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CN111194232B - 纳米级金属有机层和金属有机纳米片 - Google Patents

纳米级金属有机层和金属有机纳米片 Download PDF

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CN111194232B
CN111194232B CN201880064003.8A CN201880064003A CN111194232B CN 111194232 B CN111194232 B CN 111194232B CN 201880064003 A CN201880064003 A CN 201880064003A CN 111194232 B CN111194232 B CN 111194232B
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cancer
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Abstract

描述了包含光敏剂的金属有机层(MOL)和金属有机纳米片(MOP)。MOL和MOP还可以包括能够吸收X射线或其他电离辐射能量和/或闪烁的部分。可选地，光敏剂或其衍生物可以形成MOL或MOP的桥连配体。还描述了在光动力学疗法、X射线诱导的光动力学疗法(X‑PDT)、放射疗法(RT)、放射动力学疗法或放射疗法‑放射动力学疗法(RT‑RDT)中使用MOL和MOP的方法，该方法可以同时给予或不共同给予另一种治疗剂，例如化疗剂或免疫调节剂。

Description

纳米级金属有机层和金属有机纳米片
相关申请
当前公开的主题要求2017年8月2日提交的美国临时专利申请序列号62/540,275和2018年1月30日提交的美国临时专利申请序列号 62/623,826的权益，其各自的公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及金属有机层(MOL)和金属有机纳米片(MOP)以及它们作为功能性二维材料在X射线诱导的光动力学疗法(X-PDT)、放射疗法(RT)、放射疗法(RT)、放射疗法-放射动力学疗法(RT-RDT)、化学疗法、免疫疗法或它们的任何组合中的应用。MOL和MOP可以包含二级结构单元(SBU)和桥连配体，二级结构单元包含重金属原子如Hf，桥连配体含有光敏剂(PS)或可以与光敏剂(PS)键合。
缩写
℃＝摄氏度
Figure GDA0003391604680000011
％＝百分比
μg＝微克
μ1＝微升
μmol＝微摩尔
μM＝微摩尔
AFM＝原子力显微镜
bpy＝2,2’-联吡啶
BPY＝4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯
CLSM＝共聚焦激光扫描显微镜
cm＝厘米
DBBC＝5,15-二(对苯甲酸基)细菌二氢卟酚
DBC＝5,15-二(对苯甲酸基)二氢卟酚
DBP＝5,15-二(对苯甲酸基)卟啉
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
eV＝电子伏特
g＝克
Gy＝戈瑞
h＝小时
Hf＝铪
H3BPY＝4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-二吡啶]-4-甲酸
IC50＝50％抑制浓度
ICP-MS＝电感耦合等离子体质谱
Ir＝铱
keV＝千伏
kg＝千克
kVp＝峰值千伏
Ln＝镧系元素
mA＝毫安
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mm＝毫米
mM＝毫摩尔
mmol＝毫摩尔
MOF＝金属有机框架
MOL＝金属有机层
MOP＝金属有机纳米片
MRI＝磁共振成像
m-THPC＝四(间羟基苯基)二氢卟酚
mW＝毫瓦
ng＝纳克
NIR＝近红外
nm＝纳米
nMOF＝纳米级金属有机框架
NMR＝核磁共振
OD＝光密度
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
PDT＝光动力学疗法
PEG＝聚乙二醇
ppy＝2-苯基-吡啶
PS＝光敏剂
Pt＝铂
PVP＝聚乙烯吡咯烷酮
PXRD＝粉末X射线衍射
QPDC＝5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶
RDT＝放射动力学疗法
REF10＝10％细胞存活时的辐射增强因子
RES＝网状内皮系统
RNO＝4-亚硝基-N,N-二甲基苯胺
RT＝放射疗法
Ru＝钌
SBU＝二级结构单元
s＝秒
SOSG＝单线态氧荧光探针
TEM＝透射电子显微镜
TFA＝三氟乙酸
TBC＝5,10,15,20-四(对苯甲酸基)二氢卟酚
TBP＝5,10,15,20-四(对苯甲酸基)-卟啉
UV＝紫外线
XAS＝X射线吸收光谱
X-PDT＝X射线诱导的光动力学疗法
Z＝原子序数
Zn＝锌
Zr＝锆
背景技术
光动力学疗法(PDT)可以是有效的抗癌治疗选择。PDT包括给予肿瘤定位的光敏剂(PS)，随后光激活以产生高细胞毒性反应性氧物质 (ROS)，特别是单线态氧(1O2)，其引发细胞凋亡和坏死。通过定位PS 和暴露于肿瘤区域的光，PDT可以选择性地杀死肿瘤细胞，同时保留局部组织。PDT已用于治疗患有许多不同类型癌症的患者，包括头颈肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、间皮瘤和胰腺癌。例如，使用 PDT治疗头和颈中的癌症比传统治疗方式(例如手术和辐射)特别有利，因为PDT对周围组织的破坏较小并减少美学和功能损伤。卟啉分子，例如
Figure GDA0003391604680000071
和
Figure GDA0003391604680000072
是用于PDT的最常用PS。然而，尽管它们对ROS产生具有有效的光化学作用，但是它们在全身给予后的次优肿瘤积聚可能限制 PDT在临床中的功效。
放射疗法(“RT”)作为强有力的局部抗癌治疗已经使用了超过一个世纪，但是RT的功效受到其对正常组织的毒性作用以及肿瘤细胞发展成放射抗性的趋势的限制，导致局部失败。高Z原子增强的X射线能量吸收已经激发了许多含高Z元素的放射增强剂的设计，例如金纳米颗粒、氧化铪纳米颗粒和一系列含碘化合物。
然而，仍然需要另外的组合物和方法来提供具有增加的效率和特异性的RT和/或PDT。还需要用于提供RT和/或PDT与其他治疗方式(如化学疗法、免疫疗法及其组合)结合的组合物和方法。
发明内容
在一些实施方式中，当前公开的主题提供金属有机层(MOL)或金属有机纳米片(MOP)，其中所述MOL或MOP包含基于金属的二级结构单元(SBU)和有机桥连配体的周期性重复，其中所述一个或多个SBU包含能够吸收x射线的金属离子，并且其中每个SBU通过与相同桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，并且其中MOL或MOP包含光敏剂。
在一些实施方式中，能够吸收x射线的金属离子是选自包括以下各项的组的元素的离子：Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、 Pb和Bi，可选地其中金属离子是Hf离子。在一些实施方式中，一个或多个SBU包括Hf氧簇，可选地Hf12氧簇或Hf6氧簇。
在一些实施方式中，每个有机桥连配体是二羧酸酯或三羧酸酯。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包含氮供体部分，可选其中氮供体部分选自包括以下各项的组：联吡啶、苯基-吡啶、菲咯啉和三联吡啶。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包括选自包括以下各项的组的配体：4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)和4,4’-(2,2’-联吡啶]-5,5’-二基)二苯甲酸酯(QPDC)。
在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包括光敏剂或光敏剂的衍生物，可选地其中至少一种桥连配体包括选自包括以下各项的组的部分：卟啉、二氢卟酚、叶绿素、酞菁、钌(Ru)配位络合物和铱(Ir)配位络合物。在一些实施方式中，至少一种桥连配体包含Ru配位络合物或Ir配位络合物，其中Ru或Ir配位络合物包含：(a)还包含氮供体基团的二羧酸盐配体或三羧酸盐配体；(b)与二羧酸盐或三羧酸盐配体中的氮供体基团络合的Ru或Ir离子，和(c)与Ru或Ir离子络合的一个或多个另外的配体，可选地其中所述一个或多个另外的配体中的每一个独立地选自包括以下各项的组：取代或未取代的2,2’-联吡啶(bpy)和取代或未取代的2- 苯基-吡啶(ppy)，其中取代的bpy和取代的ppy包括被一个或多个芳基取代基取代的bpy或ppy，可选地其中该一个或多个芳基取代基选自卤素和卤代烷基，进一步可选地其中该一个或多个芳基取代基选自氟和三氟甲基。
在一些实施方式中，Ru或Ir配位络合物包括含下式之一的羧酸盐的络合物：
Figure GDA0003391604680000091
以及
Figure GDA0003391604680000092
其中：M1是Ru或Ir；L1和L2各自具有下式结构：
Figure GDA0003391604680000101
其中X1是CH或N；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自包括以下各项的组：H、卤素、烷基和取代的烷基，可选地其中取代的烷基是全卤代烷基。在一些实施方式中，X1为N。在一些实施方式中，X1为CH。在一些实施方式中，R2、R3和R5各自为H。在一些实施方式中，R1为全氟甲基和/或R4和R6各自为氟。
在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体是5,15-二(对苯甲酸基) 卟啉(DBP)，可选其中DBP的氮原子与金属离子络合，可选其中金属离子是铂(Pt)离子。
在一些实施方式中，MOL或MOP具有小于约12纳米(nm)的厚度。在一些实施方式中，MOL或MOP是厚度为约1.2nm至约3nm，可选约 1.2nm至约1.7nm的MOL。
在一些实施方式中，MOL或MOP包括Hf12氧簇SBU和至少一种选自包括以下各项的组的有机桥连配体：双(2,2’-联吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)-氯化钌(II)(QDPC-Ru)；双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4- 羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)(QDPC-Ir)；5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP)；铂络合的5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP-Pt)；和双[2-(2’,4’- 二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶](5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶铱 (QDPC-Ir-F)。在一些实施方式中，MOL或MOP包括Hf6氧簇SBU和至少一种选自包括以下各项的组的有机桥连配体：双(2,2-联吡啶)-4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸钌(II)氯化物(BPY-Ru)；双(4-苯基-2-吡啶)-4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-二吡啶]-4-羧酸铱(III)氯化物(BPY-Ir)；和双[2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶]-4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸铱桥连配体(BPY-Ir-F)。
在一些实施方式中，MOL或MOP还包含聚(乙二醇)(PEG)部分，可选地其中PEG部分通过与SBU中的金属离子配位的含二硫化物基团的接头部分连接至所述MOL或MOP。在一些实施方式中，MOL或MOP 还包含与MOL或MOP金属离子配位或封装在所述MOL或MOP中的奥沙利铂或其前药。在一些实施方式中，MOL或MOP还包含封装在MOL 或MOP中的多金属氧酸盐(POM)。在一些实施方式中，MOL或MOP 还包含免疫治疗剂，可选地其中免疫治疗剂选自包括以下各项的组：DNA 或RNA传感器的激动剂、TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂和吲哚胺2,3-二氧化物(IDO)抑制剂(IDOi)，进一步可选地其中免疫治疗剂是与MOL或MOP中带正电荷的部分静电结合的CpG ODN或STING激动剂。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供一种包含纳米级金属有机框架(nMOF)的组合物，所述纳米级金属有机框架(nMOF)包括Hf12氧簇SBU和双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III) (Hf12-QPDC-Ir nMOF)。在一些实施方式中，组合物还包含封装在nMOF 内的多金属氧酸盐(POM)。在一些实施方式中，组合物还包含通过与所述nMOF中的Hf离子配位的含二硫化物基团的接头部分与所述nMOF连接的聚(乙二醇)(PEG)。在一些实施方式中，所述组合物还包含免疫治疗剂，可选地其中所述免疫治疗剂选自由以下各项组成的组：DNA或RNA 传感器的激动剂、TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂和吲哚胺2,3-二氧化物(IDO)抑制剂(IDOi)，进一步可选地其中免疫治疗剂是与nMOF中带正电荷的部分静电结合的 CpG ODN或STING激动剂。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供一种包含纳米级金属有机框架(nMOF)的组合物，纳米级金属有机框架(nMOF)包括Hf12氧簇SBU 和与铂络合的5,15-二(对苯甲酸基)卟啉桥连配体(Hf12-DBP-Pt nMOF)。在一些实施方式中，组合物还包含封装在nMOF内的奥沙利铂。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供一种包含MOL或MOP的药物组合物，所述MOL或MOP包含基于金属的二级结构单元(SBU) 和有机桥连配体的周期性重复，其中一个或多个SBU包含能够吸收x射线的金属离子，其中每个SBU通过与相同桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，并且其中MOL或MOP包含光敏剂；包括Hf12-QPDC-Ir nMOF的组合物；或包括Hf12-DBP-Pt nMOF的组合物；和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供了一种治疗有需要的受试者中疾病的方法，方法包括：向所述受试者给予MOL或MOP，所述MOL 或MOP包含基于金属的二级结构单元(SBU)和有机桥连配体的周期性重复，其中一个或多个SBU包含能够吸收x射线的金属离子，其中每个 SBU通过与相同桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，并且其中MOL或MOP包含光敏剂；包括Hf12-QPDC-Ir nMOF的组合物；包括 Hf12-DBP-Pt nMOF的组合物；或其药物组合物；以及将所述受试者的至少一部分暴露于电离辐射能量，可选X射线。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物，可选人。
在一些实施方式中，疾病选自包括以下各项的组：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌、脂肪癌、胃癌、肛门生殖器癌症、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌、视网膜癌、血癌、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌和胰腺癌，可选地其中疾病是结肠癌或胰腺癌。在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。
在一些实施方式中，方法还包括给予受试者另外的治疗剂或治疗，例如免疫治疗剂和/或选自包括以下各项的组的癌症治疗：手术、化学疗法、毒素疗法、冷冻疗法和基因疗法。在一些实施方式中，方法还包括给予免疫治疗剂，可选地其中所述免疫治疗剂是免疫检查点抑制剂。
因此，当前公开的主题的目的是提供MOL和MOP以及包含光敏剂和X射线吸收部分的纳米级金属有机框架，以及使用这种组合物治疗疾病 (如癌症)的方法。
上文已经陈述了当前公开的主题的目的，且其全部或部分地由当前公开的主题实现，当结合下文最佳描述的附图和示例进行描述时，其他目的将变得显而易见。
附图说明
图1A是显示包括MOL的金属有机层(MOL)的粉末x射线衍射 (PXRD)图的图，所述MOL包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU) 和4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)桥连配体(Hf-BPY，自底部第二)；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，所述桥连配体包括含BPY配体、钌(Ru)离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物 (Hf-BPY-Ru，顶部)；以及包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，所述桥连配体包括含BPY配体、铱(Ir)离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir，自顶部第二)。为了比较，包括含Hf的SBU和苯三苯甲酸酯(BTB)桥连配体的MOL的PXRD图也显示在底部。
图1B是显示包括MOL的金属有机层(MOL)的紫外(UV)-可见吸收光谱(相对吸光度相对于波长(从350纳米(nm)至600nm)的图，所述MOL包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU)和4’,6’-二苯甲酸基-[2,2- 联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)桥连配体(Hf-BPY)；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY配体、钌(Ru)离子和两个联吡啶(bpy) 配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru)；以及包括含Hf的SBU和桥连配体的 MOL，桥连配体包括含BPY配体、铱(Ir)离子和两个苯基-吡啶(ppy) 配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir)。还显示了单独的相应桥连配体，即4’,6’- 二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸(H3BPY)，与Ru(bpy)2络合的H3BPY(H3BPY-Ru)和与Ir(ppy)2络合的H3BPY(H3BPY-Ir)的光谱。
图1C是显示在可见光照射下含铪(Hf)和含锆(Zr)金属有机层(MOL) 的单线态氧产生的图。显示了来自以下各项的数据：包括含Hf的二级结构单元(SBU)和桥连配体的MOL，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2- 联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir，方形)；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物 (Hf-BPY-Ru，环)；包括含Zr的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、铱离子和两个ppy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ir，向上指向的三角形)；包括含Zr的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个bpy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ru，向下指向的三角形)。使用4-亚硝基-N,N-二甲基苯胺(RNO)测定法确定MOL的单线态氧产生效率，并表示为440纳米(nm)处的光密度(ΔOD)相对于时间(分钟 (min))的变化。
图1D是显示在X射线照射下含铪(Hf)和含锆(Zr)金属有机层的单线态氧产生的图。显示了来自以下各项的数据：包括含Hf的二级结构单元(SBU)和桥连配体的MOL，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2- 联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir，方形)；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物 (Hf-BPY-Ru，环)；包括含Zr的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、铱离子和两个ppy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ir，向上指向的三角形)；包括含Zr的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个bpy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ru，向下指向的三角形)。使用4-亚硝基-N,N-二甲基苯胺(RNO)测定法确定MOL的单线态氧产生效率，并表示为440纳米(nm)处的光密度(ΔOD)相对于照射剂量(戈瑞(Gy))的变化。
图2A是显示含铪金属有机层(Hf-MOL)在鼠结肠癌细胞(CT26细胞)中的体外抗癌功效的图。这些图显示了来自以下各项的细胞生存力(以百分比(％)计)相对于给予浓度(微摩尔(μM))的数据：包括含铪(Hf) 的二级结构单元(SBU)和桥连配体的金属有机层(MOL)，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基- 吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir，方形)；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru，环)；包括含Hf的SBU和BPY桥连配体的MOL(Hf-BPY，向上指向的三角形)，包括含锆(Zr)的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、铱离子和两个ppy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ir，向下指向的三角形)；包括含Zr的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个bpy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ru，向左指向的三角形)；以及包括含Zr的SBU和BPY桥连配体的MOL (Zr-BPY，向右指向的三角形)。
图2B是显示含铪金属有机层(Hf-MOL)在鼠结肠癌细胞(MC38细胞)中的体外抗癌功效的图。这些图显示了来自以下各项的细胞生存力(以百分比(％)计)相对于给予浓度(微摩尔(μM))的数据：包括含铪(Hf) 的二级结构单元(SBU)和桥连配体的金属有机层(MOL)，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基- 吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir，方形)；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru，环)；包括含Hf的SBU和BPY桥连配体的MOL(Hf-BPY，向上指向的三角形)，包括含锆(Zr)的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、铱离子和两个ppy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ir，向下指向的三角形)；包括含Zr的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个bpy配体的配位络合物(Zr-BPY-Ru，向左指向的三角形)；以及包括含Zr的SBU和BPY桥连配体的MOL (Zr-BPY，向右指向的三角形)。
图2C是显示含铪(Hf)金属有机层(Hf-MOL)在结肠癌的同基因 (syngeneic)模型中的体内抗癌功效的图。在接种CT26鼠结肠癌细胞的小鼠的x射线光动力学疗法(X-PDT)后显示肿瘤生长抑制曲线。实线箭头是指注射MOL的定时，虚线箭头是指X射线照射的定时。这些图显示了以下各项的肿瘤尺寸(以立方毫米(mm3)计)相对于肿瘤接种后天数：包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU)和桥连配体的金属有机层(MOL)，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基-吡啶配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir(+)，方形)；包括含Hf 的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶 (bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru(+)，环)；以及包括含Hf的SBU 和BPY桥连配体的MOL(Hf-BPY(+)，向上指向的三角形)。为了比较，还显示了用媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS))和照射(PBS(+)，向下指向的三角形)和没有照射的媒介物(PBS(-)，向左指向的三角形)处理的小鼠的数据。
图2D是显示含铪金属有机层(Hf-MOL)在结肠癌的同基因模型中的体内抗癌功效的图。在接种MC38鼠结肠癌细胞的小鼠的x射线光动力学疗法(X-PDT)后显示肿瘤生长抑制曲线。实线箭头是指注射MOL的定时，虚线箭头是指X射线照射的定时。这些图显示了以下各项的肿瘤尺寸(以立方毫米(mm3)计)相对于肿瘤接种后天数：包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU)和桥连配体的金属有机层(MOL)，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基- 吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir(+)，方形)；包括含Hf的SBU 和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru(+)，环)；以及包括含Hf的SBU和BPY 桥连配体的MOL(Hf-BPY(+)，向上指向的三角形)。为了比较，还显示了用媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS))和照射(PBS(+)，向下指向的三角形)和没有照射的媒介物(PBS(-)，向左指向的三角形)处理的小鼠的数据。
图3A是显示4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸(H3BPY)的合成的示意图。
图3B是显示包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU)和4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)桥连配体(即Hf-BPY MOL)的金属有机层(MOL)的合成，Hf-BPY MOL与铱(Ir)苯基-吡啶(ppy)配位络合物络合以形成Ir络合的Hf-BPY MOL(Hf-BPY-Ir MOL)，以及在活性氧物质(3O2)存在下，当MOL用x射线照射时产生单线态氧(1O2) 的示意图。
图4是显示含铪金属有机层(Hf-MOL)在与MOL温育1、4、8或 24小时(h)后的细胞摄取的图。摄取基于通过电感耦合等离子体质谱 (ICP-MS)确定的铪(Hf)浓度(纳克(ng)Hf/10,000(105)细胞)。Hf-MOL包括以下各项：包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU)和4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯桥连配体(Hf-BPY，空心棒)的金属有机层(MOL)；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含 BPY、钌(Ru)离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru，垂直条纹棒)；以及包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、铱(Ir)离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir，具有倾斜条纹的棒)。N＝3。
图5A是显示基于X射线剂量(0.0-1.0戈瑞(Gy))，使用固定MOL 浓度(200微摩尔(μM)，基于MOL有机桥连配体或桥连配体络合的金属(即铱(Ir)或钌(Ru))浓度)，含铪(Hf)金属有机层(MOL)在 CT26鼠结肠癌细胞中的体外细胞毒性的图。所述MOL包括以下各项：包括含Hf的二级结构单元(SBU)和4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)桥连配体(Hf-BPY，环)的MOL；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、Ir离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir，向上指向的三角形)；以及包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、Ru离子和两个联吡啶(bpy) 配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru，向下指向的三角形)。N＝6。
图5B是显示基于X射线剂量(0.0-1.0戈瑞(Gy))，使用固定MOL 浓度(200微摩尔(μM)，基于MOL有机配体或配体络合的金属(即铱 (Ir)或钌(Ru))浓度)，含铪(Hf)金属有机层(MOL)对MC38鼠结肠癌细胞中的体外细胞毒性的图。所述MOL包括以下各项：包括含Hf 的二级结构单元(SBU)和4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY) 桥连配体(Hf-BPY，环)的MOL；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、Ir离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物 (Hf-BPY-Ir，向上指向的三角形)；以及包括含Hf的SBU和桥连配体的 MOL，桥连配体包括含BPY、Ru离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru，向下指向的三角形)。N＝6。
图6A是显示接种CT26鼠结肠癌细胞并用当前公开的主题的不同金属有机层(MOL)和X射线照射(+)处理的小鼠中肿瘤的肿瘤重量(以克(g)为单位)的图。从接种癌细胞18天后从小鼠切除的肿瘤确定肿瘤重量。显示了以下数据供使用：包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU) 和桥连配体的MOL，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir (+))；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru(+))；以及包括含Hf的SBU和BPY桥连配体(Hf-BPY(+))的MOL。为了比较，还显示了用媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS))和照射(PBS(+))处理的小鼠的数据。
图6B是显示接种MC38鼠结肠癌细胞并用当前公开的主题的不同金属有机层(MOL)和X射线照射(+)处理的小鼠中肿瘤的肿瘤重量(以克(g)为单位)的图。从接种癌细胞18天后从小鼠切除的肿瘤确定肿瘤重量。显示了以下数据供使用：包括含铪(Hf)的二级结构单元(SBU) 和桥连配体的MOL，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱离子和两个苯基-吡啶(ppy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ir (+))；包括含Hf的SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含BPY、钌离子和两个联吡啶(bpy)配体的配位络合物(Hf-BPY-Ru(+))；以及包括含Hf的SBU和BPY桥连配体(Hf-BPY(+))的MOL。为了比较，还显示了用媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS))和照射(PBS(+))处理的小鼠的数据。
图7是显示(顶部)包含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和双(2,2’-联吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化钌(II)桥连配体 (Hf12-QPDC-Ru MOL)金属有机层(MOL)的实验粉末X射线衍射 (PXRD)图的图；和(底部)由锆12(Zr12)SBU和缺少络合的钌双(联吡啶)的相同桥连配体(即5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)(即，模拟 Zr12-QPDC MOF)制备的金属有机框架(MOF)的模拟PXRD图。
图8是显示包含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和双(2,2’- 联吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化钌(II)桥连配体 (Hf12-QPDC-Ru MOL)金属有机层(MOL)的轻敲模式原子力显微镜 (AFM)形貌图像的高度分布的图。MOL具有1.5纳米(nm)的高度。
图9是显示金属有机层(MOL)的粉末X射线衍射(PXRD)图的图，其从下到上包括，含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和5,15-二(对苯甲酸基)卟啉桥连配体(Hf12-DBP)的MOL，其中卟啉桥连配体与铂(Pr) 络合的相同MOL(即Hf12-DBP-Pt)，和在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中3天后Pt络合的MOL(即在PBS中3天后Hf12-DBP-Pt)。
图10是显示从包含铪12氧簇二级结构单元，包含络合铂的5,15-二(对苯甲酸基)卟啉桥连配体和封装的奥沙利铂(Oxa-Hf12-DBP-Pt)金属有机层(MOL)中以微克(μg)表示的奥沙利铂(Oxa)相对于小时(h)或百分比(％)的释放曲线的图。
图11A是显示接种CT26小鼠结肠细胞并用放射疗法-放射动力学疗法(RT-RDT)治疗的小鼠中肿瘤生长曲线的图。纳米级金属有机框架 (nMOF)，其包含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和5,15-二(对苯甲酸基)卟啉桥连配体(Hf12-DBP，环)，相同的nMOF，其中卟啉桥连配体与铂(Pt)络合(即Hf12-DBP-Pt，方形)和与单独的Pt络合的桥连配体(H2DBP-Pt，向上指向的三角形)以nMOF或配体浓度为10微摩尔 /千克(μmol/kg)对小鼠进行瘤内注射，然后以每次1戈瑞的剂量(Gy/ 次，120峰值千伏(kVp)，20毫安(mA)，2毫米(mm)-铜(Cu)过滤器)每天进行X射线照射，连续多天总共进行5次。显示肿瘤尺寸(立方厘米(cm3))相对于癌细胞接种后的天数。为了比较，还显示了注射媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS，向下指向的三角形))的小鼠的数据。
图11B是显示接种MC38小鼠结肠癌细胞并用放射疗法-放射动力学疗法(RT-RDT)治疗的小鼠中肿瘤生长曲线的图。纳米级金属有机框架 (nMOF)，其包含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和5,15-二(对苯甲酸基)卟啉桥连配体(Hf12-DBP，环)，相同的nMOF，其中卟啉桥连配体与铂(Pt)络合(即Hf12-DBP-Pt，方形)和与单独的Pt络合的桥连配体(H2DBP-Pt，向上指向的三角形)以nMOF或配体浓度为10微摩尔 /千克(μmmol/kg)对小鼠进行瘤内注射，然后以每次1戈瑞的剂量(Gy/ 次，120峰值千伏(kVp)，20毫安(mA)，2毫米(mm)-铜(Cu)过滤器)每天进行X射线照射，连续多天总共进行5次。显示肿瘤尺寸(立方厘米(cm3))相对于癌细胞接种后的天数。为了比较，还显示了注射媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS，向下指向的三角形))的小鼠的数据。
图12是显示接种Panc02小鼠胰腺癌细胞并用放射疗法-放射动力学疗法(RT-RDT)和/或基于奥沙利铂的化学疗法治疗的小鼠中肿瘤生长曲线的图。纳米级金属有机框架(nMOF)，其包含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和与铂(Pt)络合的5,15-二(对苯甲酸基)卟啉桥连配体 (Hf12-DBP-PT(+)，环)或相同的nMOF，进一步包括封装的奥沙利铂 (即，Oxa@Hf12-DBP-Pt(+)，方形)，瘤内注射至小鼠，随后每天进行X 射线照射。显示肿瘤尺寸(立方厘米(cm3))相对于癌细胞接种后的天数。为了比较，还显示了注射媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS)和未照射的(PBS (-)，向下指向的三角形)或没有X射线照射的含奥沙利铂的nMOF(Oxa@Hf12-DBP-Pt(-)，向上指向的三角形)的小鼠的数据。
图13是显示纳米级金属有机框架(nMOF)的粉末X射线衍射(PXRD) 图的图，其从上到下包含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和双(4- 苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)桥连配体(即 Hf12-QPDC-Ir)nMOF的实验PXRD图；包含锆12(Zr12)SBU和5,5’- 二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶桥连配体的nMOF的模拟PXRD图(模拟Zr12-QPDC)；包括Hf6 SBU和双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’- 联吡啶)氯化铱(III)桥连配体(Hf6-QPDC-Ir)的nMOF的实验PXRD图；和UiO-69nMOF的模拟PXRD图。
图14是显示多金属氧酸盐(POM)-铪12-双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二 (4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)纳米级金属有机框架 (POM@Hf12-QPDC-IR)聚乙二醇(PEG)缀合物 (POM@-Hf12-QPDC-IR@PEG)的合成的示意图。顶部步骤显示由3-巯基丙酸和2,2’-二吡啶基二硫化物合成2-羧基乙基2-吡啶基二硫化物；中间步骤显示2-羧乙基2-吡啶基二硫化物接枝到金属有机框架(MOF)表面上的Hf原子；底部步骤显示硫醇化PEG(即PEG-SH)通过二硫键与 MOF缀合。
图15A是显示接种CT26小鼠结肠癌细胞并用不同纳米级金属有机框架(nMOF)处理的小鼠的肿瘤生长曲线的图，纳米级金属有机框架包括含铪6(Hf6)-氧簇二级结构单元(SBU)和双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4- 羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)桥连配体(Hf6-QPDC-Ir，方形)； Hf12-氧簇SBU和双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)(Hf12-QPDC-Ir，环)；以及具有多金属氧酸盐的Hf12-QPDC-Ir(POM@Hf12-QPDC-Ir，向上指向的三角形)的nMOF。还提供了用单独的多金属氧酸盐(POM，向下指向的三角形)或用媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS)，向左指向的三角形)处理的荷瘤小鼠的数据。N＝6。
图15B是显示接种MC38小鼠结肠癌细胞并用不同纳米级金属有机框架(nMOF)处理的小鼠的肿瘤生长曲线的图，纳米级金属有机框架包括含铪6(Hf6)-氧簇二级结构单元(SBU)和双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4- 羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)桥连配体(Hf6-QPDC-Ir，方形)； Hf12-氧簇SBU和双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)(Hf12-QPDC-Ir，环)；以及具有多金属氧酸盐的Hf12-QPDC-Ir(POM@Hf12-QPDC-Ir，向上指向的三角形)的nMOF。还提供了用单独的多金属氧酸盐(POM，向下指向的三角形)或用媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS)，向左指向的三角形)处理的荷瘤小鼠的数据。N＝6。
图16是显示金属有机层的粉末X射线衍射(PXRD)图的图，其从下到上包括，含铪6(Hf6)-氧簇二级结构单元(SBU)和桥连配体的MOL，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、铱(Ir) 离子，和两个2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟苯基)吡啶配体的配位络合物 (Hf6-BPY-Ir-F)；在6毫摩尔(mM)磷酸盐缓冲液中悬浮5天后的相同MOL(5天后的Hf6-BPY-Ir-F)；包含铪12(Hf12)-氧簇SBU和双(2-(2’,4’- 二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)铱(III)桥连配体的MOL(Hf12-QPDC-Ir-F)；以及在6mM磷酸盐缓冲液中悬浮5 天后的相同MOL(5天后的Hf12-QDPC-Ir-F)。
图17是显示接种MC38小鼠结肠癌细胞并用不同纳米级金属有机层 (MOL)处理的小鼠的肿瘤生长曲线的图，纳米级金属有机框架包括含铪 12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和双(2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)-铱(III)桥连配体 (Hf12-QPDC-Ir-F，方形)的MOL，和包含铪6(Hf6)-氧簇SBU和桥连配体的MOL，桥连配体包括含4’,6’-二苯甲酸基-[2,2-联吡啶]-4-羧酸酯 (BPY)、铱(Ir)离子，和两个2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟苯基)吡啶配体的配位络合物(Hf6-BPY-Ir-F，环)。还提供了用双(2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)-铱(III)(H2QPDC-Ir-F，向上指向的三角形)或媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS)，向下指向的三角形)处理的荷瘤小鼠的数据。数据显示为以立方毫米(mm3)测量的肿瘤体积相对于癌细胞接种后的天数。N＝6。
图18是显示接种CT26小鼠结肠癌细胞并用包含铪12(Hf12)-氧簇二级结构单元(SBU)和二(苯甲酸酯)卟啉(DBP)桥连配体(Hf12-DBP MOL，方形)金属有机层(MOL)；包含铪12(Hf12)-氧簇SBU和DBP 桥连配体(Hf12-DBP MOF，环)的金属有机框架(MOF)；DBP桥接配体(H2DBP，向上指向的三角形)；和媒介物(磷酸盐缓冲盐水(PBS)，向下指向的三角形)的处理的小鼠的肿瘤生长曲线的图。数据显示为以立方毫米(mm3)测量的肿瘤体积相对于癌细胞接种后的天数。N＝6。
具体实施方式
在一些实施方式中，当前公开的主题涉及金属有机层(MOL)和金属有机纳米片(MOP)及其作为用于光动力学疗法(PDT)，X射线诱导的 PDT(X-PDT)、放射疗法(RT)、放射疗法-放射动力学疗法(RT-RDT)、化学疗法、免疫疗法及其任何组合的功能性二维材料的应用。MOL和MOP 可以包含二级结构单元(SBU)和桥连配体，二级结构单元(SBU)包含重金属原子如Hf，桥连配体包含光敏剂(PS)或可以键合到光敏剂(PS) 上，光敏剂(PS)如Ir(bpy(ppy)2]+-或Ru(bpy)3 2+-络合的三羧酸盐和二羧酸盐配体。SBU中的重金属可吸收X射线并将能量转移至光敏剂以通过产生活性氧物质(ROS)诱导PDT。在一些实施方式中，SBU可吸收X射线并产生ROS以提供RT-RDT。X射线深入穿透组织的能力和通过超薄二维(2-D)MOL(～1.2nm)和MOP的有效ROS扩散提供了高效的X-PDT 和RT-RDT以提供良好的体外和体内抗癌功效。因此，在一些实施方式中，当前公开的主题提供MOL和MOP作为一类用于生物医学应用的功能性 2D材料。
现在将在下文中参考其中显示代表性实施方式的所附实施例更全面地描述当前公开的主题。然而，当前公开的主题可以不同形式实施且不应解释为限于本文所陈述的实施方式。相反，提供这些实施方式是为了使本公开彻底和完整，并且向本领域技术人员充分传达实施方式的范围。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等同的任何方法、设备和材料可用于实践或测试当前公开的主题，但现在描述代表性方法、设备和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均全文引入作为参考。
在整个说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称应包括所有光学和立体异构体，以及存在这些异构体和混合物的外消旋混合物。
I.定义
尽管相信本领域普通技术人员能很好地理解以下术语，但阐述以下定义是为了便于解释当前公开的主题。
按照长期的专利法惯例，术语“一种(a)”、“一个(an)”和“该/所述 (the)”在本申请(包括权利要求书)中使用时是指“一个或多个”。因此，例如，提及“金属离子”包括多个这种金属离子等。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的表示尺寸、反应条件等的量的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则本说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可根据寻求通过当前公开的主题获得的所需性质而变化。
如本文所用，术语“约”当涉及尺寸(即直径)、重量、浓度或百分比的值或量时意指涵盖在一个示例中相对于指定量±20％或±10％，在另一示例中±5％，在另一示例中±1％，和在又一示例中±0.1％的变化，这样的变化适于执行所公开的方法。
如本文所用，术语“和/或”当在实体列表的上下文中使用时，是指单独或组合存在的实体。因此，例如，短语“A、B、C和/或D”分别包括A、B、 C和D，但也包括A、B、C和D的任何和所有组合和子组合。
与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除另外的未列举的元素或方法步骤。“包括”是权利要求语言中使用的术语，其意味着存在指定的元素，但是在权利要求的范围内可以添加其他元素并且仍然形成构建或方法。
如本文所用，短语“由…组成”排除权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。当短语“由…组成”出现在权利要求的主体的条款中，而不是紧跟在前序之后时，其仅限制在该条款中阐述的要素；其他要素整体上不排除在权利要求之外。
如本文所用，短语“基本上由…组成”将权利要求的范围限于指定的材料或步骤，加上不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新颖特征的那些。
关于术语“包括”、“由…组成”和“基本上由…组成”，在本文中使用这三个术语中的一个时，当前公开和要求保护的主题可以包含使用其他两个术语中的任一个。
如本文所用，术语“烷基”可表示C1-20，包括线性(即，“直链”)、支链或环状、饱和或至少部分且在一些情况下完全不饱和(即，烯基和炔基) 烃链，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支链”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到线性烷基链上的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)，例如1、2、 3、4、5、6、7或8个碳原子。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方式中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在其他实施方式中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以可选被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。在一些实施方式中，可以可选地沿着烷基链插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(本文也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，如本文所用，术语“取代的烷基”包括如本文定义的烷基，其中烷基的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团替代，包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环，或稠合在一起，共价连接或连接至共同基团(例如但不限于亚甲基或亚乙基部分)的多个芳族环。共同的连接基团也可以是羰基，如在二苯甲酮中，或氧，如在二苯醚中，或氮，如在二苯胺中。术语“芳基”具体包括杂环芳族化合物。芳族环可以包含苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在具体实施方式中，术语“芳基”是指包含约5至约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子并且包括5-和6-元烃和杂环芳族环的环状芳族化合物。
芳基可以可选被一个或多个芳基取代基取代(“取代的芳基”)，所述芳基取代基可以相同或不同，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基和-NR'R″，其中R’和R”可以各自独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和芳烷基。
因此，如本文所用，术语“取代的芳基”包括如本文所定义的芳基，其中芳基的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团替代，所述另一原子或官能团包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
芳基的具体示例包括但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
本文所用的“杂芳基”是指在环结构的主链中含有一个或多个非碳原子(例如O、N、S、Se等)的芳基。含氮杂芳基部分包括但不限于吡啶、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶等。
“芳烷基”是指-烷基-芳基，可选其中烷基和/或芳基部分被取代。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。亚烷基可以是直链，支链或环状的。亚烷基也可以是可选不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。可以可选地沿着亚烷基插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子(本文也称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如前所述的烷基。示例性亚烷基包括亚甲基 (-CH2-)；次乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)； -CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地为0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子并且可以进一步具有6-20个碳。
术语“亚芳基”是指二价芳族基团，例如二价苯基或萘基。亚芳基可以可选被一个或多个芳基取代基取代和/或包括一个或多个杂原子。
术语“氨基”是指基团-N(R)2，其中每个R独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以指基团-N(R)2，其中每个R是H、烷基或取代的烷基，并且其中至少一个R是烷基或取代的烷基。“芳基胺”和“氨基芳基”是指基团 -N(R)2，其中每个R是H、芳基或取代的芳基，并且其中至少一个R是芳基或取代的芳基，例如苯胺(即，-NHC6H5)。
术语“硫代烷基”可以指基团-SR，其中R选自H、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基。类似地，术语“硫代芳烷基”和“硫代芳基”是指-SR基团，其中R分别是芳烷基和芳基。
本文所用的术语“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”是指-OH基团。
术语“巯基(mercapto)”或“硫醇基(thiol)”是指-SH基团。
术语“羧酸酯”和“羧酸”可以分别指基团–C(＝O)O-和-C(＝O)OH。术语“羧基”也可以指-C(＝O)OH基团。在一些实施方式中，“羧酸酯”或“羧基”可以指-C(＝O)O-或-C(＝O)OH基团。在一些实施方式中，当术语“羧酸根”用于指代SBU的阴离子时，术语“羧酸根”可用于指代阴离子HCO2 -，且因此可以与术语“甲酸根”同义。
术语“膦酸根”是指-P(＝O)(OR)2基团，其中每个R可以独立地是H、烷基、芳烷基、芳基或负电荷(即，其中有效地不存在与氧原子键合的R 基团，导致在氧原子上存在非共享电子对)。因此，换句话说，每个R可以存在或不存在，并且当存在时，选自H、烷基、芳烷基或芳基。
术语“磷酸根”是指-OP(＝O)(OR’)2基团，其中R’是H或负电荷。
术语“键合(bonding)”或“键合的(bonded)”及其变化可以指共价或非共价键合。在一些情况下，术语“键合”是指通过配位键键合。
术语“缀合”也可以指键合过程，例如共价键或配位键的形成。
如本文所用，术语“金属有机框架”或“MOF”是指包含金属和有机组分两者的固体二维或三维网络，其中有机组分包括至少一个且通常多于一个碳原子。在一些实施方式中，该材料是晶体。在一些实施方式中，该材料是无定形的。在一些实施方式中，材料是多孔的。在一些实施方式中，金属有机基质材料是配位聚合物，其包含配位络合物的重复单元，所述配位络合物包含基于金属的二级结构单元(SBU)，例如金属离子或金属络合物，和桥连多配位(例如二配位或三配位)有机配体。在一些实施方式中，该材料包含多于一种类型的SBU或金属离子。在一些实施方式中，所述材料可以含有多于一种类型的有机桥连配体。
术语“纳米级金属有机框架”可以指包含MOF的纳米级颗粒。
术语“纳米级颗粒”，“纳米材料”和“纳米颗粒”是指具有至少一个尺寸 (例如，长度、宽度、直径等)小于约1,000nm的区域的结构。在一些实施方式中，尺寸较小(例如，小于约500nm、小于约250nm、小于约200 nm、小于约150nm、小于约125nm、小于约100nm、小于约80nm、小于约70nm、小于约60nm、小于约50nm、小于约40nm，或甚至小于约 30nm)。在一些实施方式中，尺寸为约30nm至约250nm(例如，约30、 40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、 180、190、200、210、220、230、240或250nm)。
在一些实施方式中，纳米颗粒是近似球形的。当纳米颗粒近似为球形时，特征尺寸可对应于球体的直径。除了球形之外，纳米材料可以是盘形、板形(例如六边形板状)、长方形、多面体、杆状、立方体或不规则形状。
如本文所用，术语“纳米片”，“金属有机纳米片”和“MOP”是指具有板状或盘状形状的MOF，即其中MOF基本上比它的厚度长且宽。在一些实施方式中，MOP比它厚至少长2、3、4、5、6、7、8、9、10、25或50 倍和/或宽。在一些实施方式中，MOP小于约100nm、50nm或约30nm厚。在一些实施方式中，MOP为约3nm至约30nm厚(例如，约5、10、 15、20、25或30nm厚)。在一些实施方式中，MOP为约3nm至约12nm 厚(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11或12nm厚)。在一些实施方式中，MOP为约两层、三层、四层、五层、六层、七层、八层、九层或十层厚。在一些实施方式中，MOP为约两层至约五层厚，其中每层约为SBU 的厚度。在一些实施方式中，MOP是结晶的。在一些实施方式中，MOP 是无定形的。在一些实施方式中，MOP是多孔的。在一些实施方式中，强配位调节剂，例如单羧酸如乙酸(AcOH)、甲酸、苯甲酸或三氟乙酸 (TFA)，用于控制MOP的纳米片形貌和引入缺陷(缺少桥连配体)以增强ROS通过MOP通道的扩散。
如本文所用，术语“金属有机层”(或“MOL”)是指包含金属和有机组分两者的固体，主要是二维网络，其中有机组分包括至少一个且通常多于一个碳原子。在一些实施方式中，MOL是结晶的。在一些实施方式中， MOL是无定形的。在一些实施方式中，MOL是多孔的。
在一些实施方式中，MOL为配位聚合物，其包含配位络合物的重复单元，配位络合物包含基于金属的二级结构单元(SBU)，例如金属离子或金属络合物，和桥连多配位(例如二配位或三配位)有机配体。在一些实施方式中，桥连配体基本上是平面的。在一些实施方式中，大多数桥连配体与至少三个SBU键合。在一些实施方式中，材料包含多于一种类型的SBU或金属离子。在一些实施方式中，材料可以包含多于一种类型的桥连配体。
在一些实施方式中，MOL可以基本上是SBU和桥连配体之间的配位络合物网络的单层，其中单层在x-平面和y-平面中延伸但具有仅大约一个 SBU的厚度。
在一些实施方式中，MOL可以是SBU和桥连配体之间的基本上平面的配位络合物网络的单层，其中基本上所有的桥连配体在相同的平面中。在一些实施方式中，超过80％、85％、90％或95％的桥连配体基本上在同一平面内。在一些实施方式中，超过95％、96％、97％、98％、99％或约 100％的桥连配体在同一平面中。因此，尽管MOL可以在x-平面和y-平面中延伸包括多个SBU和桥连配体的长度和/或直径的距离，但是在一些实施方式中，MOL可以具有仅大约一个SBU的厚度。在一些实施方式中， MOL的厚度为约3nm或更小(例如约3、2或约1nm或更小)，并且MOL 的宽度、长度和/或直径为至少约5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或约100倍或更大的MOL厚度。在一些实施方式中，MOL具有片状形状。在一些实施方式中，MOL具有板状或盘状形状。在一些实施方式中，强配位调节剂，例如单羧酸如乙酸(AcOH)、甲酸、苯甲酸或三氟乙酸(TFA)，用于控制MOL的纳米片形貌和引入缺陷(缺少桥连配体)以增强ROS通过MOL通道的扩散。
与MOL和/或MOP相反，本文所用的术语“金属有机框架”、“纳米级金属有机框架”、“MOF”和/或“nMOF”通常是指固体金属有机基质材料颗粒，其中MOF的长度、宽度、厚度和/或直径各自为大于约30或31nm (或大于约50nm或大于约100nm)和/或其中MOF的宽度、长度和/或直径都不比MOF的厚度大5倍或更多倍。
“配位络合物”是其中在金属离子和电子对供体，配体或螯合基团之间存在配位键的化合物。因此，配体或螯合基团通常是具有可用于供给金属离子的未共享电子对的电子对供体、分子或分子离子。
术语“配位键”是指电子对供体和金属离子上的配位位点之间的相互作用，导致电子对供体和金属离子之间的吸引力。该术语的使用不是限制性的，因为根据金属离子和电子对供体的特性，某些配位键也可以分类为具有或多或少的共价特性(如果不是完全共价特性)。
如本文所用，术语“配体”通常是指以某种方式与另一种物质相互作用(例如键合)的物质，例如分子或离子。更具体地，如本文所用，“配体”可以指键合溶液中的金属离子以形成“配位络合物”的分子或离子。参见 Martell,A.E.和Hancock,R.D.，水溶液中的金属络合物，全体会议：纽约 (1996)(Martell,A.E.,and Hancock,R.D.,Metal Complexes inAqueous Solutions,Plenum:New York(1996))，将其全文引入本文作为参考。术语“配体”和“螯合基团”可以互换使用。术语“桥连配体”可指与多于一种金属离子或络合物键合的基团，从而在金属离子或络合物之间提供“桥”。有机桥连配体可具有两个或更多个未共享电子对，其被例如亚烷基或亚芳基基团隔开。具有非共享电子对的基团包括但不限于-CO2H、-NO2、氨基、羟基、硫基、硫代烷基、-B(OH)2、-SO3H、PO3H、膦酸根和杂环中的杂原子(例如氮、氧或硫)。
术语“配位位点”当用于本文时关于配体，例如桥连配体，是指非共享电子对、负电荷、或能形成非共享电子对或负电荷的原子或官能团(例如，通过在特定pH下脱质子化)。
本文所用的术语“亲水性聚合物”通常是指亲水性有机聚合物，例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲基醚、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基噁唑啉、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟基丙基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯亚胺(PEI)、聚乙二醇(即PEG)或另一种亲水性聚(环氧烷)，聚甘油和聚天冬酰胺。术语“亲水性”是指分子或化学物质与水相互作用的能力。因此，亲水性聚合物通常是极性的或具有可以与水氢键合的基团。
术语“光敏剂”(PS)是指可被特定波长的光(通常为可见光或近红外 (NIR)光)激发并产生活性氧物质(ROS)的化合物或部分。例如，在其激发态中，光敏剂可以经历系统间穿越并将能量转移到氧(O2)(例如，在通过PDT治疗的组织中)以产生ROS，例如单线态氧(1O2)。根据当前公开的主题，可以使用任何已知类型的光敏剂。
在一些实施方式中，光敏剂是卟啉、叶绿素、染料或其衍生物或类似物，例如卟啉、叶绿素或包含一个或多个另外的芳基或烷基取代基的染料，其具有被碳-碳单键替代的一个或多个碳-碳双键，和/或包含可被与有机桥连配体的键共价取代的取代基(例如取代的亚烷基)。在一些实施方式中，可以使用卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或卟吩。在一些实施方式中，光敏剂可以具有一个或多个官能团，例如羧酸、胺或异硫氰酸根，例如用于将光敏剂连接到另一分子或部分，例如有机桥连配体或SBU，和/或用于提供另外的一个或多个位点以增强配位或配位另外的一种或多种金属。在一些实施方式中，光敏剂是卟啉或其衍生物或类似物。示例性卟啉包括但不限于血卟啉、原卟啉和四苯基卟啉(TPP)。示例性卟啉衍生物包括但不限于焦脱镁叶绿酸、细菌叶绿素、叶绿素a、苯并卟啉衍生物、四羟基苯基二氢卟酚、紫色素、苯并二氢卟酚、萘并二氢卟酚、维尔啶(verdins)、罗丹明、氧代二氢卟酚、氮杂二氢卟酚、细菌二氢卟酚、甲苯基卟啉和苯并细菌二氢卟酚。卟啉类似物包括但不限于扩展的卟啉家族成员(例如得克萨卟啉、sapphyrins和扩展卟啉(hexaphyrins))、卟啉异构体(例如卟吩、反向卟啉、酞菁和萘酞菁)和被一个或多个官能团取代的TPP。
在一些实施方式中，PS是包含金属(例如Ru或Ir)和一个或多个氮供体配体(例如一个或多个含氮芳族基团)的金属配位络合物。在一些实施方式中，一个或多个氮供体配体选自包含但不限于以下各项的组：联吡啶(bpy)、菲咯啉、三联吡啶或苯基-吡啶(ppy)，其各自可以可选地被一个或多个芳基取代基取代(例如，在芳族基团的碳原子上)。
本文所用的术语“癌症”是指由不受控制的细胞分裂和/或细胞转移或在其他位点建立新生长的能力引起的疾病。术语“恶变”，“恶性肿瘤”，“瘤”，“肿瘤”，“癌症”及其变化是指癌细胞或癌细胞组。
癌症的具体类型包括但不限于皮肤癌(例如黑素瘤)、结缔组织癌(例如肉瘤)、脂肪癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌(例如间皮瘤)、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、肛门生殖器癌(例如睾丸癌)、肾癌、膀胱癌、结肠直肠癌(即结肠癌或直肠癌)、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、视网膜癌、血液、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤和淋巴癌(例如何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤)。
术语“转移性癌症”是指已经从其在患者体内的初始部位(即，原发部位)扩散的癌症。
术语“抗癌药”，“化疗剂”和“抗癌前药”是指已知或怀疑能够治疗癌症 (即杀死癌细胞，抑制癌细胞增殖或治疗与癌症相关的症状)的药物(即化合物)或前药。在一些实施方式中，本文所用的术语“化疗剂”是指用于治疗癌症和/或具有细胞毒性能力的非PS分子。这些更传统或常规的化疗剂可以通过作用机制或通过化合物类别来描述，并且可以包括但不限于烷化剂(例如美法仑)、蒽环类抗生素(例如多柔比星)、细胞骨架破坏剂(例如紫杉醇)、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如伏立诺他)、拓扑异构酶I或II的抑制剂(例如伊立替康或依托泊苷)、激酶抑制剂(例如硼替佐米)、其核苷酸类似物或前体(例如氨甲蝶呤)、肽抗生素(例如博来霉素)、铂基试剂(例如顺铂或奥沙利铂)、类维生素A(例如维甲酸)和长春花生物碱(例如长春花碱)。
II.一般考虑
光动力学疗法(PDT)是一种组合了三种无毒组分—光敏剂(PS)，光源和组织氧以引起对恶性和其他患病细胞的毒性的光疗。PDT最广泛接受的机制包括从光激发PS到组织中氧分子的能量转移，以产生活性氧物质(ROS)，特别是单线态氧(1O2)，其诱导细胞毒性。PDT可通过选择性摄取PS和/或局部暴露于光而导致患病组织的局部破坏，从而提供微创癌症治疗。
化疗剂向肿瘤的选择性递送对于成功的化学疗法是优选的。类似地， PS在肿瘤中的定位对于有效PDT是优选的。然而，许多PS本质上是疏水性的，这不仅导致肿瘤定位不足，而且导致PS聚集降低PDT功效。因此，为了使这些PS在体内更有效的PDT试剂，优选显著的合成修饰。
另一种方法是使用纳米载体通过增强的渗透和保留效应(EPR)和有时通过用小分子或生物配体靶向的活性肿瘤选择性地将治疗剂或PDT剂递送至肿瘤，小分子或生物配体结合癌症中过表达的受体。由金属离子/ 离子簇和有机桥连配体构建的纳米级金属有机框架(nMOF)可用作治疗剂和成像剂的纳米载体平台。与其他纳米载体相比，nMOF将许多有益特征结合到单一递送平台中，包括可调化学组成和晶体结构；高孔隙率；生物降解性。如下文进一步描述的，在一些实施方式中，与较厚的nMOF相比，使用由金属离子簇和有机桥连配体构建的二维纳米载体，即MOL和 MOP可以提供例如用于PDT、X-PDT和RT-RDT的改善的治疗剂。
II.A.用于光动力学疗法的卟啉基纳米载体
根据当前公开的主题的一些实施方式，Hf-卟啉MOL和MOP可以制备并用于PDT。不希望束缚于任何一种理论，据信将卟啉衍生的桥连配体并入到MOL或MOP中可以给出优于其他纳米颗粒PDT试剂的若干优点。首先，PS分子或部分可以在MOL或MOP框架中很好地分离，以避免激发态的聚集和自猝灭。第二，卟啉配体与重金属(例如Hf)中心的配位可以促进系统间跨越以提高ROS产生效率。第三，薄的和多孔的MOL或 MOP结构可以提供ROS(例如单线态氧(1O2))容易地扩散出MOL或 MOP以对癌细胞发挥细胞毒性作用的途径。此外，用MOL和MOP可以实现高PS负载以提供难以治疗的癌症的有效PDT。
因此，在一些实施方式中，当前公开的主题提供包含经由基于卟啉的桥连配体(例如卟啉、卟啉的衍生物和/或其金属络合物)连接在一起的 SBU的MOL或MOP。
II.B.用于结肠癌光动力学疗法的基于二氢卟酚的纳米载体
血卟啉衍生物被开发为第一代PS，导致第一PDT试剂
Figure GDA0003391604680000381
的临床应用。然而，卟啉的光物理特性对于某些应用不是优选的，具有典型地接近组织穿透窗的高能量边缘(600-900nm)的吸收峰和小消光系数 (ε)值。卟啉还原成二氢卟酚已经显示出将吸收转移到更长的波长，伴随ε的增加。例如，将5,10,15,20-间-四(羟基苯基)卟啉还原为其二氢卟酚衍生物使最后的Q-带从644红移到650nm，同时ε从3400M-1·cm-1显著增强到29600M-1·cm-1。
因此，在一些实施方式中，当前公开的主题提供包含SBU的MOL或 MOP，所述SBU经由基于二氢卟酚的桥连配体或基于卟啉的其他还原形式(例如细菌二氢卟酚)的配体连接在一起。
II.C.用于高效X射线诱导的光动力学疗法的MOL和/或MOP
放射疗法是最常见和最有效的癌症治疗方式之一。在癌症放射疗法中，用高能辐射(例如，X射线)照射肿瘤以破坏治疗体积中的恶性细胞。 MOL和MOP能够通过放射疗法和PDT的组合来治疗深层癌症。根据当前公开的主题的一些实施方式，具有高Z金属离子(例如Zr或Hf)的SBU 的MOL或MOP可以通过吸收X射线光子并通过光电效应将它们转换为快电子而用作有效的X射线天线。所产生的电子然后通过非弹性散射激发 MOL或MOP中的多个PS，导致羟基自由基和1O2的有效产生。另外的实施方式可以包括MOL或MOP，其中SBU包括镧系金属(例如La、Ce、 Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu)、Ba、 Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb和Bi，或强烈吸收x射线辐射的任何金属离子。
在一些实施方式中，根据当前公开的主题提供了由重金属如Hf和Bi 作为金属连接点以及卟啉衍生物、二氢卟酚衍生物或含金属染料(包括 Ru(bpy)3 2+和Ir(ppy)2(bpy)+(bpy是2,2’-联吡啶并且ppy是2-苯基吡啶)) 构建的MOL或MOP作为桥连配体。这些MOP和MOL在X射线诱导的 PDT/RT中的应用在下文实施例中进一步说明。这些MOL和MOP能够用 X射线能量激发光敏剂用于随后的单线态氧产生，因此用作X射线诱导的 PDT的有效治疗剂。这类纳米载体的优点可以包括：1)两种有效治疗(放射疗法和PDT)的组合；2)能够且有效用于深度癌症治疗的模态；3)降低了对健康组织的辐射损伤的风险；4)简单，相对便宜和有效的治疗。
在某些实施方式中，当前公开的MOL和MOP可以包含或还包含多金属氧酸盐(POM)，例如钨、钼或铌酸盐多金属氧酸盐；金属纳米颗粒，例如金、钯或铂纳米颗粒；或金属氧化物纳米颗粒，例如氧化铪或氧化铌纳米颗粒，位于MOL和/或MOP腔或通道中(例如，物理隔离/封装在 MOL和/或MOP中的腔或通道中)。
II.D.用于放射疗法和放射疗法-放射动力学疗法的MOL和/或MOP
