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CN110872235A - 一种用新型的碳酸二甲酯甲基化催化剂在制备α-甲基苯乙酸中的应用 - Google Patents

一种用新型的碳酸二甲酯甲基化催化剂在制备α-甲基苯乙酸中的应用 Download PDF

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CN110872235A
CN110872235A CN201811000421.9A CN201811000421A CN110872235A CN 110872235 A CN110872235 A CN 110872235A CN 201811000421 A CN201811000421 A CN 201811000421A CN 110872235 A CN110872235 A CN 110872235A
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preparation
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王长发
李洁平
郑俊成
卢玮玮
刘阿情
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Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co ltd
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Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种新型的碳酸二甲酯甲基化催化剂，在制备α‑甲基苯乙酸式IV中的应用。该制备方法以苯乙腈式I为起始原料，在催化剂作用下经甲基化、脱羧和水解反应，使用的催化剂为碱金属或碱土金属阳离子与弱酸根离子、卤素离子或氰根离子的任意组合的盐，或使用的催化剂为季胺盐，制备目标产物α‑甲基苯乙酸式IV。其中以醋酸钾、溴化钾等无机盐为代表的高效低廉的催化剂，98％以上的转化率实现单甲基化产物，工业化放大生产适用性强，实现催化剂的无限直接套用。

