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CN110709083A - 尼拉帕尼制剂 - Google Patents

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CN110709083A
CN110709083A CN201880034412.3A CN201880034412A CN110709083A CN 110709083 A CN110709083 A CN 110709083A CN 201880034412 A CN201880034412 A CN 201880034412A CN 110709083 A CN110709083 A CN 110709083A
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China
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nilapanib
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CN201880034412.3A
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S.麦格克
P.纳拉扬
C.梅登多普
G.吴
S.拉迪
H.肯平斯基
A.斯图尔特
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Texano Ltd
Original Assignee
Texano Ltd
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Abstract

本发明涉及适于口服给药的包含化合物尼拉帕尼作为活性药物成分的药物胶囊组合物及其制备方法。本文还描述了通过所公开的方法形成的含有尼拉帕尼的胶囊制剂，以及此类胶囊制剂在治疗各种疾病和病症中的治疗用途。尼拉帕尼基本上均匀地分布在胶囊制剂的整个药学上可接受的载体中，并表现出良好的长期稳定性和溶出性。

Description

尼拉帕尼制剂
交叉引用
本申请要求2017年3月27日提交的美国临时申请号62/477,425的优先权，将其以其整体在此引入作为参考。
发明内容
尼拉帕尼(Niraparib)为口服活性和有效的聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP抑制剂。尼拉帕尼及其药学上可接受的盐，公开于国际公开号WO2007/113596和欧洲专利号EP2007733B1；国际公开号WO2008/084261和美国专利号8,071,623；以及国际公开号WO2009/087381和美国专利号8,436,185。制备尼拉帕尼及其药学上可接受的盐的方法公开于国际公开号WO2014/088983和WO2014/088984。用尼拉帕尼及其药学上可接受的盐治疗癌症的方法公开于美国临时专利申请号62/356,461、62/402,427、62/470,141和PCT申请PCT/US17/40039。每个前述参考文献的内容通过引用整体并入本文。
PARP是涉及细胞中许多功能的蛋白质家族，包括DNA修复、基因表达、细胞周期控制、细胞内运输和能量代谢。PARP蛋白在通过碱基切除修复途径的单链断裂修复中起关键作用。PARP抑制剂已显示出作为单一疗法对具有现有的DNA修复缺陷(如BRCA1和BRCA2)的肿瘤的活性，以及作为联合疗法与诱导DNA损伤的抗癌剂一起给药时的活性。
尽管在卵巢癌的治疗方面取得了一些进展，但是大多数患者最终还是复发了，且后续对附加治疗的反应通常持续时间有限。具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的女性患上高度浆液性卵巢癌(HGSOC)的风险增加，而且她们的肿瘤似乎对PARP抑制剂的治疗特别敏感。此外，已发表的科学文献表明，没有生殖系BRCA1或BRCA2突变的铂敏感型HGSOC的患者也可能会从PARP抑制剂治疗中临床受益。
据估计，被诊断患有乳腺癌的妇女中的5％至10％，或每年超过15,000名妇女，在其BRCA1或BRCA2基因中带有生殖系突变。这些女性患上癌症的过程涉及称为同源重组的关键DNA修复途径的功能障碍。尽管癌细胞在同源重组途径受到破坏仍能保持活力，但如果替代性DNA修复途径受到破坏，癌细胞将特别容易受到化学疗法的攻击。这被称为合成致死–一种其中任一修复途径的个体丧失都与细胞活力相容；但是同时丢失这两种途径会导致癌细胞死亡的情况。由于PARP抑制剂会阻止DNA修复，因此在具有BRCA突变的癌细胞中，PARP抑制会导致合成致死。因此，在使用PARP抑制剂治疗后，具有BRCA基因生殖系突变的患者表现出明显的临床益处。
令人惊讶地发现，根据本发明的固体剂型具有期望的性质，其防止包囊期间的堵塞和/或设备卡住，防止材料粘附到包囊组件上，并显示出合适的剂量单位的含量均匀性、储存稳定性、效力和溶出性。
本文提供制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括：获得尼拉帕尼；获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
在一些实施方案中，获得尼拉帕尼包括获得已被筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并包括将未筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并。在一些实施方案中，将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并包括将筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并。
本文提供制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括：获得尼拉帕尼或获得已被筛分的尼拉帕尼；获得已被筛分的乳糖一水合物；将筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，获得已用筛子筛分的乳糖一水合物包括获得已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分的乳糖一水合物。在一些实施方案中，超过约50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。在一些实施方案中，所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
本文提供制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括：获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼；将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。在一些实施方案中，在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。在一些实施方案中，所述已被筛分的乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。在一些实施方案中，超过约50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。在一些实施方案中，获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。在一些实施方案中，所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
本文提供制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括：获得已被筛分的尼拉帕尼；将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混，将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁，和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。在一些实施方案中，超过约50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。在一些实施方案中，所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
本文提供制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括：获得已被筛分的尼拉帕尼；将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将筛分的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。在一些实施方案中，所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。在一些实施方案中，在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。在一些实施方案中，超过约50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述筛分的尼拉帕尼已被退火(anneal)一次或多次。
本文提供制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括：获得已被筛分的尼拉帕尼，其中所述尼拉帕尼已被退火两次或更多次；将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。在一些实施方案中，所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。在一些实施方案中，在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。在一些实施方案中，超过约50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。在一些实施方案中，所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
本文提供制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括：获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼；获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将筛分的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
在一些实施方案中，所述尼拉帕尼已被退火一次或两次或多次。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼已被研磨(mill)。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼已被湿磨。
在一些实施方案中，所述尼拉帕尼用锥形球磨机、振荡筛或振动筛筛分。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼手动或机械筛分。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的共混的组合物包囊至一个或多个胶囊中。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的制剂包囊至一个或多个胶囊中。在一些实施方案中，所述一个或多个胶囊为硬壳胶囊。在另一实施方案中，所述胶囊为软壳胶囊。硬壳胶囊可为明胶胶囊。硬壳胶囊制备为两半：填充的较小直径的"主体"，然后使用较大直径的"帽"密封。硬胶囊可为明胶胶囊。在一些实施方案中，所述包囊包括使用包囊机。在一些实施方案中，所述包囊包括制备至少约5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000、500,000、或1百万个所述一个或多个胶囊。在一些实施方案中，所述包囊包括以至少约5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000个所述一个或多个胶囊/小时的速率制备。在一些实施方案中，所述包囊包括从源自包囊机中的以下批次制备一个或多个胶囊，该批次包括含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。在一些实施方案中，包囊机中的批次的一部分体积用于制备一个或多个胶囊。在一些实施方案中，用于制备一个或多个胶囊的包囊机中的批次的该部分体积小于该批次的总初始体积的约100％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、或75％。在一些实施方案中，包囊机的一个或多个部分被涂层涂覆。在一些实施方案中，所述一个或多个包覆的部分包括捣固销(tamping pin)、配量盘(dosing disc)，或二者。在一些实施方案中，所述涂层包括镍、铬，或其组合。在一些实施方案中，所述包囊包括自动包囊。在一些实施方案中，相比于未包覆的包囊组件，组合物与一个或多个包覆的包囊组件的粘附被减少或防止。在一些实施方案中，相比于具有未包覆的包囊组件的包囊机，具有包覆的包囊组件的包囊机的堵塞被减少或防止。
在一些实施方案中，将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混包括共混约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1000转。在一些实施方案中，将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混包括共混约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1000转。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物的颗粒尺寸与尼拉帕尼的颗粒尺寸相同。在一些实施方案中，所述共混包括使用共混器，且其中所述尼拉帕尼基本上均匀地分布在整个共混器中。
在一些实施方案中，一个或多个胶囊中的剂-剂之间(dose-to-dose)尼拉帕尼浓度变化小于约50％。在一些实施方案中，所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约40％。在一些实施方案中，所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约30％。在一些实施方案中，所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约20％。在一些实施方案中，所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约10％。在一些实施方案中，所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约5％。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于10个或更少的连续剂或胶囊。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于8个连续剂或胶囊。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于5个连续剂或胶囊。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于3个连续剂或胶囊。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于2个连续剂或胶囊。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述胶囊包含根据本文所述方法制备的包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。本文提供组合物，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述胶囊包含根据本文所述方法制备的包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼已被退火两次或更多次。本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比(Hausner’s ratio)小于约1.3或少于约1.7或其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比小于约1.3或少于约1.8。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.4或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.48或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.38或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.3-1.7。在一些实施方案中，平均值为约1.5。
本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼已被退火两次或更多次。本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比小于约1.3或少于约1.7。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.48或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.38或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.3-1.7或约1.4-1.8的范围。在一些实施方案中，平均值可为约1.5。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.8或更少。本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.63或更少或其中胶囊上的制剂具有的豪斯纳比范围为约1.18-1.63。在一些实施方案中，所述豪斯纳比平均为约1.41。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.7或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.67或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.64或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.52或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.47或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.43或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.41或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.3或更少。
本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述具有的豪斯纳比为约1.7或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.67或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.64或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.52或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.47或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.43或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.41或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.3或更少。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的尼拉帕尼具有的内部磨擦角为约29度或更高或约33.1度或更高。
本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的内部磨擦角为约29度或更高或约33.1度或更高。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的内部磨擦角少于约34度或少于约37度。本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的内部磨擦角少于约34度或少于约37度。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的流函数比值为大于约3.5或大于约6.4。本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的流函数比值为大于约3.5或大于约6.4。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的流函数比值为大于约6.5或大于约14.4。本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的流函数比值为大于约6.5或大于约14.4。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的壁摩擦角小于约29(在Ra为约0.05时)或小于约35(在Ra为约0.05时)。本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的壁摩擦角小于约29(在Ra为约0.05时)或小于约35(在Ra为约0.05时)。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约15度(在Ra为约0.05时)或小于约25度(在Ra为约0.05时)。本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约15度(在Ra为约0.05时)或小于约25度(在Ra为约0.05时)。
本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约26度(在Ra为约1.2时)或小于约30度(在Ra为约1.2时)。本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约26度(在Ra为约1.2时)或小于约30度(在Ra为约1.2时)。
本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述乳糖一水合物具有的(i)堆积密度为约0.2-0.8mg/cm3和/或(ii)振实密度为约0.3-0.9mg/cm3。本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述乳糖一水合物具有的(i)堆积密度为约0.2-0.8mg/cm3和/或(ii)振实密度为约0.3-0.9mg/cm3。
本文提供制剂，其包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼，乳糖一水合物颗粒，和硬脂酸镁；其中约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至少约106微米，和/或约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至多约250微米。本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼，乳糖一水合物颗粒，和硬脂酸镁；其中约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至少约106微米，和/或约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至多约250微米。
在一些实施方案中，所述制剂在5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后关于尼拉帕尼降解是稳定的。在一些实施方案中，在5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述组合物包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。在一些制剂中，在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。在一些实施方案中，在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。在一些实施方案中，在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。在一些实施方案中，在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物(singleunspecified niraparib degradation product)。在一些实施方案中，在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
在一些实施方案中，所述单一非特定降解产物具有的相对保留时间为约1.84。在一些实施方案中，所述单一非特定降解产物具有的相对保留时间为约1.93。
在一些实施方案中，在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约3％、2.5％、2％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。在一些实施方案中，在约40℃和约70％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述组合物包含少于约3％、2.5％、2.0％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。
在一些实施方案中，所述制剂具有的尼拉帕尼的绝对生物利用度为约60％至约90％。
在一些实施方案中，在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存该制剂约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，在溶出评估中不少于约30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％的尼拉帕尼在约5、10、15、20、30、45、60、90或120分钟内溶解。
在一些实施方案中，所述组合物包含两粒或更多粒胶囊，其各自包含该制剂。在一些实施方案中，制剂包含的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为该组合物的约19.16％、38.32％、57.48％、或76.64％重量。
在一些实施方案中，制剂包含的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约19.2至约38.3％w/w尼拉帕尼。
在一些实施方案中，制剂包含约50mg至约300mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物，约100mg至约200mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物，或约125mg至约175mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
在一些实施方案中，制剂包含约79.7mg、约159.4mg、约318.8mg、或约478.2mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
在一些实施方案中，制剂包含约100mg尼拉帕尼，基于游离碱(例如，约159.4mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)。
在一些实施方案中，制剂包含约61.2至约80.3％w/w乳糖一水合物。
在一些实施方案中，制剂包含至少约0.5％w/w硬脂酸镁。
在实施方案中，胶囊包含本文所述的任何制剂。
本文提供治疗癌症的方法，包括向需要的受试者给药有效量的本文所述的制剂或包含制剂的胶囊。
在一些实施方案中，所述制剂或胶囊以以下剂量给药：其具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、或少于5％。
在一些实施方案中，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、食管癌、头颈部癌症、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑和中枢神经系统癌症、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌症、横纹肌样癌症、角化棘皮瘤、表皮样癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓瘤、淋巴瘤，及其组合。在一些实施方案中，所述癌症选自卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，及其组合。在一些实施方案中，所述癌症为复发性癌症。
在一些实施方案中，所述受试者为人受试者。在一些实施方案中，所述人受试者之前用化疗治疗过。在一些实施方案中，所述化疗为基于铂的化疗。在一些实施方案中，所述人受试者对化疗具有完全或部分响应。
在一些实施方案中，所述受试者具有的平均峰值血浆浓度(Cmax)为约600ng/mL至1000ng/mL的尼拉帕尼。在一些实施方案中，所述受试者在给药后约0.5至6小时内具有该平均峰值血浆浓度(Cmax)。在一些实施方案中，在给药后约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的尼拉帕尼结合至受试者的人血浆蛋白。在一些实施方案中，在给药至人受试者后尼拉帕尼的表观分布容积(Vd/F)为约500L至约2000L。在一些实施方案中，在给药后所述尼拉帕尼具有的平均终末半衰期(t1/2)为约30至约60小时。在一些实施方案中，在给药后所述尼拉帕尼具有的平均终末半衰期(t1/2)为约32-38小时。在一些实施方案中，在给药后所述尼拉帕尼具有的平均终末半衰期(t1/2)为约36小时。在一些实施方案中，在给药后所述尼拉帕尼具有的表观总清除率(CL/F)为约10L/小时至约20L/小时。在一些实施方案中，在给药后约1分钟内、或在约5分钟内、或在约10分钟内、或在约15分钟内、或在约30分钟内、或在约60分钟内或在约90分钟内，至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼从组合物中释放。在一些实施方案中，在给药后所述受试者在稳态具有的Cmin尼拉帕尼血浆水平为约10ng/ml至约100ng/ml。在一些实施方案中，在给药后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小时内至少约70％、80％、90％、或95％的尼拉帕尼吸收至受试者的血流中。
引用作为参考
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。
附图简述
本发明的特征在所附权利要求中被特别地阐述。通过参考下面的详细说明，可以更好地理解本发明的特征和优点，以下详细说明阐述了说明性实施方案，在这些说明性实施方案中利用了本发明的原理，其中附图：
图1A为尼拉帕尼胶囊的示例性制备过程的示意图。
图1B为尼拉帕尼胶囊的示例性制备过程的示意图。
图2是批次D的包囊过程中分层均匀性测试结果的示例图。它显示了整个包囊过程中标示声明值的平均百分比、最小百分比和最大百分比。
图3是批次E、F、G、J、K和L的粉末混合物的颗粒尺寸的示例图。
图4A是共混器中的共混物水平的示例图，其示出了在一些实施方案中胶囊填充物可以被截断的示例性点。
图4B是附接到转载溜槽的示例性共混器的图。
图4C是示例性转载溜槽的图。转载溜槽可以连接到共混器上，粉末共混物可以通过转载溜槽从共混器转移到包囊机上。
图4D为示例性转载溜槽的图。
图5是来自不同测试批次的单独分层含量均匀性数据的示例图。在170分钟测试的一个胶囊(来自批次K)得出的测定值为88.3％，但该胶囊在重量分选过程中将被拒绝，因为它不在运行(in-process range)范围内。分层含量均匀性(SCU)样品未按重量分类。
图6是对于批次E、F、G、J、K和L的包囊机剂量碗采样位置的示意图。
图7是在USP溶出评估中使用的装置的示例性图示。
图8是在USP溶出评估中使用的装置的示例性图示。
图9是在USP溶出评估中使用的装置的示例性图示。
图10A示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10B示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10C示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10D示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10E示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10F示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10G示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10H示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图10I示出了批次中使用的尼拉帕尼颗粒的示例性扫描电子显微镜(SEM)图。
图11显示2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的结晶形式I的示例性X-射线粉末衍射图。
发明详述
各种药物产品以胶囊的形式包装，用于口服给药并在个体体内释放药物活性组合物。口服药物胶囊通常填充有几微米量级的微粒材料或颗粒。包囊的颗粒通常包含选择量的一种或多种药物活性组合物以及一种或多种惰性赋形剂材料。在典型的包囊过程中，将要包囊的颗粒材料的源或颗粒从共混器转移到包囊机，其中包囊机确定要添加到每个胶囊的颗粒的量。包囊机将所需量的颗粒转移到敞开的胶囊(例如，胶囊的敞开的壳部分)中，然后将敞开的胶囊密封(例如，通过在填充有颗粒的敞开的壳部分上放置壳盖)。
取决于用于口服剂型产品的要包囊的颗粒的物理属性(例如，颗粒尺寸变化、颗粒材料的粘性、颗粒表面几何形状的不规则性等)，在包囊过程中可能会出现问题，例如包囊机的堵塞，例如，由于粉末的不期望的流动特性引起。例如，当要包囊的颗粒具有非球形和/或不规则的几何表面时，当颗粒被送入包囊机时，颗粒可能彼此摩擦粘附或粘附在包囊机的壁上，而不是相对于彼此滑动。会导致转移穿过包囊机且因此到达所制备的药物胶囊的颗粒的稠度和量出现明显和不希望的偏差。在用具有对包囊不希望的流动性的颗粒材料制备产品胶囊时，例如，在生产过程中，胶囊的填充重量可能减小，或者可能发生离析。例如，在分批生产过程中的包囊过程中，原始共混物的离析可能随着生产时间的增加而发生。本文描述了一种改进的系统和方法，用于在口服药物产品，特别是尼拉帕尼胶囊产品的生产中确保颗粒材料的一致和准确的剂量。根据本发明形成口服剂型药物胶囊，其包含特定几何形状和粒径分布的颗粒，同时基本上将每个胶囊的胶囊重量和粒径分布保持在所需范围内。优选地，生产批次中的大多数胶囊与目标填充重量的偏差不超过约15％，并且批次中单个胶囊的平均填充重量与目标填充重量的偏差不超过约10％。
因此，认识到粉末的流动性可能对粉末颗粒的形状和光滑度以及粉末中颗粒的尺寸分布敏感。
因此，本发明的目的是提供用作药物的干粉制剂，该制剂具有例如改善的流动性和/或压缩性特征，从而有利于以最新技术，高速生产设备包囊。
定义
术语“AUC”是指在施用药物组合物之后的时间/血浆浓度曲线下的面积。AUC0-无穷大表示从时间0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积；AUC0-t表示从时间0到时间t的血浆浓度-时间曲线下的面积。
“血浆浓度”是指本文提供的化合物在受试者血液的血浆成分中的浓度。
术语“生物等效”是指在适当设计的研究中，当在相同摩尔剂量下以相似条件给药时，在药物作用位点，药物等效物或药物替代物中的活性成分或活性部分变得可用的速率和程度没有明显差异。实际上，如果Cmax、AUC或任选地Tmax的90％置信区间在80.00％至125.00％的范围内，则认为两种产品具有生物等效性。
如本文所用，“堆积密度”是指未振实的粉末样品的质量与其体积之比，该体积包括颗粒间空隙体积的贡献。堆积密度是指单位体积可填充的粉末材料的质量。例如，存在于药物组合物中的颗粒可以具有大于或等于0.2-0.8g/cm3的堆积密度。
术语“Cmax”是指药物组合物给药后血液中异维甲酸的最大浓度。
术语“癌症”包括实体瘤和恶性血液病。癌症包括，但不限于，卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、食管癌、头颈部癌症、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如，腺癌、NSCLC和SCLC)、骨癌(例如，骨肉瘤)、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑和中枢神经系统癌症、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌症、横纹肌样癌症、角化棘皮瘤、表皮样癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤(例如，脂肉瘤)、膀胱癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、骨髓疾病(例如，AML、CML、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病)、和淋巴疾病(例如，白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、ALL、CLL、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤)。
术语“胶囊”旨在涵盖填充有粉末形式的药物的任何包囊的壳。通常，胶囊由诸如明胶(动物蛋白)之类的胶凝剂和植物多糖的液体溶液制成。这些包括淀粉和纤维素以及其他衍生物(例如角叉菜胶)的改性形式。胶囊成分可大致分为：(1)明胶胶囊：明胶胶囊由源自动物皮肤或骨骼的胶原制成的明胶制备。也称为凝胶盖(gel caps或gelcaps)。在明胶胶囊中，还可以根据其形状、颜色和硬度添加其他成分，例如增塑剂-山梨醇以降低或增加胶囊的硬度，防腐剂、着色剂、润滑剂和崩解剂；(2)植物胶囊：它们由羟丙甲纤维素制成，羟丙甲纤维素是由纤维素制成的聚合物。
如药物组合物中的术语“组合物”旨在涵盖包含尼拉帕尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、立体异构体或其混合物以及其他惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的药物产品。这样的药物组合物是“制剂”和“剂型”的同义词。本发明的药物组合物包括但不限于颗粒剂、片剂(单层片剂、多层片剂、小型片剂、生物粘附片剂、囊片、基质片剂、片剂内片剂、粘膜粘附片剂、调节释放片剂、口腔崩解片剂、脉冲释放片、定时释放片、延迟释放、控释、延长释放和持续释放片剂)、胶囊(硬和软胶囊或液体填充的软明胶胶囊)、丸剂、锭剂、囊袋剂、粉剂、微胶囊、小片、胶囊和微球中的片剂、基质组合物等。在一些实施方案中，药物组合物是指胶囊。在一些实施方案中，药物组合物是指硬明胶胶囊或基于HPMC的胶囊。在一些实施方案中，药物组合物是指硬明胶胶囊。
“D50”是指50％的颗粒低于定义的尺寸，而50％的颗粒高于定义的尺寸。D50可用于描述不同的参数(体积，长度，数量，面积等)。如本文所用，D50表示体积加权的中值直径，例如通过激光/光散射法或等效方法测量，其中按体积计50％的颗粒具有较小的直径，而按体积计50％的颗粒具有较大的直径。体积加权的D50还涉及一定尺寸下颗粒的重量百分比。例如，500nm的D50表示50％的颗粒质量的直径小于500nm，而50％的颗粒质量的直径大于500nm。可以通过本领域技术人员众所周知的常规颗粒尺寸测量技术来测量颗粒尺寸。这样的技术包括，例如，沉降场流动分级分离、光子相关光谱学、光散射(例如，使用MicrotracUPA 150)、激光衍射和圆盘离心。为了本文所述的组合物、制剂和方法的目的，有效颗粒尺寸是使用激光/光散射仪器和方法例如Horiba LA-910或Horiba LA-950确定的体积中值直径。类似地，“D90”是体积加权直径，其中按体积计90％的颗粒具有较小的直径，而10％体积具有较大直径，而“D10”是体积加权的直径，其中按体积计10％的颗粒具有较小的直径，而按体积计90％的颗粒具有较大的直径。超声处理后表达D50值有时有用。这种低功率和短时间可以破坏非常疏松的聚集体，这通常不会对组合物在受试者体内的性能产生负面影响。
“稀释剂”增加组合物的体积以促进压制或产生足够的体积以用于胶囊填充的均匀共混物。这种化合物包括例如，乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素如
Figure BDA0002286914950000201
磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥乳糖；预胶凝淀粉、可压缩糖、如
Figure BDA0002286914950000202
(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖基稀释剂、糖粉；硫酸氢钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；水解谷物固体、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土，等。也可使用一种或多种稀释剂的组合。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的尼拉帕尼的足够量，其预期在某种程度上缓解正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状。例如，本文公开的尼拉帕尼的施用的结果是的体征、症状、或癌症的病因的减轻和/或缓解。例如，用于治疗用途的“有效量”是需要的尼拉帕尼(包括本文所公开的制剂)的量，其可提供疾病症状的减轻或改善而没有过度的不利副作用。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。应当理解，在一些实施方案中，“有效量”或“治疗有效量”因受试者的不同而不同，这是由于所施用的化合物的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所治疗的病症、所治疗疾病的严重程度以及处方医生的判断所致。
术语“增强”是指尼拉帕尼的期望效果的效力或持续时间的增加或延长，或治疗剂施用后所导致的任何不良症状的减轻。因此，关于增强本文公开的尼拉帕尼的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长与本文公开的尼拉帕尼组合使用的其他治疗剂的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以在所需系统中增强另一种治疗剂或尼拉帕尼的作用的尼拉帕尼或其他治疗剂的量。当用于患者时，有效使用量取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。
术语“赋形剂”是指药理学惰性的组分，例如稀释剂、润滑剂、表面活性剂、载体等。用于制备药物组合物的赋形剂通常是安全的、无毒的并且对于人类药物用途是可接受的。提及的赋形剂包括一种或多种这样的赋形剂。共加工(co-processed)的赋形剂也涵盖在本发明的范围内。
“填充试剂”或“填充剂”包括化合物如乳糖、乳糖一水合物、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇，等。
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括，例如，硬脂酸、硬脂酸镁、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、烃如矿物油、或氢化植物油如氢化大豆油
Figure BDA0002286914950000211
高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、
Figure BDA0002286914950000212
硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇如CarbowaxTM、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅如SyloidTM、
Figure BDA0002286914950000213
淀粉如玉米淀粉、硅油、表面活性剂，等。
“尼拉帕尼”预期包括尼拉帕尼或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、多晶型物、立体异构体或其混合物。
“颗粒尺寸”是指颗粒的测量分布，除非另有说明，否则通常表示为“体积加权中值”尺寸。
“药效学”是指确定相对于药物浓度观察到的生物学反应的因素。
“药代动力学”是指确定适当的药物浓度的获得和维持的因素。
“即用型”是指可以在给药前不需要进一步改变、修饰或优化(例如通过稀释、重建、灭菌，等等)组合物或产品的情况下使用的药物组合物或医疗产品。
术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可以互换使用。
“治疗有效量”或“有效量”是实现的药理学效果的药剂的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。尼拉帕尼的“有效量”是达到所需药理作用或治疗改善而没有过度的不利副作用所需的量。尼拉帕尼的有效量将被本领域的技术人员根据特定的患者和疾病进行选择。应当理解，由于尼拉帕尼的代谢、受试者的年龄、体重、一般状况、所治疗的病症、所治疗疾病的严重程度以及处方医生的判断的不同，“有效量”或“治疗有效量”可以因受试者而异。如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来改善或减轻特定疾病、障碍或病症的症状是指严重性的任何降低、发作的延迟、进展的减慢或持续时间的缩短，无论是永久性的还是暂时性的，持久的或短暂的，其归因于化合物或组合物的施用或与其有关。
术语“tmax”是指给药药物组合物后达到Cmax的时间(小时)。
如本文所用，术语“治疗”包括减轻、缓和或改善疾病或病症，例如癌症、症状，预防其他症状，减轻或预防症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的病症或停止疾病或病症的症状，为预防性和/或治疗性地。
如本文所用，“重量百分比”、“wt％”、“重量的百分比”、“％重量”及其变化形式是指一种物质的浓度，为该物质的重量除以组合物总重量且乘以100。
根据以下详细描述，本文描述的方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，尽管示出了具体实施方案，但是详细描述和具体示例仅通过说明的方式给出。
尼拉帕尼制剂
本发明认识到需要提供具有理想的溶出特性、药代动力学特征、流动性质和/或良好的储存稳定性的尼拉帕尼的改进剂型。存在与尼拉帕尼的最终制剂或组合物的配制、加工和稳定性有关的多重挑战。考虑因素是相互关联的且通过多重集中努力解决，包括各种制造考虑因素，例如配制、加工和设备考虑因素。尼拉帕尼面临着与其粘着性相关的制造挑战，这导致粉末流动和离析(segregation)的挑战。本发明解决了这些挑战并提供了具有期望性质的尼拉帕尼的改进剂型。
本发明涉及制备固体、口服可给药的药物组合物的方法，该组合物包含多聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1和-2抑制剂，及其预防和/或治疗疾病的用途。本发明涉及尼拉帕尼及其药学上可接受的盐(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)的固体剂型，其具有所需的药代动力学特征，且显示有利的储存稳定性和溶出性质。尼拉帕尼具有以下结构：
Figure BDA0002286914950000231
尼拉帕尼为口服可用的、选择性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)1和2抑制剂。尼拉帕尼显示PARP 1和2抑制且IC50分别为3.8和2.1nM，且在全细胞测试中，其以EC50＝4nM抑制PARP活性，且抑制具有突变型BRCA-1和BRCA-2的癌细胞增殖，其中CC50在10-100nM范围(参见Jones等人，Journal Medicinal Chemistry，2009，52，7170-7185)。向癌症患者给药尼拉帕尼的方法也描述于WO2018/005818，其以其整体在此引入作为参考。
尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的化学名为2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐水合物(1:1:1)且其具有以下化学结构：
Figure BDA0002286914950000232
尼拉帕尼的经验分子式为C26H30N4O5S且其分子量为510.61g/mol。尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物药物为白色至灰白色、非-吸湿的结晶固体。尼拉帕尼溶解度在低于9.95的pKa是pH非依赖性的，在生理pH范围内的水中游离碱溶解度为0.7mg/mL至1.1mg/mL。
制备尼拉帕尼的方法包括描述于WO 2014/088983；WO 2014/088984；US 8,071,623；US 8,436,185；2017年4月24日提交的US 62/489,415；和Jones等人，J.Med.Chem.，52:7170-7185，2009中的那些，其各自以其整体在此引入作为参考。
制备尼拉帕尼的某些固体形式的方法描述于2017年3月27日提交的U.S.62/477,411，及其以其整体引入作为参考。在一些实施方案中，尼拉帕尼作为2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的结晶形式I提供。2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的结晶形式I为4-甲苯磺酸盐且为一水合物。在一些实施方案中，本文所述组合物或制剂包含2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的结晶形式I，且基本上不含2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的形式II和形式III。另一实施方案提供该组合物，其中所述2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的结晶形式I具有基本上如图11所示的X-射线粉末衍射图。另一实施方案提供该组合物，其中2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的结晶形式I的特征为选自以下2θ值的至少一个X-射线衍射图反射：9.5±0.2、12.4±0.2、13.2±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、21.0±0.2、24.9±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和26.9±0.2。
尼拉帕尼为选择性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)1和2抑制剂，其选择性在体外和在小鼠异种移植模型中杀死肿瘤细胞。PARP抑制会导致无法修复的双链断裂(DSB)，易错DNA修复途径的使用，所得的基因组不稳定以及最终细胞死亡。另外，由于抑制自PAR化(autoparlyation)的结果而被困在遗传损伤处的PARP可能导致细胞毒性。
ZEJULATM适用于在对基于铂的化疗完全或部分响应后维持或治疗成人患者的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌，或原发性腹膜癌。每个ZEJULATM胶囊含有100mg的尼拉帕尼(以甲苯磺酸盐一水合物形式)。硬胶囊具有白色主体，且以黑墨印有“100mg”，而紫色的盖子上则用白墨印有“尼拉帕尼”。ZEJULATM作单一治疗的推荐剂量是每天一次口服3粒100mg胶囊，相当于每日总剂量300mg。
本文提供了包含尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的口服组合物。在一些实施方案中，口服组合物包含约20重量％至约60重量％的尼拉帕尼，用于治疗诸如癌症的疾病或病症；以及药学上可接受的载体，其中尼拉帕尼基本上均匀地分布在整个药学上可接受的载体中。
在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症，例如，卵巢癌。
在一些实施方案中，所述尼拉帕尼可以是其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约50mg至约300mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。例如，所述药物组合物可包含约100mg至约200mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。例如，所述药物组合物可包含约125mg至约175mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
制剂可包含一种或多种组分，包括尼拉帕尼。可以将这些组分组合在一起以形成用于填充胶囊的粉末共混物。例如，可以将粉末共混物填充到明胶胶囊中，例如0号明胶胶囊中。
尼拉帕尼可以作为药学上可接受的盐存在于制剂中。例如，尼拉帕尼可以是尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
制剂可包含一种或多种稀释剂。例如，制剂可包含乳糖一水合物。
制剂可包含一种或多种润滑剂。例如，例如，制剂可以包含硬脂酸镁。
本发明的示例性尼拉帕尼制剂包含100mg尼拉帕尼(基于游离碱，1.000mg尼拉帕尼无水游离碱相当于1.594mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)，乳糖一水合物和硬脂酸镁。本发明的示例性尼拉帕尼制剂包含100mg尼拉帕尼(基于游离碱，1.000mg尼拉帕尼无水游离碱相当于1.594mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)、乳糖一水合物、硬脂酸镁和酒石黄。
药效学
尼拉帕尼体外抑制PARP-1和PARP-2酶，且IC50分别为3.8nM(0.82ng/mL)和2.1nM(0.67ng/mL)。尼拉帕尼抑制细胞内PARP活性，且IC50为4nM(1.28mg/mL)且IC90为50nM(16ng/mL)。单一剂量的50mg/kg尼拉帕尼在肿瘤模型中导致>90％PARP抑制，且在每天给药下，肿瘤消退。在剂量为50mg/kg，在6小时实现～4567ng/mL的肿瘤浓度，其超过PARP IC90且导致肿瘤消退。在该相同模型中，75mg/kg剂量的奥拉帕尼没有导致肿瘤消退；当给药改为50mg/kg剂量的尼拉帕尼时实现肿瘤消退。
如本文所用，禁食的人药代动力学研究包括单剂量的、禁食的人药代动力学研究和多剂量的禁食的人药代动力学研究。多剂量的禁食的人药代动力学研究是根据FDA指南文件和/或类似EMEA指南进行。稳态值的药代动力学参数可以直接从多剂量、禁食、人类药代动力学研究中确定，也可以使用标准方法或行业标准软件(例如WinNonlin版本5.3或更高版本)通过单剂量数据外推来方便地确定。
在一些实施方案中，向人受试者每天一次口服给药本文所述的尼拉帕尼组合物提供的平均峰值血浆浓度(Cmax)为600ng/mL至1000ng/mL。例如，向人受试者每天一次口服给药本文所述的尼拉帕尼组合物可提供的平均峰值血浆浓度(Cmax)为约600ng/mL、625ng/mL、650ng/mL、675ng/mL、700ng/mL、725ng/mL、750ng/mL、775ng/mL、800ng/mL、825ng/mL、850ng/mL、875ng/mL、900ng/mL、925ng/mL、950ng/mL、975ng/mL或1000ng/mL。例如，向人受试者每天一次口服给药本文所述的尼拉帕尼组合物可提供的平均峰值血浆浓度(Cmax)为约804ng/mL。
在一些实施方案中，向人受试者每天一次口服给药本文所述的尼拉帕尼组合物在0.5至6小时内提供平均峰值血浆浓度(Cmax)。例如，向人受试者每天一次口服给药本文所述的尼拉帕尼组合物可在约0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、或6小时内提供平均峰值血浆浓度(Cmax)。
在一些实施方案中，本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼的绝对生物利用度为约60-90％。例如，本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼的绝对生物利用度可为约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。例如，本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼的绝对生物利用度可为约73％。
在一些实施方案中，在给予本文描述的剂量后，高脂肪餐的伴随施用不会显著影响本文描述的尼拉帕尼组合物的药代动力学。例如，在施用约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg剂量的尼拉帕尼后，高脂肪餐的同时施用可能不会显著影响本文所述的尼拉帕尼组合物的药代动力学。
在一些实施方案中，在给药至人受试者后尼拉帕尼为适度结合至人血浆的蛋白质。例如，在给药至人受试者后约60％-90％的尼拉帕尼为结合至人血浆的蛋白质。例如，在给药至人受试者后约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的尼拉帕尼为结合至人血浆的蛋白质。例如，在给药至人受试者后约83％的尼拉帕尼为结合至人血浆的蛋白质。
在一些实施方案中，在给药至人受试者后尼拉帕尼的表观分布容积(Vd/F)为约500L至约2000L。例如，在给药至人受试者后尼拉帕尼的表观分布容积(Vd/F)可为约500L、550L、600L、650L、700L、750L、800L、850L、900L、950L、1000L、1100L、1200L、1300L、1350L、1400L、1450L、1500L、1600L、1700L、1800L、1900L或2000L。例如，在给药至人受试者后尼拉帕尼的表观分布容积(Vd/F)可为约1220L。例如，在给药至患有癌症的人受试者后尼拉帕尼的表观分布容积(Vd/F)可为约1074L。
在一些实施方案中，在给药本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼后，尼拉帕尼的平均终末半衰期(t1/2)为约40至60小时。例如，在给药本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼后，尼拉帕尼的平均终末半衰期(t1/2)可为约40小时、42小时、44小时、46小时、48小时、50小时、52小时、54小时、56小时、58小时或60小时。例如，在给药本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼后，尼拉帕尼的平均终末半衰期(t1/2)可为约48至51小时。例如，在给药本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼后，尼拉帕尼的平均终末半衰期(t1/2)可为约48小时、49小时、50小时或51小时。
在一些实施方案中，在给药本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼后，尼拉帕尼的表观总清除率(CL/F)为约10L/小时至约20L/小时。例如，在给药本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼后，尼拉帕尼的表观总清除率(CL/F)可为约10L/小时、11L/小时、12L/小时、13L/小时、14L/小时、15L/小时、16L/小时、17L/小时、18L/小时、19L/小时或20L/小时。例如，在给药本文所述的组合物中提供的尼拉帕尼后，尼拉帕尼的表观总清除率(CL/F)可为约16.2L/小时。
在一些实施方案中，本文公开的制剂在约1分钟内、或在约5分钟内、或在约10分钟内、或在约15分钟内、或在约30分钟内、或在约60分钟内或在约90分钟内提供尼拉帕尼从组合物的释放。在其它实施方案中，治疗有效量的尼拉帕尼在约1分钟内、或在约5分钟内、或在约10分钟内、或在约15分钟内、或在约30分钟内、或在约60分钟内或在约90分钟内从组合物中释放。在一些实施方案中该组合物包含提供尼拉帕尼即刻释放的尼拉帕尼胶囊制剂。在一些实施方案中，该组合物包含提供尼拉帕尼在约1分钟内、或在约5分钟内、或在约10分钟内、或在约15分钟内、或在约30分钟内、或在约60分钟内或在约90分钟内即刻释放的尼拉帕尼胶囊制剂。
本文所述的尼拉帕尼制剂和剂型显示的药代动力学曲线可导致在稳态的Cmin尼拉帕尼血浆水平为约10ng/ml至约100ng/ml。在一个实施方案中，本文所述尼拉帕尼制剂提供的紧接在下一剂之前的稳态的血浆水平(Cmin)为约25ng/ml至约100ng/ml。在另一实施方案中，本文所述尼拉帕尼制剂提供的稳态Cmin血浆水平为约40ng/ml至约75ng/ml。在另一实施方案中，本文所述尼拉帕尼制剂提供的稳态Cmin血浆水平为约50ng/mL。
考虑到个体患者的临床状况、给药部位和方法、给药时间安排以及医学从业者已知的其他因素，根据良好的医学实践来施用和给予本文所述的尼拉帕尼制剂。在人类治疗中，本文所述剂型递送尼拉帕尼制剂，该尼拉帕尼制剂在稳态下在血浆中维持至少10ng/ml或通常至少约100ng/ml的治疗有效量的尼拉帕尼，同时减少与升高尼拉帕尼Cmax血浆水平相关的副作用。
在一些实施方案中，按重量计给药的大于约95％；或大于约90％；或大于约80％；或大于约70％的尼拉帕尼在给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小时内吸收到血流中。
尼拉帕尼浓度/量
通过本文描述的方法和组合物，可以制备达到本文描述的期望的溶出特征和目标药代动力学特征的制剂。例如，治疗有效剂量的尼拉帕尼可以每天一次、两次或三次以胶囊形式给药，使用本文已经描述的制备方法和组合物，以达到这些结果。在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或其盐的存在量为约20-80wt％、45-70wt％、40-50wt％、45-55wt％、50-60wt％、55-65wt％、60-70wt％、65-75wt％、70-80wt％、或40-60wt％。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的浓度为组合物的约1％至约50％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％、约25％至约50％、约30％至约50％、约35％至约50％、约40％至约50％、或约45％至约50％重量。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的浓度为组合物的约1％至约45％、约5％至约45％、约10％至约45％、约15％至约45％、约20％至约45％、约25％至约45％、约30％至约45％、约35％至约45％、或约40％至约45％重量。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的浓度为组合物的约1％至约40％、约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约20％至约40％、约25％至约40％、约30％至约40％、约35％至约40％重量。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的浓度为组合物的约1％至约35％、约5％至约35％、约10％至约35％、约15％至约35％、约20％至约35％、约25％至约35％、或约30％至约35％重量。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的浓度为组合物的约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％重量。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的浓度为组合物的约19.16％重量。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的浓度为组合物的约38.32％重量。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的浓度为组合物的约57.48％重量。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的浓度为组合物的约76.64％重量。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的量为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、25mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。例如，本文所述的组合物可具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约1mg至约1000mg，例如，约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、25mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。例如，本文所述的组合物可具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼或其药学上可接受的前药或盐的量为约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、或约500mg。例如，本文所述的组合物可具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、或约500mg。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约79.7mg。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约159.4mg。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约318.8mg。在一些实施方案中，本文所述组合物具有的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约478.2mg。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文公开的组合物中使用的尼拉帕尼为游离碱、药学上可接受的盐、前药、类似物或复合物的形式。在一些情况下，尼拉帕尼包括药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，关于组合物中的尼拉帕尼，药学上可接受的盐包括，但不限于，4-甲基苯磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、和其立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，关于组合物中的尼拉帕尼，药学上可接受的盐包括，但不限于，甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，关于组合物中的尼拉帕尼，药学上可接受的盐包括，但不限于，甲苯磺酸盐一水合物盐。在一些实施方案中，尼拉帕尼甲苯磺酸盐的结晶形式为水合物。在一些实施方案中，尼拉帕尼甲苯磺酸盐的结晶形式为尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
胶囊
术语胶囊旨在涵盖填充有粉末形式的药物的任何包囊的壳。通常，胶囊由诸如明胶(动物蛋白)之类的胶凝剂和植物多糖的液体溶液制成。这些包括淀粉和纤维素以及其他衍生物(例如角叉菜胶)的改性形式。胶囊成分可大致分为：(1)明胶胶囊：明胶胶囊由源自动物皮肤或骨骼的胶原制成的明胶制备。明胶胶囊也称为凝胶盖。在明胶胶囊中，还可以根据其形状、颜色和硬度添加其他成分，例如增塑剂-山梨醇以降低或增加胶囊的硬度，防腐剂、着色剂、润滑剂和崩解剂；(2)植物胶囊：它们由羟丙甲纤维素制成，羟丙甲纤维素是由纤维素制成的聚合物。
药学上可接受的赋形剂
