/ko unknown
- 2018-09-19 JP JP2019543677A patent/JP7217021B2/ja active Active
- 2018-09-19 EP EP18858885.9A patent/EP3689333A4/en not_active Withdrawn
- 2018-09-19 CN CN201880064094.5A patent/CN111246842A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007075569A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-03-29 | Keiichiro Kume | 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜下層剥離術及びそのシステム |
| CN103957954A (zh) * | 2011-11-25 | 2014-07-30 | 日本制药株式会社 | 粘膜下隆起剂 |
| JP2014188054A (ja) * | 2013-03-26 | 2014-10-06 | Oita Univ | 医療用組成物 |
| CN104689380A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 复旦大学 | 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用 |
| US20160346430A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Compositions and methods for treatment of tissue |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KI JOO KANG ET AL.: ""Alginate Hydrogel as a Potential Alternative to Hyaluronic Acid as Submucosal Injection Material"", 《DIG DIS SCI》 * |
| 方亮等, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022027970A1 (zh) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | 大员生医股份有限公司 | 黏膜下注射的配方及其用途 |
| CN114286673A (zh) * | 2020-08-06 | 2022-04-05 | 大员生医股份有限公司 | 黏膜下注射的配方及其用途 |
| CN114377214A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-04-22 | 南京工业大学 | 一种辅助emr或esd手术的可注射海藻酸钠水凝胶 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019059237A1 (ja) | 2019-03-28 |
| JPWO2019059237A1 (ja) | 2020-11-05 |
| EP3689333A4 (en) | 2021-07-14 |
| JP7217021B2 (ja) | 2023-02-02 |
| US20200254101A1 (en) | 2020-08-13 |
| EP3689333A1 (en) | 2020-08-05 |
| KR20200057740A (ko) | 2020-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111246842A (zh) | 用于粘膜下注射的两剂型局部注射溶液 | |
| Bian et al. | An injectable rapid‐adhesion and anti‐swelling adhesive hydrogel for hemostasis and wound sealing | |
| Xia et al. | Adhesive hemostatic hydrogel with ultrafast gelation arrests acute upper gastrointestinal hemorrhage in pigs | |
| Cencer et al. | Effect of nitro-functionalization on the cross-linking and bioadhesion of biomimetic adhesive moiety | |
| CN103957954A (zh) | 粘膜下隆起剂 | |
| Kilic Boz et al. | Redox-responsive hydrogels for tunable and “On-demand” release of biomacromolecules | |
| US12091471B2 (en) | Methods and compositions for achieving hemostasis and stable blood clot formation | |
| Songkroh et al. | Injectable in situ forming chitosan-based hydrogels for curcumin delivery | |
| US8613944B2 (en) | Compositions and methods for separating tissue | |
| JP7007086B2 (ja) | 粘膜下局注用コラーゲンゾル | |
| Ohya | Temperature-responsive biodegradable injectable polymer systems with conveniently controllable properties | |
| WO2016114355A1 (ja) | 癒着防止用組成物 | |
| US11071807B2 (en) | Liquid composition including alginic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof and colloidal polysaccharide | |
| US9700630B2 (en) | Low molecular weight methyl cellulose-based parenteral drug delivery system | |
| Suhar et al. | Hyaluronan and elastin-like protein (HELP) gels significantly improve microsphere retention in the myocardium | |
| JP2022191401A (ja) | 癒着防止用組成物 | |
| Hirose et al. | Development of sodium polyacrylate-based high-performance submucosal injection material with pseudoplastic fluid characteristics | |
| Hayashi et al. | Usefulness of photocrosslinkable chitosan for endoscopic cancer treatment in alimentary tract | |
| KR101297363B1 (ko) | 내시경적 점막 절제술용 국소 주사제 조성물 | |
| JP2021176422A (ja) | 止血用ポリマー材料キット | |
| CN110585489A (zh) | 消化道粘膜下注射隆起剂及其应用 | |
| Senturk et al. | New experimental corrosive esophagitis model in rats | |
| Takatori et al. | Potential of temperature‐response collagen‐genipin sol as a novel submucosal injection agent for endoscopic resection: Acute and chronic phase study using living animals | |
| Xu | Natural-derived hydrogels for tissue engineering applications | |
| Qin et al. | Injectable Hyaluronic Acid-Based Hydrogels for Rapid Endoscopic Submucosal Dissection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |