CN111094241B - 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本披露提供了一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及其制备方法。具体而言，本披露提供式(I)所示化合物的A、B、C、D、E、F晶型及制备方法。本披露所得到式(I)化合物的A、B、C、D、E、F晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地用于临床治疗。
Description
技术领域
本披露涉及(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸的A、B、C、D、E、F晶型及其制备方法。
背景技术
人类FXI缺陷症(FXI活性＜15U/dL)又称C型血友病，研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成。
凝血XIa(Factor XIa，简称FXIa)作为新兴靶点，拜耳公司的反义寡核苷酸BAY-2306001(antisense oligonucleotides，ASO)进入了临床二期研究，并取得良好效果。在该药的临床一期试验中，受试者FXI活性出现持续的、剂量依赖地减少，并伴随着aPTT延长，即使体内FXI降至不能被检测的水平时，也不会出现与药物相关的出血症状，显示出FXIa作为新兴靶点的潜力。但FXI ASO需注射给药，且起效较慢，需要数周时间才能形成抗栓效果，在作为防治药物时可能会受到一定限制。在小分子抑制剂方面，仅有BMS公司的FXIa抑制剂于2014年进入临床一期，到目前为止尚无临床结果报道，因此新型FXIa抑制剂的研究具有重要意义。
PCT/CN2017/099579(申请日2017.08.30)申请了小分子FXIa拮抗剂，其化学名为(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸，该药物分子具有更高的活性，表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状，结构如式(I)所示：
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到纯度较高并且具备良好化学稳定的晶型。
发明内容
本披露提供式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.9、8.8、9.6、13.8、15.7和16.8处有特征峰，
优选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.50、5.86、8.78、9.60、11.89、12.57、13.21、13.76、14.35、15.68、16.78、18.01、19.42、19.95、22.57、23.76、25.14、27.03、27.42和27.92处有特征峰。
更优选地，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.502、5.859、8.776、9.596、11.890、12.565、13.206、13.758、14.351、15.678、16.777、18.008、19.422、19.948、22.567、23.761、25.141、27.031、27.417和27.919处有特征峰。
进一步地，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本披露提供一种制备式(I)所示化合物A晶型的方法，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(I)中，打浆得A晶型；所述溶剂(I)选自酯类溶剂，优选乙酸乙酯；
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(II)中，析晶得A晶型；所述溶剂(II)选自酯类溶剂，优选乙酸乙酯；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本披露还提供式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.0、7.5、12.4、13.1、13.6、16.0、16.8、17.2、18.1、19.1、19.9、21.7、22.7、23.7、23.9、25.6、26.0、27.9、28.5和29.0处有特征峰。
优选地，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.98、7.53、11.24、12.36、13.13、13.59、16.02、16.79、17.21、18.12、19.06、19.87、20.56、21.65、22.70、23.73、23.94、24.50、25.58、25.98、26.33、27.87、28.48、28.96、30.19、30.77、33.01、34.13、35.13、37.83、38.74、41.03、41.74、42.91、44.03和45.46处有特征峰。
更优选地，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.983、7.527、11.239、12.362、13.132、13.586、16.019、16.793、17.206、18.119、19.060、19.872、20.556、21.647、22.699、23.733、23.944、24.498、25.581、25.983、26.334、27.869、28.478、28.964、30.193、30.769、33.013、34.128、35.126、37.827、38.742、41.026、41.743、42.908、44.027和45.461处有特征峰。
进一步地，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本披露还提供一种制备式(I)所示化合物B晶型的方法，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(III)中，打浆得B晶型；所述溶剂(III)选自水、醇类溶剂、或醇类溶剂与水的混和溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂或醚类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇，所述醚类溶剂优选四氢呋喃，所述醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂优选四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，所述醇类溶剂与水的混和溶剂优选甲醇与水的混合溶剂；
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(IV)中，加入溶剂(V)进行析晶得到B晶型，所述溶剂(IV)选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述溶剂(V)选自水、醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇，所述醇类溶剂与水的混和溶剂优选甲醇与水的混合溶剂。
本披露还提供一种所述式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在7.4、9.2、13.3、15.6、15.9、19.2、21.7、24.1、24.9和27.3处有特征峰。