在一些实施方式中，可以提供由Hf金属簇(或其他高Z元素金属) 和具有可忽略的光敏特性的配体构建的MOL和/或MOP。Hf金属簇吸收电离辐射能量(例如X射线、γ-射线、β-辐射、中子束辐射、电子束辐射或质子辐射)以及ROS(特别是羟基自由基(·OH))快速扩散出MOL或 MOP通道的能力可以提供高效的放射疗法。在一些实施方式中，Hf金属簇可以通过激发NMOF内的光敏剂以产生ROS(例如单线态氧(1O2)) 来吸收通过产生ROS(例如·OH自由基)和RDT导致RT的电离辐射能量(例如X射线光子)。
在一些实施方式中，当前公开的主题通过利用MOL或MOP增强RT 和RDT的能力，提供了基于包含X射线吸收金属离子的MOL或MOP的放射增强剂。所产生的ROS沿着MOL或MOP的最小尺寸通过开放通道的容易扩散是其高RT-RDT的部分原因。
II.E.组合PDT和免疫疗法
PDT可以选择性地杀死肿瘤细胞，同时保留邻近的正常组织。PDT 不引起与放射疗法或化学疗法的交叉抗性，因此可用于治疗对传统放射疗法和/或化学疗法没有显著反应的癌症患者。PDT可以引起强烈的急性炎症反应，在靶向部位观察到局部水肿。PDT引发的炎症是由先天免疫系统协调的肿瘤抗原非特异性过程。PDT特别有效地在治疗部位快速产生大量警报/危险信号，例如损伤相关分子模式(DAMP)，其可由先天免疫警报元件检测。据信PDT介导的抗肿瘤免疫的增强是由于死亡和死亡肿瘤细胞刺激树突细胞，并且可以伴随CD8+细胞毒性T细胞(CTL)的募集和活化，随后形成免疫记忆细胞和对随后的肿瘤生长的抗性。
根据当前公开的主题的一些实施方式，当前公开的主题的DBP-MOL 和其他MOL和MOP可用于实现组合PDT和免疫疗法。已知许多无机、有机和混合材料强烈吸收近红外光以产生单个氧。这种PDT材料的治疗用途可以与免疫检查点抑制剂治疗组合。
用于这种组合治疗的实例性光敏剂包括但不限于：上转换纳米颗粒，例如NaYF4(例如，以Y:Yb:Er＝78％:20％:2％的比掺杂的)，与二氢卟酚 e6或MC540组合；包埋在二氧化硅基纳米颗粒中的光敏剂，例如负载2- 脱乙烯基-2-(1-己氧基乙基)焦脱镁叶绿酸(HPPH)的二氧化硅纳米颗粒；聚合物胶束负载的光敏剂，例如负载在DSPE-PEG5k聚合物胶束中的Zn (II)酞菁；基于脂质体的光敏剂递送系统，例如封装在脂质体中的 5,10,15,20-四(间羟基苯基)二氢卟酚和封装在脂质体中的5-氨基乙酰丙酸 (ALA)；基于人血清白蛋白的光敏剂递送系统，例如HSA-脱镁叶绿酸a 缀合物颗粒；基于树枝状聚合物的光敏剂递送系统，例如PEG连接的聚(丙烯亚胺)或装载有玫瑰红和PpIX的聚(酰胺胺)；基于卟啉-、二氢卟酚-或细菌二氢卟酚-缀合的磷脂的双层递送系统，例如卟啉脂质(pyrolipid)自组装纳米囊泡(Porphysome)和NCP@卟啉脂质。在一些实施方式中，这些光敏剂与当前公开的MOL和MOP形成纳米复合材料。在一些实施方式中，这些光敏剂(或来自示例性光敏剂递送系统的光敏剂)可以是当前公开的MOL和MOP的一部分。例如，在一些实施方式中，这些光敏剂或它们的衍生物可以是桥连配体或连接到本文公开的MOL和MOP的桥连配体上。
II.F.组合的X-PDT或RT-RDT和免疫疗法
根据当前公开的主题的一些实施方式，X射线诱导的(或其他电离辐射能量诱导的)PDT或RT-RDT可以与基于抑制剂的免疫疗法组合以使用适应性免疫应答(例如细胞毒性T细胞)引起已建立肿瘤的全身性排斥。当与免疫治疗剂组合时，不仅可以使用基于MOL和/或MOP的X-PDT或 RT-RDT效应实现原发性肿瘤的有效根除，而且可以实现远处转移肿瘤的抑制/根除。在一些实施方式中，可以通过加入已知引起免疫原性细胞死亡的化疗剂来增强抗肿瘤功效。
已知许多无机材料强烈吸收X射线(或其他电离辐射能量)并将吸收的能量转化为可见光和近红外光。然后，从这些闪烁纳米材料发射的近红外光可被附近的光敏剂吸收，以实现X射线(或其他电离辐射能量)诱导的PDT效应。在一些实施方式中，所吸收的能量可以导致ROS的产生和 /或附近光敏剂的激发，从而导致ROS的产生。其他类型的材料也可以实现X射线诱导的PDT或RT-RDT。当该X射线诱导的PDT或RT-RDT与免疫检查点抑制剂组合时，可以获得优异的放射免疫疗法。X射线闪烁纳米材料的实例包括但不限于：LnO3:Ln’纳米颗粒、LnO2S Ln’纳米颗粒或 LnX3:Ln’纳米颗粒，其中Ln＝Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、 Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Ln’＝Ce、Pr、Eu、Tb等，以及X＝F、Cl、 Br和I；X射线闪烁体MOF。MOL和MOP，例如M6(μ3-O)4(μ3-OH)4L6，其中M＝Hf、Zr或Ce；和L＝9,10-蒽基双苯甲酸和含有重金属二级结构单元的MOF、MOP和MOL的其他制剂；镧系元素基MOF、MOP和MOL， SBU包括但不限于：Ln4(μ4-OH2)(CO2)8(SO4)4、[Ln(OH2)(CO2)3]n(无限1-D 链)、[Ln(OH2)(CO2)4]n(无限1-D链)、[Ln(CO2)3-Ln(OH2)2(CO2)3]n(无限 1-D链)，其中Ln＝La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu和/或它们的混合物组合；桥连配体包括但不限于[1,4-苯甲酸二羧酸酯]、[2,5-二甲氧基-1,4-苯二羧酸酯]、[1,3,5-苯甲酸三羧酸酯]、[1,3,5- 苯三苯甲酸酯]、[5-(吡啶-4-基)间苯二甲酸]、[4,4’,4”-S-三嗪-2,4,6-三苯甲酸三酯]、[联苯-3,4’,5-三羧酸酯]、[4,4’-[(2,5-二甲氧基-1,4-亚苯基)二-2,1- 乙烯二基]双苯甲酸]等；量子点，例如ZnS:M量子点(M＝Cu、Co、Mn、 Eu等)或碳点；金纳米颗粒，或铂或其他第三排金属颗粒；和其他X射线闪烁体，例如SrAl2O4:Eu2+；NaYF4:Tb3+,Er3+。
用于X射线诱导的PDT或RT-RDT的与X射线闪烁纳米颗粒、MOL 和/或MOP缀合的光敏剂的实例包括但不限于：与纳米颗粒、MOL或MOP 表面配位键合的光敏剂，其中配位方法包括但不限于羧酸根或磷酸根配位 (例如通过PS上的羧酸根或磷酸根基团配位以打开纳米颗粒、MOL或 MOP上的金属位点(例如Ln3+、Zn2+等))；硫醇与纳米颗粒、MOL或 MOP的配位(通过含硫醇的PS通过硫醇基与开放金属位点的配位缀合到纳米颗粒、MOL或MOP)；聚合物缀合和表面涂覆，例如，通过将PS共价缀合至具有官能团(例如，环糊精、聚乙二醇(PEG)、聚(马来酸)衍生物等)的低聚物或聚合物，并且通过将另外的官能团(例如，羧酸根、硫醇、羟基、胺等)配位至纳米颗粒、MOL或MOP上的金属来缀合闪烁体纳米颗粒、MOL或MOP表面；与MOF、MOL或MOP配体共价键合，例如通过酰胺缀合、酯缀合、硫脲缀合、“点击化学”、二硫键缀合等；多孔材料的表面改性、包埋、介孔二氧化硅包覆和包埋。
II.G.用于X射线诱导的光动力学疗法的X射线装置的改善。
在当前公开的主题的一些实施方式中，可以改善X射线(或其他电离辐射能量)源以增强X-PDT或RT-RDT效应，从而能够更有效地杀死癌细胞。在一些实施方式中，X射线辐照器可以包括全景辐照器，该全景辐照器包括屏蔽外壳内的至少一个X射线源，该一个或多个X射线源各自可操作以在等于肿瘤的最近面对的表面区域的区域上发射X射线通量。参见美国专利申请公开号2010/0189222和WO2011/049743，其各自通过引用整体并入本文。基于钨靶发射的X射线发生器适合于这种应用。输出能量通常为100-500kV。在某些实施方式中，在本申请中涉及所选材料的至少一个可移除衰减器或过滤器，其包含原子序数>20的至少一种金属。每个衰减器可以是平板或具有梯度厚度的板。参见美国专利号7,430,282，其全部内容通过引用并入本文。衰减器也可以用周期性间隔的栅格/孔进行调制。在本申请中，输出X射线能量可以在通过衰减器过滤之后进行调节，以最大化辐射敏化剂/辐射闪烁体的能量吸收。也可以使用具有用于折射X 射线的X射线折射透镜的X射线带通过滤器。参见WO2008/102632，其全部内容通过引用并入本文。
III.组合物
III.A.用于治疗应用的金属有机层(MOL)和金属有机纳米片(MOP)
通过组合三种本质上无毒的组分—光敏剂(PS)、光和组织氧—以产生细胞毒性反应性氧物质(ROS)，特别是单线态氧(1O2)，光动力学疗法(PDT)提供了针对癌症的高效光疗。参见Celli等人，2010；Dolmans 等人，2003；Ethirajan等人，2011；Hamblin和Hasan，2004；和Pass 1993。因为ROS不加选择地杀死患病细胞和正常细胞，所以希望选择性地定位肿瘤中的PS以提高PDT效率并使对正常组织的间接损伤最小化。参见 Bechet等人，2008；Ng和Zheng，2015；Huynh等人，2015；Carter等人， 2014；Lovell等人，2011；Idris等人，2012；He等人，2015；He等人， 2016；Cheng等人，2008；Chatterjee等人，2008；Roy等人，2003；和Wang等人，2011。nMOF的稳定框架和晶体结构允许高PS负载并防止 PS自猝灭，而nMOF的孔隙率促进ROS扩散。参见Lu等人，2016；Lu 等人，2015；和Lu等人，2014。然而，因为ROS的寿命较短，所以产生的所有物质扩散出nMOF的3-D结构以对细胞器施加细胞毒性通常是不可行的，因此限制了PDT在体内的总功效。
MOL和MOP的2-D结构可以允许ROS更自由地扩散，因此提供了用于有效PDT的纳米级PS的改善平台。因此，当前公开的主题一方面基于减小nMOF的维数以提供2-D MOL和/或MOP，并用更多组织穿透X 射线激发MOL和/或MOP以改善体内PDT功效。在一些实施方式中，降低维度可以包含通过在强配位调节剂(例如单羧酸如乙酸(AcOH)、苯甲酸、甲酸或三氟乙酸(TFA))存在下，或在较高浓度的这些单羧酸和/或较高水含量的存在下(与用于nMOF的制备中相比)使MOL或MOP起始材料(例如，包含高Z金属元素和有机桥接配体的金属化合物)接触来制备MOL或MOP。包含单羧酸(或比在nMOF的制备过程中使用的量更高的单羧酸)可用于覆盖MOL或MOP SBU，从而控制形貌并引入缺陷(缺少桥连配体)以增强ROS通过MOL或MOP通道的扩散。因此，在一些实施方式中，当前公开的主题提供了MOL和/或MOP，其包括X 射线(或其他电离辐射)吸收组分和PS。在一些实施方式中，当前公开的主题提供包含X射线(或其他电离辐射)吸收组分和有机闪烁体(例如含蒽部分)的MOL和/或MOP。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供MOL或MOP，其中MOL 包含基于金属的二级结构单元(SBU)和有机桥连配体的周期性重复，其中每个SBU通过与相同有机桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，并且其中MOL或MOP包含光敏剂。在一些实施方式中，一个或多个SBU包含能够吸收电离辐射能量(例如X射线、γ射线、β辐射或质子辐射)的高Z金属离子。在一些实施方式中，一个或多个SBU是具有强烈吸收电离辐射能量的结构的金属-氧簇。在一些实施方式中，一种或多种有机桥连配体还含有可吸收电离辐射能量的高Z-金属离子(例如，其中 Z(即，原子序数或质子数)大于约40的元素的离子)。在一些实施方式中，桥连配体可在电离辐射后产生活性氧物质(ROS)，例如单线态氧 (1O2)、超氧化物(·O2 -)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(·OH)。
在一些实施方式中，能够吸收x射线的金属离子是选自包括以下各项的组的元素的离子：Hf、镧系金属(例如La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、 Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu)、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、 Pt、Au、Pb和Bi。在一些实施方式中，一个或多个SBU包括金属的组合 (在相同SBU中或在不同SBU中)。在一些实施方式中，金属离子是Hf 离子。在一些实施方式中，SBU是包括Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、 Os、Ir、Pt、Au、Pb和Bi中的一种或多种的金属氧簇。在一些实施方式中，金属离子为Zr。在一些实施方式中，SBU为Zr氧簇。在一些实施方式中，氧簇包含选自氧化物(O2-)、氢氧化物(OH-)、S2-、SH-和甲酸根 (HCO2 -)的阴离子。在一些实施方式中，氧簇被衍生自强配位调节剂例如单羧酸的阴离子封端。因此，在一些实施方式中，氧簇被选自包含但不限于以下各项的组的阴离子封端：乙酸根、甲酸根、苯甲酸根和三氟乙酸根。
在一些实施方式中，一个或多个SBU包括Hf氧簇。例如，一个或多个SBU可以选自包含但不限于以下各项的组：Hf6氧簇(例如Hf6O4(OH)4(HCO2)12)，Hf12氧簇(例如Hf12O8(OH)14(HCO2)18)18)，Hf18氧簇(例如Hf18O12(OH)24(HCO2)24)和Hf24氧簇(例如 Hf24O16(OH)34(HCO2)30)。在一些实施方式中，一个或多个SBU包括Hf6氧簇(例如，[Hf6O4(OH)4(HCO2)6])或Hf12氧簇。在一些实施方式中，一个或多个SBU包括Hf6氧簇。在一些实施方式中，一个或多个SBU包括 Hf12氧簇。
如上所述，每个SBU通过与相同的桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合。换言之，每个SBU通过配位键键合到至少一种桥连配体上，该桥连配体也配位键合到至少一个其他SBU上。
可以使用任何合适的桥连配体。在一些实施方式中，每个桥连配体是包含多个配位位点的有机化合物，其中所述多个配位位点基本上共面或能够形成共面的配位键。配位位点可以各自包含能够与金属阳离子形成配位键的基团或能够形成这种基团的基团。因此，每个配位位点可以包含非共享电子对、负电荷，或能够形成非共享电子对或负电荷的原子或官能团。典型的配位位点包括但不限于官能团如羧酸酯及其衍生物(例如酯、酰胺、酸酐)、含氮基团(例如胺、含氮芳族和非芳族杂环)、醇、酚和其他羟基取代的芳族基团；醚、乙酰丙酮化物(即，-C(＝O)CH2C(＝O)CH3)、膦酸根、磷酸根、硫醇等。
在一些实施方式中，每个桥连配体包含2至10个配位位点(即2、3、 4、5、6、7、8、9或10个配位位点)。在一些实施方式中，每个桥连配体能够键合两个或三个SBU。在一些实施方式中，每个有机桥连配体是二羧酸酯或三羧酸酯。
有机桥连配体的配位位点可以键合到相同的多价(例如二价或三价) 连接基团，例如亚芳基。在一些实施方式中，MOL或MOP包含一种或多种有机桥连配体，所述有机桥连配体包括选自包括但不限于以下各项的组的二羧酸或三羧酸的二羧酸酯或三羧酸酯：
Figure GDA0003391604680000471
Figure GDA0003391604680000481
Figure GDA0003391604680000491
Figure GDA0003391604680000501
Figure GDA0003391604680000511
Figure GDA0003391604680000512
以及
Figure GDA0003391604680000513
其中X，如果存在的话，选自H、卤素(例如Cl、Br或I)、OH、SH、 NH2、硝基(NO2)、烷基、取代的烷基(例如羟基取代的烷基、硫醇取代的烷基或氨基取代的烷基)等。在一些实施方式中，X包含共价连接的光敏剂，例如但不限于染料、卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚、卟吩或叶绿素，或其衍生物或类似物。例如，X可以是通过亚烷基接头部分和酰胺、酯、硫脲、二硫化物或醚键共价连接到桥连配体上的卟啉。
在一些实施方式中，有机桥连配体的连接基团包含氮供体部分。在一些实施方式中，有机桥连配体可以包括选自包括但不限于以下各项的组的氮供体部分：联吡啶、苯基-吡啶、菲咯啉和三联吡啶，其可以可选在氮供体部分的一个或多个碳原子上被一个或多个芳基取代基取代。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包括选自由以下各项组成的组的配体： 4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)、4’-(4-羧基苯基)-[2,2’:6’,2”-三联吡啶]-5，5”-二羧酸酯(TPY)和4,4’-(2,2’-联吡啶]-5,5’- 二基)二苯甲酸酯(QPDC)。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体包括QPDC或BPY。
在一些实施方式中，至少一种桥连配体包含光敏剂或光敏剂的衍生物。在一些实施方式中，光敏剂或其衍生物可以是配位络合物，其中配位络合物的配体之一是二羧酸盐或三羧酸盐(或包含可以与金属离子配位的两个或三个其他基团，例如硫醇、羟基、氨基或磷酸盐)。因此，在一些实施方式中，光敏剂通过配位键(即SBU中的金属)与MOL或MOP键合。
在一些实施方式中，光敏剂或其衍生物通过共价键与桥连配体连接。光敏剂可以例如通过酰胺缀合、酯缀合、硫脲缀合、点击化学或二硫键缀合与MOL或MOP的有机桥连配体共价键合。在一些实施方式中，共价键合还包括MOL或MOP与PS之间的接头基团。这种接头基团包括但不限于诸如环糊精、聚乙二醇、聚(马来酸)或C2-C15直链或支链烷基链的部分。
在一些实施方式中，至少一种桥连配体包含卟啉、二氢卟酚、叶绿素、酞菁、钌配位络合物(例如钌-联吡啶络合物)或铱配位络合物(例如铱- 联吡啶络合物)。在一些实施方式中，至少一种桥连配体包含钌或铱配位络合物，其包含4,4’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸酯(QDPC)。在一些实施方式中，钌或铱配位络合物还包含一种或多种2,2’-联吡啶(bpy)、 2-苯基-吡啶(ppy)、取代的bpy或取代的ppy，即作为Ir或Ru离子的另外的配体。
例如，在一些实施方式中，至少一种桥连配体包含Ru配位络合物或 Ir配位络合物，其中Ru或Ir配位络合物包含：(a)还包含氮供体基团的二羧酸盐配体或三羧酸盐配体；(b)与二羧酸盐或三羧酸盐配体中的氮供体基团络合的Ru或Ir离子，和(c)与Ru或Ir离子络合的一个或多个另外的配体。在一些实施方式中，一个或多个另外的配体中的每一个独立地选自包括以下各项的组：取代或未取代的bpy和取代或未取代的ppy(即，其中取代的bpy和取代的ppy包括被一个或多个芳基取代基取代的bpy或 ppy)。在一些实施方式中，bpy和/或ppy被一个或多个芳基取代基取代，所述芳基取代基选自包括但不限于以下各项的组：卤素(即I、Br、Cl或 F)和卤代烷基(即被一个或多个卤素基团取代的烷基)。在一些实施方式中，卤代烷基的烷基是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，其可以是直链基团或支链烷基。在一些实施方式中，卤代烷基是卤代甲基。在一些实施方式中，卤代烷基是全卤代烷基(即，其中烷基的所有氢原子被卤素替代)。在一些实施方式中，一个或多个芳基取代基选自氟和三氟甲基。
在一些实施方式中，Ru或Ir配位络合物的二羧酸盐或三羧酸盐配体是BPY或QDPC。因此，在一些实施方式中，Ru或Ir配位络合物包括含下式之一的羧酸盐的络合物：
Figure GDA0003391604680000541
以及
Figure GDA0003391604680000542
其中M1是Ru或Ir；L1和L2各自具有下式结构：
Figure GDA0003391604680000551
其中X1是CH或N；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：H、卤素、烷基和取代的烷基，可选地其中取代的烷基是全卤代烷基。L1和L2可以相同或不同。在一些实施方式中，L1和L2是相同的。
在一些实施方式中，X1为N(即L1和/或L2为bpy配体)。在一些实施方式中，X1为CH(即L1和/或L2为ppy配体)。
在一些实施方式中，至少R2、R3和R5是H。在一些实施方式中，R1-R6各自为H。在一些实施方式中，R1为全氟甲基。在一些实施方式中，R4和/或R6为F。在一些实施方式中，R4和R6各自为F。在一些实施方式中， R1为全氟甲基且R4和R6各自为F。
在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体是卟啉、二氢卟酚、细菌二氢卟酚或其衍生物或类似物(例如，膨胀卟啉)，可选地与金属离子例如但不限于Pt络合。在一些实施方式中，至少一种桥连配体选自包括但不限于以下各项的组：5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP)或其衍生物和/ 或金属络合物；5,15-二(对苯甲酸基)二氢卟酚(DBC)或其衍生物和/或金属络合物；和5,15-二(对苯甲酸基)细菌二氢卟酚(DBBC)或其衍生物和/ 或金属络合物。在一些实施方式中，至少一种有机桥连配体是DBP。在一些实施方式中，DBP的氮原子与金属离子络合。在一些实施方式中，金属离子选自包含但不限于以下各项的组：铂(Pt)离子、铱(Ir)离子、钨 (W)离子或金(Au)离子。
在一些实施方式中，MOL或MOP具有小于约30nm、小于约25nm、小于约20nm、小于约15nm、小于约12nm或小于约10nm的厚度。例如，在一些实施方式中，MOL或MOP具有约3nm至约30nm的厚度(即，约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或约30nm)。在一些实施方式中，MOP具有约3nm至约12nm的厚度。在一些实施方式中，MOP 具有两个、三个、四个或五个SBU的厚度。
在一些实施方式中，MOL或MOP具有小于约12nm或小于约10nm 的厚度。在一些实施方式中，MOL或MOP是MOL。在一些实施方式中， MOL具有约3nm或更小的厚度。在一些实施方式中，MOL具有约1nm 至约3nm的厚度(即，约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或约3.0nm)。在一些实施方式中，MOL具有约1.2nm至约1.7nm的厚度。在一些实施方式中，MOL具有约一个SBU的厚度。
在一些实施方式中，MOL或MOP包括Hf12氧簇SBU和至少一种选自包括以下各项的组的有机桥连配体：双(2,2’-联吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化钌(II)(QDPC-Ru)；双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)(QDPC-Ir)；5,15-二(对苯甲酸基)卟啉 (DBP)；铂络合的5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP-Pt)；和双[2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶](5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶铱 (QDPC-Ir-F)。因此，在一些实施方式中，MOL或MOP选自包括但不限于以下各项的组：Hf12-QDPC-Ru、Hf12-QDPC-Ir、Hf12-DBP、Hf12-DBP-Pt 和Hf12-QDPC-Ir-F。在一些实施方式中，Hf12-QDPC-Ru、Hf12-QDPC-Ir、 Hf12-DBP、Hf12-DBP-Pt或Hf12-QDPC-Ir-F是MOL。
在一些实施方式中，MOL或MOP包括Hf6氧簇SBU和至少一种选自包括以下各项的组的有机桥连配体：双(2,2-联吡啶)-4’,6’-二苯甲酸基 -[2,2’-联吡啶]-4-羧酸钌(II)氯化物(BPY-Ru)；双(4-苯基-2-吡啶)-4’,6’- 二苯甲酸基-[2,2’-二吡啶]-4-羧酸铱(III)氯化物(BPY-Ir)；和双[2-(2’,4’- 二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶]-4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸铱桥连配体(BPY-Ir-F)。因此，在一些实施方式中，MOL或MOP是Hf6-BPY-Ru、 Hf6-BPY-Ir或Hf6-BPY-Ir。在一些实施方式中，Hf6-BPY-Ru、Hf6-BPY-Ir 或Hf6-BPY-Ir是MOL。