在一些方面，本文公开的药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。用于本文公开的药物组合物的示例性药学上可接受的赋形剂包括，但不限于，粘合剂、崩解剂、超级崩解剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、香料、助流剂、吸着剂、增溶剂、螯合剂、乳化剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、吸附剂、成粒剂、防腐剂、缓冲液、着色剂和增甜剂或其组合。粘合剂的实例包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、羧基甲基纤维素钠、角豆胶(ceratonia)、脱乙酰壳多糖、棉子油、葡萄糖结合剂、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、山嵛酸甘油酯、半乳甘露聚糖多糖、羟基乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、乳糖、硅酸铝镁、麦芽糊精、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、向日葵油、植物油、托可索仑、玉米蛋白，或其组合。崩解剂的实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、乳糖、硅酸铝镁、甲基纤维素、聚克立林钾、藻酸钠、淀粉，或其组合。润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸镁、矿物油、棕榈酸、肉豆蔻酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、滑石、硬脂酸锌、苯甲酸钾、硬脂酸镁或其组合。稀释剂的实例包括滑石、藻酸铵、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、纤维素、乙酸纤维素、玉米淀粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藓醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、棕榈酰硬脂酸甘油酯、异麦芽糖醇、高岭土、拉克替醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、磺基丁基醚β-环糊精、黄蓍胶、海藻糖、木糖醇，或其组合。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为乳糖。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为乳糖一水合物。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂为乳糖一水合物和硬脂酸镁。
多种可用的填充剂或稀释剂包括，但不限于碳酸钙(BarcroftTM、MagGranTM、MillicarbTM、Pharma-CarbTM、PrecarbTM、SturcalTM、Vivapres CaTM)、无水磷酸钙(Emcompress AnhydrousTM、FujicalinTM)、磷酸氢钙二水合物(CalstarTM、Di-CafosTM、EmcompressTM)、磷酸钙(Tri-CafosTM、TRI-TABTM)、硫酸钙(DestabTM、DrieriteTM、SnowWhiteTM、Cal-TabTM、CompactrolTM)、粉末纤维素(ArbocelTM、ElcemaTM、SanacetTM)、硅化微晶纤维素、乙酸纤维素、可压缩糖(Di-PacTM)、糖粉、葡萄糖结合剂(CandexTM、EmdexTM)、糊精(AvedexTM、CaloreenTM、Primogran WTM)、右旋糖(CaridexTM、DextrofinTM、Tab fine D-IOOTM)、果糖(FructofinTM、KrystarTM)、高岭土(LionTM、Sim 90TM)、拉克替醇(Finlac DCTM、Finlac MCXTM)、乳糖(AnhydroxTM、CapsuLacTM、Fast-FloTM、FlowLacTM、GranuLacTM、InhaLacTM、LactochemTM、LactohaieTM、LactopressTM、MicrofmeTM、MicrotoseTM、PharmatoseTM、Prisma LacTM、RespitoseTM、SacheLacTM、SorboLacTM、Super-TabTM、TablettoseTM、WyndaleTM、ZeparoxTM)、乳糖一水合物、碳酸镁、氧化镁(MagGran MOTM)、麦芽糊精(C*Dry MDTM、Lycatab DSHTM、MaldexTM、MaitagranTM、MaltrinTM、Maltrin QDTM、PaselliMD 10 PHTM、Star-DriTM)、麦芽糖(Advantose 100TM)、甘露醇(MannogemTM、PearlitolTM)、微晶纤维素(Avicel PHTM、CelexTM、CelphereTM、Ceolus KGTM、EmcocelTM、PharmacelTM、TabuloseTM、VivapurTM)、聚葡萄糖(LitesseTM)、西甲硅油(Dow Corning Q7-2243 LVATM、CowComing Q7-2587TM、Sentry SimethiconeTM)、藻酸钠(KeltoneTM、ProtanalTM)、氯化钠(AlbergerTM)、山梨醇(Liponec 70-NCTM、Liponic 76-NCv、MeritolTM、NeosorbTM、SorbitolInstantTM、SorbogemTM)、淀粉(Flufiex WTM、Instant Pure-CoteTM、MelojeiTM、MeritenaPaygel 55TM、Perfectamyl D6PHTM、Pure-CoteTM、Pure-DentTM、Pure-GelTM、Pure-SetTM、Purity 21TM、Purity 826TM、Tablet WhiteTM)、预胶凝淀粉、蔗糖、海藻糖和木糖醇，或其混合物。
在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约5-90％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约5-80％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约5-70％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约5-60％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约5-50％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约5-40％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约5-30％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25-90％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25-80％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25-70％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25-60％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25-50％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25-40％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约40-90％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约40-80％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约40-70％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约40-60％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约40-50％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约40％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约50％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约60％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约70％重量。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约80％重量。
在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约100mg至约1000mg、约150mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、约300mg至约1000mg、约350mg至约1000mg、约400mg至约1000mg、约450mg至约1000mg，或约500mg至约1000mg。例如，填充剂如乳糖一水合物可存在的量为约25mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约100mg至约1000mg、约150mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、约300mg至约1000mg、约350mg至约1000mg、约400mg至约1000mg、约450mg至约1000mg，或约500mg至约1000mg。
在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg，或约500mg至约550mg。例如，填充剂如乳糖一水合物可存在的量为约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg，或约500mg至约550mg。
在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约15mg、约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg，或约500mg。例如，填充剂如乳糖一水合物可存在的量为约15mg、约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg，或约500mg。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约334.2mg。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约254.5mg。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约174.8mg。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约95.1mg。在一些实施方案中，填充剂如乳糖一水合物的存在量为约15.4mg。
多种可用的崩解剂包括，但不限于，海藻酸(ProtacidTM、Satialgine H8TM)、磷酸钙(TRI-TABTM)、羧甲基纤维素钙(ECG 505TM)、羧基甲基纤维素钠(AkucellTM、FinnfixTM、Nymcel Tylose CBTM)、胶体二氧化硅(AerosilTM、Cab-O-SilTM、Wacker HDKTM)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolTM、Pharmacel XLTM、PrimelloseTM、SolutabTM、VivasolTM)、交聚维酮(Collison CLTM、Collison CL-MTM、Polyplasdone XLTM)、多库酯钠、瓜尔胶(MeyprodorTM、MeyprofmTM、MeyproguarTM)、低取代的羟丙基纤维素、硅酸铝镁(MagnabiteTM、NeusilinTM、PharmsorbTM、VeegumTM)、甲基纤维素(MethocelTM、MetoloseTM)、微晶纤维素(Avicel PHTM、Ceoius KGTM、EmcoelTM、EthispheresTM、FibrocelTM、PharmacelTM、VivapurTM)、聚乙烯吡咯烷酮(CollisonTM、PlasdoneTM)、藻酸钠(KelcosolTM、KetoneTM、ProtanalTM)、羟乙酸淀粉钠、聚克立林钾(Amberlite IRP88TM)、硅化微晶纤维素(ProSotvTM)、淀粉(Aytex PTM、FluftexWTM、MelojelTM、MeritenaTM、Paygel 55TM、Perfectamyl D6PHTM、Pure-BindTM、Pure-CoteTM、Pure-DentTM、Purity 21TM、Purity 826TM、Tablet WhiteTM)或预胶凝淀粉(Lycatab PGSTM、MerigelTM、National 78-1551TM、Pharma-GelTM、PrejelTM、Sepistab ST 200TM、SpressB820TM、Starch 1500 GTM、TablitzTM、Unipure LDTM)，或其混合物。在一些实施方案中，崩解剂任选以约0-10％重量的量使用。在一些实施方案中，崩解剂的存在量为约0.1mg至0.5mg、0.5mg至1mg、1mg至2mg、2mg至2.5mg、2.5mg至5mg、5mg至7.5mg、7mg至9.5mg、9mg至11.5mg、11mg至13.5mg、13mg至15.5mg、15mg至17.5mg、17mg至19.5mg、19mg至21.5mg、21mg至23.5mg、23mg至25.5mg、25mg至27.5mg、27mg至30mg、29mg至31.5mg、31mg至33.5mg、33mg至35.5mg、35mg至37.5mg、37mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60mg至65mg、65mg至70mg、70mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg，或95mg至100mg。在一些实施方案中，崩解剂的存在量为约0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、11mg、13mg、15mg、17mg、19mg、21mg、23mg、25mg、27.5mg、30mg、31.5mg、33.5mg、35.5mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg，或100mg。
多种可用的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙(HyQualTM)，单硬脂酸甘油酯(ImwitorTM 191和900、Kessco GMS5TM、450和600、Myvaplex 600PTM、MyvatexTM、Rita GMSTM、Stepan GMSTM、TeginTM、TeginTM 503和515、Tegin 4100TM、Tegin MTM、Unimate GMSTM)、山嵛酸甘油酯(Compritol 888 ATOTM)、棕榈酰硬脂酸甘油酯(Precirol ATO 5TM)、氢化蓖麻油(Castorwax MP 80TM、CroduretTM、Cutina HRTM、FancolTM、Simulsol 1293TM)、氢化植物油0型I(SterotexTM、Dynasan P60TM、HydrocoteTM、Lipovol HS-KTM、Sterotex HMTM)、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯(Captex 300TM、Labrafac CCTM、Miglyol 810TM、Neobee M5TM、NesatolTM、Waglinol 3/9280TM)、泊洛沙姆(PluronicTM、SynperonicTM)、聚乙二醇(CarbowaxSentryTM、LipoTM、LipoxolTM、Lutrol ETM、Pluriol ETM)、苯甲酸钠(AntimolTM)、氯化钠、月桂基硫酸钠(Elfan 240TM、Texapon Kl 2PTM)、硬脂酰富马酸钠(PruvTM)、硬脂酸(HystreneTM、industreneTM、Kortacid 1895TM、PristereneTM)、滑石(AltaicTM、LuzenacTM、LuzenacPharmaTM、Magsil OsmanthusTM、0Magsil StarTM、SuperioreTM)、蔗糖硬脂酸酯(Surfhope SEPharma D-1803FTM)和硬脂酸锌(HyQualTM)或其混合物。合适的润滑剂的实例包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅，以及其他现有技术已知的。在一些实施方案中润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.1-5％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.1-2％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.1-1％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.1-0.75％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.1-5％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.2-5％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.2-2％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.2-1％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.2-0.75％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.3％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.4％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.5％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.6％重量。在一些实施方案中，润滑剂如硬脂酸镁的存在量为约0.7％重量。在一些实施方案中，润滑剂的存在量为约0.01mg至0.05mg、0.05mg至0.1mg、0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.25mg、0.25mg至0.5mg、0.5mg至0.75mg、0.7mg至0.95mg、0.9mg至1.15mg、1.1mg至1.35mg、1.3mg至1.5mg、1.5mg至1.75mg、1.75至1.95mg、1.9mg至2.15mg、2.1mg至2.35mg、2.3mg至2.55mg、2.5mg至2.75mg、2.7mg至3.0mg、2.9mg至3.15mg、3.1mg至3.35mg、3.3mg至3.5mg、3.5mg至3.75mg、3.7mg至4.0mg、4.0mg至4.5mg、4.5mg至5.0mg、5.0mg至5.5mg、5.5mg至6.0mg、6.0mg至6.5mg、6.5mg至7.0mg、7.0mg至7.5mg、7.5mg至8.0mg、8.0mg至8.5mg、8.5mg至9.0mg、9.0mg至9.5mg，或9.5mg至10.0mg。在一些实施方案中，润滑剂的存在量为约0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1.1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、1.9mg、2.mg、2.3mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.1mg、3.3mg、3.5mg、3.7mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg，或10.0mg。
多种可用的助流剂包括，但不限于，磷酸三钙(TRI-TABTM)、硅酸钙、纤维素粉末(SanacelTM、Solka-FloeTM)、胶体二氧化硅(AerosilTM、Cab-O-Sil M-5PTM、Wacker HDKTM)、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉(MelojelTM、MeritenaTM、Paygel 55TM、Perfectamyl D6PHTM、Pure-BindTM、Pure-CoteTM、Pure-DentTM、Pure-GelTM、Pure-SetTM、Purity 21TM、Purity 826TM、Tablet WhiteTM)和滑石(Luzenac PharmaTM、Magsil OsmanthusTM、Magsil StarTM、SuperioreTM)，或其混合物。在一些实施方案中，助流剂任选以约0-15％重量的量使用。在一些实施方案中，助流剂的存在量为约0.1mg至0.5mg、0.5mg至1mg、1mg至2mg、2mg至2.5mg、2.5mg至5mg、5mg至7.5mg、7mg至9.5mg、9mg至11.5mg、11mg至13.5mg、13mg至15.5mg、15mg至17.5mg、17mg至19.5mg、19mg至21.5mg、21mg至23.5mg、23mg至25.5mg、25mg至27.5mg、27mg至30mg、29mg至31.5mg、31mg至33.5mg、33mg至35.5mg、35mg至37.5mg、37mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60mg至65mg、65mg至70mg、70mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg，或95mg至100mg。在一些实施方案中，助流剂的存在量为约0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、11mg、13mg、15mg、17mg、19mg、21mg、23mg、25mg、27.5mg、30mg、31.5mg、33.5mg、35.5mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg，或100mg。
药学上可接受的表面活性剂包括，但不限于适合用于药物剂型的非离子和离子表面活性剂。离子表面活性剂可包括阴离子、阳离子或两性离子表面活性剂中的一种或多种。各种有用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯或聚氧乙烯脱水山梨醇的另一酯、二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)、卵磷脂、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆，或任何其它可商购的共加工表面活性剂如
Figure BDA0002286914950000381
80或
Figure BDA0002286914950000382