优选地，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.38、9.15、11.60、12.82、13.27、14.36、15.60、15.91、16.67、17.21、18.54、19.18、20.15、21.65、22.27、24.06、24.92、26.82、27.34、28.96、29.96、32.24和33.08处有特征峰。
更优选地，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.375、9.154、11.597、12.818、13.268、14.356、15.604、15.907、16.670、17.205、18.536、19.180、20.154、21.646、22.267、24.064、24.917、26.817、27.340、28.956、29.962、32.244和33.075处有特征峰。
进一步地，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本披露还提供一种制备式(I)所示化合物C晶型的方法，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(VI)中，析晶得C晶型；所述溶剂(VI)选自卤代烃类溶剂或酮类溶剂，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述酮类溶剂优选丙酮；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
方法二、将式(I)所示化合物加入溶剂(VII)中，打浆得C晶型；所述溶剂(VII)选自卤代烃类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述酮类溶剂优选丙酮，所述腈类溶剂优选乙腈。
本披露还提供式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在5.3、6.4、8.7、11.5、15.9、16.3、20.0和24.7处有特征峰。
优选地，所述D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.34、6.44、8.71、10.85、11.48、12.02、13.24、15.91、16.28、18.08、20.04、23.22、24.69、25.95和27.30处有特征峰。
更优选地，所述D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.343、6.443、8.714、10.849、11.477、12.017、13.237、15.907、16.280、18.076、20.040、23.221、24.694、25.952和27.302处有特征峰。
进一步地，所述D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本披露还提供制备式(I)所示化合物D晶型的方法，所述方法选自：
将式(I)所示化合物溶解于溶剂(VIII)中，析晶得D晶型；所述溶剂(VIII)选自醚类溶剂，优选四氢呋喃；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本披露还提供式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.6、7.0、8.9、11.9、15.1、15.4、16.3、19.1、19.9、20.9、23.5、23.8、24.3、25.4、26.6、28.9和30.1处有特征峰。
优选地，所述E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在3.60、3.79、4.76、6.55、6.98、8.92、11.86、13.18、14.33、15.14、15.37、16.32、17.19、19.05、19.86、20.88、22.75、23.50、23.77、24.26、25.38、26.56、28.88、30.05和32.19处有特征峰。
更优选地，所述E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在3.602、3.785、4.756、6.548、6.980、8.919、11.856、13.176、14.326、15.136、15.369、16.316、17.191、19.050、19.855、20.878、22.752、23.502、23.772、24.259、25.376、26.561、28.884、30.046和32.185处有特征峰。
进一步地，所述E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本披露还提供制备式(I)所示化合物E晶型的方法，所述方法选自：
将式(I)所示化合物溶解于溶剂(IX)中，析晶得E晶型；所述溶剂(IX)选自卤代烃溶剂、卤代烃溶剂与酯类溶剂的混合溶剂、卤代烃溶剂与醚类溶剂的混合溶剂，优选二氯乙烷、二氯乙烷与乙酸乙酯的混合溶剂、二氯乙烷与二异丙基醚的混合溶剂；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
本披露还提供式(I)所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.5、9.9、11.3、13.2、13.6、15.2、16.5、17.4、17.9、19.0、20.1、21.1、23.7、24.1和26.6处有特征峰。
优选地，所述F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.46、7.51、9.92、11.26、13.15、13.58、15.20、16.46、17.38、17.88、19.02、20.10、21.10、23.70、24.10、26.61、28.78和29.80处有特征峰。
更优选地，所述F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.464、7.507、9.923、11.262、13.146、13.578、15.199、16.455、17.383、17.882、19.023、20.096、21.101、23.697、24.098、26.606、28.782和29.795处有特征峰。
进一步地，所述F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本披露还提供制备式(I)所示化合物F晶型的方法，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(X)中，打浆得F晶型；所述溶剂(X)选自醇类溶剂，优选乙醇或异丙醇。
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(XI)中，析晶得F晶型；所述溶剂(XI)选自醇类溶剂，优选乙醇或异丙醇；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
在一些实施方案中，本披露中晶型的制备方法中还包括过滤，洗涤或干燥等步骤。
本披露还提供一种药物组合物，含有上述方案中所述的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型或F晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。。