在一些实施方式中，MOL或MOP可以共价或静电结合至亲水性聚合物，例如但不限于聚乙二醇(PEG)部分或聚乙烯基吡咯烷(PVP)部分，以例如延长MOL或MOP的循环半衰期和/或使MOL或MOP的抗原性降低。在一些实施方式中，亲水性聚合物可具有约1,000至约6,000的重均分子量或数均分子量。在一些实施方式中，MOL或MOP还包含PEG部分。在一些实施方式中，PEG部分与MOL或MOP共价键合。例如，在一些实施方式中，PEG部分可以通过与SBU中的金属离子配位的含二硫化物基团的接头部分连接到MOL或MOP上。在一些实施方式中，含二硫化物基团的接头部分具有式-S-S-亚烷基-X2，其中X2为C(＝O)O-或与金属配位的另一官能团，例如磷酸根、膦酸根、酯、乙酰丙酮化物等。在一些实施方式中，含二硫化物基团的接头部分具有式-S-S-(CH2)x-C(＝O)O-，其中x是1至12之间的整数(即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)。在一些实施方式中，x为2。
在一些实施方式中，MOL或MOP(或包含MOL或MOP的组合物) 还包含另外的治疗剂，例如免疫治疗剂或化疗剂(或另一种小分子治疗剂)。在一些实施方式中，治疗剂是化疗剂，例如但不限于含铂剂(例如顺铂、奥沙利铂或其另一种化疗铂配位络合物或前药)，多柔比星、柔红霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、毛地黄毒苷、地高辛和隔苷。在一些实施方式中，化疗剂与MOL或MOP共价或静电结合。在一些实施方式中，化疗剂物理隔离(例如封装)在MOL或MOP中的孔或通道中。在一些实施方式中，化疗剂是封装或协同结合到MOL或MOP的含铂剂，如顺铂或奥沙利铂。在一些实施方式中，化疗剂是奥沙利铂或其前药。
在一些实施方式中，MOL或MOP(或包含MOL或MOP的组合物) 还包含免疫治疗剂。在一些实施方式中，免疫治疗剂可以非共价键合或物理封装在MOL或MOP中。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含但不限于以下各项的组：DNA或RNA传感器的激动剂，例如RIG-1激动剂， TLR3激动剂(例如聚肌胞：聚胞苷酸)，TLR7激动剂(例如咪喹莫特)， TLR9激动剂(例如CpG寡脱氧核苷酸(ODN))，干扰素基因刺激剂 (STING)激动剂(例如STINGVAX或ADU-S100)，或吲哚胺2,3-二氧化物(IDO)抑制剂(IDOi)。在一些实施方式中，IDOi选自包含但不限于以下各项的组：吲哚西莫德(即1-甲基-D-色氨酸)，BMS-986205，依帕司他(即ICBN24360)和1-甲基-L-色氨酸。在一些实施方式中，带负电荷的免疫治疗剂，例如基于核苷酸的免疫治疗剂(例如TLR9激动剂如 CpG ODN或STING激动剂如STINGVAX和ADU-S100)，可以通过与带正电荷的部分(例如金属离子，例如Ir或Ru配位络合物中的金属离子) 的静电相互作用掺入MOL或MOP中。
在一些实施方式中，当前公开的MOL或MOP可以还包含另外的X 射线吸收剂，例如多金属氧酸盐(POM)(例如钨、钼或铌酸盐多金属氧酸盐)，金属纳米颗粒，例如金、钯或铂纳米颗粒，或金属氧化物纳米颗粒，例如氧化铪或氧化铌纳米颗粒。在一些实施方式中，POM，金属纳米颗粒或金属氧化物纳米颗粒物理隔离(例如封装)在MOL或MOP中的孔或空腔内。在一些实施方式中，POM、金属纳米颗粒或金属氧化物纳米颗粒静电结合到MOL或MOP SBU的金属离子上。在一些实施方式中，当前公开的MOP或MOP还包含POM，例如封装在MOL或MOP中。在一些实施方式中，POM是钨多金属氧酸盐。
III.B.Hf12氧簇纳米金属有机框架
在一些实施方式中，当前公开的主题提供包括Hf12氧簇SBU和有机桥连配体的纳米级金属有机框架(nMOF)(即，厚度或直径大于约30nm，例如约31nm至约250nm或约31nm至约120nm的MOF)，其中nMOF 包含PS。在一些实施方式中，一个或多个桥连配体包括选自包括以下各项的组的桥连配体：QPDC，包含QPDC、DBP和DBP-Pt的Ir或Ru络合物。
例如，在一些实施方式中，至少一种桥连配体包含Ru配位络合物或 Ir配位络合物，其中Ru或Ir配位络合物包含：(a)QPDC；(b)与QPDC 络合的Ru或Ir离子，和(c)与Ru或Ir离子络合的一个或多个另外的配体。在一些实施方式中，一个或多个另外的配体中的每一个独立地选自包括以下各项的组：取代或未取代的bpy和取代或未取代的ppy(即，其中取代的bpy和取代的ppy包括被一个或多个芳基取代基取代的bpy或 ppy)。在一些实施方式中，bpy和/或ppy被一个或多个芳基取代基取代，所述芳基取代基选自包括以下各项的组：卤素(即I、Br、Cl或F)和卤代烷基(即被一个或多个卤素基团取代的烷基)。在一些实施方式中，卤代烷基的烷基是C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，其可以是直链基团或支链烷基。在一些实施方式中，卤代烷基是卤代甲基。在一些实施方式中，卤代烷基是全卤代烷基(即，其中烷基的所有氢原子被卤素替代)。在一些实施方式中，一个或多个芳基取代基选自氟和三氟甲基。
在一些实施方式中，一个或多个桥连配体包含QPDC-Ir(即，与QPDC 络合的Ir离子和两个ppy配体)或DBP-Pt。在一些实施方式中，nMOF 是Hf12-QPDC-Ir。在一些实施方式中，nMOF是Hf12-DBP-Pt。
在一些实施方式中，nMOF还包含POM(例如，钨多金属氧酸盐)。在一些实施方式中，POM被封装在nMOF中。
在一些实施方式中，nMOF还包含亲水性聚合物，例如但不限于聚乙二醇(PEG)部分或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)部分。亲水性聚合物可以延长nMOF的循环半衰期和/或使nMOF的抗原性降低。在一些实施方式中， nMOF还包含PEG部分。在一些实施方式中，PEG部分与nMOF共价键合。例如，在一些实施方式中，PEG部分可以通过与SBU中的金属离子配位的含二硫化物基团的接头部分连接到nMOF上。在一些实施方式中，含二硫化物基团的接头具有式-S-S-亚烷基-X2，其中X2为C(＝O)O-或与金属配位的另一官能团，例如磷酸根、膦酸根、酯、乙酰丙酮化物等。在一些实施方式中，含二硫化物基团的接头具有式-S-S-(CH2)x-C(＝O)O-，其中 x是1至12之间的整数(即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)。在一些实施方式中，x为2。
在一些实施方式中，nMOF(或包含nMOF的组合物)还包含另外的治疗剂，例如免疫治疗剂或化疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是化疗剂，例如但不限于奥沙利铂，多柔比星、柔红霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、毛地黄毒苷、地高辛和隔苷。在一些实施方式中，化疗剂与nMOF 共价或静电结合。在一些实施方式中，化疗剂物理隔离(例如封装)在nMOF 的孔或通道中。在一些实施方式中，化疗剂是封装或协同结合到nMOF的含铂剂，如顺铂或奥沙利铂或其前药。在一些实施方式中，化疗剂是奥沙利铂或其前药。
在一些实施方式中，nMOF还包含免疫治疗剂，例如非共价键合或物理封装在nMOF中。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包含但不限于以下各项的组：DNA或RNA传感器的激动剂，例如RIG-1激动剂，TLR3 激动剂(例如聚肌胞：聚胞苷酸)，TLR7激动剂(例如咪喹莫特)，TLR9 激动剂(例如CpG寡脱氧核苷酸(ODN))，干扰素基因刺激剂(STING) 激动剂(例如STINGVAX或ADU-S100)，或吲哚胺2,3-二氧化物(IDO) 抑制剂(IDOi)。在一些实施方式中，IDOi选自包含但不限于以下各项的组：吲哚西莫德(即1-甲基-D-色氨酸)，BMS-986205，依帕司他(即 ICBN24360)和1-甲基-L-色氨酸。在一些实施方式中，带负电荷的免疫治疗剂，例如基于核苷酸的免疫治疗剂(例如TLR9激动剂如CpG ODN或 STING激动剂如STINGVAX和ADU-S100)，可以通过与带正电荷的部分 (例如金属离子，例如Ir或Ru配位络合物中的金属离子)的静电相互作用掺入nMOF中。
在一些实施方式中，nMOF是Hf12-QPDC-Ir，其还包含封装在nMOF 内的POM或另一无机闪烁体。在一些实施方式中，nMOF是Hf12-QPDC-Ir，其还包含通过与nMOF中的Hf离子配位的含二硫化物基团的接头连接到 nMOF的PEG。在一些实施方式中，nMOF是还包含POM和PEG部分的 Hf12-QPDC-Ir。在一些实施方式中，nMOF是还包含封装在nMOF内的奥沙利铂的Hf12-DBP-Pt。
III.C.药物组合物/制剂
在一些实施方式中，当前公开的主题提供药物组合物或制剂，其包含如本文所述的MOL、MOP或nMOF和药学上可接受的载体，例如在人中药学上可接受的药学上可接受的载体。在一些实施方式中，组合物还可以包括其他组分，例如但不限于抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素、悬浮剂、增稠剂和使组合物与待给予组合物的受试者的体液等渗的溶质。在一些实施方式中，药物组合物或制剂还包括另外的治疗剂，例如常规化疗剂或免疫治疗剂。例如，在一些实施方式中，药物组合物或制剂还包括抗体免疫治疗剂(例如抗体免疫检查点抑制剂，例如但不限于PD-1/PD-L1 抗体、CTLA-4抗体、OX40抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、抗CD47抗体)。
在一些实施方式中，当前公开的主题的组合物包括含药学上可接受的载体的组合物。任何合适的药物制剂可用于制备给予受试者的组合物。在一些实施方式中，组合物和/或载体在人中可以是药学上可接受的。
例如，合适的制剂可以包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素和使制剂与受试者的体液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻或冻干(冷冻干燥)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体媒介物，例如注射用水。一些示例性成分为十二烷基硫酸钠(SDS)，在一个示例中为0.1至10mg/mL，在另一个示例中为约2.0mg/mL；和/或甘露醇或另一种糖，例如在10至100mg/mL的范围内，在另一个示例中为约 30mg/mL；和/或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
应当理解，除了上面特别提及的成分之外，当前公开的主题的制剂可以包括本领域常规的关于所讨论的制剂类型的其他试剂。例如，可以使用无菌无热原水溶液和非水溶液。
IV.使用MOL、MOP和Hf12氧簇nMOF进行光动力学疗法和X射线诱导的光动力学疗法、 放射疗法、放射动力学疗法和/或放射疗法-放射动力学疗法的方法
在一些实施方式中，当前公开的主题提供了在光动力学疗法(PDT)、 X射线诱导的光动力学疗法(X-PDT)、放射疗法(RT)、放射动力学疗法 (RDT)和/或放射疗法-放射动力学疗法(RT-RDT)中使用当前公开的 MOL、MOP和nMOF的方法，其中共同给予或没有共同给予一种或多种免疫治疗剂和/或一种或多种化疗剂。例如，在一些实施方式中，当前公开的主题提供包含PS的MOL或MOP，其用于经由PDT、X-PDT、RT和/ 或RT-RDT治疗疾病，例如癌症或病原性感染。
因此，在一些实施方式中，当前公开的主题提供了用于在需要治疗疾病的受试者中治疗疾病的方法，其中方法包括：向患者给予MOL或MOP (或当前公开的nMOF之一)；以及用可见或近红外(NIR)光照射患者。在一些实施方式中，至少一种或多种桥连配体是或包含PS或其衍生物。
例如，可以在受疾病影响的解剖结构的一部分上或受疾病影响的部位附近照射受试者。在一些实施方式中，在选自但不限于皮肤或胃肠道的解剖结构的一部分上照射受试者。在一些实施方式中，照射受试者的血液。
在一些实施方式中，疾病是癌症。例如，疾病可以选自包括以下各项的组：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤和胰腺癌。在一些实施方式中，方法还可以包括给予患者另外的癌症治疗(例如手术、常规化疗剂、免疫疗法等)。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供了使用X射线诱导的PDT 和/或RT治疗疾病(例如癌症或感染)的方法，其中存在于MOL或MOP (或当前公开的主题的Hf12氧簇nMOF)中的部分对电离辐射(例如X射线)的吸收可以提供PDT所需的光和/或ROS产生所需的能量。例如，当疾病部位不靠近受试者解剖结构的表面或不能被可见光或NIR光充分照射时，这样的方法可以是合适的。该方法可以包含向需要治疗的受试者给予当前公开的主题的MOL或MOP(或nMOF)，并用电离辐射照射患者的至少一部分。在一些实施方式中，电离辐射是x射线(例如，1至50 次)。在一些实施方式中，MOL或MOP(或nMOF)的SBU包含能够吸收x射线的金属阳离子，并且有机桥连配体包含二羧酸盐或三羧酸盐，所述二羧酸盐或三羧酸盐还包括含氮基团，例如联吡啶部分，或卟啉，可选地与金属离子例如Ru、Ir、Pt、W或Au络合。
在一些实施方式中，疾病是癌症。在一些实施方式中，癌症选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌、脂肪癌、胃癌、肛门生殖器癌症、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌、视网膜癌、血癌、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌和胰腺癌。在一些实施方式中，疾病选自结肠直肠癌、结肠癌和胰腺癌。在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。在一些实施方式中，方法还可以包括给予患者另外的癌症治疗，例如手术、化学疗法、毒素疗法、冷冻疗法、免疫疗法和基因疗法。
根据当前公开的主题的一些实施方式，免疫治疗剂的使用可以增强 PDT、RT或X射线诱导的PDT治疗。因此，在一些实施方式中，当前公开的方法可以进一步包括与MOL、MOP或nMOF和/或照射同时，或在给予MOL、MOP或nMOF和/或照射之前或之后，给予受试者免疫治疗剂。
根据当前公开的主题使用的免疫治疗剂可以是本领域已知的任何合适的免疫治疗剂。适用于当前公开的主题的免疫治疗剂包括但不限于： PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO和CCR7抑制剂，即抑制或改变其功能、转录、转录稳定性、翻译、修饰、定位或分泌的组合物编码靶或靶相关配体的多核苷酸或多肽，如抗靶抗体、靶的小分子拮抗剂、阻断靶的肽、靶的阻断融合蛋白，或抑制靶的小干扰核糖核酸(siRNA) /shRNA/microRNA/pDNA。根据当前公开的主题可以使用的抗体包括但不限于：抗CD52(阿仑单抗)、抗CD20(奥法木单抗)、抗CD20(利妥昔单抗)、抗CD47抗体、抗GD2抗体等。根据当前公开的主题使用的缀合的单克隆抗体包括但不限于：放射性标记的抗体(例如，替伊莫单抗 (Zevalin)等)、化学标记的抗体(抗体-药物缀合物(ADC))、(例如，本妥昔单抗(Adcetris)、曲妥珠单抗(Kadcyla)、地尼白介素(Ontak)等)。用于当前公开的主题的细胞因子包括但不限于：干扰素(即IFN-α，INF-γ)、白介素(即IL-2，IL-12)、TNF-α等。根据当前公开的主题使用的其他免疫治疗剂包括但不限于多糖-K、新抗原等。
在一些实施方式中，免疫治疗剂可以选自包括以下各项的组：抗CD52 抗体、抗CD20抗体、抗CD20抗体、抗CD47抗体、抗GD2抗体、放射性标记抗体、抗体-药物缀合物、细胞因子、多糖K和新抗原。合适的细胞因子免疫治疗剂可以是例如干扰素(IFN)、白介素(IL)或肿瘤坏死因子α(TNF-α)。在一些实施方式中，细胞因子免疫治疗剂选自IFN-α、INF-γ、 IL-2、IL-12和TNF-α。在一些实施方式中，免疫治疗剂可以选自DNA或 RNA传感器的激动剂，例如RIG-I激动剂(例如，美国专利号7,271,156 中描述的化合物，将其全文引入本文作为参考)、TLR3激动剂(例如聚肌胞：聚胞苷酸)、TLR7激动剂(例如咪喹莫特)、TLR9激动剂(例如CpG ODN)和STING激动剂(例如STINGVAX或ADU-S100)。在一些实施方式中，免疫治疗剂选自包括以下各项的组：PD-1抑制剂(例如派姆单抗或纳武单抗)、PD-L1抑制剂(例如阿妥珠单抗、奥伐单抗、杜鲁伐单抗)、CTLA-4抑制剂(例如易普利姆玛)、IDO抑制剂(例如吲哚西莫德， BMS-986205或依帕司他)和CCR7抑制剂。
在一些实施方式中，上述方法可以进一步包括向患者给予免疫治疗剂，例如但不限于PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂、CTLA-4抗体、OX40 抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、靶向PD-1/PD-L1的siRNA、靶向IDO 的siRNA和靶向CCR7的siRNA，以及本文其他地方所述或本领域已知的任何其他免疫治疗剂。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供了治疗将X射线诱导的PDT 和免疫疗法组合的疾病(例如癌症)的方法。因此，在一些实施方式中，当前公开的主题提供了一种方法，其包括：向患者给予包含光敏剂和SBU 的MOL或MOP，SBU包含吸收X射线(例如Hf)的金属离子；用X射线(例如，1至50次)照射患者的至少一部分；以及向患者给予免疫治疗剂。
在一些实施方式中，所述癌症选自头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌、脂肪癌、肺癌、胃癌、肛门生殖器癌、肾癌、膀胱癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌、视网膜癌、血癌、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌和胰腺癌。在一些实施方式中，疾病是转移性癌症。
在一些实施方式中，任何上述方法可进一步包括给予患者另外的癌症治疗。根据治疗医师的最佳判断，可以基于所治疗的癌症和/或基于其他因素，例如患者的治疗历史，总体健康等来选择另外的癌症治疗。另外的癌症治疗可以选自包含但不限于以下各项的组：手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法和基因疗法。在一些实施方式中，另外的癌症治疗可以包括向患者给予常规化疗剂，例如但不限于含铂试剂(例如顺铂或奥沙利铂或其前药)、多柔比星、柔红霉素、多西他赛、米托蒽醌、紫杉醇、毛地黄毒苷、地高辛和隔苷或本领域已知的另一种常规化疗剂。另外的化疗剂可以存在于MOL、MOP或nMOF中(例如，封装或配位或共价键合至MOL、MOP或nMOF)。或者，另外的化疗剂可存在于与MOL、MOP或nMOF相同的药物组合物或制剂中或存在于单独的药物组合物或制剂中，在给予包含MOL、MOP或nMOF的药物组合物或制剂和/或照射之前、同时或之后给予。
在一些实施方式中，另外的癌症治疗可以包括向患者给予选自包括以下各项的组的药物制剂：聚合物胶束制剂、脂质体制剂、树枝状聚合物制剂、基于聚合物的纳米颗粒制剂、基于二氧化硅的纳米颗粒制剂、纳米级配位聚合物制剂、纳米级金属有机框架制剂和无机纳米颗粒(金、氧化铁纳米颗粒等)制剂。在一些实施方式中，药物制剂可以是包括常规化疗剂的制剂。
受试者可以以任何合适的方式和/或使用任何合适的设备暴露于电离辐射能量，例如目前用于在医疗或兽医环境中递送X射线的设备。在一些实施方式中，可以细化X射线源和/或输出以增强疾病治疗。例如，可以使用峰值电压、电流和/或可选的过滤器产生X射线，选择该过滤器以最小化由于X射线照射引起的患者DNA损伤并最大化闪烁体的X射线吸收。
在一些实施方式中，使用常规技术，调强放射疗法(IMRT)、图像引导放射疗法(IGRT)或立体定向身体放射疗法(SBRT)、60Co辐射源、植入的放射性种子(例如用于近距离放射疗法的放射性种子)、正电压或超电压X射线辐照器、由LINAC产生的高能电子束，或质子源，用线性加速器(LINAC)照射受试者。在一些实施方式中，照射可以包含使用钨或另一金属靶、钴-60源(钴单元)、线性加速器(直线性加速器)、Ir-192 源和铯-137源产生X射线。在一些实施方式中，照射包括在照射受试者之前使X射线(例如，使用钨靶产生的X射线)或其他电离辐射穿过过滤器。在一些实施方式中，过滤器可以包括原子序数至少为20的元素。在一些实施方式中，过滤器包括铜(Cu)。在一些实施方式中，过滤器可具有小于约5毫米(mm)的厚度。在一些实施方式中，过滤器可具有小于约4mm(例如，小于约3mm、小于约1mm、小于约0.5mm、小于约 0.4mm、小于约0.3mm、小于约0.2mm或小于约0.1mm)的厚度。
可以使用峰值电压、电流和/或可选的过滤器产生X射线，选择该过滤器以最小化由于X射线照射引起的患者DNA损伤并最大化闪烁体的X 射线吸收。在一些实施方式中，使用小于约230kVp的峰值电压来产生X 射线。在一些实施方式中，峰值电压小于约225kVp、小于约200kVp、小于约180kVp、小于约160kVp、小于约140kVp、小于约120kVp、小于约100kVp或小于约80kVp。在一些实施方式中，使用约120kVp的峰值电压产生X射线。
在一些实施方式中，通过临时或永久地将放射源放置在受试者内部来产生X射线。在一些实施方式中，当前公开的主题的MOL、MOP或nMOF 与放射源的植入一起注射。
V.受试者
本文公开的方法和组合物可在体外(例如，在分离的细胞或组织上) 或体内在受试者(即活生物体，如患者)中用于样品。在一些实施方式中，受试者或患者是人类受试者，但是应当理解，当前公开的主题的原理表明，当前公开的主题对于旨在包括在术语“受试者”和“患者”中的所有脊椎动物物种(包括哺乳动物)是有效的。此外，哺乳动物应理解为包括需要使用本文公开的组合物和方法的任何哺乳动物物种，特别是农业和家庭哺乳动物物种。
因此，当前公开的主题的方法特别适用于温血动物脊椎动物。因此，当前公开的主题涉及哺乳动物和鸟类。更具体地，提供了用于以下各项的的方法和组合物：哺乳动物(如人)，以及由于受到危害而具有重要性的那些哺乳动物(如西伯利亚虎)，具有经济重要性的那些哺乳动物(饲养在农场上以供人消费的动物)和/或对人具有社会重要性的那些哺乳动物 (宠物或动物园饲养的动物)，例如，人以外的食肉动物(例如猫和狗)，猪(生猪、肉猪和野猪)，啮齿动物(例如大鼠、小鼠、仓鼠、豚鼠等)，反刍动物(例如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)和马。还提供了鸟的治疗，包括治疗那些濒危的，保存在动物园中或作为宠物(例如鹦鹉)的种类的鸟，以及家禽类，并且更具体地驯养的家禽类，例如家禽，如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们对人类也具有经济重要性。因此，还提供了家畜的治疗，包括但不限于驯养猪(生猪和肉猪)、反刍动物、马、家禽等。
VI.给予
用于给予当前公开的主题的组合物的合适方法包括但不限于静脉内和肿瘤内注射、口服给予、皮下给予、腹膜内注射、颅内注射和直肠给予。或者，组合物可以任何其他方式沉积在需要治疗的部位，例如通过在肺部途径内喷洒组合物。当前公开的主题的组合物的具体给予方式取决于各种因素，包括待治疗细胞的分布和丰度以及组合物从其给予部位代谢或去除的机制。例如，可以在肿瘤内注射相对较浅的肿瘤。相反，可以在静脉内注射后治疗内部肿瘤。
在一些实施方式中，给予方法包括在待治疗部位区域性递送或累积的特征。在一些实施方式中，组合物通过肿瘤内递送。在一些实施方式中，通过静脉内注射组合物，然后光动力学疗法(光照射)靶，实现组合物向靶的选择性递送。
为了将组合物递送至肺部途径，可以将当前公开的主题的组合物配制成气雾剂或粗喷雾剂。气雾剂或喷雾制剂的制备和给予方法可以在例如美国专利号5,858,784；6,013,638；6,022,737；和6,136,295中找到。
VII.剂量
将有效剂量的当前公开的主题的组合物给予于受试者。“有效量”是足以产生可检测治疗的组合物的量。可以改变当前公开的主题的组合物的组分的实际剂量水平，以便给予有效实现特定主题和/或目标的期望效果的量的组合物。所选剂量水平可取决于组合物的活性(例如RT、PDT或X-PDT 活性或MOL和/或MOP负载)和给予途径。
在回顾本文公开的当前公开的主题的公开内容之后，考虑到具体制剂，与组合物一起使用的给予方法和待治疗靶标的性质，本领域普通技术人员可以针对个体受试者调整剂量。这样的调整或变化，以及何时以及如何进行这样的调整或变化的评估对于本领域普通技术人员来说是公知的。
