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CN110812326B - 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用，组分包括辛伐他汀、表面活性剂、乳化剂、缓释剂、抗氧化剂和防腐剂，余量为注射用水，根据辛伐他汀药学性质结合微囊制剂的制备工艺，将辛伐他汀首先制备成具有缓释功能的微囊结构，之后与其余助剂混合制备成混悬乳剂，其中表面活性剂和乳化剂使其兼具混悬剂和乳剂的优点，提高载体中辛伐他汀有效药量，肌内注射后迅速到达靶器官，靶器官有效血药浓度维持时间长，微囊结构的缓释功能延长药物半衰期，提高药物生物利用度，减少了给药次数，降低药物毒副作用，最为重要的是无抗生素药残，具有广阔的临床应用前景。

Description

一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及兽医学领域，更具体的说是涉及一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用。
背景技术
乳房炎是危害奶牛健康的三大疾病之一，发病奶牛体细胞数增多，泌乳量及乳质下降，在过去的治疗中，多采用抗生素药物，但是抗生素的不当应用和滥用不但会引起乳中药物残留影响乳品质，还会引起耐药菌株的大量产生，造成后续治疗的失败，危害乳品使用者的健康。
现有技术中，针对抗生素药物治疗手段的取代方案多为传统中药组方、改进中药组方以及研制了乳房炎疫苗及卵黄抗体对疾病进行预防，但由于中药组合物及疫苗等的作用效果不佳，反而导致了大概率的治疗失败，致使奶牛淘汰，因此研制开发特异性强、毒性小、低残留的非抗生素类药物防治、治疗奶牛乳房炎是今后奶牛乳房炎防治主要方向。
他汀类药物属于3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，是目前最有效的降脂药物，不仅能强效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)，而且能在一定程度上降低三酰甘油(TG)和升高高密度脂蛋白(HDL)，临床上主要用于治疗人类动脉粥样硬化，现已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。近年来研究发现，他汀类药物除具有降脂作用外，还具有缓解器官移植后的排异反应、治疗骨质疏松症、抗肿瘤、抗老年痴呆等多种作用，除此以外，他汀类药物还具有抗炎、调节机体免疫、抗氧化、抗菌活性和抗凝血作用。
辛伐他汀是目前他汀类药物中最为常用的降血脂药物，离体试验研究显示，辛伐他汀对奶牛乳房炎致病菌金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有明显的抑杀作用，抑杀效果明显高于临床常用抗生素，基于其在降血脂之外的高度抗菌活性，可在奶牛乳房炎防治中替代部分抗生素。但是由于辛伐他汀的亲酯性好、亲水性差，目前药典收录仅限于片剂和胶囊，其有效药量低，但是将其原粉直接制成水溶性注射液进行动物肌注后，刺激性大，药物吸收不好，容易造成不良反应，不能满足工厂化生产和临床用药的需要。因此，如何提供一种其它剂型的有效药量高且刺激性小并药物利用率高的辛伐他汀类药物组合物是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法，根据辛伐他汀药学性质结合制剂工艺，通过加入表面活性剂、乳化剂和稳定剂制成混悬乳剂，使其兼具混悬剂和乳剂的优点，提高载体中辛伐他汀有效药量，肌内注射后迅速到达靶器官，靶器官有效血药浓度维持时间长，延长药物半衰期，提高药物生物利用度，减少给药次数，降低药物毒副作用，无抗生素药残。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
首先，本发明提供了一种辛伐他汀混悬乳剂，其特征在于，按重量百分比计，包括以下组分：辛伐他汀5％～25％、表面活性剂1％～5％、乳化剂2％～5％、缓释剂6％～8％、抗氧化剂0.5％和防腐剂0.005％，余量为注射用水。
优选的，按重量百分比计，包括以下组分：辛伐他汀10％～20％、表面活性剂3.5％～4.5％、乳化剂2.5％～3.5％、缓释剂7％、抗氧化剂0.5％和防腐剂0.005％，余量为注射用水。
优选的，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、硬脂酸、仲烷基磺酸钠中的一种或几种的混合物。
优选的，所述乳化剂为月桂酸单甘油酯、月桂醇聚氧乙烯醚和水中的一种或几种的混合物。
优选的，所述缓释剂为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和甲壳素中的一种或几种混合物。
优选的，所述抗氧化剂为SOD、CAT中的一种。
优选的，所述防腐剂为三氯丁醇、苯甲酸钠、邻苯基苯酚中的一种。
本发明还提供了上述技术方案所述的辛伐他汀混悬乳剂的制备方法，具体包括以下步骤：
将缓释剂加入部分注射用水中搅拌并60-80℃加热至融化，形成稳定的预聚体溶液，然后将辛伐他汀加到预聚体溶液中，并充分剪切搅拌分散至成极细的微粒状，继续60-80℃加热至微粒形成微胶囊，之后再加入乳化剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂和余量水搅拌均匀，即得本发明所述的辛伐他汀混悬乳剂。
本发明还提供了一种上述技术方案中所述的辛伐他汀混悬乳剂的应用，即在治疗奶牛乳房炎中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用，根据辛伐他汀药学性质结合微囊制剂的制备工艺，将辛伐他汀首先制备成具有缓释功能的微囊结构，之后与其余助剂混合制备成混悬乳剂，其中表面活性剂和乳化剂使其兼具混悬剂和乳剂的优点，提高载体中辛伐他汀有效药量，肌内注射后迅速到达靶器官，靶器官有效血药浓度维持时间长，微囊结构的缓释功能延长药物半衰期，提高药物生物利用度，减少了给药次数，降低药物毒副作用，最为重要的是无抗生素药残，具有广阔的临床应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
辛伐他汀混悬乳剂的制备方法，具体采用以下工艺：
将缓释剂加入部分注射用水中搅拌并60-80℃加热至融化，形成稳定的预聚体溶液，然后将辛伐他汀加到预聚体溶液中，并充分剪切搅拌分散至成极细的微粒状，继续60-80℃加热至微粒形成微胶囊，之后再加入乳化剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂和余量水搅拌均匀，即得本发明所述的辛伐他汀混悬乳剂。
实施例2
采用实施例1的制备工艺，以1L药物的制备量计，具体原料及组分如下：
辛伐他汀50mL、十二烷基硫酸钠10mL、月桂酸单甘油酯20mL、海藻酸钠60mL、SOD5mL和三氯丁醇0.05mL，余量为注射用水。
实施例3
采用实施例1的制备工艺，以1L药物的制备量计，具体原料及组分如下：
辛伐他汀100mL、硬脂酸30mL、月桂醇聚氧乙烯醚25mL、羧甲基纤维素钠62mL、CAT5mL和苯甲酸钠0.05mL，余量为注射用水。
实施例4
采用实施例1的制备工艺，以1L药物的制备量计，具体原料及组分如下：
辛伐他汀150mL、仲烷基磺酸钠40mL、水30mL、甲壳素70mL、CAT 5mL和邻苯基苯酚0.05mL，余量为注射用水。
实施例5
采用实施例1的制备工艺，以1L药物的制备量计，具体原料及组分如下：
辛伐他汀200mL、任意比例的十二烷基硫酸钠、硬脂酸和仲烷基磺酸钠混合物45mL、任意比例的月桂酸单甘油酯、月桂醇聚氧乙烯醚和水混合物35mL、任意比例的海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和甲壳素混合物80mL、CAT5mL和邻苯基苯酚0.05mL，余量为注射用水。
实施例6
辛伐他汀250mL、任意比例的十二烷基硫酸钠和硬脂酸混合物50mL、任意比例的月桂酸单甘油酯和月桂醇聚氧乙烯醚混合物50mL、任意比例的海藻酸钠和羧甲基纤维素钠混合物80mL、CAT 5mL和邻苯基苯酚0.05mL，余量为注射用水。
实施例7
辛伐他汀200mL、任意比例的十二烷基硫酸钠和仲烷基磺酸钠混合物45mL、任意比例的月桂酸单甘油酯和水混合物35mL、任意比例的海藻酸钠和甲壳素混合物80mL、CAT 5mL和邻苯基苯酚0.05mL，余量为注射用水。
实施例8
辛伐他汀200mL、任意比例的硬脂酸和仲烷基磺酸钠混合物45mL、任意比例的月桂醇聚氧乙烯醚和水混合物35mL、任意比例的羧甲基纤维素钠和甲壳素混合物80mL、CAT 5mL和邻苯基苯酚0.05mL，余量为注射用水。
试验例
将采用实施例2-8的原料组成制得的药物按顺序标为A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8，以现有技术中的普通抗生素类药物为对比实验1，编号为B1，以现有技术中的中药组合物类药物作为对比实验2，编号为B2，以注射用疫苗为对比实验3，编号为B3；
将B3对健康的奶牛进行注射，将A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、B1、B2分别以相当剂量作用于患有相同乳房炎症病症的奶牛直至奶牛炎症消失，结果表明，采用A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8注射的奶牛在注射3次后即可治愈，且经乳质检测后，奶牛产牛乳中未发现药物残留；而采用B1治疗的奶牛在注射3次后也治愈，但是经乳质检测后，奶牛产牛乳中发现大量的药物残留；B2的奶牛在注射5次后出现缓解症状，治疗过程缓慢且乳品中具有药物成分分泌。
继续培养A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8与B1注射治愈的奶牛，A4、A5、A6、A7、A8注射治愈后的奶牛无相关病症复发，A2、A3注射治愈后的奶牛有轻微复发经A2、A3分别继续与之前等量注射后痊愈；而B1注射治愈的奶牛复发严重且再次采用B1注射治疗后无明显效果，增大注射剂量后也无明显促进痊愈效果，说明相关病菌已产生抗药性。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (6)