4000及其混合物。在一些实施方案中，表面活性剂任选以约0-5％重量的量使用。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为约0.1mg至0.5mg、0.5mg至1mg、1mg至2mg、2mg至2.5mg、2.5mg至5mg、5mg至7.5mg、7mg至9.5mg、9mg至11.5mg、11mg至13.5mg、13mg至15.5mg、15mg至17.5mg、17mg至19.5mg、19mg至21.5mg、21mg至23.5mg、23mg至25.5mg、25mg至27.5mg、27mg至30mg、29mg至31.5mg、31mg至33.5mg、33mg至35.5mg、35mg至37.5mg、37mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60mg至65mg、65mg至70mg、70mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg，或95mg至100mg。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为约0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、11mg、13mg、15mg、17mg、19mg、21mg、23mg、25mg、27.5mg、30mg、31.5mg、33.5mg、35.5mg、37.5mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg，或100mg。
在一些实施方案中，所述制剂包含选自以下的赋形剂的组合：硬脂酸和乳糖；硬脂酸和乳糖一水合物；硬脂酸和碳酸钙；硬脂酸和磷酸钙；硬脂酸和磷酸氢钙；硬脂酸和硫酸钙；硬脂酸和微晶纤维素；硬脂酸和纤维素粉末；硬脂酸和右旋糖；硬脂酸和葡萄糖结合剂；硬脂酸和葡聚糖；硬脂酸和淀粉；硬脂酸和预胶凝淀粉；硬脂酸和蔗糖；硬脂酸和木糖醇；硬脂酸和拉克替醇；硬脂酸和甘露醇；硬脂酸和山梨醇；硬脂酸和氯化钠；硬脂酸和聚乙二醇；硬脂酰富马酸钠和乳糖；硬脂酰富马酸钠和乳糖一水合物；硬脂酰富马酸钠和碳酸钙；硬脂酰富马酸钠和磷酸钙；硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙；硬脂酰富马酸钠和硫酸钙；硬脂酰富马酸钠和微晶纤维素；硬脂酰富马酸钠和纤维素粉末；硬脂酰富马酸钠和右旋糖；硬脂酰富马酸钠和葡萄糖结合剂；硬脂酰富马酸钠和葡聚糖；硬脂酰富马酸钠和淀粉；硬脂酰富马酸钠和预胶凝淀粉；硬脂酰富马酸钠和蔗糖；硬脂酰富马酸钠和木糖醇；硬脂酰富马酸钠和拉克替醇；硬脂酰富马酸钠和甘露醇；硬脂酰富马酸钠和山梨醇；硬脂酰富马酸钠和氯化钠；硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇；山嵛酸甘油酯和乳糖；山嵛酸甘油酯和乳糖一水合物；山嵛酸甘油酯和碳酸钙；山嵛酸甘油酯和磷酸钙；山嵛酸甘油酯和磷酸氢钙；山嵛酸甘油酯和硫酸钙；山嵛酸甘油酯和微晶纤维素；山嵛酸甘油酯和纤维素粉末；山嵛酸甘油酯和右旋糖；山嵛酸甘油酯和葡萄糖结合剂；山嵛酸甘油酯和葡聚糖；山嵛酸甘油酯和淀粉；山嵛酸甘油酯和预胶凝淀粉；山嵛酸甘油酯和蔗糖；山嵛酸甘油酯和木糖醇；山嵛酸甘油酯和拉克替醇；山嵛酸甘油酯和甘露醇；山嵛酸甘油酯和山梨醇；山嵛酸甘油酯和氯化钠；山嵛酸甘油酯和聚乙二醇；硬脂酸钙和乳糖；硬脂酸钙和乳糖一水合物；硬脂酸钙和碳酸钙；硬脂酸钙和磷酸钙；硬脂酸钙和磷酸氢钙；硬脂酸钙和硫酸钙；硬脂酸钙和微晶纤维素；硬脂酸钙和纤维素粉末；硬脂酸钙和右旋糖；硬脂酸钙和葡萄糖结合剂；硬脂酸钙和葡聚糖；硬脂酸钙和淀粉；硬脂酸钙和预胶凝淀粉；硬脂酸钙和蔗糖；硬脂酸钙和木糖醇；硬脂酸钙和拉克替醇；硬脂酸钙和甘露醇；硬脂酸钙和山梨醇；硬脂酸钙和氯化钠；硬脂酸钙和聚乙二醇；甘油单硬脂酸酯和乳糖；甘油单硬脂酸酯和乳糖一水合物；甘油单硬脂酸酯和碳酸钙；甘油单硬脂酸酯和磷酸钙；甘油单硬脂酸酯和磷酸氢钙；甘油单硬脂酸酯和硫酸钙；甘油单硬脂酸酯和微晶纤维素；甘油单硬脂酸酯和纤维素粉末；甘油单硬脂酸酯和右旋糖；甘油单硬脂酸酯和葡萄糖结合剂；甘油单硬脂酸酯和葡聚糖；甘油单硬脂酸酯和淀粉；甘油单硬脂酸酯和预胶凝淀粉；甘油单硬脂酸酯和蔗糖；甘油单硬脂酸酯和木糖醇；甘油单硬脂酸酯和拉克替醇；甘油单硬脂酸酯和甘露醇；甘油单硬脂酸酯和山梨醇；甘油单硬脂酸酯和氯化钠；甘油单硬脂酸酯和聚乙二醇；棕榈酰硬脂酸甘油酯和乳糖；棕榈酰硬脂酸甘油酯和乳糖一水合物；棕榈酰硬脂酸甘油酯和碳酸钙；棕榈酰硬脂酸甘油酯和磷酸钙；棕榈酰硬脂酸甘油酯和磷酸氢钙；棕榈酰硬脂酸甘油酯和硫酸钙；棕榈酰硬脂酸甘油酯和微晶纤维素；棕榈酰硬脂酸甘油酯和纤维素粉末；棕榈酰硬脂酸甘油酯和右旋糖；棕榈酰硬脂酸甘油酯和葡萄糖结合剂；棕榈酰硬脂酸甘油酯和葡聚糖；棕榈酰硬脂酸甘油酯和淀粉；棕榈酰硬脂酸甘油酯和预胶凝淀粉；棕榈酰硬脂酸甘油酯和蔗糖；棕榈酰硬脂酸甘油酯和木糖醇；棕榈酰硬脂酸甘油酯和拉克替醇；棕榈酰硬脂酸甘油酯和甘露醇；棕榈酰硬脂酸甘油酯和山梨醇；棕榈酰硬脂酸甘油酯和氯化钠；棕榈酰硬脂酸甘油酯和聚乙二醇；月桂基硫酸镁和乳糖；月桂基硫酸镁和乳糖一水合物；月桂基硫酸镁和碳酸钙；月桂基硫酸镁和磷酸钙；月桂基硫酸镁和磷酸氢钙；月桂基硫酸镁和硫酸钙；月桂基硫酸镁和微晶纤维素；月桂基硫酸镁和纤维素粉末；月桂基硫酸镁和右旋糖；月桂基硫酸镁和葡萄糖结合剂；月桂基硫酸镁和葡聚糖；月桂基硫酸镁和淀粉；月桂基硫酸镁和预胶凝淀粉；月桂基硫酸镁和蔗糖；月桂基硫酸镁和木糖醇；月桂基硫酸镁和拉克替醇；月桂基硫酸镁和甘露醇；月桂基硫酸镁和山梨醇；月桂基硫酸镁和氯化钠；月桂基硫酸镁和聚乙二醇；矿物油和乳糖；矿物油和乳糖一水合物；矿物油和碳酸钙；矿物油和磷酸钙；矿物油和磷酸氢钙；矿物油和硫酸钙；矿物油和微晶纤维素；矿物油和纤维素粉末；矿物油和右旋糖；矿物油和葡萄糖结合剂；矿物油和葡聚糖；矿物油和淀粉；矿物油和预胶凝淀粉；矿物油和蔗糖；矿物油和木糖醇；矿物油和拉克替醇；矿物油和甘露醇；矿物油和山梨醇；矿物油和氯化钠；矿物油和聚乙二醇；棕榈酸和乳糖；棕榈酸和乳糖一水合物；棕榈酸和碳酸钙；棕榈酸和磷酸钙；棕榈酸和磷酸氢钙；棕榈酸和硫酸钙；棕榈酸和微晶纤维素；棕榈酸和纤维素粉末；棕榈酸和右旋糖；棕榈酸和葡萄糖结合剂；棕榈酸和葡聚糖；棕榈酸和淀粉；棕榈酸和预胶凝淀粉；棕榈酸和蔗糖；棕榈酸和木糖醇；棕榈酸和拉克替醇；棕榈酸和甘露醇；棕榈酸和山梨醇；棕榈酸和氯化钠；棕榈酸和聚乙二醇；肉豆蔻酸和乳糖；肉豆蔻酸和乳糖一水合物；肉豆蔻酸和碳酸钙；肉豆蔻酸和磷酸钙；肉豆蔻酸和磷酸氢钙；肉豆蔻酸和硫酸钙；肉豆蔻酸和微晶纤维素；肉豆蔻酸和纤维素粉末；肉豆蔻酸和右旋糖；肉豆蔻酸和葡萄糖结合剂；肉豆蔻酸和葡聚糖；肉豆蔻酸和淀粉；肉豆蔻酸和预胶凝淀粉；肉豆蔻酸和蔗糖；肉豆蔻酸和木糖醇；肉豆蔻酸和拉克替醇；肉豆蔻酸和甘露醇；肉豆蔻酸和山梨醇；肉豆蔻酸和氯化钠；肉豆蔻酸和聚乙二醇；泊洛沙姆和乳糖；泊洛沙姆和乳糖一水合物；泊洛沙姆和碳酸钙；泊洛沙姆和磷酸钙；泊洛沙姆和磷酸氢钙；泊洛沙姆和硫酸钙；泊洛沙姆和微晶纤维素；泊洛沙姆和纤维素粉末；泊洛沙姆和右旋糖；泊洛沙姆和葡萄糖结合剂；泊洛沙姆和葡聚糖；泊洛沙姆和淀粉；泊洛沙姆和预胶凝淀粉；泊洛沙姆和蔗糖；泊洛沙姆和木糖醇；泊洛沙姆和拉克替醇；泊洛沙姆和甘露醇；泊洛沙姆和山梨醇；泊洛沙姆和氯化钠；泊洛沙姆和聚乙二醇；聚乙二醇和乳糖；聚乙二醇和乳糖一水合物；聚乙二醇和碳酸钙；聚乙二醇和磷酸钙；聚乙二醇和磷酸氢钙；聚乙二醇和硫酸钙；聚乙二醇和微晶纤维素；聚乙二醇和纤维素粉末；聚乙二醇和右旋糖；聚乙二醇和葡萄糖结合剂；聚乙二醇和葡聚糖；聚乙二醇和淀粉；聚乙二醇和预胶凝淀粉；聚乙二醇和蔗糖；聚乙二醇和木糖醇；聚乙二醇和拉克替醇；聚乙二醇和甘露醇；聚乙二醇和山梨醇；聚乙二醇和氯化钠；聚乙二醇和聚乙二醇；苯甲酸钠和乳糖；苯甲酸钠和乳糖一水合物；苯甲酸钠和碳酸钙；苯甲酸钠和磷酸钙；苯甲酸钠和磷酸氢钙；苯甲酸钠和硫酸钙；苯甲酸钠和微晶纤维素；苯甲酸钠和纤维素粉末；苯甲酸钠和右旋糖；苯甲酸钠和葡萄糖结合剂；苯甲酸钠和葡聚糖；苯甲酸钠和淀粉；苯甲酸钠和预胶凝淀粉；苯甲酸钠和蔗糖；苯甲酸钠和木糖醇；苯甲酸钠和拉克替醇；苯甲酸钠和甘露醇；苯甲酸钠和山梨醇；苯甲酸钠和氯化钠；苯甲酸钠和聚乙二醇；氯化钠和乳糖；氯化钠和乳糖一水合物；氯化钠和碳酸钙；氯化钠和磷酸钙；氯化钠和磷酸氢钙；氯化钠和硫酸钙；氯化钠和微晶纤维素；氯化钠和纤维素粉末；氯化钠和右旋糖；氯化钠和葡萄糖结合剂；氯化钠和葡聚糖；氯化钠和淀粉；氯化钠和预胶凝淀粉；氯化钠和蔗糖；氯化钠和木糖醇；氯化钠和拉克替醇；氯化钠和甘露醇；氯化钠和山梨醇；氯化钠和氯化钠；氯化钠和聚乙二醇；月桂基硫酸钠和乳糖；月桂基硫酸钠和乳糖一水合物；月桂基硫酸钠和碳酸钙；月桂基硫酸钠和磷酸钙；月桂基硫酸钠和磷酸氢钙；月桂基硫酸钠和硫酸钙；月桂基硫酸钠和微晶纤维素；月桂基硫酸钠和纤维素粉末；月桂基硫酸钠和右旋糖；月桂基硫酸钠和葡萄糖结合剂；月桂基硫酸钠和葡聚糖；月桂基硫酸钠和淀粉；月桂基硫酸钠和预胶凝淀粉；月桂基硫酸钠和蔗糖；月桂基硫酸钠和木糖醇；月桂基硫酸钠和拉克替醇；月桂基硫酸钠和甘露醇；月桂基硫酸钠和山梨醇；月桂基硫酸钠和氯化钠；月桂基硫酸钠和聚乙二醇；滑石和乳糖；滑石和乳糖一水合物；滑石和碳酸钙；滑石和磷酸钙；滑石和磷酸氢钙；滑石和硫酸钙；滑石和微晶纤维素；滑石和纤维素粉末；滑石和右旋糖；滑石和葡萄糖结合剂；滑石和葡聚糖；滑石和淀粉；滑石和预胶凝淀粉；滑石和蔗糖；滑石和木糖醇；滑石和拉克替醇；滑石和甘露醇；滑石和山梨醇；滑石和氯化钠；滑石和聚乙二醇；硬脂酸锌和乳糖；硬脂酸锌和乳糖一水合物；硬脂酸锌和碳酸钙；硬脂酸锌和磷酸钙；硬脂酸锌和磷酸氢钙；硬脂酸锌和硫酸钙；硬脂酸锌和微晶纤维素；硬脂酸锌和纤维素粉末；硬脂酸锌和右旋糖；硬脂酸锌和葡萄糖结合剂；硬脂酸锌和葡聚糖；硬脂酸锌和淀粉；硬脂酸锌和预胶凝淀粉；硬脂酸锌和蔗糖；硬脂酸锌和木糖醇；硬脂酸锌和拉克替醇；硬脂酸锌和甘露醇；硬脂酸锌和山梨醇；硬脂酸锌和氯化钠；硬脂酸锌和聚乙二醇；苯甲酸钾和乳糖；苯甲酸钾和乳糖一水合物；苯甲酸钾和碳酸钙；苯甲酸钾和磷酸钙；苯甲酸钾和磷酸氢钙；苯甲酸钾和硫酸钙；苯甲酸钾和微晶纤维素；苯甲酸钾和纤维素粉末；苯甲酸钾和右旋糖；苯甲酸钾和葡萄糖结合剂；苯甲酸钾和葡聚糖；苯甲酸钾和淀粉；苯甲酸钾和预胶凝淀粉；苯甲酸钾和蔗糖；苯甲酸钾和木糖醇；苯甲酸钾和拉克替醇；苯甲酸钾和甘露醇；苯甲酸钾和山梨醇；苯甲酸钾和氯化钠；苯甲酸钾和聚乙二醇；硬脂酸镁和乳糖；硬脂酸镁和乳糖一水合物；硬脂酸镁和碳酸钙；硬脂酸镁和磷酸钙；硬脂酸镁和磷酸氢钙；硬脂酸镁和硫酸钙；硬脂酸镁和微晶纤维素；硬脂酸镁和纤维素粉末；硬脂酸镁和右旋糖；硬脂酸镁和葡萄糖结合剂；硬脂酸镁和葡聚糖；硬脂酸镁和淀粉；硬脂酸镁和预胶凝淀粉；硬脂酸镁和蔗糖；硬脂酸镁和木糖醇；硬脂酸镁和拉克替醇；硬脂酸镁和甘露醇；硬脂酸镁和山梨醇；硬脂酸镁和氯化钠；以及硬脂酸镁和聚乙二醇。其它赋形剂也可存在于上述制剂中。
在一些实施方案中，制剂包含选自上述列表的赋形剂的组合。在一些实施方案中，胶囊包含含选自上述列表的赋形剂的组合的制剂。在一些实施方案中，明胶胶囊包含含选自上述列表的赋形剂的组合的制剂。在一些实施方案中，改性淀粉胶囊包含含选自上述列表的赋形剂的组合的制剂。在一些实施方案中，角叉菜胶胶囊包含含选自上述列表的赋形剂的组合的制剂。在一些实施方案中，HPMC胶囊包含含选自上述列表的赋形剂的组合的制剂。
溶出
药物溶出代表影响全身性吸收率的关键因素。已开发出各种体外方法用于评定药物制剂的溶出性质，且溶出测试有时被用作直接评估药物生物利用度的替代法。参见，例如，Emmanuel等人,Pharmaceutics(2010)，2:351-363，且引入本文以供参考。溶出测试测量在控制的测试条件下经限定的时间段自药物产品(亦即片剂或胶囊)释出且溶出在溶解介质中的API的百分比。为了维持漏槽状态(sink condition)，在溶出介质中的药物的饱和溶解度应为药物浓度的至少三倍。对于低溶解度化合物，溶出有时可在非漏槽状态下测定。溶出受到API的性质(例如粒径、晶型、堆积密度)、药物产品的组成(例如载药量、赋形剂)、制备方法(例如压缩力)及在贮存条件下的稳定性(例如温度、湿度)的影响。通过本文所述方法制备的胶囊剂型可以根据United States Pharmacopoeia 37，United StatesPharmacopoeial Convention，Inc.，Rockville，Md.，2014(“USP 711”)中的Test 711“溶出度”进行体外溶出评价，以确定活性物质从剂型中释放的速率，并且可以通过高效液相色谱法确定溶液中的活性物质含量。提供该测试是为了确定是否符合在各个专论中所规定的口服药物剂型溶出度要求。在此通则中，剂量单位经限定为1个片剂或1个胶囊或指定量。本文中所述装置的类型使用各个专论中指定者。在标签说明制品经肠衣包衣的情况下，及在未明确说明可适用延迟释放制品的溶出或崩解测试包含于个别专论中的情况下，除非于个别专论中另有指定，否则应用针对延迟-释放剂型给定的程序及解释。针对不符合溶出规格的硬或软明胶胶囊及经明胶涂覆片剂而言，如下重复该测试。在于个别专论中将具有小于6.8的pH的水或介质指定为介质的情况下，可使用所指定的相同介质，其中添加导致750,000单位或更少/1000mL的活性的纯化胃蛋白酶。针对具有6.8或更大pH的介质，可添加胰酶以产生每1000mL不超过1750USP单位的蛋白酶活性。
USP 711装置1(篮式装置)
该组件可包括以下：容器，其可经覆盖，由玻璃或其他惰性透明材料制成；发动机；金属驱动轴及圆柱形篮。该容器部分浸没于任何方便尺寸或通过适宜装置(诸如加热夹套)加热的适宜水浴中。水浴或加热装置允许在测试期间保持容器内部的温度在37±0.5且保持浴液恒定、平滑运动。该组件的零件(包括其中放置组件的环境)不贡献显著运动、搅动或振动(除了由于平滑旋转搅拌元件外)。允许在测试期间观察样本及搅拌元件的装置是优选的。该容器可为圆柱形，具有半球形底部且具有下列尺寸及容量之一：针对1L的标称容量，高度可为160mm至210mm且其内部直径可为98mm至106mm；针对2L的标称容量，高度可为280mm至300mm且其内部直径可为98mm至106mm；及针对4L的标称容量，高度可为280mm至300mm且其内部直径可为145mm至155mm。其两侧在顶部处为凸缘。贴合盖可用于延迟蒸发。可定位该轴使得其轴线在任何点处距离容器的垂直轴线不超过2mm且平滑旋转及无可影响结果的显著摇摆。可使用速度调节装置，该装置允许选择轴旋转速度并将其维持在个别专论中给定的指定速率的±4％内。
搅拌元件的轴及篮组件可用316型不锈钢或其他惰性材料制造。可使用具有约0.0001英寸(2.5μm)厚的金涂层的篮。可在各测试开始时将剂量单位放置于干燥篮中。在测试期间，容器的内底部与篮的底部之间的距离可维持在25±2mm。
USP 711装置2(桨式装置)
使用来自装置1的组件，不同之处是自叶片形成的桨及轴用作搅拌元件。定位该轴使得其轴线在任何点处距离容器的垂直轴线不超过2mm且平滑旋转而无可影响结果的显著摇摆。叶片的垂直中心线穿过该轴的轴线使得叶片的底部与轴的底部平齐。桨符合图8中所示的规格。在测试期间维持叶片的底部与容器的内底部之间的距离为25±2mm。金属或适宜惰性、刚性叶片及轴构成单一实体。可使用适宜两部分可卸设计，条件为组件在测试期间保持紧密接合。可利用适宜涂层涂覆桨叶片及轴以便使其为惰性。允许剂量单位在叶片旋转开始前下沉至容器底部。小型松散片的非反应性材料(诸如不超过几圈螺旋丝)可附接至剂量单位，否则其将漂浮。一个替代下沉装置示于图9中。可使用其他经验证的下沉装置。
当比较测试及参考产品时，可使用相似因子(f2)比较溶出曲线。相似因子为平方误差总和的对数倒数平方根转换且为两个曲线之间的溶解百分比(％)的相似性的测量。当f2值等于或大于50时，可认为两个溶出曲线相似。
f2＝50·log{[1+(l/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
在一些方面，通过如UAP 711，装置2中所公开的标准USP 2旋转桨式装置测量溶出速率。在一些实施方案中，将剂型添加至含有缓冲剂(例如，磷酸盐、HCl、乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)的溶液中。在一些实施方案中，将剂型添加至含有缓冲剂(例如，磷酸盐、HCl、乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)与导致溶解介质的所需蛋白酶活性的一定量酶的溶液中。在一些实施方案中，在测试开始(例如，将剂型插入装置中)后适宜时间时，通过高效液相层析法(HPLC)针对尼拉帕尼分析来自测试介质的经过滤的等分试样。以溶解的经测试尼拉帕尼的总剂量的百分比对时间报告溶出结果。
在一些方面，通过如USP 711，装置2中所公开的标准USP 2旋转桨式装置测量溶出速率。在一些实施方案中，将剂型添加至含有缓冲剂(例如，磷酸盐、HCl、乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)的溶液中。在一些实施方案中，将剂型添加至pH为2-13、3-12、4-10、5-9、6-8、4.1-5.5或5.8-8.8的溶液(例如，pH为2、3、3.5、4、4.1、5、5.8、6、7、7.2、7.5、8、8.3、8.8、9、10、11、12或13的溶液)中。在一些实施方案中，将剂型添加至含有缓冲剂(例如，磷酸盐、HCl、乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)与导致所需蛋白酶活性的一定量酶的溶液中。在一些实施方案中，在测试开始(例如，将剂型插入装置中)后适宜时间，通过高效液相层析法(HPLC)针对尼拉帕尼分析来自测试介质的经过滤的等分试样。以溶解的经测试尼拉帕尼的总剂量的百分比对时间报告溶解结果。本文中所述组合物的溶出速率可为一致的，例如，组合物的溶出可为于5、10、15、30、45、60或90分钟内至少90％、95％、98％、99％或100％。
在一些实施方案中，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估中，在约5分钟内溶解不少于约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约15分钟内溶解不少于约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约30分钟内溶解不少于约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在45分钟内溶解不少于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约60分钟内溶解不少于约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约90分钟内溶解不少于约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在25℃/60％RH储存约3个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估中，在约5分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约3个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约3个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约15分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约3个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约30分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存3个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约3个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约60分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存3个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约90分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约6个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约5分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存6个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约6个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约15分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存6个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约30分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约6个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约6个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约60分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存6个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约90分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在25℃/60％RH储存约9个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约5分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约9个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约9个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约15分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约9个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约30分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约9个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约9个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约60分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在25℃/60％RH储存约9个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约90分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约12个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约5分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约12个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约12个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约15分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约12个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在30分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约12个