实施例
包括以下实施例以提供本领域技术人员实践当前公开的主题的代表性实施方式的指导。根据本公开和本领域技术人员的一般水平，本领域技术人员可以理解，以下实施例仅是示例性的，并且在不脱离当前公开的主题的范围的情况下，可以采用多种变化、修改和变更。
实施例1
Hf-DBY-Ir和Hf-DBY-Ru MOL
1.1.材料和动物：
所有原料均购自Sigma-Aldrich(St.Louis,Missouri,United States ofAmerica)和Fisher(Thermo Fisher Scientific,Waltham,Massachusetts,United Statesof America)，除非另有说明，并且无需进一步纯化即可使用。
两种类型的鼠结肠腺癌细胞CT26和MC38用于生物学研究。细胞购自美国典型培养物保藏中心(Rockville,Maryland,United States of America)。CT26细胞在补充有10％FBS(Hyclone Laboratories,Inc.,Logan, Utah,United States of America)的罗斯威尔公园纪念学院(Roswell Park Memorial Institute，RPMI)1640培养基(GE Healthcare,Chicago,Illinois, United States of America)中培养。MC38细胞在补充有10％FBS的Dulbecco 改善的Eagle培养基(DMEM)培养基(GE Healthcare,Chicago,Illinois, UnitedStates of America)中培养。
BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠(5-8周)获自Envigo RMS，Inc. (Indianapolis,Indiana,United States of America)。
1.2. 4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸(H3BPY)， [(H3BPY)Ir(ppy)2]Cl(H3BPY-Ir，ppy＝2-苯基吡啶)和[(H3BPY)Ru(bpy)2]Cl2 (H3BPY-Ru，bpy＝2,2’-联吡啶)的合成：
1-(5-甲基吡啶-2-基)乙酮：1-(5-甲基吡啶-2-基)乙酮的合成由报道的方案改善。参见CaO等人，2016。将2-溴-5-甲基吡啶(20g，116mmol) 溶于220mL无水Et2O中并冷却至-78℃。在1小时内滴加n-BuLi(47mL， 2.5M己烷溶液)。将混合物在-78℃下搅拌90分钟，然后滴加二甲基乙酰胺(12mL)并再搅拌3小时。加入Sat.NH4Cl(水溶液)以猝灭反应。水层用Et2O洗涤两次，合并所有有机部分，用无水Mg2SO4干燥，过滤。蒸发溶剂后，将残余物在硅胶上进行快速柱色谱(10：90EtOAc/CH2Cl2作为洗脱剂)，得到1-(5-甲基吡啶-2-基)乙酮(9.4g，68.6mmol，59％产率)，为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),7.95(d,1H, J＝8.0Hz),6.21(m,1H),2.70(s,3H),2.42(s,3H)。
Figure GDA0003391604680000721
方案1. 4-(5-甲基吡啶-2-基)甲酰基乙烯基苯甲酸的合成。
4-(5-甲基吡啶-2-基)甲酰基乙烯基苯甲酸：如以上方案1中所示，将 1-(5-甲基吡啶-2-基)乙酮(10.65g，71mmol)溶解于EtOH(35mL)中，然后逐滴添加至4-羧基苯甲醛(9.38g，69.6mmol)和NaOH(3.76g，94 mmol)在EtOH/H2O(1：1v/v，105mL)中的混合溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤分离沉淀物并溶解在MeOH/H2O(1：1v/v) 中。加入1M HCl调节pH至3，得到白色沉淀，过滤收集，用MeOH/H2O 洗涤。该程序以22％产率产生4-(5-甲基吡啶-2-基)-甲酰基乙烯基苯甲酸 (4.09g，15.3mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.15(br,1H),8.65 (s,1H),8.35(d,1H,J＝16.0Hz),7.8-8.1(m,7H),2.43(s,3H)。
Figure GDA0003391604680000722
方案2. 1-(2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)吡啶-1-鎓的合成。
1-(2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)吡啶-1-鎓：如以上方案2中所示，将4’- 甲基苯乙酮(1.336mL，10mmol)、吡啶(10mL)和I2(2.54g，10mmol) 搅拌并在120℃下加热过夜。冷却至0℃后℃，棕色晶体沉淀。过滤晶体，用冷的吡啶、CHCl3和Et2O洗涤，然后真空干燥，得到1-(2-氧代-2-(对甲苯基)乙基)吡啶-1-鎓(2.50g，7.4mmol，74％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,2H,J＝6.5Hz),9.74(t,1H,J＝8.0Hz),8.28(t,2H, J＝7.0Hz),7.98(d,2H,J＝7.0Hz),7.49(d,2H,J＝8.0Hz),6.43(s,2H),2.46 (s,3Hz)。
Figure GDA0003391604680000731
方案3. 4-[2-(4-甲基苯基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)-吡啶-4-基]苯甲酸的合成。
4-[2-(4-甲基苯基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-4-基]苯甲酸：如以上方案 3中所示，将4-(5-甲基吡啶-2-基)甲酰基乙烯基苯甲酸(4.00g，15.0mmol) 和1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-吡啶碘化物(5.60g，16.5mmol)溶于 90mL MeOH中，然后加入NH4OAc(11.5g，106mmol)。将反应混合物回流搅拌6小时。冷却至0℃后℃，过滤沉淀，用冷MeOH和Et2O洗涤，得到4-[2-(4-甲基苯基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-4-基]苯甲酸(3.4g，8.94mmol，60％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.58 (2H),8.53(d,1H,J＝8.0Hz),8.33-8.25(m,3H),8.14-8.08(m,4h),7.84(d, 1H,J＝7.0Hz),7.38(d,2H,J＝8.0Hz),2.40(s,6H)。
Figure GDA0003391604680000741
方案4.H3BPY的合成。
4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸(H3BPY)：如以上方案4中所示，将4-[2-(4-甲基苯基)-6-(5-甲基吡啶-2-基)吡啶-4-基]苯甲酸(3.4g，8.94 mmol)溶解于吡啶/H2O(3:1v/v，240mL)中，随后添加高锰酸钾(KMnO4， 5.00g，31.6mmol)。将反应混合物在90℃℃下加热过夜。向反应混合物中再加入KMnO4(5g×5，46.8mmol)以确保完全氧化。回流5天后，将反应混合物冷却至室温，加入EtOH与残余KMnO4反应。过滤混合物，将滤液置于旋转蒸发器中以除去大部分溶剂。向浓缩的滤液中加入1M HCl以调节pH至3。过滤收集白色沉淀，用大量水洗涤，真空干燥，得到4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸(3.54g，8.05mmol，90％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.23(br,3H),9.24(s,1H),8.79-8.76(m, 2H),8.53-8.49(m,4h),8.18-8.11(m,6H)。
Figure GDA0003391604680000742
方案5.[(H3BPY)-Ir(ppy)2]Cl的合成：
如以上方案5中所示，将H3BPY(202mg，0.459mmol)于CH2Cl2 (15mL)中的溶液添加至[Ir(ppy)2Cl]2(246mg，0.230mmol)于MeOH (25mL)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在68℃搅拌过夜。冷却至室温后，通过旋转蒸发器除去溶剂。将残余物溶于MeOH中并过滤。收集滤液并浓缩。加入大量Et2O后，形成橙色沉淀物并通过过滤收集，然后用 Et2O/MeOH和Et2O洗涤，得到[(H3BPY)Ir(ppy)2]Cl(H3BPY-Ir)，为橙色固体(328mg，0.335mmol，73％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ 12.85(br,3H),9.35(d,2H),8.63(d,2H,J＝8.0Hz),8.35(d,2H,J＝8.5Hz), 8.25(s,1H),8.15-8.11(m,5H),8.05-8.01(m,2H),7.94-7.86(m,3H),7.72(s,1H,J＝7.5Hz),7.35-7.23(m,4h),7.17(t,1H),6.91(t,1H),6.80(t,1H),6.44 (t,1H),6.25(t,1H),5.82(d,1H),5.41(d,1H).ESI-MS:m/z＝941.4([M-Cl]+)。
Figure GDA0003391604680000751
方案6.[(H3BPY)Ru(bpy)2]Cl2的合成：
如以上方案6中所示，将H3BPY(22mg，0.050mmol)于DMF(15 mL)中的溶液添加至Ru(bpy)2Cl2(28.8mg，0.058mmol)于MeOH(15mL) 中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在90℃搅拌过夜。冷却至室温后，通过旋转蒸发器除去溶剂。将残余物溶于MeOH中并过滤。收集滤液并浓缩。加入大量Et2O后，形成棕色沉淀物并通过过滤收集，然后用Et2O/MeOH 和Et2O洗涤，得到[(H3BPY)Ru(bpy)2]Cl2(H3BPY-Ru)，为棕色固体(22.6 mg，0.025mmol，49％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.29(s,1H), 9.20(d,1H),8.75(t,2H),8.69(d,1H),8.38(d,1H),8.33-8.30(m,4h),8.25(t, 1H),8.18(t,1H),8.11(d,2H),8.10-8.07(m,1H),7.89(s,2H),7.83(d,1H), 7.65-7.53(m,5H),7.42-7.40(m,2H),7.21(s,1H),6.95(d,1H),6.84(t,1H),6.32(s,1H).ESI-MS:m/z＝427.2([M-2Cl]2+)。
1.3.Hf-和Zr-基金属有机层的合成和表征：
Hf-BPY或Zr-BPY MOL的制备：向20mL玻璃小瓶中添加2.5mL HfCl4溶液[5.60mg/mL在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中]或2.5mL ZrCl4溶液(4.07mg/mL，在DMF中)，2.5mL H3BPY溶液(5mg/mL，在DMF 中)，0.5mL甲酸和0.75mL水。将反应混合物在120℃烘箱中保持24小时。离心收集白色沉淀，用DMF和乙醇洗涤。
Hf-BPY-Ir或Zr-BPY-Ir MOL的制备：向Hf-BPY MOL(15mg)或 Zr-BPY MOL(11mg)的2.5mL甲醇悬浮液中添加2.5mL[Ir(ppy)2Cl]2溶液(6mg/mL，在DMF中)。将反应混合物在70℃烘箱中保持3天。离心收集橙色沉淀，用DMF和乙醇洗涤。
Hf-BPY-Ru MOL或Zr-BPY-Ru MOL的制备：向Hf-BPY MOL(15mg) 或Zr-BPY MOL(11mg)的2.5mL甲醇悬浮液中加入2.5mL Ru(bpy)2Cl2溶液(5.4mg/mL，在DMF中)。将反应混合物在70℃烘箱中保持3天。通过离心收集棕色沉淀并用DMF和乙醇洗涤。
1.4.X射线吸收光谱：
数据收集：在Argonne National Laboratory(Lemont,Illinois,United Statesof America)的高级光子源(APS)的光束线10-BM-A,B处收集X 射线吸收数据。在透射模式下在钌K-边(22117eV)或铱L3-边(11215eV) 处收集光谱。X射线束通过Si(111)单色仪单色化，并失谐50％，以降低噪声水平以下的高阶谐波的贡献。金属钌或铂箔标准物用作能量校准的参考，并与实验样品同时测量。对于钌样品，通过20cm电离室测量入射光束强度(I0)、透射光束强度(It)和参比(Ir)，气体组成分别为44％N2和56％Ar，5％N2和95％Ar，和100％N2。对于铱样品，通过20cm电离室测量入射光束强度(I0)、透射光束强度(It)和参比(Ir)，气体组成分别为96％N2和4％Ar，18％N2和82％Ar，和100％N2。在六个区域收集数据：-250至-30eV(10eV步长，0.25s的停留时间)，-30至-12eV(5 eV步长，0.5s的停留时间)，-12至30eV(钌样品的1.1eV步长或铱样品的0.6eV步长，停留时间1s)，
Figure GDA0003391604680000771
(
Figure GDA0003391604680000772
步长，停留时间 2s)，
Figure GDA0003391604680000773
(
Figure GDA0003391604680000774
步长，停留时间4s)，
Figure GDA0003391604680000775
(
Figure GDA0003391604680000776
步长，停留时间为8s)。在室温下收集每个样品的多个X射线吸收光谱。将样品研磨并与聚乙二醇(PEG)混合并包装在6-射击样品夹持器中以获得足够的吸收长度。由于Ir L3-边(11215eV)和Hf L1-边(11271eV)之间类似的能量，收集Zr-BPY-Ir而不是Hf-BPY-Ir的XAS数据。
数据处理：使用基于FEFF 6的IFEFFIT包的Athena和Artemis程序处理数据。参见Ravel和Newville，2005；和Rehr和Albers，2000。在合并之前，相对于参考光谱校准光谱并对准吸收光谱的平滑一阶导数中的第一峰，去除背景噪声，并且处理光谱以获得标准化的单位边缘步长。
EXAFS拟合：使用IFEFFIT程序包的Artems程序进行EXAFS区域的拟合。拟合在R空间中进行，Ir样品的k重量为3，Ru样品的k重量为 2。除了键长度(ΔR)和德拜-沃勒因子(σ2)的参数之外，通过优化所有路径共有的振幅因子S0 2和能量偏移ΔE0来进行精化。Zr-BPY-Ir和 H3BPY-Ir的拟合模型基于从剑桥晶体学数据库获得的晶体结构TEGVEI。 Hf-BPY-Ru MOL和BPY-Ru均聚物的拟合模型基于从剑桥晶体学数据库获得的晶体结构ICITOD。
表1.Zr-BPY-Ir和H3BPY-Ir的EXAFS拟合参数总结。
Figure GDA0003391604680000781
表2.Hf-BPY-Ru和H3BPY-Ru的EXAFS拟合参数总结。
Figure GDA0003391604680000791
1.5.通过4-亚硝基-N,N-二甲基苯胺(RNO)产生单线态：
在25μM RNO和10mM组氨酸存在下，将MOL样品(Hf-BPY-Ir、 Hf-BPY-Ru、Zr-BPY-Ir和Zr-BPY-Ru)悬浮在水中。基于Ir或Ru，每种 MOL悬浮液的浓度为10μM。将溶液转移到1打兰小瓶中用于可见光照射或X射线照射。对于可见光照射，用具有400nm截止(长通)过滤器(350mW/cm2)的450W Xe灯照射MOL 1、2、3、5、7和10分钟。对于X射线照射，给予MOL 1、2、4或8Gy的X射线剂量(225kVp，13 mA)。用分光光度计测定溶液的紫外可见吸收光谱。通过从对照曲线(无照射)的读数减去样品曲线中的读数来计算440nm处RNO峰值吸光度 [Δ(OD)]的差异。
表3.PDT(Y＝AX+B)的线性拟合结果。
Figure GDA0003391604680000801
表4.X-PDT(Y＝AX+B)的线性拟合结果。
Figure GDA0003391604680000802
1.6.细胞摄取：
在CT26细胞中评价Hf-BPY、Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru的细胞摄取。将CT26细胞以5×105/孔接种于6孔板上，培养24h。将Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru和Hf-BPY以50μM的Hf浓度添加至细胞中。温育1、4、8 和24小时后，收集细胞并用血细胞计数器计数。在微波反应器(CEMCorporation,Matthews,North Carolina,United States of America)中用浓硝酸消化细胞，并通过ICP-MS(Agilent Technologies,Santa Clara,California, United States ofAmerica)确定金属浓度。
1.7.细胞毒性：
评价了Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru、Hf-BPY、Zr-BPY-Ir、Zr-BPY-Ru和 Zr-BPY在X射线照射下对两种不同的鼠结肠直肠腺癌细胞系CT26和 MC38的细胞毒性。首先在没有X射线照射的情况下测试暗细胞毒性。将 MOL与基于Ir、Ru或BPY分别为0-100μM的各种浓度的细胞温育8小时。然后用新鲜培养基替换细胞培养基，将细胞再温育72小时，然后通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基-)-2H- 四唑MTS测定(PromegaCorporation,Madison,Wisconsin,United States of America)确定细胞生存力。用2Gy的固定X射线照射剂量研究细胞生存力。具有250kVp和15mA电流的X射线束用于照射。还使用基于Ir、 Ru或BPY的20μM的固定Hf-MOL浓度和各种X射线剂量测试细胞生存力。
1.8.细胞内单线态氧(1O2)产生：
活细胞中的1O2产生通过单线态氧荧光探针(SOSG，生活技术,美国) 检测。将CT26细胞接种在3.5cm培养皿中并培养12小时。然后用含有1 μM SOSG的新鲜培养基替换培养基以用SOSG预加载细胞。温育30分钟后，用PBS洗涤细胞三次以除去过量的SOSG。将细胞在具有Hf-MOL或配体浓度为20μM的PBS中温育8小时，然后用PBS洗涤三次以除去过量的MOL或配体。以2Gy的剂量(250kVp，15mA，1mm Cu过滤器) 对细胞施加X射线照射。共聚焦激光扫描显微镜(CLSM；FV1000激光扫描共聚焦显微镜，Olympus Corporation,Tokyo,Japan)用于通过检测细胞内的绿色荧光显现活细胞中产生的1O2。
1.9.体内功效：
Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru的体内抗癌功效通过在CT26或MC38荷瘤小鼠上肿瘤内注射来评价。当肿瘤体积达到100至150mm3时，瘤内注射光敏剂浓度为10μM的MOL，随后以1Gy/次的剂量(120kVp，20mA， 2mm-Cu过滤器)每天进行X射线照射，连续多天总共在CT26模型上5 次或在MC38模型上10次。每天用卡尺测量肿瘤尺寸，估计肿瘤体积为 (宽2×长)/2。在第18天处死所有小鼠，对切除的肿瘤拍照并称重。监测各组的体重作为全身毒性的指标。
处死后立即从小鼠切除肿瘤并包埋在最佳切割温度(OCT)培养基中并储存在-80℃。然后将器官和肿瘤切成5-μm厚，用苏木精-伊红(H&E) 染色，并用光学显微镜观察(全景扫描整片扫描仪，珀金埃尔默公司，美国麻萨诸塞州沃尔瑟姆)。肿瘤重量和肿瘤尺寸数据总结在下表5和6中。
表5.CT26或MC38荷瘤小鼠治疗结束时肿瘤重量的统计分析。
Figure GDA0003391604680000821
表6.CT26或MC38荷瘤小鼠治疗结束时肿瘤尺寸的统计分析。
Figure GDA0003391604680000822
实施例2
实施例1的讨论
如以上实施例1所述，Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru MOL通过后合成金属化方法合成。如图3A所示合成4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸 (H3BPY)，并用HfCl4在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酸和水中处理，得到Hf-BPY MOL，为白色沉淀，然后用DMF洗涤两次，用乙醇洗涤一次。通过优化甲酸和H2O的量，Hf-BPY的尺寸可以控制到～500nm的直径，如透射电子显微镜(TEM)所证实的。Hf-BPY用[Ir(ppy)2Cl]2或 Ru(bpy)2Cl2处理以提供呈橙色或棕色参与物的Hf-BPY-Ir或Hf-BPY-Ru MOL。由于Hf-BPY的2-D结构，Bpy配位位点是高度可接近的，导致有效的后合成金属化。通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)确定，Hf-BPY-Ir 和Hf-BPY-Ru的Ir和Ru负载量分别确定为67％和59％。
在Hf-BPY中，12-连接性的每个Hf6簇由6个甲酸根基团(顶部3个和底部3个)封端，留下与3-连接的BPY配体配位的剩余6个位点以形成kagome dual(kgd)拓扑的Hf6(μ3-O)4(μ3-OH)4(HCO2)6(BPY)2的3,6-连通二维网络。参见图3B。Hf-BPY的高分辨率TEM(HRTEM)图像，其中Hf6团簇表现为暗点，Hf-BPY的快速傅立叶变换(FFT)图与kgd拓扑一致。HRTEM中两个相邻暗点之间的距离为2.0nm，其匹配两个相邻SBU 之间的距离。Hf-BPY的粉末X射线衍射(PXRD)图与Hf-BTB MOL相同(参见Cao等人，2016)，这进一步证实了Hf-BPY的kgd结构。Hf-BPY 的原子力显微镜(AFM)图像显示1.2nm的厚度，其非常接近被甲酸根基团封端的Hf6簇的范德华尺寸，表明Hf-BPY的单层结构。超薄单层结构促进1O2的扩散，其在细胞中的扩散长度估计为20-220nm。参见Moan 和Berg，1991。
Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru的TEM图像显示它们具有类似于Hf-BPY的形貌和尺寸。通过Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru和Hf-BPY的PXRD图之间的相似性支持金属化后MOL结构的保留。参见图1A。此外，Hf-BPY-Ir和 Hf-BPY-Ru的HRTEM图像和FFT图与Hf-BPY的HRTEM图像和FFT图相同。
为了进一步证实Hf-BPY的金属化并更好地理解Hf-MOL中Ir和Ru 中心的配位环境，合成[(H3BPY)Ir(ppy)2]Cl(即H3BPY-Ir)和 [(H3BPY)Ru(bpy)2]Cl2(即H3BPY-Ru)作为均相对照。Hf基MOL的紫外 -可见吸收光谱表现出与其相应配体相似的MLCT谱带。参见图1B。X射线吸收光谱表明Zr-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru分别具有与H3BPY-Ir和 H3BPY-Ru相同的Ir和Ru配位环境。由于Ir L3-边(11215eV)和Hf L1- 边(11271eV)之间类似的能量，收集Zr-BPY-Ir而不是Hf-BPY-Ir的X 射线吸收光谱(XAS)数据。
