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CN111110876A - 一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺 - Google Patents

一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，包括以下步骤：S1‑二次沉淀溶解、过滤；S2‑首次超滤配制；S3‑孵放前配制；S4‑低pH孵放；S5‑二次超滤配制；目前特异性免疫球蛋白主要采用一步病毒灭活工艺，而国家对血液制品的病毒灭活工艺要求越来越严格，血液制品的生产工艺必须包含两步以上的灭活工艺，本发明在特异性免疫球蛋白原生产工艺上添加一步病毒灭活工艺，即在原来的巴氏灭活基础上添加一步低pH孵放，弥补了单一巴氏灭活的缺陷；同时孵放过程对效价影响低，收率高。

Description

一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺
技术领域
本发明涉及生物工程技术领域，尤其涉及一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺。
背景技术
特异性人免疫球蛋白是用具有高效价的特异性抗体血浆为原料制备的免疫球蛋白制剂，具体的过程是对健康献血浆员进行免疫注射(即注射疫苗使献血浆员产生抗体)，用单采血浆技术获得含有特异性抗体的血浆，经低温乙醇分离法制备并经病毒灭活处理，最后得到特异性免疫球蛋白。
病毒灭活是保证免疫球蛋白制品安全的关键步骤，世界卫生组织(WHO)不断关注血浆制品的安全性，出台了一系列有关支持和建议要求。特异性人免疫球蛋白应有特定的去除或者灭活病毒方法，目前病毒灭活的方法有巴氏灭活法、干热法、有机溶剂/去污剂(S/D)处理法、膜过滤法、低pH孵放法等，特异性人免疫球蛋白采用以上病毒灭活方法，均存在缺陷，例如S/D和低pH孵放方法无法灭活非脂包膜病毒，干热法仅适用于冻干制品，而且会破坏人免疫球蛋白的天然结构，巴氏灭活法使人免疫球蛋白的天然结构发生改变，产生聚合物，膜过滤法由于蛋白质溶液分子量大，过滤困难，难以实现规模化操作，由于单一病毒灭活存在的缺陷，国家对血液制品的病毒灭活要求越来越严格，血液制品的生产工艺必须包含两步以上的灭活工艺，而目前特异性人免疫球蛋白采用的是一步病毒灭活工艺，无法满足国家对血液制品的安全性要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，在特异性免疫球蛋白原生产工艺的基础上添加一步病毒灭活工艺，即在原来的巴氏灭活基础上添加一步低PH孵放，提高了产品的安全性，满足国家对特异性免疫球蛋白的两步灭活要求。
为了实现上述目的，本发明提供了以下两种不同配方的技术方案：
方案一：
一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后对二次沉淀溶解液进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-首次超滤配制：用孔径为50KD的超滤膜包等体积透析8倍注射用水，透析结束后浓缩蛋白浓度不低于80g/L，得到首次超滤制品；
S3-孵放前配制：在首次超滤制品中加入麦芽糖、吐温-80和注射用水，使制品的蛋白浓度为45～55g/、麦芽糖浓度为80～120g/L、吐温-80的浓度为40～80mg/L，并且用酸碱溶液调整PH至4.20～4.30，得到配制后的制品；
S4-低pH孵放：配制后的制品用滤芯除菌过滤至大立瓶中，放于23～25℃环境下不少于24天；
S5-二次超滤配制：孵放后制品再次用8倍注射用水超滤透析。
方案二：
一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后对二次沉淀溶解液进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-首次超滤配制：用孔径为50KD的超滤膜包等体积透析8倍注射用水，透析结束后浓缩蛋白浓度不低于80g/L，得到首次超滤制品；
S3-孵放前配制：在首次超滤制品中加入甘氨酸、吐温-80和注射用水，使制品的蛋白浓度为95～105g/L、甘氨酸的浓度为0.20～0.30mol/L、吐温-80的浓度为40～80mg/L，并且用酸碱溶液调整PH至4.40～4.80，得到配制后的制品；
S4-低pH孵放：配制后的制品用滤芯除菌过滤至大立瓶中，放于30～32℃环境下不少于24天；
S5-二次超滤配制：孵放后制品再次用8倍注射用水超滤透析。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1、目前特异性免疫球蛋白主要采用一步病毒灭活工艺，而国家对血液制品的病毒灭活工艺要求越来越严格，血液制品的生产工艺必须包含两步以上的灭活工艺，因此本专利申请在特异性免疫球蛋白原生产工艺上添加一步病毒灭活工艺，即在原来的巴氏灭活基础上添加一步低pH孵放，弥补了单一巴氏灭活的缺陷。
2、本发明提供了两种不同孵放前配制的配方，两种配方配合上孵放环境和孵放时间，使得孵放过程对效价的影响低，收率高。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例一：