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约12个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约0分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约12个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约90分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约24个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约5分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约24个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约24个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约15分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约24个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约30分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约24个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约5℃/60％RH储存约24个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约60分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约24个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约90分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约36个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约5分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约36个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约36个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约15分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约36个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约30分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约36个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约10分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约36个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约60分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，在约25℃/60％RH储存约36个月后，本文所述的任一实施方案的固体剂型，在溶出评估条件下，在约90分钟内溶解不少于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼。
稳定性
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物稳定至少约：30天、60天、90天、6个月、1年、18个月、2年、3年、4年、或5年，例如药物组合物中约80％-100％、如约：80％、90％、95％、或100％的活性药物是稳定的，例如，通过高效液相色谱法(HPLC)测量。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中约80％-100％(例如，约：90％-100％或95-100％)的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)稳定至少约：30、60、90、180、360、540、或720天、例如大于90天，其可通过HPLC测量。在一些实施方案中，约：80％、85％、90％、95％、或100％(例如，约95％)的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)稳定30天或更久，其可通过HPLC测量。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂在储存条件下(例如，室温)关于化合物降解是稳定的(例如，少于约30％降解、少于约25％降解、少于约20％降解、少于约15％降解、少于约10％降解、少于约8％降解、少于约5％降解、少约3％降解、少于约2％降解、或少于约1％降解)，达以下任一个期间：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约24个月、或至少约36个月。在一些实施方案中，本文所述制剂关于化合物降解是稳定的，达至少约1周的时间段。在一些实施方案中，本文所述制剂关于化合物降解是稳定的，达至少约1个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述制剂关于化合物降解是稳定的，达至少约3个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述制剂关于化合物降解是稳定的，达至少约6个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述制剂关于化合物降解是稳定的，达至少约9个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述制剂关于化合物降解是稳定的，达至少约12个月的时间段。
文献中已经描述了用于评估固体剂型在加速老化条件下的化学储存稳定性的方法。参见，例如，S.T.Colgan,T.J.Watson,R.D.Whipple,R.Nosal,J.V.Beaman,D.DeAntonis,“The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug SubstanceStability Strategies”J.Pharm.Innov.7:205-2013(2012)；Waterman KC,Carella AJ,Gumkowski MJ等人，Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms.Pharm Res 2007；24(4):780-90；和S.T.Colgan,R.J.Timpano,D.Diaz,M.Roberts,R.Weaver,K.Ryan,K.Fields,G.Scrivens,Opportunities for Lean Stability Strategies”J.Pharm.Innov.9:259-271(2014)。
在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种降解产物如一种或多种尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种降解产物如一种或多种尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种降解产物如一种或多种尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种降解产物如一种或多种尼拉帕尼降解产物的形成。
在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质(例如，本文所述的示例性杂质)的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的已知杂质的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的已知杂质的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的已知杂质的形成。
在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的任何单一非特定降解产物如任何单一非特定尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的任何单一非特定降解产物如任何单一非特定尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的任何单一非特定降解产物如任何单一非特定尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的任何单一非特定降解产物如任何单一非特定尼拉帕尼降解产物的形成。
在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总降解产物如总尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总降解产物如总尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总降解产物如总尼拉帕尼降解产物的形成。在一些实施方案中，本发明提供包含尼拉帕尼和药学上可接受的载体的口服剂型，其中在约40℃和约70％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述剂型显示少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总降解产物如总尼拉帕尼降解产物的形成。
胶囊
在一些实施方案中，所述药物组合物配制为固体口服药物剂型。固体口服药物剂型包括，但不限于，片剂、胶囊、粉末、颗粒和囊袋剂。例如，固体口服药物剂型可为胶囊。
在一些实施方案中，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的治疗有效量的范围为约1mg至约1000mg。在一些实施方案中，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的治疗有效量的范围为约50mg至约300mg。在一些实施方案中，尼拉帕尼制剂以约50mg至约100mg的量作为固体剂型给药。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼制剂以约100mg至约300mg的量作为固体剂型给药。例如，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的治疗有效量可为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。例如，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的治疗有效量可为约1mg至约1000mg，例如，约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。在一些方面，该固体口服剂型可每天一次、两次或三次给药(b.i.d)。
例如，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的治疗有效量可为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、25mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。例如，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的治疗有效量可为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、25mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。在一些方面，该固体口服剂型可每天一次、两次或三次给药(b.i.d)。
例如，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的治疗有效量可为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、25mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。例如，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的治疗有效量可为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。在一些实施方案中，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的治疗有效量为约79.7mg。在一些实施方案中，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的治疗有效量为约159.4mg。在一些实施方案中，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的治疗有效量为约318.8mg。在一些实施方案中，通过固体剂型给药于受试者的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的治疗有效量为约478.2mg。在一些方面，该固体口服剂型可每天一次、两次或三次给药(b.i.d)。
本发明设想的组合物在给药后提供尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的治疗有效量的间隔为约30分钟至约8小时，使得如果需要的话，可进行例如，每天一次、每天两次、每天三次等的给药。
本文所述制剂可通过使用包囊机例如装配颗粒配料室的包囊机引入合适的胶囊。胶囊型号可为00、00EL、0、0EL、1、1EL、2、2EL、3、4或5。在一些实施方案中，胶囊中的颗粒型号为0或更小，例如，型号1或更小的胶囊。
在一些方面，本文公开的药物组合物被包囊成离散的单元。在一些实施方案中，离散单元是胶囊或小包。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物被包封在胶囊中。
在一些实施方案中，所述胶囊使用以下材料形成，其包括，但不限于，天然或合成的明胶、果胶、酪蛋白、胶原、蛋白质、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、或其组合。在一些实施方案中，使用防腐剂、着色剂和遮光剂、调味剂和甜味剂、糖、耐胃液物质或其组合形成胶囊。在一些实施方案中，将胶囊包衣。在一些实施方案中，覆盖胶囊的包衣包括但不限于立即释放包衣、保护性包衣、肠溶或延迟释放包衣、持续释放包衣、屏障包衣、密封包衣或其组合。在一些实施方案中，本文的胶囊是硬的或软的。在一些实施方案中，胶囊是无缝的。在一些实施方案中，将胶囊破裂，使得将颗粒洒在软食品上并且吞咽而无需咀嚼。在一些实施方案中，胶囊的形状和大小也变化。胶囊形状的实例包括但不限于圆形、椭圆形、管状、长椭圆形(oblong)、扭曲形或非标准形状。胶囊的大小可以根据微粒的体积而变化。在一些实施方案中，基于微粒和粉末的体积来调节胶囊的尺寸。硬或软明胶胶囊可以根据常规方法制备为包括标准胶囊形状的单体单元。通常可以提供例如3至22量滴(1量滴等于0.0616ml)的大小和椭圆形、长椭圆形或其他形状的单体软明胶胶囊。明胶胶囊也可以按照常规方法制备，例如制成两部件式硬明胶胶囊，密封或未密封，通常呈标准形状和各种标准尺寸，通常标记为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。最大的数字对应最小的尺寸。在一些实施方案中，将本文公开的药物组合物(例如胶囊)整体吞下。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物(例如胶囊)在约：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20分钟内不会在口腔中完全崩解。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不是膜。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不用于颊施用。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物(例如胶囊)溶解在胃或肠中。
在一些实施方案中，本公开的胶囊具有的净重量范围为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。例如，本公开的胶囊可具有的净重量范围为约50mg至150mg、约75mg至约125mg、约90mg至约110mg、约93mg至约107mg、约94mg至约106mg、或约95mg至约105mg。
在一些实施方案中，本公开的胶囊具有的净重量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。例如，本公开的胶囊可具有的净重量为约100mg、约98mg、约96mg、约94mg、约92mg、约90mg、约80mg、约70mg、约60mg、或约50mg。
在一些情况下，胶囊具有的体积范围为约0.1至0.9ml，例如，约0.6ml至约0.8ml、约0.4ml至约0.6ml、约0.3ml至约0.5ml、约0.2ml至约0.4ml、或约0.1ml至约0.3ml。在一些情况下，胶囊具有的体积为约0.9ml、约0.8ml、约0.7ml、约0.6ml、约0.5ml、约0.4ml、约0.35ml、约0.3ml、约0.25ml、约0.2ml、约0.15ml、或约0.1ml。在一些情况下，胶囊的本体范围为约9mm至约20mm长，例如，约17mm至约20mm长、约17mm至约19mm长、约16mm至约20mm长、约15mm至约19mm长、约14mm至约18mm长、约13mm至约17mm长、约12mm至约16mm长、约11mm至约15mm长、约10mm至约14mm长、约9mm至约13mm长、约9mm至约12mm长、约9mm至约11mm长、或约9mm至约10mm长。在一些情况下，胶囊的本体为约18mm长、约17mm长、约16mm长、约15mm长、约14mm长、约13mm长、约12mm长、约11mm长、约10mm长、或约9mm长。在一些情况下，胶囊的盖的范围为约6mm至约12mm长，例如，约10mm至12mm长、约9mm至约11mm长、约8mm至约10mm长、约7mm至约9mm长、或约6mm至约8mm长。在一些情况下，胶囊的盖为约11mm长、约10mm长、约9mm长、约8mm长、约7mm长、或约6mm长。在一些情况下，胶囊的本体具有的外部直径范围为约4mm至约9mm，例如，约6mm至约8mm、约7mm至约9mm、约7mm至约8mm、约5mm至约7mm、或约4mm至约6mm。在一些情况下，胶囊的本体具有的外部直径为约9mm、约8mm、约7mm、约6mm、约5mm、或约4mm。在一些情况下，胶囊的盖具有的外部直径范围为约4mm至约9mm，例如，约7mm至约9mm、约6mm至约9mm、约7mm至约8mm、约5mm至约7mm、或约4mm至约6mm。在一些情况下，胶囊的盖具有的外部直径为约9mm、约8mm、约7mm、约6mm、约5mm、或约4mm。在一些情况下，胶囊的整体闭合长度范围为约10mm至约24mm，例如，约20mm至约24mm、或约21mm至约23mm、约20mm至约22mm、约19mm至约21mm、约18mm至约20mm、约17mm至约19mm、约16mm至约18mm、约15mm至约17mm、约14mm至约16mm、约13mm至约15mm、约12mm至约14mm、约11mm至约13mm、或约10mm至约12mm。在一些情况下，胶囊的整体闭合长度为约22mm、约24mm、约23mm、约21mm、约20mm、约19mm、约18mm、约17mm、约16mm、约15mm、约14mm、约13mm、约12mm、约11mm、或约10mm。
在一些情况下，胶囊具有的容量为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。在一些情况下，胶囊具有的容量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
例如，胶囊可具有的容量为约50mg至约800mg，例如，约400mg至约800mg、约350mg至约450mg、约300mg至约500mg、约300mg至约400mg、约250mg至约350mg、约200mg至约300mg、约200mg至约250mg、约150mg至约200mg、约100mg至约200mg、约100mg至约150mg、约50mg至约100mg、约600g、约500mg、约450mg、约425mg、约400mg、约375mg、约350mg、约325mg、约300mg、约275mg、约250mg、约225mg、约200mg、约175mg、约150mg、约125mg、约100mg、或约75mg。在一些情况下，胶囊包含粉末，且粉末密度为约0.4g/ml至约1.6g/ml，例如，约0.4g/ml、g/ml 1.2g/ml、g/ml 1g/ml、或g/ml 0.8g/ml。在一些情况下，胶囊为长椭圆形。
该方法可包括以每天一次、两次或三次的1、2、3或4粒胶囊给药尼拉帕尼组合物；例如1或2或3粒胶囊。
在一些实施方案中，活性药物成分(例如，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐如尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)与非活性药物成分(例如，乳糖一水合物)的重量比分别为约1:10至约10:1，例如约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、或约2:1。在一些实施方案中，活性药物成分(例如，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐如尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)与非活性药物成分(例如，硬脂酸镁)的重量比分别为约10:1至约100:1，例如约10:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、或约90:1。在一些实施方案中，非活性药物成分(例如，乳糖一水合物或硬脂酸镁)与活性药物成分(例如，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐如尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)的重量比为约3:2至约11:1、约3:1至约7:1、约1:1至约5:1、约9:2至约11:2、约4:2至约6:2、约5:1、或约2.5:1。在一些实施方案中，活性药物成分(例如，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐如尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)与非活性药物成分(例如，乳糖一水合物或硬脂酸镁)的重量比为约1:1.6。在一些实施方案中，活性药物成分(例如，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐如尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)与非活性药物成分(例如，乳糖一水合物或硬脂酸镁)的重量比为约1:2。在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐如尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物与乳糖一水合物的重量比为约38:61，例如，38.32:61.18。在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐如尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物与硬脂酸镁的重量比为约77:1，例如，76.64:1。
