CN111087379B - 一种替格瑞洛关键中间体a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种替格瑞洛关键中间体A的制备方法，包括以下步骤：（1）中间体9的合成、（2）中间体10的合成、（3）关键中间体A的合成，所述中间体9的合成是在室温下，将冰醋酸滴加入中间体4、四氢呋喃、锌粉的混合物中，搅拌保温24h，液碱中和至中性后蒸出溶剂，提取、干燥、过滤、浓缩后，得到所述中间体9。本发明所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，在现有制备技术的基础上，通过进一步改进和优化，大大的缩短了合成工序，降低了生产成本，提供了一种适用于工业化大规模生产的安全方便的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，具有良好的经济效益，应用前景广泛。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛关键中间体A的制备方法。
背景技术
替格瑞洛，商品名为倍林达，其化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构式为：
替格瑞洛是Astrazeneca公司研制的一种新型口服选择性小分子抗凝血药物。该药物可以可逆地作用于血小板的P2Y12受体，能够较强地抑制由腺苷二磷酸(ADP)引起的血小板，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究(PLATO研究)及其多项亚组研究的验证和支持。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷，具有广阔的应用前景。
其中中间体2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇是替格瑞洛合成的关键中间体。关键中间体A结构如下：
该中间体主流的合成路线在期刊文献(Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，2012,22,3598～3602)及专利WO2013092900、CN201510289960报道的合成路线如下：
上述的合成工艺，合成步骤较长，总体收率低。因此，为了工业生产、推广以及经济效益，急需研发出一种合成步骤更短、总体收率更高的替格瑞洛关键中间体A的制备方法。
发明内容
发明目的：为了克服以上不足，本发明的目的是提供一种替格瑞洛关键中间体A的制备方法，制备方法简单，以中间体4为起始原料，通过3步反应直接得到关键中间体A，缩短了反应步骤，提高了总收率，有利于生产成本控制，具有良好的经济效益，应用前景广泛。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体9的合成：在室温下，将冰醋酸滴加入中间体4、四氢呋喃、锌粉的混合物中，搅拌保温24h，液碱中和至中性后蒸出溶剂，提取、干燥、过滤、浓缩后，得到所述中间体9；
(2)中间体10的合成：将所述中间体9加入乙二醇、甲苯中，再加入催化剂Nafion-H酸性树脂，回流保温2-6小时，滤除催化剂后浓缩至干，石油醚打浆重结晶后，得到所述中间体10；
(3)关键中间体A的合成：在无水乙醇中加入所述中间体10、钯碳，通入氢气氢化，滤除钯碳后浓缩至干，得到所述关键中间体A。
本发明所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，是以中间体4为起始原料，通过锌粉还原，打开N-O键，苄基不脱除，省却了脱保护后再用CBZ保护的繁琐过程，然后以乙二醇为原料，在催化剂存在下醚化直接得到中间体10，最后钯碳催化氢化直接得到关键中间体A，通过上述3步反应得到的关键中间体A，缩短了反应步骤，提高了总收率，有利于生产成本控制。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(1)中的冰醋酸滴加过程中，控制温度在5-10℃，滴加加毕后升温至20-25℃搅拌保温24h。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(1)中的液碱中和至中性，包括如下步骤：搅拌保温后过滤，母液用2M的氢氧化钠水溶液调PH至7-8，负压浓缩至不出液。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(1)中的提取、干燥、过滤、浓缩，包括如下步骤：加入乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到所述中间体9。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(2)中的回流保温时间为5h，温度为60℃。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(2)中的滤除催化剂后浓缩至干，包括如下步骤：回流保温结束后，冷却至室温，过滤，母液用蒸馏水洗涤一次，分出水相，有机层负压浓缩至不出液。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(2)中的石油醚打浆重结晶，包括如下步骤：加入石油醚，搅拌冷却至0-5℃，并保温2小时。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(3)中的氢气氢化，包括如下步骤：氮气置换，通氢至0.1MPa，升温至50-60℃搅拌12小时，冷却至室温。
进一步的，上述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，所述步骤(3)中的滤除钯碳后浓缩至干，包括如下步骤：过滤直至母液负压浓缩至不出液。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，是在现有制备技术的基础上的改进和优化，制备方法简单合理，以中间体4为起始原料，通过3步反应直接得到关键中间体A，缩短了反应步骤，提高了总收率，有利于生产成本控制，提供了一种适用于工业化大规模生产的安全方便的制备方法，具有良好的经济效益，应用前景广泛。
具体实施方式
下面将结合实施例以及具体实验数据，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通的技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明的保护范围。