一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后用终端孔径为0.2μm的滤芯进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-首次超滤配制：用孔径为50KD的超滤膜包等体积透析8倍注射用水，透析结束后浓缩蛋白浓度不低于80g/L，得到首次制品；
S3-孵放前配制：在首次超滤制品中加入麦芽糖、吐温-80和注射用水，使制品的蛋白浓度为45～55g/、麦芽糖浓度为80～120g/L、吐温-80的浓度为40～80mg/L，并且用酸碱溶液调整PH至4.20～4.30，得到配制后的制品，其中，调整PH的酸溶液为1.0mol/L醋酸、1.0mol/L枸橼酸、0.5mol/L盐酸中的任意一种，调整PH的碱溶液为0.5mol/L氢氧化钠；
S4-低pH孵放：配制后的制品用滤芯除菌过滤至大立瓶中，放于23～25℃环境下不少于24天；
S5-二次超滤配制：孵放后制品再次用8倍注射用水超滤透析。
实施例二：
一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后用终端孔径为0.2μm的滤芯进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-首次超滤配制：用孔径为50KD的超滤膜包等体积透析8倍注射用水，透析结束后浓缩蛋白浓度不低于80g/L，得到首次超滤制品；
S3-孵放前配制：在首次超滤制品中加入甘氨酸、吐温-80和注射用水，使制品的蛋白浓度为95～105g/L、甘氨酸的浓度为0.20～0.30mol/L、吐温-80的浓度为40～80mg/L，并且用酸碱溶液调整PH至4.40～4.80，得到配制后的制品，其中，调整PH的酸溶液为1.0mol/L醋酸、0.5mol/L盐酸中的任意一种，调整PH的碱溶液为0.5mol/L氢氧化钠；
S4-低pH孵放：配制后的制品用滤芯除菌过滤至大立瓶中，放于30～32℃环境下不少于24天；
S5-二次超滤配制：孵放后制品再次用8倍注射用水超滤透析。
下面根据上述灭活工艺进行多批次试验，其结果如下表：
Figure BDA0002375847020000051
Figure BDA0002375847020000061
根据上表，低pH孵放灭活病毒，对抗-HBs效价影响低，收效高。
综上，目前特异性免疫球蛋白主要采用一步病毒灭活工艺，而国家对血液制品的病毒灭活工艺要求越来越严格，血液制品的生产工艺必须包含两步以上的灭活工艺，因此本专利申请在特异性免疫球蛋白原生产工艺上添加一步病毒灭活工艺，即在原来的巴氏灭活基础上添加一步低pH孵放，并通过对乙型肝炎人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白进行实验和生产，确立了工艺的可行性。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后对二次沉淀溶解液进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-首次超滤配制：用孔径为50KD的超滤膜包等体积透析8倍注射用水，透析结束后浓缩蛋白浓度不低于80g/L，得到首次超滤制品；
S3-孵放前配制：在首次超滤制品中加入麦芽糖、吐温-80和注射用水，使制品的蛋白浓度为45～55g/、麦芽糖浓度为80～120g/L、吐温-80的浓度为40～80mg/L，并且用酸碱溶液调整PH至4.20～4.30，得到配制后的制品；
S4-低pH孵放：配制后的制品用滤芯除菌过滤至大立瓶中，放于23～25℃环境下不少于24天；
S5-二次超滤配制：孵放后制品再次用8倍注射用水超滤透析。
2.根据权利要求1所述的特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，其特征在于，步骤S1中，用终端孔径为0.2μm的滤芯过滤。
3.根据权利要求1所述的特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，其特征在于，步骤S3中，调整PH的酸溶液为1.0mol/L醋酸、1.0mol/L枸橼酸、0.5mol/L盐酸中的任意一种，调整PH的碱溶液为0.5mol/L氢氧化钠。
4.一种特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1-二次沉淀溶解、过滤：接取用低温乙醇法生产的二次沉淀，用二次沉淀量体积5-10倍的2-8℃注射用水溶解二次沉淀，然后对二次沉淀溶解液进行过滤，得到二次沉淀过滤液；
S2-首次超滤配制：用孔径为50KD的超滤膜包等体积透析8倍注射用水，透析结束后浓缩蛋白浓度不低于80g/L，得到首次超滤制品；
S3-孵放前配制：在首次超滤制品中加入甘氨酸、吐温-80和注射用水，使制品的蛋白浓度为95～105g/L、甘氨酸的浓度为0.20～0.30mol/L、吐温-80的浓度为40～80mg/L，并且用酸碱溶液调整PH至4.40～4.80，得到配制后的制品；
S4-低pH孵放：配制后的制品用滤芯除菌过滤至大立瓶中，放于30～32℃环境下不少于24天；
S5-二次超滤配制：孵放后制品再次用8倍注射用水超滤透析。
5.根据权利要求4所述的特异性人免疫球蛋白病毒灭活工艺，其特征在于，步骤S3中，调整PH的酸溶液为1.0mol/L醋酸、0.5mol/L盐酸中的任意一种，调整PH的碱溶液为0.5mol/L氢氧化钠。
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