在一些实施方案中，第一非活性药物成分与第二非活性药物成分的重量比分别为约5:1至约200:1，例如约5:1、约10:1、约20:1、约40:1、约50:1、约75:1、约100:1、约110:1、约120:1、约130:1、约140:1、约150:1、约160:1、约170:1、约180:1、约190:1、或约200:1。在一些实施方案中，乳糖一水合物与硬脂酸镁的重量比为约120:1至约125:1。在一些实施方案中，乳糖一水合物与硬脂酸镁的重量比为约122.36:1。
适合治疗的适应症
任何患有癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、食管癌、头颈部癌症、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如，腺癌、NSCLC和SCLC)、骨癌(例如，骨肉瘤)、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑和中枢神经系统癌症、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌症、横纹肌样癌症、角化棘皮瘤、表皮样癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤(例如，脂肪肉瘤)、膀胱癌、肝癌(例如，肝细胞癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、骨髓疾病(例如，AML、CML、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病)和淋巴疾病(例如，白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、ALL、CLL、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤)的受试者可用本文所述的化合物和方法治疗。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有上皮卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有输卵管癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有原发性腹膜癌的受试者。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性上皮卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性输卵管癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有复发性原发性腹膜癌的受试者。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有在对化疗如基于铂的化疗有完全或部分响应后的复发性卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有在对化疗如基于铂的化疗有完全或部分响应后的复发性上皮卵巢癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有在对化疗如基于铂的化疗有完全或部分响应后的复发性输卵管癌的受试者。在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有在对化疗如基于铂的化疗有完全或部分响应后的复发性原发性腹膜癌的受试者。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有在对基于铂的化疗完全或部分响应后的复发性卵巢癌，复发性上皮卵巢癌，复发性输卵管癌和/或复发性原发性腹膜癌的受试者，其中所述受试者在不晚于它们最近的含铂方案后8周开始治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约7周后开始用尼拉帕尼治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约6周后开始用尼拉帕尼治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约6周后开始用尼拉帕尼治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约5周后开始用尼拉帕尼治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约4周后开始用尼拉帕尼治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约3周后开始用尼拉帕尼治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约2周后开始用尼拉帕尼治疗。例如，受试者可在它们最近的含铂方案约1周后开始用尼拉帕尼治疗。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有前列腺癌的受试者。
在一些实施方案中，本发明的方法治疗患有儿科癌症的受试者。示例性儿科癌症包括，但不限于肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、脑肿瘤、成软骨细胞瘤、脉络丛肿瘤、颅咽管瘤、硬纤维瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)、室管膜瘤、纤维肉瘤、脑的生殖细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、弥漫性脑桥神经胶质瘤、低级神经胶质瘤、脑神经胶质瘤病、肝胚细胞瘤、组织细胞增多病、肾肿瘤、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、脂肪肉瘤、肝癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、黑素瘤、骨髓增生异常综合征、肾胚细胞瘤、成神经细胞瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、毛细胞性星形细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肾的横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、滑膜肉瘤、脊髓肿瘤和威尔姆斯肿瘤。
在一些实施方案中，本发明的方法使用以下剂量治疗患有癌症的受试者：约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，每天一次、每天两次或每天三次。在一些实施方案中，本发明的方法使用以下剂量治疗患有癌症的受试者：约150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270至295mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、或370mg至400mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，每天一次、每天两次或每天三次。在一些实施方案中，本发明的方法使用以下剂量治疗患有癌症的受试者：5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、或100mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，每天一次、每天两次或每天三次。
在一些实施方案中，本发明的方法使用以下剂量治疗患有癌症的受试者：约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，每天一次、每天两次或每天三次。在一些实施方案中，本发明的方法使用以下剂量治疗患有癌症的受试者：约5mg至7.5mg、7mg至9.5mg、9mg至11.5mg、11mg至13.5mg、13mg至15.5mg、15mg至17.5mg、17mg至19.5mg、19mg至21.5mg、21mg至23/5mg、23mg至25.5mg、25mg至27.5mg、27mg至30mg、30mg至35mg、35mg至40mg、40mg至45mg、45mg至50mg、50mg至55mg、55mg至60mg、60至65mg、65mg至70mg、70mg至75mg、75mg至80mg、80mg至85mg、85mg至90mg、90mg至95mg、或95mg至100mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，每天一次、每天两次或每天三次。
组合物的给药
本文所述尼拉帕尼胶囊制剂(例如，ZEJULATM)作为单一治疗的推荐剂量为每天一次口服三个100mg胶囊，相当于总日剂量为300mg。可以鼓励患者每天大约在同一时间服用其ZEJULATM的剂量。就寝时间给药可能是解决恶心的一种潜在方法。
如本文所述，可给予1至1000mg剂量的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐以用于治疗受试者，且本文所述的方法和组合物可包括每天一次、每天两次或每天三次给药至多1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg的剂量，每天一次、每天两次或每天三次。在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的剂量为1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg，每天一次、每天两次或每天三次。在一些实施方案中，本发明的方法使用以下剂量治疗患有癌症的受试者：1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，每天一次、每天两次或每天三次。
在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量为1mg至1000mg，例如，或50至300mg。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量超过100mg每天。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量超过200mg每天。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量超过300mg每天。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量超过400mg每天。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量超过500mg每天。
在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量不超过500mg每天。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量不超过300mg每天。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量不超过100mg每天。在一些实施方案中，给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量不超过50mg每天。在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的总日剂量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的治疗有效剂量可为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg每天。在一些实施方案中，每天给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的量为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg每天。
在一些实施方案中，每天一次给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的量为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。在一些实施方案中，每天一次给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
在一些实施方案中，每天两次次给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的量为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。在一些实施方案中，每天两次次给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
在一些实施方案中，每天三次次给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的量为约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。在一些实施方案中，每天三次次给予的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的量为约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
在一些实施方案中，所述尼拉帕尼或其药学上可接受的盐以约1mg至约1000mg的剂量存在，包括，但不限于，约1mg、5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、34mg、34.5mg、35mg、35.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
在一些实施方案中，所述尼拉帕尼或其药学上可接受的盐以以下剂量存在：约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、25mg至100mg、35mg至140mg、70mg至140mg、80mg至135mg、10mg至25mg、25mg至50mg、50mg至100mg、100mg至150mg、150mg至200mg、10mg至35mg、35mg至70mg、70mg至105mg、105mg至140mg、140mg至175mg、或175mg至200mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg。
施用频率
在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至有需要的个体一次。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至有需要的个体超过一次。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次和第三次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次、第三次和第四次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次、第三次、第四次和第五次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是休药期。
向有需要的个体施用组合物的次数取决于医务人员的判断、病症、病症的严重程度和个体对制剂的反应。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至患有轻度急性病况的有需要的个体一次。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至患有中度或重度急性病况的有需要的个体超过一次。在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可长期地进行尼拉帕尼的施用，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者的整个生命期，以便改善或控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在一些实施方案中，所述组合物以预定时间间隔经延长的时间段给药。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼组合物每天给药一次。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼组合物每隔一天给药一次。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼组合物给药1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年，或12-15年。
在一些实施方案中，以具有小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％或少于约5％的剂-剂之间(dose-to-dose)的尼拉帕尼浓度变化的剂量施用尼拉帕尼组合物。
在患者的状况确实得到改善的情况下，根据医生的判断，可继续给予环丙沙星；或者，可将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时暂停某一时间长度(即“休药期”)。休药期的长度可在约2天与1年之间不等，仅举例而言，包括，约2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期的第一或第二剂量减少可能为10％-100％，包括仅作为示例，约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。例如，休药期的第一或第二剂量减少可能为以下剂量减少：约从5mg至1mg、从10mg至5mg、从20mg至10mg、从25mg至10mg、从50mg至25mg、从75mg至50mg、从75mg至25mg、从100mg至50mg、从150mg至75mg、从100mg至25mg、从200mg至100mg、从200至50mg、从250mg至100mg、从300mg至50mg、从300mg至100mg、从300mg至200mg、从400mg至50mg、从400mg至100mg、从400mg至200mg、从500mg至50mg、从500mg至100mg、从500mg至250mg、从1000mg至50mg、从1000mg至100mg、从或1000mg至500mg、从550mg至600mg、从600mg至650mg、从650mg至700mg、从700mg至750mg、从750mg至800mg、从800mg至850mg、从850mg至900mg、从900mg至950mg、或从950mg至1000mg。例如，休药期的第一或第二剂量减少可能为剂量减少达约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
一旦患者的病况发生改善，则必要时施用尼拉帕尼的维持剂量。随后，任选地根据症状将施用的剂量或频率或两者降低至保持疾病、病症或病况改善的的症状的水平。在某些实施方案中，一旦有任何症状复发，则患者需要长期的间歇治疗。
颗粒尺寸
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个微粒。在一些实施方案中，药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒。在一些实施方案中，所述多个第一微粒包含尼拉帕尼。在一些实施方案中，所述多个第二微粒包含乳糖一水合物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第三微粒。在一些实施方案中，多个第三微粒包含硬脂酸镁。
尼拉帕尼颗粒的颗粒尺寸可以是重要因素，其可以影响生物利用度、共混均匀性、离析和流动性质。通常，较小的药物颗粒尺寸通过增加表面积和动力学溶出速率来增加水溶性差的可渗透药物的药物吸收速率。尼拉帕尼的颗粒尺寸也可影响药物制剂的混悬或共混性质。例如，较小的颗粒不太可能沉降，因此形成较好的悬浮液。在一些实施方案中，尼拉帕尼可任选为筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，不筛分尼拉帕尼。
本文公开的药物组合物包含尼拉帕尼颗粒。在各种实施方案中，以水分散体或干粉形式的尼拉帕尼制剂(其可以直接给药，作为用于悬浮液的粉末或以固体剂型使用)可以包含尼拉帕尼与相容的赋形剂。
减小颗粒尺寸的技术例如包括碾磨，研磨(例如，空气摩擦研磨(喷射研磨)、球磨)、凝聚、复合凝聚、高压均质化、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在某些情况下，通过机械冲击(例如，通过锤磨机、球磨机和/或钉盘磨(pin mill))对颗粒进行分级。在某些情况下，通过流体能(例如，通过螺旋式气流粉碎机、环流式气流粉碎机和/或流化床式气流粉碎机)对颗粒进行分级。
在一些实施方案中，根据USP<786>或其他适当验证的方法通过分析筛分来确定目标和最大颗粒尺寸，包括颗粒尺寸分布。用于颗粒尺寸产生的示例性过滤器包括但不限于#16、#18、#20、#25、#30#40、#60、#80、#100、#120、#140、#160、#180、#200、#220和#240尺寸的筛网。也可以使用Retsch AS 200电磁筛振荡器以30至90Hz的振幅以及5至30分钟的时间间隔确定颗粒的直径(请参阅：USP 29<786>通过分析筛分估算颗粒尺寸分布)。
在一些实施方案中，所述尼拉帕尼颗粒具有的振实密度少于0.99mg/mL、少于0.98mg/mL、少于0.97mg/mL、少于0.96mg/mL、少于0.95mg/mL、少于0.94mg/mL、少于0.93mg/mL、少于0.92mg/mL、少于0.91mg/mL、少于0.90mg/mL、少于0.89mg/mL、少于0.88mg/mL、少于0.87mg/mL、少于0.86mg/mL、少于0.85mg/mL、少于0.84mg/mL、少于0.83mg/mL、少于0.82mg/mL、少于0.81mg/mL、少于0.80mg/mL、少于0.79mg/mL、少于0.78mg/mL、少于0.77mg/mL、少于0.76mg/mL、少于0.75mg/mL、少于0.74mg/mL、少于0.73mg/mL、少于0.72mg/mL、少于0.71mg/mL、少于0.70mg/mL、少于0.69mg/mL、少于0.68mg/mL、少于0.67mg/mL、少于0.66mg/mL、少于0.65mg/mL、少于0.64mg/mL、少于0.63mg/mL、少于0.62mg/mL、少于0.61mg/mL、少于0.60mg/mL、少于0.59mg/mL、少于0.58mg/mL、少于0.57mg/mL、少于0.56mg/mL、少于0.55mg/mL、少于0.54mg/mL、少于0.53mg/mL、少于0.52mg/mL、少于0.51mg/mL、少于0.50mg/mL、少于0.49mg/mL、少于0.48mg/mL、少于0.47mg/mL、少于0.46mg/mL、少于0.45mg/mL、少于0.44mg/mL、少于0.43mg/mL、少于0.42mg/mL、少于0.41mg/mL、少于0.40mg/mL、少于0.39mg/mL、少于0.38mg/mL、少于0.37mg/mL、少于0.36mg/mL、少于0.35mg/mL、少于0.34mg/mL、少于0.33mg/mL、少于0.32mg/mL、少于0.31mg/mL、少于0.30mg/mL、少于0.29mg/mL、少于0.28mg/mL、少于0.27mg/mL、少于0.26mg/mL、少于0.25mg/mL、少于0.24mg/mL、少于0.23mg/mL、少于0.22mg/mL、少于0.21mg/mL、少于0.20mg/mL、少于0.19mg/mL、少于0.18mg/mL、少于0.17mg/mL、少于0.16mg/mL、少于0.15mg/mL、少于0.14mg/mL、少于0.13mg/mL、少于0.12mg/mL、少于0.11mg/mL、或少于0.10mg/mL。