Description

一种用新型的碳酸二甲酯甲基化催化剂在制备α-甲基苯乙酸 中的应用
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种新型的碳酸二甲酯甲基化催化剂在制备α-甲基苯乙酸式IV的应用。
背景技术
苯丙酸类药物是疗效较好的镇痛消炎药，比如布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，洛索洛芬等，在类似疗效的药物中占有很大的市场份额。他们有一个共同的结构特点，就是α-甲基苯乙酸。在传统的碳酸二甲酯甲基化工艺中常用碳酸钾，氢氧化钾等碱或者离子液体作为催化剂。
中国专利申请CN1257860A公开了2-(3-苯甲酰基苯基)乙腈以碳酸二甲酯为甲基化试剂，碳酸钾为催化剂，制备得到2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸。收率达到了85％。
Figure BDA0001782842840000011
中国申请专利CN104744237A公开了苯乙腈以碳酸二甲酯为甲基化试剂，碳酸钾为催化剂，制备得到2-苯基丙腈。收率达到了90％以上。
Figure BDA0001782842840000012
使用如碳酸钾作为催化剂，可以得到很高选择性，但需要在高温高压下实现甲基化反应，反应后期很难控制双甲基化杂质。
中国申请专利CN101565388公开了苯乙腈以碳酸二甲酯为甲基化试剂，离子液体如[Bmin]OAc、[Bmin]Cl、[Bmin]Br、[Bmin]I或[Bmin]BF4为催化剂，制备得到2-苯基丙腈，转化率分别为98％、96％、76％、59％和100％，收率分别为98％、96％、70％、59％和40％。
Figure BDA0001782842840000013
采用例子液体作为催化剂，虽然转化率良好，催化剂存在价格贵，难以回收的问题，不适用于工业化生产。
中国专利申请CN102766040A公开了对甲苯基乙腈以碳酸二甲酯为甲基化试剂，氢氧化钾为催化剂，制备得到2-(4-甲苯基)丙腈，纯度为98.2％。
Figure BDA0001782842840000021
如氢氧化钾的强碱腐蚀性很强，对设备损害很大，且操作不方便，回收利用困难。
中国专利申请CN104262198A公开了对甲苯基乙腈以碳酸二甲酯为甲基化试剂，三乙醇胺或三乙胺为催化剂，制备得到2-(4-甲苯基)丙腈。
Figure BDA0001782842840000022
弱碱作为催化剂，存在回收利用困难的问题，且产物的选择性也很差。
鉴于现有技术中存在的副产物多，难以纯化，催化剂价格贵，难以回收的问题，本发明提供了一类经济、环保、收率高，选择性好的催化剂用于制备2-苯基丙酸类化合物，具备显著地效果，适合于工业化生产。
发明内容
本发明提供的催化剂为碱金属或碱土金属阳离子与弱酸根离子、卤素离子或氰根离子的任意组合的盐，还可以为季胺盐。该催化剂作用下可以实现单甲基化产物的转化率达到95％以上，工业化放大生产适用性强。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种α-甲基苯乙酸及其衍生物式IV的制备方法，其特征在于，以苯乙腈及其衍生物式I为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化、脱羧和水解反应制备得到，所述催化剂为碱金属或碱土金属阳离子与弱酸根离子、卤素离子或氰根离子的任意组合的盐，或者为季铵盐，其中R为苯环上的任意取代基，
Figure BDA0001782842840000023
所述R为氢，烷基，卤素，硝基，氨基，芳基，杂芳基，R的个数为0-5的整数；
所述甲基化反应步骤反应催化剂为醋酸钾、醋酸钠、溴化钠或溴化钾；
所述甲基化反应步骤反应催化剂与原料的摩尔当量比为0.01～10；
所述甲基化反应步骤反应温度为90～200℃，优选为140～180℃；
所述甲基化反应步骤反应保温保压时间为2～12小时，优选为4～8小时；
所述脱羧和水解反应步骤反应试剂为酸或碱；
所述脱羧和水解反应步骤反应温度为20～140℃，优选为100～105℃；
所述脱羧和水解反应步骤反应温保压时间为0.5～12小时，优选为4～8小时。
本发明第二方面提供了一种α-甲基苯乙酸式IV’的制备方法，其特征在于，由下述方法制备得到，
第一步：苯乙腈I’在催化剂为碱金属或碱土金属阳离子与弱酸根离子、卤素离子或氰根离子的任意组合的盐或者季胺盐的催化条件下，保温保压条件下，经碳酸二甲酯甲基化制备具有式III’结构的化合物；
第二步：具有式III’结构的化合物经脱羧和水解反应制备α-甲基苯乙酸式IV’；
Figure BDA0001782842840000031
所述甲基化反应步骤反应催化剂为醋酸钾、醋酸钠、溴化钠或溴化钾；
所述甲基化反应步骤反应催化剂与原料的摩尔当量比为0.01～10；
所述甲基化反应步骤反应温度为90～200℃，优选为140～180℃；
所述甲基化反应步骤反应保温保压时间为2～12小时，优选为4～8小时；
所述脱羧和水解反应步骤反应试剂为酸或碱；
所述脱羧和水解反应步骤反应温度为20～140℃，优选为100～105℃；
所述脱羧和水解反应步骤反应温保压时间为0.5～12小时，优选为4～8小时。
本发明提供了用催化剂醋酸钾、醋酸钠、溴化钠或溴化钾在制备布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，洛索洛芬钠中的应用。
Figure BDA0001782842840000041
按照上述催化剂制备α-甲基苯乙酸，95％以上的转化率实现单甲基化产物，工业化放大生产适用性强。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的用催化剂醋酸钾、醋酸钠、溴化钠或溴化钾在制备α-甲基苯乙酸的应用进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
在1L高压釜中，加入60g化合物I’，300g碳酸二甲酯，42g醋酸钠，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为醋酸钠烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品64.3g，HPLC：化合物III’，98.2％，收率94.8％。化合物III’粗品可以直接用于下一步水解。
实施例2：
在2L高压釜中，加入120g化合物I’，600g碳酸二甲酯，100g醋酸钾，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为醋酸钾烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品133.3g，HPLC：化合物III’，97.5％，收率95.9％。化合物III’粗品可以直接用于下一步水解。
实施例3：
在2L高压釜中，加入120g化合物I’，600g碳酸二甲酯，100g回收的醋酸钾，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为醋酸钾烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品133.3g，HPLC：化合物III’，98.2％，收率96.5％。化合物III’粗品可以直接用于下一步水解。
实施例4：
1L高压釜中，加入120g化合物I’，600g碳酸二甲酯，100g溴化钠，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为溴化钠烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品130.2g，HPLC：化合物III’，97.1％，收率94.1％。化合物III’粗品可以直接用于下一步水解。
实施例5：
1L高压釜中，加入120g化合物I’，600g碳酸二甲酯，100第八次回收溴化钠，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为溴化钠烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品132.2g，HPLC：化合物III’，97.3％，收率93.2％。化合物III’粗品可以直接用于下一步水解。
实施例6：
1L高压釜中，加入120g化合物I’，600g碳酸二甲酯，120g溴化钾，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为溴化钾烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品132.3g，HPLC：化合物III’，98.1％，收率95.1％。化合物III’粗品可以直接用于下一步水解。
实施例7：
1L四口瓶中，加入131g化合物III’，20％的液碱400g，升温回流100～105℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至10～25℃，滴加工业盐酸至pH＝2～3，甲苯萃取2次，有机相合并浓缩，得油状物145.2g，收率95.5％。产品HPLC，98.7％，其中杂质苯乙酸≤0.1％，2，2-二甲基苯乙酸≤0.1％。
实施例8：
Figure BDA0001782842840000051
在1L高压釜中，加入120g化合物A，600g碳酸二甲酯，57g醋酸钠，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为醋酸钠烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品132.1g，HPLC：化合物B，98.2％，收率95.1％。化合物B粗品可以直接用于下一步水解制得布洛芬。
实施例9：
Figure BDA0001782842840000061
在2L高压釜中，加入120g化合物D，600g碳酸二甲酯，56g醋酸钾，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为醋酸钾烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品132.8g，HPLC：化合物E，98.2％，收率98.1％。化合物E粗品可以直接用于下一步水解制得酮洛芬。
实施例10：
Figure BDA0001782842840000062
1L高压釜中，加入120g化合物G，600g碳酸二甲酯，58g溴化钠，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为溴化钠烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品130.1g，HPLC：化合物H，97.8％，收率94.1％。化合物H粗品可以直接用于下一步水解制得氟比洛芬。
实施例11：
Figure BDA0001782842840000063
1L高压釜中，加入120g化合物K，600g碳酸二甲酯，67g溴化钾，密闭后加热至140～180℃，保温保压反应4-8h，反应完成以后，冷却至室温，抽滤，碳酸二甲酯淋洗，滤饼为溴化钾烘干后可以直接重复使用，滤液浓缩得粗品134.6，HPLC：化合物M，98.4％，收率97.5％。化合物M粗品可以直接用于下一步水解制得洛索洛芬。