使用4-亚硝基-N,N-二甲基苯胺(RNO)测定法检测MOL的单线态氧产生效率。Zr-MOL(Zr-BPY-Ir和Zr-BPY-Ru)使用与Hf MOL类似的方法合成并用于比较。当使用400nm长通过滤器或X射线(225kVp，13mA) 用Xe灯照射时，由MOL产生的1O2与RNO在组氨酸存在下反应，导致 UV-可见光谱中440nm处的吸光度降低。通过线性拟合RNO峰值吸光度 [Δ(OD)]相对于照射剂量(其与在可见光或X射线剂量下的暴露时间成线性比例，Y＝Ax+B)的差异，RNO测定提供了1O2产生效率的定量测量，其中更正的斜率指示更有效的1O2产生。在可见光照射下，线性拟合结果显示基于Ir的Zr-和Hf-MOL比基于Ru的Zr-和Hf-MOL产生1O2更有效 (参见图1C和表3)，与[Ir(bpy)(ppy)2]+(ΦΔ＝0.97)和[Ru(bpy)3]2+(ΦΔ＝0.73) 之间的1O2产生量子产率的差异一致。此外，在两种基于Ir的MOL (Hf-BPY-Ir的A＝1.09×10-2和Zr-BPY-Ir的A＝0.88×10-2)或两种基于Ru 的MOL(Hf-BPY-Ru的A＝4.1×10-3和Zr-BPY-Ru的A＝2.4×10-3)之间仅观察到非常微小的差异，表明SBU在通过自旋轨道耦合的1O2产生效率中的较小影响。参见Lu等人，2014；和Scandola等人，2006。
然而，一旦X射线照射，Zr-和Hf-MOL中的1O2产生效率存在显著差异。参见图1D和表4。两种Hf-MOL(Hf-BPY-Ir的A＝1.22×10-2， Hf-BPY-Ru的A＝1.0×10-2)比它们相应的Zr-MOL(Hf-BPY-Ir的 A＝0.39×10-2，Zr-BPY-Ir的A＝0.19×10-2)具有高得多的1O2产生效率，支持X射线能量首先被SBU吸收然后转移到桥连配体中的PS以导致X-PDT 效应的假设。因为较重的Hf原子比Zr原子更有效地吸收X射线，所以预期Hf-MOL在X-PDT下更有效。此外，基于Ir的MOL显示出比基于Ru 的MOL稍好的X-PDT效率，表明X-PDT和PDT中涉及不同的能量转移过程。
在临床中，由于光的浅穿透(对于800nm光子<3mm)，PDT通常应用于浅表恶性肿瘤，例如皮肤损伤和食道癌。对于深处的肿瘤，例如结肠癌，即使当内窥镜用于光递送时，癌细胞的根除也变得困难。为了检测 MOL介导的X-PDT在深部肿瘤治疗中的潜力，将两种类型的小鼠结肠腺癌细胞CT26和MC38用于体外和体内研究。在与Hf浓度为50μM的 Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru或Hf-BPY温育1、4、8和24小时的CT26细胞上评价细胞摄取。在每个时间点，消化细胞并通过ICP-MS确定Hf含量。 Hf-BPY-Ru显示出比Hf-BPY-Ir(3317±665ng/105细胞)和Hf-BPY (1930±716ng/105细胞)更高的摄取(6580±1770ng/105细胞)，大概是因为Hf-BPY-Ru的更高正电荷，其有利于与带负电荷的细胞膜相互作用以促进胞吞作用。参见图4。
检测了三种不同Hf基MOL对CT26(见图2A)和MC38(见图2B) 细胞的体外抗癌功效。为了阐明Hf在X射线有效吸收中的关键作用，使用三种相应的Zr-MOL作为对照。将MOL与各种浓度的细胞温育8小时，然后用X射线辐照器以2Gy的剂量照射。Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru优于 Hf-BPY和三种Zr-MOL。Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru和Hf-BPY对CT26细胞的IC50值分别计算为3.82±1.80、3.63±2.75和24.90±7.87μM。针对MC38 细胞，计算的IC50值分别为11.66±1.84、10.72±2.92和37.80±6.57μM。CT26 和MC38细胞系中Zr-BPY-Ir、Zr-BPY-Ru和Zr-BPY的IC50值都超过100μ。在暗对照组中没有观察到细胞毒性。使用分别基于20μM的Ir、Ru或BPY 的固定Hf-MOL浓度和各种X射线剂量检查细胞生存力。参见图5A和 5B。所有结果显示在Hf-MOL中Ir[bpy(ppy)2]+和[Ru(bpy)3]2+的X-PDT效力增强。
探讨了X射线诱导CT26细胞毒性的机制。活细胞中的1O2产生通过单线态氧荧光探针(SOSG)检测并通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM) 检测。在用SOSG预加载细胞并将它们与PBS、Hf-MOL或H3BPY配体分别以基于Ir、Ru或BPY的20μM的浓度温育8小时之后，用2Gy剂量的X射线照射它们，接着立即进行CLSM成像。Hf-BPY-Ir-和Hf-BPY-Ru- 处理的细胞都显示出强的绿色SOSG荧光，表明在X射线照射下MOL中有效产生1O2。相反，PBS、Hf-BPY和H3BPY配体处理的组在X射线诱导的1O2产生之后没有显示SOSG信号，这支持使用Hf-BPY-Ir和 Hf-BPY-Ru MOL的提出的X-PDT方法。
在体外结果的启发下，在CT26或MC38的皮下侧腹荷瘤小鼠模型上进行体内抗癌功效实验。当肿瘤体积达到100至150mm3时，瘤内注射 Hf-BPY-Ir、Hf-BPY-Ru或Hf-BPY(基于Ir、Ru或BPY的量分别为0.5nmol) 或PBS，然后以1Gy/次的剂量(120kVp，20mA，2mm-Cu过滤器)每天进行X射线照射，连续多天在CT26模型(见图2C)上总共5次，或在MC38模型(见图2D)上总共10次。每天测量肿瘤尺寸和体重。在肿瘤接种18天后处死所有小鼠，对切除的肿瘤拍照并称重。参见图6A和 6B。为了排除低剂量X射线的任何放射疗法效应，我们使用没有X射线照射的PBS处理的小鼠作为暗对照。有或没有照射的PBS组在肿瘤生长曲线上没有显示任何差异，表明单独的低剂量X射线没有放射疗法作用。 Hf-BPY组似乎显示对肿瘤生长的轻微抑制(对于CT26或MC38，分别为 P＝0.047或0.048)。与之形成鲜明对比的是，Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru处理在5次X射线照射(总计5Gy；总体积减少分别为83.63％或77.27％) 的CT26和10次X射线照射(总计10Gy；总体积减少分别为82.30％或 90.11％)的MC38中导致有效的肿瘤消退。在终点用Hf-BPY-Ir和 Hf-BPY-Ru处理的肿瘤的重量和尺寸显著小于其他组。参见上表5和表6。冷冻肿瘤切片的组织学证实Hf-BPY-Ir-和Hf-BPY-Ru-辅助的X-PDT在肿瘤中引起凋亡/坏死。在冷冻器官切片的组织学图像上没有观察到异常，这表明X-PDT没有全身毒性。所有组中稳定的体重和相似的体重增加模式进一步支持缺乏全身毒性。
总之，Hf-BPY-Ir和Hf-BPY-Ru MOL被合成为用于两种结肠癌模型 CT26和MC38的高效X-PDT的有效PS。在X射线照射下，SBU中的Hf 原子吸收X射线并将能量转移至配体中的Ir[bpy(ppy)2]+或[Ru(bpy)3]2+以产生1O2，这通过RNO测定和体外1O2检测和细胞毒性研究证实。由于X射线的深层组织穿透，Ir[bpy(ppy)2]+或[Ru(bpy)3]2+的高1O2量子产率和通过超薄MOL的有效ROS扩散，体内研究证明在我们的X-PDT处理后肿瘤体积减少90％。
实施例3
Hf 12-QPDC-Ru MOL的合成与表征
Figure GDA0003391604680000881
方案7.Hf12-QPDC-Ru MOL的合成。
双(2,2’-联吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化钌(II) (H2QPDC-Ru)是如前所描述合成的。参见Zhang等人，2015。如以上方案7所示，向4mL玻璃小瓶中加入0.5mL HfCl4溶液(2.0mg/mL，在 DMF中)，0.5mL H2QPDC-Ru溶液(4.0mg/mL，在DMF中)，1μL三氟乙酸(TFA)和5μL水。将反应混合物在80℃烘箱中保持24小时(h)。离心收集橙色沉淀，用DMF和乙醇洗涤。TEM图像显示Hf12-QPDC MOL 呈直径为50-500nm的纳米片形貌。FFT图显示Hf12-QPDC MOL是结晶的。PXRD图显示，与Zr12-QPDC MOF相比，Hf12-QPDC-Ru MOL仅显示对应于层结构的衍射峰，而垂直于该层的所有峰消失。参见图7。 Hf12-QPDC-Ru MOL的原子力显微镜(AFM)图像(参见图8)显示1.5nm 的厚度，其非常接近于由三氟乙酸根基团封端的Hf12簇的范德华尺寸。 PXRD和AFM的结合表明Hf12-QPDC-Ru MOL具有单层结构。
实施例4
Hf12-DBP-Pt nMOF的合成与表征
Figure GDA0003391604680000891
方案8.Hf12-DBP-Pt nMOF的合成。
H2DBP-Pt是如前所描述合成的。参见Xu等人，2016。如以上方案8 中所示，向4mL玻璃小瓶中加入0.5mL HfCl4溶液(2.0mg/mL，在DMF 中)，0.5mL H2DBP-Pt溶液(4.8mg/mL，在DMF中)，55μL乙酸(AcOH) 和5μL水。将反应混合物在85℃烘箱中保持10至15天。通过离心收集红色沉淀并用DMF、1％三甲胺/乙醇溶液和乙醇洗涤。TEM图像显示 Hf12-DBP-Pt nMOF呈纳米片形貌，直径～70nm，厚度～10nm。PXRD研究表明Hf12-DBP-Pt具有与Hf12-DBP相同的晶体结构。参见图9。
Hf12-DBP-Pt nMOF的稳定性测试：将Hf12-DBP-Pt nMOF悬浮于6mM 磷酸盐缓冲溶液中以制备1mg/mL浓度的Hf12-DBP-Pt。三天后，通过离心收集Hf12-DBP-Pt并获得PXRD图。PXRD研究表明Hf12-DBP-Pt nMOF 在6mM磷酸盐缓冲液中稳定3天。参见图9。
Oxa@Hf12-DBP-Pt nMOF的合成与表征。
Oxa@Hf12-DBP-Pt的制备：向4mL玻璃小瓶中加入1mL奥沙利铂溶液(0.4mg/mL水溶液)和3.6mg Hf12-DBP-Pt nMOF。将反应混合物在室温下搅拌12小时，得到Oxa@Hf12-DBP-Pt。通过离心收集红色沉淀并用水洗涤两次。通过ICP-MS确定奥沙利铂与Hf12-DBP-Pt nMOF的重量比为0.102(0.101mg奥沙利铂/mg nMOF)。奥沙利铂的封装率为91.5％。
从Oxa@Hf12-DBP-Pt释放奥沙利铂：
向透析袋中加入1mLOxa@Hf12-DBP-Pt悬浮液(3.96 mgOxa@Hf12-DBP-Pt在1mL 6mMPBS中，含有0.36mg奥沙利铂+3.6mg Hf12-DBP-Pt)。然后将透析袋放入装有200mL 6mM PBS的500mL烧杯中，在37℃搅拌℃。在不同时间点(0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、 1小时、3小时、5小时、8小时、24小时、48小时和72小时)从烧杯中收集1mL溶液，并通过ICP-MS确定奥沙利铂含量。奥沙利铂从 Oxa@Hf12-DBP-Pt的释放曲线如图10所示。
材料和动物：小鼠结肠腺癌细胞，CT26和MC38购自美国典型培养物保藏中心(Rockville,Maryland,United States of America)。小鼠胰管腺癌细胞Panc02由芝加哥大学Dr.Ralph.R.Weichselbaum惠赠。CT26细胞在补充有10％胎牛血清(FBS，HycloneLaboratories,Inc.,Logan,Utah, United States of America)的罗斯威尔公园纪念学院(RPMI)1640培养基 (GE Healthcare,Chicago,Illinois,United States of America)中培养。MC38 细胞在补充有10％FBS的Dulbecco改善的Eagle培养基(DMEM)培养基(GEHealthcare,Chicago,Illinois,United States of America)中培养MC38 和Panc02细胞。将所有培养基与100U/mL青霉素G钠和100μg/mL硫酸链霉素混合。在37℃下在含有5％CO2的潮湿气氛中培养细胞。BALB/c 和C57B1/6小鼠(6-8周)获自Envigo RMS，Inc.(Indianapolis,Indiana, United States of America)。
进行克隆形成试验以确定放射增强和延迟的细胞杀伤作用 Hf12-DBP-Pt和Hf12-DBP。将细胞接种在6孔板中并培养12小时。在与 20μM的Hf浓度的颗粒温育4h之后，用0、1、2、4、8和16Gy剂量的 X射线(250kVp，15mA，1mm Cu过滤器)照射细胞。细胞用胰蛋白酶消化并立即计数。将100至200个细胞接种在6孔板上并用2mL培养基培养10至20天。一旦观察到细胞克隆形成，丢弃培养基并用PBS漂洗平板两次。每孔加入500μL 0.5％结晶紫(50％甲醇)用于染色。然后，用水冲洗孔并计数克隆。10％细胞存活时的辐射增强因子(REF10值)由克隆形成试验确定。参见下表7。对于CT26和MC38细胞，Hf12-DBP-Pt具有极其大于Hf12-DBP的REF10值，表明Hf12-DBP-Pt在X射线照射下杀死癌细胞方面比Hf12-DBP极其更高的效率。
表7.X射线后在一组细胞系中通过克隆形成试验的REF10值。
Figure GDA0003391604680000911
通过γ-H2AFX测定(Life Technologies,Carlsbad,California,United Statesof America)在CT26细胞中研究在X射线照射下由Hf12-DBP-Pt和 Hf12-DBP引起的DNA双链断裂(DSB)。将细胞与20μM的Hf浓度的颗粒一起温育4h，随后以0和2Gy剂量进行X射线照射(250kVp，15mA， 1mm Cu过滤器)。用PBS和2Gy X射线照射温育的CT26细胞作为对照。 X射线照射后立即进行H2AFX测定。细胞核用4’,6-二脒基-2-苯基吲哚 (DAPI)染色。红色荧光表明DSB用抗体标记的H2AFX染色。细胞用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)成像。在X射线照射下，Hf12-DBP-Pt 显示出比Hf12-DBP更强的红色荧光，表明其引起更多DSB的意想不到的优越能力。
在CT26和MC38细胞上进一步评价Hf12-DBP和Hf12-DBP-Pt的体外抗癌功效。将细胞在6孔板中培养过夜，并且与20μM的Hf浓度的颗粒温育4h，接着用0或2Gy X射线(250kVp，15mA，1mm Cu过滤器) 照射。48h后，根据AlexaFluor 488Annexin V/死亡细胞凋亡检测试剂盒 (Life Technologies,Carlsbad,California,United States of America)将细胞染色并通过流式细胞术定量。如表8和表9所示，对于CT26和MC38细胞，Hf12-DBP-Pt比Hf12-DBP具有极其更大百分比的晚期凋亡和坏死细胞，表明在低剂量X射线照射下，Hf12-DBP-Pt在杀死癌细胞方面具有比 Hf12-DBP更高的急性功效。
表8.温育48小时后，用PBS、H2DBP-Pt、Hf12-DBP或Hf12-DBP-Pt 处理的CT26细胞在X射线或黑暗中的百分比。
Figure GDA0003391604680000921
表9.温育48小时后，用PBS、H2DBP-Pt、Hf12-DBP或Hf12-DBP-Pt 处理的MC38细胞在X射线或黑暗中的百分比。
Figure GDA0003391604680000922
Figure GDA0003391604680000931
使用单线态氧荧光探针(SOSG)试剂(Life Technologies,Carlsbad,California,United States of America)在黑暗和X射线照射下体外检测单线态氧。CT26细胞以2×105/孔接种于6孔板的盖玻片上，继续培养12小时。以10μM的等效配体剂量将Hf12-DBP、Hf12-DBP-Pt、H2DBP-Pt或H2DBP 添加到细胞中。与PBS温育的细胞用作对照。温育4小时后，用X射线 (250kVp，15mA，1mm Cu过滤器)以2Gy的剂量照射细胞。然后用 PBS洗涤载玻片并在CLSM下观察。与Hf12-DBP相比，从Hf12-DBP-Pt 处理组观察到更强的绿色荧光，表明更好的1O2产生能力。
COX-2是负责膜损伤修复的环氧合酶，通常在1O2诱导的细胞膜损伤后上调。因此，通过COX-2试验(BD Bioscience,Franklin Lakes,New Jersey, United States ofAmerica)在CT26细胞中研究了RDT对X射线照射引起的细胞膜损伤。将细胞接种在6孔板中的盖玻片上并培养12小时，然后与Hf浓度为10μM的Hf12-DBP、Hf12-DBP-Pt、H2DBP-Pt或PBS或浓度为10μM的配体温育4小时，接着以0和2Gy剂量进行X射线照射(250 kVp，15mA，1mm Cu过滤器)。在X射线或光照射后立即用4％多聚甲醛固定细胞。将浓度为10μg/mL的生物素缀合的抗COX-2抗体与细胞在 4℃下温育过夜，然后与Cy3缀合的链霉抗生物素温育。细胞核用DAPI 染色。红色荧光显示用Cy3标记的抗体染色的COX-2表达上调。细胞用 CLSM成像并通过流式细胞术定量。
在Hf12-DBP-Pt或Hf12-DBP温育和X射线照射后，CLSM直接观察到COX-2的上调。在没有X射线照射组的Hf12-DBP-Pt或Hf12-DBP和有或没有X射线照射组的PBS或H2DBP-Pt处理的细胞中没有观察到荧光信号。为了进一步研究Hf12-DBP-Pt处理组的更强RDT效应，进行流式细胞术定量用Hf12-DBP-Pt、Hf12-DBP、H2DBP-Pt或H2DBP处理的细胞的 COX-2上调的差异。用X射线照射的Hf12-DBP-Pt、Hf12-DBP、H2DBP-Pt 和H2DBP处理的t细胞的平均荧光强度分别为7441、1804、821和225。共聚焦成像和流式细胞术都显示Pt金属化增加了RDT效应。
通过体外检测钙网蛋白(CRT)的细胞表面表达来研究RT-RDT处理诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)。将CT26细胞接种在盖玻片上的6孔板中过夜，并与H2DBP-Pt、Hf12-DBP或Hf12-DBP-Pt以基于配体浓度的20μM 温育4小时，然后以2Gy的剂量处理X射线照射(250kVp，15mA，1mm Cu过滤器)。然后将细胞在培养箱中再温育4小时以具有足够的CRT暴露。细胞用AlexaFluor488-CRT和DAPI染色，并在CLSM下观察。在CLSM 下，与H2DBP-Pt或Hf12-DBP处理组相比，用Hf12-DBP-Pt处理的组观察到更强的绿色荧光。
选择两种同基因皮下侧腹荷瘤小鼠模型CT26和MC38，用于评价 Hf12-DBP、Hf12-DBP-Pt和H2DBP-Pt的体内RT-RDT功效。在第0天，将 2×106CT26或MC38细胞注射到BALB/c或C57B1/6小鼠的右侧腹皮下组织中。当肿瘤体积达到100至150mm3时，瘤内注射nMOF或配体浓度为 10μmol/kg的配体，随后以1Gy/次的剂量(120kVp，20mA，2mm-Cu 过滤器)每天进行X射线照射，连续多天总共5次。每天用卡尺测量肿瘤尺寸，肿瘤体积等于(宽2×长)/2。在第21天处死所有小鼠，对切除的肿瘤拍照并称重。监测各组的体重以分析全身毒性。如图11A和11B所示，在CT26和MC38小鼠模型的肿瘤消退中，Hf12-DBP-Pt优于Hf12-DBP。
分别用2Gy剂量的X射线照射评价Oxa@Hf12-DBP和 Oxa@Hf12-DBP-Pt对Panc02细胞的细胞毒性。将Panc02细胞以2×104/孔接种于96孔板上并进一步培养12小时。新鲜制备Oxa@Hf12-DBP和 Oxa@Hf12-DBP-Pt，并以0、0.2、0.5、1、2、5、10、20和50μM的等效配体剂量加入到细胞中。将细胞进一步温育72小时，然后通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基-)-2H-四唑(MTS) 测定(普洛麦格，美国威斯康星州麦迪逊)确定细胞生存力。计算 Oxa@Hf12-DBP-Pt和Oxa@Hf12-DBP对Panc02细胞的IC50值分别为 30.02±3.89和49.91±5.47μM，表明Oxa@Hf12-DBP-Pt在体外胰腺癌细胞系上优于Oxa@Hf12-DBP。
在同基因皮下侧腹Panc02荷瘤小鼠模型上评价奥沙利铂和RT-RDT 对胰管腺癌的协同作用。在第0天，将5×106Panc02细胞注射到C57B1/6 小鼠的右侧腹皮下组织中。当肿瘤体积达到100至150mm3时，瘤内注射 nMOF或配体浓度为10μmol/kg的配体，随后以1Gy/次的剂量(120kVp， 20mA，2mm-Cu过滤器)每天进行X射线照射，连续多天总共6次。每天用卡尺测量肿瘤尺寸，肿瘤体积等于(宽2×长)/2。在第42天处死对照小鼠，在第48天处死处理组。基于奥沙利铂的化学疗法和RT-RDT之间的协同作用清楚地显示在图12所示的肿瘤生长曲线中。
实施例5
Hf6-QPDC-Ir、Hf12-QPDC-Ir和POM@Hf12-QPDC-Ir的合成与表征
Hf6-QPDC-Ir nMOF：双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)(H2QPDC-Ir)是如前所描述合成的。参见Wang等人， 2012。向4mL玻璃小瓶中加入0.5mL HfCl4溶液(2.0mg/mL，在DMF 中)，0.5mL H2QPDC-Ir溶液(5.8mg/mL，在DMF中)，40μL乙酸。将反应混合物在70℃烘箱中保持3天。离心收集橙色沉淀，用DMF、1％三甲胺/乙醇溶液和乙醇洗涤。TEM成像显示Hf12-QPDC-Ir具有直径为～70 nm的球形形貌。PXRD图表明Hf6-QPDC-Ir具有与Universitet I Oslo (Norwegian for University of Oslo)MOF结构(UiO-69)相同的结构。参见图13。还参见Dai等人，2017。
Hf12-QPDC-Ir nMOF：向4mL玻璃小瓶中加入0.5mL HfCl4溶液(2.7 mg/mL，在DMF中)，0.5mL H2QPDC-Ir溶液(5.2mg/mL，在DMF中)， 16μL三氟乙酸和5μL水。参见以下方案X。将混合物在100℃烘箱中保持3天。通过离心收集Hf12-QPDC-Ir的橙色沉淀并用DMF、1％TEA/EtOH 溶液和EtOH洗涤。TEM成像显示Hf12-QPDC-Ir具有直径为～100nm的片形貌。PXRD图显示Hf12-QPDC-Ir具有与Zr12-QPDC相同的结构。参见图 13。还参见Graham等，2008。
Figure GDA0003391604680000961
方案9：POM@Hf12-QPDC-Ir的合成路线。
如上所描述的，合成多金属氧酸盐K6[P2W18O62]·14H2O(参见Zhang 等人，2015)并且通过IR光谱表征。如前所述基于K6[P2W18O62]·14H2O 进一步合成有机可溶性[(n-C4H9)4N]6[P2W18O62]·(参见Navath等人，2008) 并且通过IR光谱表征。如方案9中所示，向4mL玻璃小瓶中添加1mL Hf12-QPDC-Ir悬浮液(1mM，基于DMF中的Hf)和1mg [(n-C4H9)4N]6[P2W18O62]。将反应混合物在80℃烘箱中保持24h以提供POM@Hf12-QPDC-Ir(POM＝[P2W18O62]6-)。离心收集橙色沉淀，用DMF 和乙醇洗涤。TEM成像显示POM@Hf12-QPDC-Ir保持与Hf12-QPDC-Ir相似的尺寸和形貌。通过ICP-MS确定W:Hf的比为1.11±0.1。
实施例6
POM@Hf12-QPDC-Ir@PEG的合成与表征
步骤a：2-羧乙基2-吡啶基二硫化物是如前所描述合成的。参见图14， Top和Horikawa等人，2016。将2,2’-二吡啶基二硫化物(700mg，3.1mmol)、 3-巯基丙酸(165mg，1.5mmol)和180μL AcOH悬浮在5mL EtOH中。将反应混合物在室温下搅拌2h。粗产物通过碱性Al2O3柱色谱[DCM/EtOH (3/2v/v)和DCM/EtOH/AcOH(15/10/1v/v/v)]纯化，得到无色产物(2-羧乙基2-吡啶基二硫化物)。1H-NMR(500HZ,DMSO-d6):δ＝2.59(t,2H),2.98(t, 2H,),7.23(m,1H),7.75(d,1H),7.8(m,1H),8.4(d,1H)。
步骤b：向4mL玻璃小瓶中加入1mL POM@Hf12-QPDC-Ir悬浮液(1 mM，基于DMF中的Hf)和1mg 2-羧乙基2-吡啶基二硫化物。参见图 14，中间。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过取代配位到Hf SBU上的三氟乙酸根，将2-羧乙基2-吡啶基二硫化物接枝到POM@Hf12-QPDC-Ir 的表面上。离心收集黄色沉淀并用DMF洗涤。