本披露还提供一种由上述方案中所述的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型或F晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备的药物组合物。
在可选实施方案中，本披露的式(I)所示化合物的晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本披露所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本披露的式(I)所示的化合物的晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本披露式(I)所示的化合物的晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本披露还涉及A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型或药物组合物在制备治疗和/或预防与抑制因子XIa有关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自心血管疾病，优选血栓栓塞性疾病，更优选心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
此外，本申请还提供了一种抑制与抑制因子XIa有关的疾病或病症有关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本披露式(I)化合物的I晶型，或者本披露的药物组合物。通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型进行结构测定、晶型研究。
本披露实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter，DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：20-250
2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction，XRPD)
仪器型号：Bruker D8 Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：10-48°
电压：40KV，电流：40mA
晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。
本披露析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自40℃以下，优选-10℃至40℃，所述析晶过程中还可以搅拌。
本披露晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型等。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本披露，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本披露所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本披露所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本披露所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
本披露所述的“酯类溶剂”是指有机酸与醇或酚反应失水形成的碳原子个数小于15的化合物，或者含有官能团-C(O)O-且碳原子个数小于15的低级酯类化合物，具体实例包括但不限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯。
本披露所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：乙醚、二异丙基醚、丙二醇甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环。
本披露所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
本披露所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
本披露所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本披露所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。
本披露所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂，或有机溶剂与水按照一定比例混合而成的溶剂，所述一定比例为0.05∶1～1∶0.05，优选为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶8、1∶10；所述混合溶剂优选为卤代烃与酯类溶剂、卤代烃溶剂与醚类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂；所述醇类溶剂、卤代烃溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂如上文所定义。
本披露所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sin θ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本披露所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本披露所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1至±0.5，优选±0.1至±0.3，可以为-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，更优选±0.2。
本披露所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
或埃。
发明的有益效果
与现有技术相比，本披露的技术方案具有以下优点：
经研究表明，本披露式(I)所示化合物的A、B、C、D、E、F晶型纯度较高，晶型稳定性良好；HPLC纯度变化小、化学稳定性高；本披露技术方案得到的式(I)所示化合物A、B、C、D、E、F晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物A晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2为式(I)所示化合物B晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图3为式(I)所示化合物C晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图4为式(I)所示化合物D晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图5为式(I)所示化合物E晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图6为式(I)所示化合物F晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图7为A晶型在25℃、相对湿度60％条件下7天的XRPD图。