Claims (10)

1.一种α-甲基苯乙酸及其衍生物式IV的制备方法，其特征在于，以苯乙腈及其衍生物式I为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化、脱羧和水解反应制备得到，所述催化剂为碱金属或碱土金属阳离子与弱酸根离子、卤素离子或氰根离子的任意组合的盐，或者为季铵盐，其中R为苯环上的任意取代基，
Figure FDA0001782842830000011
2.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述R为氢，烷基，卤素，硝基，氨基，芳基，杂芳基，R的个数为0-5的整数。
3.一种α-甲基苯乙酸式IV’的制备方法，其特征在于，由下述方法制备得到，
第一步：苯乙腈式I’在催化剂为碱金属或碱土金属阳离子与弱酸根离子、卤素离子或氰根离子的任意组合的盐或者季胺盐的催化条件下，保温保压条件下，经碳酸二甲酯甲基化制备具有式III’结构的化合物；
第二步：具有式III’结构的化合物经脱羧和水解反应制备α-甲基苯乙酸式IV’；
Figure FDA0001782842830000012
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，甲基化反应步骤反应催化剂为醋酸钾、醋酸钠、溴化钠或溴化钾。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，甲基化反应步骤反应催化剂与原料的摩尔当量比为0.01～10。
6.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，甲基化反应步骤反应温度为90～200℃。
7.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，甲基化反应步骤反应保温保压时间为2～12小时。
8.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，脱羧和水解反应步骤反应试剂为酸或碱。
9.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，脱羧和水解反应步骤反应温度为20～140℃。
10.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，脱羧和水解反应步骤反应温保压时间为0.5～20小时。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4151616A4 (en) * 2021-04-26 2023-12-20 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THEREOF

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278333A (en) * 1991-07-31 1994-01-11 Tessenderlo Chemie N.V. Process for the alpha-monoalkylation of arylacetonitriles, arylacetoesters and arylacetic acids
CN104744237A (zh) * 2015-02-16 2015-07-01 丽水市南明化工有限公司 一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278333A (en) * 1991-07-31 1994-01-11 Tessenderlo Chemie N.V. Process for the alpha-monoalkylation of arylacetonitriles, arylacetoesters and arylacetic acids
CN104744237A (zh) * 2015-02-16 2015-07-01 丽水市南明化工有限公司 一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴荣贵等: ""洛索洛芬钠的合成"", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4151616A4 (en) * 2021-04-26 2023-12-20 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THEREOF

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