步骤c：向4mL玻璃小瓶中加入1m L2-羧乙基2-吡啶基二硫化物修饰的POM@Hf12-QPDC-Ir悬浮液(1mM，基于DMF中的Hf)和2mg 聚(乙二醇)甲基醚硫醇(PEG-SH)。参见图14，底部。将反应混合物在室温下搅拌24小时，得到POM@Hf12-QPDC-Ir@PEG。离心收集黄色沉淀，用DMF和EtOH洗涤。PEG化的纳米颗粒POM@Hf12-QPDC-Ir@PEG将具有在静脉内注射后长时间循环的表面性质。
在CT26和MC38细胞上评价POM、Hf6-QPDC-Ir、Hf12-QPDC-Ir和 POM@Hf12-QPDC-Ir的体外抗癌功效。将细胞在6孔板中培养过夜，并且与20μM的Hf浓度或等效W浓度的颗粒温育4h，接着用0或2Gy X射线(250kVp，15mA，1mm Cu过滤器)照射。48h后，根据AlexaFluor488Annexin V/死亡细胞凋亡检测试剂盒(生命技术公司，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)将细胞染色并通过流式细胞术定量。如表10和表11所示，对于CT26和MC38细胞，POM@Hf12-QPDC-Ir比POM、Hf6-QPDC-Ir 和Hf12-QPDC-Ir具有更大百分比的晚期凋亡和坏死细胞，表明在低剂量X 射线照射下，POM@Hf12-QPDC-Ir在杀死癌细胞方面具有比POM、 Hf6-QPDC-Ir以及Hf12-QPDC-Ir更高的急性功效。
表10.温育48小时后，用PBS、POM、Hf6-QPDC-Ir、Hf12-QPDC-Ir 和POM@Hf12-QPDC-Ir处理的CT26细胞在X射线或黑暗中的百分比。
Figure GDA0003391604680000981
表11.48小时温育后，用PBS、POM、Hf6-QPDC-Ir、Hf12-QPDC-Ir 和POM@Hf12-QPDC-Ir处理的MC38细胞在X射线或黑暗中的百分比。
Figure GDA0003391604680000982
Figure GDA0003391604680000991
选择两种同基因皮下侧腹荷瘤小鼠模型CT26和MC38用于评价 POM、Hf6-QPDC-Ir、Hf12-QPDC-Ir和POM@Hf12-QPDC-Ir的体内抗癌功效。在第0天，将2×106CT26或MC38细胞注射到BALB/c或C57B1/6 小鼠的右侧腹皮下组织中。当肿瘤体积达到100至150mm3时，瘤内注射nMOF或配体浓度为10μmol/kg的配体，随后以1Gy/次的剂量(225kVp，13mA，0.3mm-Cu过滤器)每天进行X射线照射，连续多天总共5次。每天用卡尺测量肿瘤尺寸，肿瘤体积等于(宽2×长)/2。在第22天处死所有小鼠，对切除的肿瘤拍照并称重。如图15A和图15B所示，在CT26和MC38小鼠模型的肿瘤消退中，POM@Hf12-QPDC-Ir优于Hf12-QPDC-Ir、 Hf6-QPDC-Ir或POM。
实施例7
HF12-QPDC-Ir-F和Hf6-BPY-Ir-F
Hf12-QPDC-Ir-F和Hf6-BPY-Ir-F的合成与表征：
Me2QPDC-Ir-F：Ir[dF(CF3)ppy]2Cl二聚体[dF(CF3)ppy＝2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶]和4,4’-([2,2’-联吡啶]-5,5’-二基)二苯甲酸 (H2QPDC)是如前所描述合成的。参见Lowry等人，2005；和Zhang等人，2016。如以下方案10中所示，将Ir[dF(CF3)ppy]2Cl二聚体(595mg， 0.4mmol)、H2QPDC(318mg，0.75mmol)、甲醇(20mL)和氯仿(20mL) 添加至200mL厚壁密封管中。将管密封并在120℃加热2天。加热下溶液逐渐变得澄清。冷却至环境温度后，减压除去溶剂，粗产物经柱色谱纯化(SiO2，CHCl3/MeOH，10：1至5：1)，得到产物，为浅黄色固体(570 mg，65％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.34(d,J＝9.0Hz,2H),8.67(dd, J1＝8.5Hz,J2＝2.5Hz,2H),8.53(d d,J1＝9.0Hz,J2＝2.5Hz,2H),8.14(d, J＝8.0Hz,4H),8.10-8.08(m,4H),7.66(s,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,4H),6.70 (d d d,J1＝10.0Hz,J2＝9.0Hz,J3＝2.5Hz,2H),5.70(d d,J1＝8.0Hz,J2＝2.5Hz, 2H),3.95(s,6H).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-62.72(s,6H),-100.42(d t,J1＝12.2Hz,J2＝8.5Hz,2H),-105.44(t,J＝12.2Hz,2H)。C50H30F10IrN4O4 +的HRMS(ESI-FT)m/z计算值([M-Cl-]+)：1133.1731，实测值：1133.1744。
Figure GDA0003391604680001001
方案10.Me2QPDC-Ir-F配体的合成。
H2QPDC-Ir-F：如以下方案11所示，将Me2QPDC-Ir-F(116mg，0.1 mmol)和THF(10mL)加入100mL烧瓶中。在固体完全溶解后，在搅拌下向溶液中滴加氢氧化锂水溶液(25mgLiOH·H2O在10mL去离子水中)。将溶液在环境温度下搅拌5h，并通过LC-MS跟踪反应进程。在原料和部分水解的产物完全消耗后，通过加入浓HCl酸化溶液直至pH＝1。接着，减压除去THF，形成浅黄色沉淀。将固体减压过滤，用去离子水和乙醚洗涤，最后真空干燥，得到H2QPDC-Ir-F，为浅黄色细粉(105mg， 92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.10(d,J＝8.5Hz,2H),8.77(d d, J1＝8.5Hz,J2＝2.0Hz,2H),8.48(d,J＝9.0Hz,2H),8.44(d,J＝9.0Hz,2H),8.15(d,J＝2.0Hz,2H),8.04(d,J＝8.5Hz,4H),7.81(s,2H),7.67(d,J＝8.5 Hz,4H),7.10(d d d,J1＝10.0Hz,J2＝9.0Hz,J3＝2.5Hz,2H),5.89(d d,J1＝8.0 Hz,J2＝2.5Hz,2H).19FNMR(470MHz,DMSO-d6):δ-61.33(s,6H), -103.44(m,2H),-106.88(t,J＝12.2Hz,2H)。C48H26F10IrN4O4 +的HRMS (ESI-FT)m/z计算值([M-Cl-]+)：105.1418，实测值：1105.1443。
Figure GDA0003391604680001011
方案11.H2QPDC-Ir-F配体的合成。
Hf12-QPDC-Ir-F nMOL：如以下方案12所示，向4mL玻璃小瓶中加入0.5mL HfCl4溶液(2.0mg/mL，在DMF中)，0.5mL H2QPDC-Ir-F溶液(4mg/mL，在DMF中)，2μL三氟乙酸(TFA)和5μL水。将反应混合物在80℃烘箱中保持24小时。离心收集黄色沉淀，用DMF和乙醇洗涤。TEM成像显示Hf12-QPDC-Ir-F nMOL呈直径为100-300nm的纳米片形貌。HRTEM成像显示对应于Hf12 SBU的晶格点，快速傅立叶变换(FFT) 显示六重对称性，这与Hf12-QPDC-Ir-F nMOL结构在(001)方向上的投影一致。测量HRTEM成像中两个相邻晶格点之间的距离为2.7nm，匹配两个相邻Hf12 SBU之间的距离。PXRD图显示，与Zr12-QPDC MOF相比， Hf12-QPDC-Ir-F nMOL仅显示对应于层结构的衍射峰，而垂直于该层的所有峰消失，这类似于Hf12-QPDC-Ru MOL的情况。Hf12-QPDC-Ir-F nMOL 的原子力显微镜(AFM)图像显示1.7nm的厚度，其非常接近三氟乙酸根基团封端的Hf12簇的范德华尺寸。PXRD和AFM结果的结合表明 Hf12-QPDC-Ir-F nMOL的单层结构。
Figure GDA0003391604680001021
方案12.Hf12-QPDC-Ir-F nMOL的合成。
Hf6-BPY-Ir-F MOL：首先如前面实施例1中所述合成Hf6-BPY MOL。如以下方案13中所示，向20mL玻璃小瓶中添加5mL Hf6-BPYMOL溶液(2mM，基于在MeOH中的Hf)，5mL Ir[dF(CF3)ppy]2Cl二聚体溶液 (2.0mg/mL，在MeOH中)。将反应混合物在80℃烘箱中保持2天。离心收集黄色沉淀并用乙醇洗涤三次。TEM图像显示Hf6-BPY-Ir-F MOL呈直径为～500nm的单层形貌。HRTEM成像显示对应于Hf6 SBU的晶格点，快速傅立叶变换(FFT)显示六重对称性，这与Hf6-BPY-Ir-F MOL结构在 (001)方向上的投影一致。测量HRTEM成像中两个相邻晶格点之间的距离为2.0nm，匹配两个相邻Hf6 SBL之间的距离。PXRD图显示 Hf6-BPY-Ir-F MOL呈与Hf6-BPY MOL相同的晶体结构。Hf6-BPY-Ir-F MOL 的原子力显微镜(AFM)图像显示1.2nm的厚度，其非常接近被甲酸基团封端的Hf6簇的范德华尺寸。AFM结果证实了Hf6-BPY-Ir-F MOL的单层结构。
Figure GDA0003391604680001031
方案13.Hf6-BPY-Ir-F nMOL的合成。
Hf12-QPDC-Ir-F和Hf6-BPY-Ir-F MOL的稳定性测试：将 Hf12-QPDC-Ir-F和Hf6-BPY-Ir-F MOL悬浮于6mM磷酸盐缓冲溶液中3天。然后，通过离心收集Hf12-QPDC-Ir-F和Hf6-BPY-Ir-F MOL并测试PXRD 图。PXRD研究表明Hf12-QPDC-Ir-F和Hf6-BPY-Ir-F MOL在6mM磷酸盐缓冲液中稳定5天。参见图16。
购买鼠结肠腺癌细胞(MC38)并如上所述培养。进行克隆形成试验以确定Hf12-QPDC-Ir-F和Hf6-BPY-Ir-F MOL的放射增强和延迟的细胞杀伤作用。将细胞接种在6孔板中并培养12小时。在与20μM的Hf浓度的颗粒温育4h之后，用0、1、2、4、8和16Gy剂量的X射线(250kVp， 15mA，1mm Cu过滤器)照射细胞。细胞用胰蛋白酶消化并立即计数。将100至200个细胞接种在6孔板上并用2mL培养基培养10至20天。一旦观察到细胞克隆形成，丢弃培养基并用PBS漂洗平板两次。每孔加入 500μL 0.5％结晶紫(50％甲醇)用于染色。然后用水冲洗所有孔并计数克隆。10％细胞存活时的辐射增强因子(REF10值)由克隆形成试验确定。Hf12-QPDC-Ir-F MOL和Hf6-BPY-Ir-F MOL分别具有2.04和2.24的类似 REF10。
在MC38细胞上进一步评价Hf12-QPDC-Ir-F MOL和Hf6-BPY-Ir-F MOL的体外抗癌功效。将细胞在6孔板中培养过夜，并且与20μM的Hf 浓度的颗粒温育4h，接着用0或2Gy X射线(250kVp，15mA，1mm Cu 过滤器)照射。48h后，根据AlexaFluor 488Annexin V/死亡细胞凋亡检测试剂盒(生命技术公司，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)将细胞染色并通过流式细胞术定量。如表12所示，Hf12-QPDC-Ir-F MOL比Hf6-BPY-Ir-F MOL具有更大百分比的晚期凋亡和坏死细胞，表明在低剂量X射线照射下，Hf12-QPDC-Ir-F MOL在杀死癌细胞方面具有比Hf6-BPY-Ir-F MOL更高的急性功效。
表12.48小时温育后，用PBS、H2QPDC-Ir-F、Hf6-BPY-Ir-F MOL 或Hf12-QPDC-Ir-FMOL处理的MC38细胞在X射线或黑暗中的百分比。
Figure GDA0003391604680001041
选择同基因皮下侧腹荷瘤小鼠模型MC38用于评价Hf12-QPDC-Ir-F MOL、Hf6-BPY-Ir-F MOL和H2QPDC-Ir-F的体内RT-RDT功效。在第0 天，将2×106个MC38细胞注射到BALB/c或C57B1/6小鼠的右侧腹皮下组织中。当肿瘤体积达到100至150mm3时，瘤内注射MOL或配体浓度为10μmol/kg的配体，随后以0.5Gy/次的剂量(120kVp，20mA，2mm-Cu 过滤器)每天进行X射线照射，连续多天总共5次。每天用卡尺测量肿瘤尺寸，肿瘤体积等于(宽2×长)/2。在第23天处死所有小鼠，对切除的肿瘤拍照并称重。监测各组的体重以分析全身毒性。如图17所示， Hf12-QPDC-Ir-F MOL和Hf6-BPY-Ir-F MOL都显示出有效的肿瘤消退，并且Hf12-QPDC-Ir-F MOL优于Hf6-BPY-Ir-F MOL。此外，一致的体重证明了Hf12-QPDC-Ir-F MOL和Hf6-BPY-Ir-F MOL没有暗毒性。
实施例8
Hf12-DBP-Pt nMOL
Hf12-DBP-Pt nMOL的合成与表征。
Figure GDA0003391604680001051
方案14.Hf12-DBP nMOL的合成。
如以上方案14所示，向4mL玻璃小瓶中加入0.5mL HfCl4溶液(2.0 mg/mL，在DMF中)，0.5mL H2DBP溶液(3.5mg/mL，在DMF中)，55 μL乙酸和5μL水。将反应混合物在85℃烘箱中保持24小时。离心收集紫色沉淀物，用DMF、1％三甲胺/乙醇溶液和乙醇洗涤。TEM图像显示 Hf12-DBP-Pt nMOL呈纳米片形貌，直径～70nm。Hf12-DBP-Pt的原子力显微镜(AFM)图像显示1.7nm的厚度，其非常接近于乙酸基封端的Hf12簇的范德华尺寸。AFM结果表明Hf12-DBPnMOL为单层结构。
选择同基因皮下侧腹荷瘤小鼠模型CT26用于评价Hf12-DBP MOL、 Hf12-DBP MOF和H2DBP的体内RT-RDT功效。在第0天，将2×106个CT26 细胞注射到BALB/c小鼠的右侧腹皮下组织中。当肿瘤体积达到100至150 mm3时，瘤内注射nMOF/nMOL或配体浓度为10μmol/kg的配体，随后用LED灯以100mW/cm2的剂量照射7.5分钟一次。每天用卡尺测量肿瘤尺寸，肿瘤体积等于(宽2×长)/2。在第27天处死所有小鼠。监测各组的体重以分析全身毒性。如图18所示，Hf12-DBP MOL显示出有效的肿瘤消退并且优于Hf12-DBP MOF。此外，一致的体重证明Hf12-DBP MOL和 Hf12-DBP MOF没有暗毒性。
参考文献
本文列出的所有参考文献，包括但不限于所有专利、专利申请及其出版物、科学杂志文章和数据库条目，在它们补充、解释、提供背景或教导本文使用的方法、技术和/或组合物的程度上通过引用全文并入本文。
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会理解的是，可以改变当前公开的主题的各种细节，只要不脱离当前公开的主题的范围即可。此外，前面的描述仅仅是为了说明的目的，而不是为了限制的目的。

Claims (42)

1.金属有机层(MOL)，其中所述MOL包含基于金属的二级结构单元(SBU)和有机桥连配体的周期性重复，其中一个或多个SBU包含能够吸收x射线的金属离子，其中每个SBU通过与相同桥连配体配位键合而与至少一个其他SBU键合，其中所述MOL包含光敏剂，并且其中所述MOL具有3nm或更低的厚度。
2.根据权利要求1所述的金属有机层(MOL)，其中所述能够吸收x射线的金属离子是选自由以下各项组成的组的元素的离子：Hf、镧系金属、Ba、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Pb和Bi。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，其中一个或多个SBU包括Hf氧簇。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，其中每个有机桥连配体是二羧酸酯或三羧酸酯。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，其中至少一种所述有机桥连配体包含氮供体部分。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，其中至少一种所述有机桥连配体包括选自由以下各项组成的组的配体：4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸酯(BPY)和4,4’-(2,2’-联吡啶]-5,5’-二基)二苯甲酸酯(QPDC)。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，其中至少一种所述有机桥连配体包括所述光敏剂或所述光敏剂的衍生物。
8.根据权利要求7所述的金属有机层(MOL)，其中至少一种桥连配体包含Ru配位络合物或Ir配位络合物，其中所述Ru或Ir配位络合物包含：
(a)还包含氮供体基团的二羧酸盐配体或三羧酸盐配体；
(b)与二羧酸盐或三羧酸盐配体中的氮供体基团络合的Ru或Ir离子，以及
(c)与Ru或Ir离子络合的一个或多个另外的配体。
9.根据权利要求8所述的金属有机层(MOL)，其中所述Ru或Ir配位络合物包括含下式之一的羧酸盐的络合物：
Figure FDA0003762249910000021
以及
Figure FDA0003762249910000031
其中：
M1是Ru或Ir；以及
L1和L2各自具有下式结构：
Figure FDA0003762249910000032
其中X1是CH或N；以及
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：H、卤素、烷基和取代的烷基。
10.根据权利要求9所述的金属有机层(MOL)，其中X1是N。
11.根据权利要求9所述的金属有机层(MOL)，其中X1为CH。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的金属有机层(MOL)，其中R2、R3和R5各自为H。
13.根据权利要求9至11中任一项所述的金属有机层(MOL)，其中R1为全氟甲基和/或其中R4和R6各自为氟。
14.根据权利要求7所述的金属有机层(MOL)，其中至少一种所述有机桥连配体是5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP)。
15.根据权利要求1所述的金属有机层(MOL)，其中所述MOL是厚度为1.2nm至3nm的MOL。
16.根据权利要求1所述的金属有机层(MOL)，包括Hf12氧簇SBU和至少一种选自由以下各项组成的组的有机桥连配体：双(2,2’-联吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化钌(II)(QDPC-Ru)；双(4-苯基-2-吡啶)(5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶)氯化铱(III)(QDPC-Ir)；5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP)；铂络合的5,15-二(对苯甲酸基)卟啉(DBP-Pt)；和双[2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶](5,5’-二(4-羧基-苯基)-2,2’-联吡啶铱(QDPC-Ir-F)。
17.根据权利要求1所述的金属有机层(MOL)，包括Hf6氧簇SBU和至少一种选自由以下各项组成的组的有机桥连配体：双(2,2-联吡啶)-4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸钌(II)氯化物(BPY-Ru)；双(4-苯基-2-吡啶)-4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-二吡啶]-4-羧酸铱(III)氯化物(BPY-Ir)；和双[2-(2’,4’-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶]-4’,6’-二苯甲酸基-[2,2’-联吡啶]-4-羧酸铱桥连配体(BPY-Ir-F)。
18.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，还包含聚乙二醇(PEG)部分。
19.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，还包含与MOL金属离子配位或封装在所述MOL中的奥沙利铂或其前药。
20.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，还包含封装在所述MOL中的多金属氧酸盐(POM)。
21.根据权利要求1或权利要求2所述的金属有机层(MOL)，还包含免疫治疗剂。
22.根据权利要求2所述的金属有机层(MOL)，其中所述能够吸收x射线的金属离子是Hf离子。
23.根据权利要求3所述的金属有机层(MOL)，其中一个或多个SBU包括Hf12氧簇或Hf6氧簇。
24.根据权利要求5所述的金属有机层(MOL)，其中氮供体部分选自由以下各项组成的组：联吡啶、苯基-吡啶、菲咯啉和三联吡啶。
25.根据权利要求7所述的金属有机层(MOL)，其中至少一种所述桥连配体包括选自由以下各项组成的组的部分：卟啉、二氢卟酚、叶绿素、酞菁、钌(Ru)配位络合物和铱(Ir)配位络合物。
26.根据权利要求8所述的金属有机层(MOL)，其中所述一个或多个另外的配体中的每一个独立地选自由以下各项组成的组：取代或未取代的2,2’-联吡啶(bpy)和取代或未取代的2-苯基-吡啶(ppy)，其中取代的bpy和取代的ppy包括被一个或多个芳基取代基取代的bpy或ppy。
27.根据权利要求26所述的金属有机层(MOL)，其中所述一个或多个芳基取代基选自卤素和卤代烷基。
28.根据权利要求27所述的金属有机层(MOL)，其中所述一个或多个芳基取代基选自氟和三氟甲基。
29.根据权利要求9所述的金属有机层(MOL)，其中取代的烷基是全卤代烷基。
30.根据权利要求14所述的金属有机层(MOL)，其中所述DBP的氮原子与金属离子络合。
31.根据权利要求30所述的金属有机层(MOL)，其中金属离子是铂(Pt)离子。
32.根据权利要求15所述的金属有机层(MOL)，其中所述MOL是厚度为1.2nm至1.7nm的MOL。
33.根据权利要求18所述的金属有机层(MOL)，其中所述PEG部分通过与SBU中的金属离子配位的含二硫化物基团的接头部分连接至所述MOL。
34.根据权利要求21所述的金属有机层(MOL)，其中所述免疫治疗剂选自由以下各项组成的组：DNA或RNA传感器的激动剂、TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR9激动剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂和吲哚胺2,3-二氧化物(IDO)抑制剂(IDOi)。
35.根据权利要求34所述的金属有机层(MOL)，其中免疫治疗剂是与MOL中带正电荷的部分静电结合的CpG ODN或STING激动剂。
36.一种药物组合物，包含根据权利要求1至35中任一项所述的金属有机层(MOL)和药学上可接受的载体。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的金属有机层(MOL)或根据权利要求36所述的药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者中疾病的药物中的应用。
38.根据权利要求37所述的应用，其中所述受试者是哺乳动物。
39.根据权利要求37所述的应用，其中所述疾病选自由以下各项组成的组：头部肿瘤、颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、脑肿瘤、结肠直肠癌、肺癌、间皮瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、结缔组织癌、脂肪癌、胃癌、肛门生殖器癌症、肾癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统癌、视网膜癌、血癌、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌和胰腺癌。
40.根据权利要求37所述的应用，其中所述疾病是转移性癌症。
41.根据权利要求37所述的应用，其中所述受试者是人。
42.根据权利要求38所述的应用，其中所述疾病是结肠癌或胰腺癌。
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