图8为A晶型在40℃、相对湿度75％条件下7天后的XRPD图。
图9为B晶型在25℃、相对湿度60％条件下7天的XRPD图。
图10为B晶型在40℃、相对湿度75％条件下7天后的XRPD图。
图11为C晶型在25℃、相对湿度60％条件下7天的XRPD图。
图12为C晶型在40℃、相对湿度75％条件下7天后的XRPD图。
图13为D晶型在25℃、相对湿度60％RH条件下7天的XRPD图。
图14为D晶型在40℃、相对湿度75％条件下7天后的XRPD图。
图15为F晶型在25℃、相对湿度60％RH条件下7天的XRPD图。
图16为F晶型在40℃、相对湿度75％条件下7天后的XRPD图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本披露，本披露的实施例仅用于说明本披露的技术方案，并非限定本披露的实质和范围。
对比例、式(I)所示化合物的制备(可参考PCT/CN2017/099579(申请日2017.08.30)中的方法制备)
第一步
1-(4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酮1e
将2-溴-4-氯苯乙酮1c(1.27g，5.46mmol)、(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸1d(1.0g，5.46mmol，采用专利申请“WO2015063093”公开的方法制备而得)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(230mg，0.32mmol)和碳酸钾(2.2g，16.38mmol)加入到25mL的1，4-二氧六环中，加毕，反应液加热至110℃，搅拌反应8小时。反应液自然冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1e(1.0g，产率：63.3％)。
MS m/z(ESI)：292.3[M+1]
第二步
4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1f
将1e(1.0g，3.43mmol)加入到10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入吡啶氢溴酸盐(3.30g，20.6mmol)，加毕，加热至105℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1f(550mg，产率：57.8％)。
MS m/z(ESI)：276.3[M-1]
第三步
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸4b
将叔丁醇镁(701.62mg，7.2mmol)溶于250mL四氢呋喃中，再加入(R)-2-溴-3-苯丙酸(1649.77mg，7.2mmol，采用公知方法“Chemical Communications(Cambridge，UnitedKingdom)，2014，50(88)，13489-13491”制备而得)、叔丁醇钾(404.07mg，3.6mmol)和粗品化合物1f(1000mg，3.6mmol)，60℃条件下，反应16小时。反应液冷却至室温，滴加1M盐酸至反应液pH至2～3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(Gilson-281，洗脱体系：乙腈、水)纯化所得残余物，制得到标题化合物4b(350mg，产率：20.5％)。
MS m/z(ESI)：426.4[M+1]
第四步
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸甲酯4d
依次将化合物4b(350mg，0.82mmol)、对氨基苯甲酸甲酯4c(39.23mg，0.26mmol，采用公知的方法“Chemical Communications(Cambridge，United Kingdom)，2015，51(58)，11705-11708”制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.29mmol)溶于30mL乙酸乙酯中，再滴加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧三磷酸-2，4，6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，1569mg，2.47mmol)，加毕，反应升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂纯化所得残余物，得标题化合物4d(140mg，产率：28.9％)。
MS m/z(ESI)：559.5[M+1]
第五步
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸4
将化合物4d(120mg，0.21mmol)溶于4mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(V/V＝3∶1)，加入1.28mL 1M的氢氧化锂溶液，加毕，反应16小时。滴加10％盐酸至反应液pH至3～4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相减压浓缩，用高效液相制备(Gilson-281，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得到标题化合物4(50mg，产率：42.7％)。
第六步
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(I)
将化合物4(900mg，1.65mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱SuperchiralS-AD(Chiralway)，2cm I.D.×25cm Length，5μm；流动相：二氧化碳∶乙醇∶二乙胺＝60∶40∶0.05，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(I)(421mg)。
MS m/z(ESI)：545.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间4.138分钟，手性纯度：98％(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway)，2cm I.D.×25cm Length，5μm；流动相：乙醇/正己烷/三氟乙酸＝50/50/0.05(v/v/v))；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，7.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83-7.81(d，1H)，7.74(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62-7.59(dd，1H)，7.43(s，1H)7.38(s，1H)，7.30-7.25(m，4H)，7.21-7.17(m，1H)，8.31(s，1H)，6.05-6.01(m，1H)，3.54(s，3H)，3.49-3.44(m，2H)，2.37(s，3H).