1.一种辛伐他汀混悬乳剂，其特征在于，按重量百分比计，包括以下组分：辛伐他汀5％～25％、表面活性剂1％～5％、乳化剂2％～5％、缓释剂6％～8％、抗氧化剂0.5％和防腐剂0.005％，余量为注射用水；
所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、硬脂酸、仲烷基磺酸钠中的一种或几种的混合物；
所述乳化剂为月桂酸单甘油酯、月桂醇聚氧乙烯醚和水中的一种或几种的混合物；
所述缓释剂为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠和甲壳素中的一种或几种混合物。
2.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀混悬乳剂，其特征在于，按重量百分比计，包括以下组分：辛伐他汀10％～20％、表面活性剂3.5％～4.5％、乳化剂2.5％～3.5％、缓释剂7％、抗氧化剂0.5％和防腐剂0.005％，余量为注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的一种辛伐他汀混悬乳剂，其特征在于，所述抗氧化剂为SOD、CAT中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种辛伐他汀混悬乳剂，其特征在于，所述防腐剂为三氯丁醇、苯甲酸钠、邻苯基苯酚中的一种。
5.一种权利要求1-4任一项所述的辛伐他汀混悬乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将缓释剂加入部分注射用水中搅拌并60-80℃加热至融化，形成稳定的预聚体溶液，然后将辛伐他汀加到预聚体溶液中，并充分剪切搅拌分散至成极细的微粒状，继续60-80℃加热至微粒形成微胶囊，之后再加入乳化剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂和余量水搅拌均匀，即得辛伐他汀混悬乳剂。
6.一种权利要求1-4任一项所述的辛伐他汀混悬乳剂在治疗奶牛乳房炎中的应用。
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