以下实施例提供了一种替格瑞洛关键中间体A的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体9的合成：在室温下，将冰醋酸滴加入中间体4、四氢呋喃、锌粉的混合物中，搅拌保温24h，液碱中和至中性后蒸出溶剂，提取、干燥、过滤、浓缩后，得到所述中间体9；
(2)中间体10的合成：将所述中间体9加入乙二醇、甲苯中，再加入催化剂Nafion-H酸性树脂，回流保温2-6小时，滤除催化剂后浓缩至干，石油醚打浆重结晶后，得到所述中间体10；
(3)关键中间体A的合成：在无水乙醇中加入所述中间体10、钯碳，通入氢气氢化，滤除钯碳后浓缩至干，得到所述关键中间体A。
进一步的，所述步骤(1)中的液碱中和至中性，包括如下步骤：搅拌保温后过滤，母液用2M的氢氧化钠水溶液调PH至7-8，负压浓缩至不出液。
并且，所述步骤(1)中的提取、干燥、过滤、浓缩，包括如下步骤：加入乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到所述中间体9。
进一步的，所述步骤(2)中的回流保温时间为5h，温度为60℃。
进一步的，所述步骤(2)中的滤除催化剂后浓缩至干，包括如下步骤：回流保温结束后，冷却至室温，过滤，母液用蒸馏水洗涤一次，分出水相，有机层负压浓缩至不出液。所述步骤(2)中的石油醚打浆重结晶，包括如下步骤：加入石油醚，搅拌冷却至0-5℃，并保温2小时。
进一步的，所述步骤(3)中的氢气氢化，包括如下步骤：氮气置换，通氢至0.1MPa，升温至50-60℃搅拌12小时，冷却至室温。进一步的，所述步骤(2)中，还加入了丙烯酸或马来酸酐，得到所述含羧基及环氧基的丙烯酸酯类聚合物。
此外，所述步骤(3)中的滤除钯碳后浓缩至干，包括如下步骤：过滤直至母液负压浓缩至不出液。
实施例1
中间体9的合成
具体的合成步骤如下：将中间体4 20g(0.077mol)、四氢呋喃100ml、锌粉15g(0.231mol)加入反应瓶，搅拌下滴加冰醋酸10ml(0.167mol)，滴加过程中控制温度5-10℃，加毕，升温至20-25℃搅拌保温24小时，过滤，母液用2M氢氧化钠水溶液调PH至7-8，负压浓缩至不出液，加入200ml乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到中间体9 18.5g。
中间体9的收率为92％，HPLC纯度(峰面积归一法)为98.3％。
反应路线如下：
实施例2
中间体10的合成
具体的合成步骤如下：将上述中间体9 18.5g(0.07mol)、乙二醇8.7g(0.14mol)、甲苯100ml、Nafion-H酸性树脂1.5g加入反应瓶，升温回流5小时，回流温度为60℃，然后冷却至室温，过滤，母液用100ml水洗涤一次，分出水相，有机层负压浓缩至不出液，加入石油醚50ml，搅拌冷却至0-5℃并保温2小时，过滤，得到中间体10 18.4g。
中间体10收率为85％，HPLC纯度(峰面积归一法)为99％。
反应路线如下：
实施例3
关键中间体A的合成
具体的合成步骤如下：将上述中间体10 18.4g、钯碳0.9g、无水乙醇加入高压釜，氮气置换，通氢至0.1MPa，升温至50-60℃搅拌12小时，冷却至室温，过滤，母液负压浓缩至不出液，得到淡黄色油状物的关键中间体A12.7g。
关键中间体A收率为98％，GC纯度为99.5％。
反应路线如下：
综上所述，本发明所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，以中间体4为原料，通过锌粉还原，打开N-O键，苄基不脱除，省却了脱保护后再用CBZ保护的繁琐过程；以乙二醇为原料，在催化剂存在下醚化直接得到中间体10；钯碳催化氢化直接得到关键中间体A。通过3步反应直接得到关键中间体A，缩短了反应步骤，提高了总收率，有利于生产成本控制，具有良好的经济效益，应用前景广泛。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)中间体9的合成：在室温下，将冰醋酸滴加入中间体4、四氢呋喃、锌粉的混合物中，搅拌保温24h，液碱中和至中性后蒸出溶剂，提取、干燥、过滤、浓缩后，得到所述中间体9，反应路线如下；
(2)中间体10的合成：将所述中间体9加入乙二醇、甲苯中，再加入催化剂Nafion-H酸性树脂，回流保温2-6小时，滤除催化剂后浓缩至干，石油醚打浆重结晶后，得到所述中间体10，反应路线如下；
(3)关键中间体A的合成：在无水乙醇中加入所述中间体10、钯碳，通入氢气氢化，滤除钯碳后浓缩至干，得到所述关键中间体A，反应路线如下；
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的冰醋酸滴加过程中，控制温度在5-10℃，滴加加毕后升温至20-25℃搅拌保温24h。
3.根据权利要求1所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的液碱中和至中性，包括如下步骤：搅拌保温后过滤，母液用2M的氢氧化钠水溶液调PH至7-8，负压浓缩至不出液。
4.根据权利要求1所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的提取、干燥、过滤、浓缩，包括如下步骤：加入乙酸乙酯提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到所述中间体9。
5.根据权利要求1述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的回流保温时间为5h，温度为60℃。
6.根据权利要求1所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的滤除催化剂后浓缩至干，包括如下步骤：回流保温结束后，冷却至室温，过滤，母液用蒸馏水洗涤一次，分出水相，有机层负压浓缩至不出液。
7.根据权利要求1所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的石油醚打浆重结晶，包括如下步骤：加入石油醚，搅拌冷却至0-5℃，并保温2小时。
8.根据权利要求1所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的氢气氢化，包括如下步骤：氮气置换，通氢至0.1MPa，升温至50-60℃搅拌12小时，冷却至室温。
9.根据权利要求1所述的替格瑞洛关键中间体A的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的滤除钯碳后浓缩至干，包括如下步骤：过滤直至母液负压浓缩至不出液。
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