测试例1吸收光法检测本发明化合物对凝血因子XIa抑制的生物活性
1、实验材料
酶：凝血因子XIa蛋白酶(Abcam，货号ab62411)
底物：凝血因子XIa特异性底物(HYPHEN1310 med，货号Biophen cs-21(66))
缓冲液：100mM tris-HCl，200mM NaCl，0.02％吐温20，pH7.4
2、实验步骤
将溶于100％DMSO的20mM受试化合物用100％DMSO稀释至200、20、2、0.2、0.02、0.002μM；在384孔板中每孔加入1μl化合物，空白和对照孔用DMSO替代，离心，将化合物离至底部。每孔加入10μl(2.5μg/ml)的FXIa酶溶液，空白孔加入10μl缓冲液替代，离心，将酶溶液离至底部。
最后每孔加入2mM底物10μl，离心，将底物液离至底部。
在37℃孵育10分钟；然后在405nm处测其吸光值。吸光值用graphpad进行曲线拟合并获得IC50＝16。
测试例2本发明化合物对人血液体外抗凝血作用的测定
1、实验材料
血浆：人血收集于不含抗凝剂的采血管中，加入3.8％柠檬酸钠(体积比1∶9)，室温2500rpm离心10min，收集血浆，分装保存于-80℃；
试剂：APTT试剂(活化部分凝血活酶时间测定试剂盒，SIEMENS，货号B4218-1)、氯化钙溶液；
仪器：凝血仪(SYSMEX，CA-500)。
2、实验检测
取分装血浆室温融化后混合均匀。将溶于100％DMSO的10000μM受试化合物用100％DMSO稀释至3000、300、200、150、75、30、10、3、0.3μM，空白为100％DMSO。将试剂、血浆、化合物放入凝血仪中对应位置，进行化合物的APTT检测。
3、数据处理
通过Prism进行曲线拟合，计算CT2，即2倍空白对照的APTT所对应的化合物的浓度，CT2＝2.0。
实施例1、A晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(50mg)加入到反应瓶中，加入乙酸乙酯(5mL)，室温搅拌12天，过滤，40℃真空干燥3h，得到终产物。该样品的XRPD图谱见图1，在DSC升温过程中有两个连续吸热峰，第一个吸热峰值122.16℃、第二个吸热峰值153.50℃，将此晶型定义为A晶型，其特征峰位置如下表所示：
表1、A晶型特征峰
实施例2、B晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(50mg)加入到反应瓶中，加入甲醇(2.5mL)，恒温25℃搅拌5天，过滤，40℃真空干燥3h，得到结晶产品。该结晶样品的XRPD如图2所示，在DSC升温过程中有多个吸热峰，将此晶型定义为B晶型，其特征峰位置如下表所示：
表2、B晶型特征峰
实施例3、B晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(5mg)加入到反应瓶中，加入纯化水(0.5mL)，恒温25℃搅拌12天，过滤，40℃真空干燥3h，得到终产物；该产物经X-射线粉末衍射检测确定为B晶型。
实施例4、B晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(10mg)加入到反应瓶中，加入甲醇-水混合溶剂(v/v＝1/1，0.5mL)，恒温25℃搅拌5天，过滤，40℃真空干燥3h；该产物经X-射线粉末衍射检测确定为B晶型。
实施例5、C晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(50mg)加入到反应瓶中，加入乙腈(5mL)，恒温25℃搅拌12天，过滤，40℃真空干燥3h，得到结晶产品。该结晶样品的XRPD见图3，在DSC升温过程中吸热峰值146.44℃，将此晶型定义为C晶型，其特征峰位置如下表所示：
表3、C晶型特征峰
实施例6、C晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(100mg)加入到反应瓶中，加入丙酮(10mL)，恒温25℃搅拌5天，过滤，40℃真空干燥3h；该产物经X-射线粉末衍射检测确定为C晶型。
实施例7、C晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(5mg)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(0.5mL)，恒温25℃搅拌12天，过滤，40℃真空干燥3h；该产物经X-射线粉末衍射检测确定为C晶型。
实施例8、D晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(100mg)粗品加入到反应瓶中，加入四氢呋喃(1mL)，室温挥发得到结晶态固体，该样品的XRPD见图4，DSC图谱中吸热峰值在138.33℃附近，将此晶型定义为D晶型，其特征峰位置如下表所示：
表4、D晶型特征峰
实施例9、E晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(20mg)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，静置10天，自然挥发析出固体，过滤，收集固体。该结晶样品的XRPD见图5，DSC图谱中吸热峰值在167.55℃附近，将此晶型定义为E晶型，其特征峰位置如下表所示：
表5、E晶型特征峰
实施例10、E晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(20mg)溶于1，2-二氯乙烷(5mL)中，再加入异丙醚(1mL)，静置10天，自然挥发析出固体，过滤，收集固体；该产物经X-射线粉末衍射检测确定为E晶型。
实施例11、F晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(100mg)粗品加入到反应瓶中，加入乙醇(10mL)，恒温50℃搅拌1h，室温打浆5天，过滤，40℃真空干燥3h，得到结晶产品。该固体样品的XRPD见图6，DSC升温过程中有多个吸热峰，峰值分别约为147.75℃和157.25℃，将此晶型定义为F晶型，其特征峰位置如下表所示：
表6、F晶型特征峰
实施例12、F晶型的制备
将(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(5mg)加入到反应瓶中，加入异丙醇(0.5mL)，室温搅拌12天，过滤，40℃真空干燥3h，得到结晶产品；该产物经X-射线粉末衍射检测确定为晶型F。
实施例13、晶型稳定性考察
将A、B、C、D、F晶型样品敞口平摊放置，考察4℃、25℃-60％RH和40℃-75％RH相对湿度条件下样品的稳定性；取样时间为7天，考察样品的HPLC纯度和晶型稳定性。
实验结果：
表7、晶型稳定性考察结果
A、B、C、D、F晶型在25℃-60％RH、40℃-75％RH条件下样品的XRPD图谱如说明书附图7-16所示；
实验结论：
如表7所示，A、B、C、D、F晶型的化学稳定性良好。由说明书附图7-16的稳定性考察结果表明式(I)所示化合物的B晶型和F晶型在4℃、25℃-60％RH和40℃-75％放置条件下，HPLC纯度变化较小、XRPD峰型未发生变化，晶型稳定；A和D晶型在25℃-60％RH和40℃-75％RH放置条件下，XRPD峰型发生了改变，部分峰型特征消失，结晶度降低；C晶型也在40℃-75％RH放置条件下发生了XRPD的改变。由此可见，B晶型和F晶型的稳定性优于A、C和D晶型。
Claims (25)
1.式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.9、8.8、9.6、13.8、15.7和16.8处有特征峰，
2.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.50、5.86、8.78、9.60、11.89、12.57、13.21、13.76、14.35、15.68、16.78、18.01、19.42、19.95、22.57、23.76、25.14、27.03、27.42和27.92处有特征峰。
3.制备权利要求1或2所述A晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(I)中，打浆得A晶型；所述溶剂(I)选自乙酸乙酯；
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(II)中，析晶得A晶型；所述溶剂(II)选自乙酸乙酯；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
4.式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、7.5、12.4、13.1、13.6、16.0、16.8、17.2、18.1、19.1、19.9、21.7、22.7、23.7、23.9、25.6、26.0、27.9、28.5和29.0处有特征峰，
5.如权利要求4所述的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.98、7.53、11.24、12.36、13.13、13.59、16.02、16.79、17.21、18.12、19.06、19.87、20.56、21.65、22.70、23.73、23.94、24.50、25.58、25.98、26.33、27.87、28.48、28.96、30.19、30.77、33.01、34.13、35.13、37.83、38.74、41.03、41.74、42.91、44.03和45.46处有特征峰。
6.制备权利要求4或5所述B晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(III)中，打浆得B晶型；所述溶剂(III)选自水、醇类溶剂、或醇类溶剂与水的混合溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂或醚类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂选自四氢呋喃与甲醇的混合溶剂，所述醇类溶剂与水的混和溶剂选自甲醇与水的混合溶剂；
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(IV)中，加入溶剂(V)进行析晶得到B晶型，所述溶剂(IV)选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃，所述溶剂(V)选自水、醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇，所述醇类溶剂与水的混和溶剂选自甲醇与水的混合溶剂。
7.式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.4、9.2、13.3、15.6、15.9、19.2、21.7、24.1、24.9和27.3处有特征峰，
8.如权利要求7所述的C晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.38、9.15、11.60、12.82、13.27、14.36、15.60、15.91、16.67、17.21、18.54、19.18、20.15、21.65、22.27、24.06、24.92、26.82、27.34、28.96、29.96、32.24和33.08处有特征峰。
9.制备如权利要求7或8所述C晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(VI)中，析晶得C晶型；所述溶剂(VI)选自卤代烃类溶剂或酮类溶剂，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所述酮类溶剂选自丙酮；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶；
方法二、将式(I)所示化合物加入溶剂(VII)中，打浆得C晶型；所述溶剂(VII)选自卤代烃类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷，所述酮类溶剂选自丙酮，所述腈类溶剂选自乙腈。
10.式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、6.4、8.7、11.5、15.9、16.3、20.0和24.7处有特征峰，
11.如权利要求10所述的D晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.34、6.44、8.71、10.85、11.48、12.02、13.24、15.91、16.28、18.08、20.04、23.22、24.69、25.95和27.30处有特征峰。
12.制备如权利要求10或11所述D晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
将式(I)所示化合物溶解于溶剂(VIII)中，析晶得D晶型；所述溶剂(VIII)选自醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
13.式(I)所示化合物的E晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.6、7.0、8.9、11.9、15.1、15.4、16.3、19.1、19.9、20.9、23.5、23.8、24.3、25.4、26.6、28.9和30.1处有特征峰。
14.如权利要求13所述的E晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在3.60、3.79、4.76、6.55、6.98、8.92、11.86、13.18、14.33、15.14、15.37、16.32、17.19、19.05、19.86、20.88、22.75、23.50、23.77、24.26、25.38、26.56、28.88、30.05和32.19处有特征峰。
15.制备如权利要求13或14所述E晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
将式(I)所示化合物溶解于溶剂(IX)中，析晶得E晶型；所述溶剂(IX)选自卤代烃溶剂、卤代烃溶剂与酯类溶剂的混合溶剂、卤代烃溶剂与醚类溶剂的混合溶剂，所述卤代烃溶剂选自二氯乙烷，所述卤代烃溶剂与酯类溶剂的混合溶剂选自二氯乙烷与乙酸乙酯的混合溶剂，所述卤代烃溶剂与醚类溶剂的混合溶剂选自二氯乙烷与异丙基醚的混合溶剂；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
16.式(I)所示化合物的F晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.5、9.9、11.3、13.2、13.6、15.2、16.5、17.4、17.9、19.0、20.1、21.1、23.7、24.1和26.6处有特征峰，
17.如权利要求16所述的F晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.46、7.51、9.92、11.26、13.15、13.58、15.20、16.46、17.38、17.88、19.02、20.10、21.10、23.70、24.10、26.61、28.78和29.80处有特征峰。
18.制备如权利要求16或17所述F晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
方法一、将式(I)所示化合物加入溶剂(X)中，打浆得F晶型；所述溶剂(X)选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自乙醇或异丙醇；
方法二、将式(I)所示化合物溶解于溶剂(XI)中，析晶得F晶型；所述溶剂(XI)选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自乙醇或异丙醇；所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
19.根据权利要求1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16或17中的任一项所述的晶型，其中所述2θ角误差范围为±0.20。
20.一种药物组合物，含有权利要求1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17或19中的任一项所述的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
21.一种由权利要求1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17或19中的任一项所述的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备的药物组合物。
22.制备权利要求20或21所述药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括权利要求1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17或19中的任一项所述的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
23.权利要求1、2、4、5、7、8、10、11、13、14、16、17或19中的任一项所述的晶型在制备治疗和/或预防与抑制因子XIa有关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自心血管疾病。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自血栓栓塞性疾病。
25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014160592A2 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
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| WO2014160592A2 (en) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
| CN105164122A (zh) * | 2013-03-28 | 2015-12-16 | 拜耳制药股份公司 | 取代的氧代吡啶衍生物及其在治疗心血管病症方面的用途 |
| CN106687458A (zh) * | 2014-09-24 | 2017-05-17 | 拜耳制药股份公司 | 取代的氧代吡啶衍生物 |
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