在一些实施方案中，所述尼拉帕尼颗粒具有的堆积密度少于0.99mg/mL、少于0.98mg/mL、少于0.97mg/mL、少于0.96mg/mL、少于0.95mg/mL、少于0.94mg/mL、少于0.93mg/mL、少于0.92mg/mL、少于0.91mg/mL、少于0.90mg/mL、少于0.89mg/mL、少于0.88mg/mL、少于0.87mg/mL、少于0.86mg/mL、少于0.85mg/mL、少于0.84mg/mL、少于0.83mg/mL、少于0.82mg/mL、少于0.81mg/mL、少于0.80mg/mL、少于0.79mg/mL、少于0.78mg/mL、少于0.77mg/mL、少于0.76mg/mL、少于0.75mg/mL、少于0.74mg/mL、少于0.73mg/mL、少于0.72mg/mL、少于0.71mg/mL、少于0.70mg/mL、少于0.69mg/mL、少于0.68mg/mL、少于0.67mg/mL、少于0.66mg/mL、少于0.65mg/mL、少于0.64mg/mL、少于0.63mg/mL、少于0.62mg/mL、少于0.61mg/mL、少于0.60mg/mL、少于0.59mg/mL、少于0.58mg/mL、少于0.57mg/mL、少于0.56mg/mL、少于0.55mg/mL、少于0.54mg/mL、少于0.53mg/mL、少于0.52mg/mL、少于0.51mg/mL、少于0.50mg/mL、少于0.49mg/mL、少于0.48mg/mL、少于0.47mg/mL、少于0.46mg/mL、少于0.45mg/mL、少于0.44mg/mL、少于0.43mg/mL、少于0.42mg/mL、少于0.41mg/mL、少于0.40mg/mL、少于0.39mg/mL、少于0.38mg/mL、少于0.37mg/mL、少于0.36mg/mL、少于0.35mg/mL、少于0.34mg/mL、少于0.33mg/mL、少于0.32mg/mL、少于0.31mg/mL、少于0.30mg/mL、少于0.29mg/mL、少于0.28mg/mL、少于0.27mg/mL、少于0.26mg/mL、少于0.25mg/mL、少于0.24mg/mL、少于0.23mg/mL、少于0.22mg/mL、少于0.21mg/mL、少于0.20mg/mL、少于0.19mg/mL、少于0.18mg/mL、少于0.17mg/mL、少于0.16mg/mL、少于0.15mg/mL、少于0.14mg/mL、少于0.13mg/mL、少于0.12mg/mL、少于0.11mg/mL、或少于0.10mg/mL。
在一些实施方案中，约10％、50％、或90％重量的赋形剂颗粒具有的颗粒尺寸小于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。
在一些实施方案中，约10％、50％、或90％重量的赋形剂颗粒具有的颗粒尺寸大于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。
在一些实施方案中，约10％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸小于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。在一些实施方案中，约50％重量乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸小于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。在一些实施方案中，约90％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸小于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。
在一些实施方案中，约10％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm。在一些实施方案中，约50％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm。在一些实施方案中，约90％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物颗粒具有的振实密度少于0.99mg/mL、少于0.98mg/mL、少于0.97mg/mL、少于0.96mg/mL、少于0.95mg/mL、少于0.94mg/mL、少于0.93mg/mL、少于0.92mg/mL、少于0.91mg/mL、少于0.90mg/mL、少于0.89mg/mL、少于0.88mg/mL、少于0.87mg/mL、少于0.86mg/mL、少于0.85mg/mL、少于0.84mg/mL、少于0.83mg/mL、少于0.82mg/mL、少于0.81mg/mL、少于0.80mg/mL、少于0.79mg/mL、少于0.78mg/mL、少于0.77mg/mL、少于0.76mg/mL、少于0.75mg/mL、少于0.74mg/mL、少于0.73mg/mL、少于0.72mg/mL、少于0.71mg/mL、少于0.70mg/mL、少于0.69mg/mL、少于0.68mg/mL、少于0.67mg/mL、少于0.66mg/mL、少于0.65mg/mL、少于0.64mg/mL、少于0.63mg/mL、少于0.62mg/mL、少于0.61mg/mL、少于0.60mg/mL、少于0.59mg/mL、少于0.58mg/mL、少于0.57mg/mL、少于0.56mg/mL、少于0.55mg/mL、少于0.54mg/mL、少于0.53mg/mL、少于0.52mg/mL、少于0.51mg/mL、少于0.50mg/mL、少于0.49mg/mL、少于0.48mg/mL、少于0.47mg/mL、少于0.46mg/mL、少于0.45mg/mL、少于0.44mg/mL、少于0.43mg/mL、少于0.42mg/mL、少于0.41mg/mL、少于0.40mg/mL、少于0.39mg/mL、少于0.38mg/mL、少于0.37mg/mL、少于0.36mg/mL、少于0.35mg/mL、少于0.34mg/mL、少于0.33mg/mL、少于0.32mg/mL、少于0.31mg/mL、少于0.30mg/mL、少于0.29mg/mL、少于0.28mg/mL、少于0.27mg/mL、少于0.26mg/mL、少于0.25mg/mL、少于0.24mg/mL、少于0.23mg/mL、少于0.22mg/mL、少于0.21mg/mL、少于0.20mg/mL、少于0.19mg/mL、少于0.18mg/mL、少于0.17mg/mL、少于0.16mg/mL、少于0.15mg/mL、少于0.14mg/mL、少于0.13mg/mL、少于0.12mg/mL、少于0.11mg/mL、或少于0.10mg/mL。
在一些实施方案中，所述乳糖一水合物颗粒具有的堆积密度少于0.99mg/mL、少于0.98mg/mL、少于0.97mg/mL、少于0.96mg/mL、少于0.95mg/mL、少于0.94mg/mL、少于0.93mg/mL、少于0.92mg/mL、少于0.91mg/mL、少于0.90mg/mL、少于0.89mg/mL、少于0.88mg/mL、少于0.87mg/mL、少于0.86mg/mL、少于0.85mg/mL、少于0.84mg/mL、少于0.83mg/mL、少于0.82mg/mL、少于0.81mg/mL、少于0.80mg/mL、少于0.79mg/mL、少于0.78mg/mL、少于0.77mg/mL、少于0.76mg/mL、少于0.75mg/mL、少于0.74mg/mL、少于0.73mg/mL、少于0.72mg/mL、少于0.71mg/mL、少于0.70mg/mL、少于0.69mg/mL、少于0.68mg/mL、少于0.67mg/mL、少于0.66mg/mL、少于0.65mg/mL、少于0.64mg/mL、少于0.63mg/mL、少于0.62mg/mL、少于0.61mg/mL、少于0.60mg/mL、少于0.59mg/mL、少于0.58mg/mL、少于0.57mg/mL、少于0.56mg/mL、少于0.55mg/mL、少于0.54mg/mL、少于0.53mg/mL、少于0.52mg/mL、少于0.51mg/mL、少于0.50mg/mL、少于0.49mg/mL、少于0.48mg/mL、少于0.47mg/mL、少于0.46mg/mL、少于0.45mg/mL、少于0.44mg/mL、少于0.43mg/mL、少于0.42mg/mL、少于0.41mg/mL、少于0.40mg/mL、少于0.39mg/mL、少于0.38mg/mL、少于0.37mg/mL、少于0.36mg/mL、少于0.35mg/mL、少于0.34mg/mL、少于0.33mg/mL、少于0.32mg/mL、少于0.31mg/mL、少于0.30mg/mL、少于0.29mg/mL、少于0.28mg/mL、少于0.27mg/mL、少于0.26mg/mL、少于0.25mg/mL、少于0.24mg/mL、少于0.23mg/mL、少于0.22mg/mL、少于0.21mg/mL、少于0.20mg/mL、少于0.19mg/mL、少于0.18mg/mL、少于0.17mg/mL、少于0.16mg/mL、少于0.15mg/mL、少于0.14mg/mL、少于0.13mg/mL、少于0.12mg/mL、少于0.11mg/mL、或少于0.10mg/mL。
在一些实施方案中，约10％重量的硬脂酸镁颗粒具有的颗粒尺寸小于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。在一些实施方案中，约50％重量的硬脂酸镁颗粒具有的颗粒尺寸小于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。在一些实施方案中，约90％重量的硬脂酸镁颗粒具有的颗粒尺寸小于约100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。
在一些实施方案中，约10％重量的硬脂酸镁颗粒具有的颗粒尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm。在一些实施方案中，约50％重量的硬脂酸镁颗粒具有的颗粒尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm。在一些实施方案中，约90％重量的硬脂酸镁颗粒具有的颗粒尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm。
在一些实施方案中，约10％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至1000μm、20μm至1000μm、50μm至1000μm、75μm至1000μm、100μm至1000μm、250μm至1000μm、500μm至1000μm或750μm至1000μm。在一些实施方案中，约50％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至1000μm、20μm至1000μm、50μm至1000μm、75μm至1000μm、100μm至1000μm、250μm至1000μm、500μm至1000μm，或750μm至1000μm。在一些实施方案中，约90％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至1000μm、20μm至1000μm、50μm至1000μm、75μm至1000μm、100μm至1000μm、250μm至1000μm、500μm至1000μm，或750μm至1000μm。
在一些实施方案中，约10％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至500μm、20μm至500μm、50μm至500μm、75μm至500μm、100μm至500μm或250μm至500μm。在一些实施方案中，约50％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至500μm、20μm至500μm、50μm至500μm、75μm至500μm、100μm至500μm或250μm至500μm。在一些实施方案中，约90％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至500μm、20μm至500μm、50μm至500μm、75μm至500μm、100μm至500μm或250μm至500μm。
在一些实施方案中，约10％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至250、20μm至250、50μm至250、75μm至250μm，或100μm至250μm。在一些实施方案中，约50％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至250、20μm至250、50μm至250、75μm至250μm或100μm至250μm。在一些实施方案中，约90％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为5μm至250、20μm至250、50μm至250、75μm至250μm或100μm至250μm。
在一些实施方案中，约30％、40％、50％、60％、70％、或80％重量的乳糖一水合物颗粒具有的颗粒尺寸为约53μm至500μm。
制备包含尼拉帕尼的制剂的方法可包括获得尼拉帕尼；获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。在一些实施方案中，获得尼拉帕尼包括获得已被筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并包括将未筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并。
粉末特征
如本文所用，“渗透性”是粉末对空气流动的阻力的量度。渗透性测试利用排气式活塞在一定范围的施用的正应力下约束粉末柱，同时使空气穿过粉末柱。粉末柱底部和顶部之间的空气压力的相对差异是粉末渗透性的函数。测试可以在一定范围的正应力和空气流速下进行。通常，较低的压降指示较高的渗透性，并且通常指示较好的流动特性。
如本文中所用，“流速指数”(或FRI)为粉末对可变流速的敏感性的量度且获得为在10mm/s及100mm/s叶片尖端速度下引起粉末流动所需的总能量的比率。与1的更大偏差指示粉末对可变流速的更大敏感性。
FRI＝在10mm/s下流动能/在100mm/*下流动能
如本文中所用，“比能”或SE为低应力环境中粉末流动的量度且源自当叶片向上通过粉末旋转时，作用于叶片上的剪切力。将SE记录为于上述FT4粉末流变仪中在叶片向上螺旋运动期间通过其重量归一化的粉末的流动能(单位为mJ/g)。较低SE指示较少内聚粉末及更好流动性。
如本文中所用，“流函数”或FF为通常用于对粉末的流动性评级的参数且使用剪切测试测定。在剪切测试中产生的数据表示剪切应力与正应力之间的关系，其可经绘制以限定粉末的屈服轨迹。将莫尔(mohr)应力圆拟合至屈服轨迹识别最大主应力(MajorPrinciple Stress，MPS)及无约束屈服强度(UYS)。流函数为最大主应力(MPS)与无约束屈服强度(UYS)的比率：
FF＝MPS/UYS。
流动特性可通过不同测试(诸如静止角、卡尔指数(Carr's index)、豪斯纳比率或通过孔口的流速评价。为确保根据本发明的组合物具有良好流动及分散性质可采取的措施涉及粉末粒子的制备或加工。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比小于约1.3或少于约1.7或其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比小于约1.3或少于约1.8。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.4或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.48或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.38或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.3-1.7。在一些实施方案中，平均值为约1.5。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比小于约1.3或少于约1.7。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.48或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.38或更少。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.3-1.7或约1.4-1.8的范围。在一些实施方案中，平均值可为约1.5。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.8或更少。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.63或更少或其中胶囊上的制剂具有的豪斯纳比范围为约1.18-1.63。在一些实施方案中，所述豪斯纳比平均为约1.41。本文提供包含以下制剂的胶囊，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.7或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.67或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.64或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.52或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.47或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.43或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.41或更少。在一些实施方案中，胶囊中的制剂具有的豪斯纳比为约1.3或更少。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述具有的豪斯纳比为约1.7或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.67或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.64或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.52或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.47或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.43或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.41或更少。在一些实施方案中，所述制剂具有的豪斯纳比为约1.3或更少。
在某些实施方案中，本文中所述粉末特性可使用FT4粉末流变仪(FreemanTechnology)测定，例如，利用具有23.5mm直径叶片、排气活塞、分段旋转剪切单元附件及10或25ml硼硅酸容器的25mm容器组件的FT4粉末流变仪。FT4粉末流变仪能定量测量颗粒组合物的流动性特性，及可利用这些测量值预测当气动输送时(例如，于稀释相中)颗粒组合物的特性。FT4粉末流变仪包括用于保持粉末样品的容器及具有多个叶片的转子，该转子经配置以当相对于容器旋转叶片时于轴向(例如，垂直地)移动通过粉末样本。参见，例如，Freeman等人的美国专利第6,065,330号，其全文以引用的方式并入本文中。粉末测试一般可分成三类：动态测试、渗透性测试及剪切测试。
例如，动态测试可使用23.5mm直径叶片及硼硅酸测试容器中的25mL粉末样品。将粉末填充入容器中及同时旋转叶片并轴向移动至粉末样本中，因为轴向力及旋转力为量度并用于计算动态流动性参数，诸如流速指数(FRI)及比能(SE)。
例如，使用FT4粉末样品，各种制备的共混物可经受如于FT4使用者手册和/或相关Freeman Technology文献中所述的下列测试：FT4充气测试确定基本流动性能量、比能、条件堆积密度、充气能、充气比率及归一化充气敏感性。可优化标准25mm充气程序以达成优于弗里曼(Freeman)方法的改善可重现性。FT4渗透性测试确定在0.6kPa至15kPa的压实压力下的压降。可优化标准25mm渗透性程序以达成优于弗里曼方法的改善可重现性。可使用标准25mm剪切3kPa程序进行FT4剪切测试，该程序确定多达3kPa的压实压力的初期剪切应力。可使用标准25mm压缩性1至15kPa进行FT4压缩性测试，该程序确定多达15kPa的压实压力的百分比压缩性。例如，可将粉末填充入容器中。可将具有排气活塞的粉末床暴露于逐步增加的变化正应力，例如，1kPa至15kPa。当空气以恒定速率(例如，2mm/s)流过粉末时，可测量跨粉末床的压降。
可使用剪切测试测量粉末剪切性质，其涉及引发粉末流动所需的应力限制。剪切测试使用硼硅酸测试容器中的分段旋转剪切单元头及10ml粉末样本。将粉末填充入容器中。同时将剪切单元头旋转并在预定正应力下在粉末样本下轴向移动，同时测量剪切应力以计算若干参数(包括流函数(FF))。通常，低内聚的粉末具有更高FF且表示更佳流动性。渗透性测试可测量空气传输通过散装粉末的方便性，其可与粉末的流动性相关。例如，渗透性测试可使用具有充气底座的排气活塞及硼硅酸测试容器中的10mL粉末样本。
通过FT4粉末流变仪使用稳定性及可变流速方法(“SVFR方法”)测定BFE及SE。SVFR方法包括使用稳定性方法的七个测试循环及使用可变流速方法的四个测试循环，其中各测试循环包括在测量前的调节步骤。该调节步骤在整个样本中产生低应力的均匀粒子堆积，使组合物均质化，其在测量前移除任何应力史或过量夹带空气。稳定性方法包括在测试循环期间，维持叶片尖端速度在约100毫米/秒(mm/s)，然而可变流速方法涉及使用不同叶片尖端速度(即，约100mm/s、约70mm/s、约40mm/s及约10mm/s)的四个测量。测试测量自容器顶部至底部旋转叶片通过粉末及自容器底部至顶部旋转叶片通过粉末所需的能量。
BFE为在上述SVFR方法的稳定性方法测量(即，以设置在100mm/s的尖端速度)期间在第七个循环期间测量的总能量，同时叶片自容器顶部至底部旋转。BFE为建立(经调节)粉末的特定流动模式所需能量的测量，其通过将粉末置于压实应力下的叶片的向下逆时针运动建立。当结合其他粉末特性考虑时，BFE可用于预测本文中所述组合物的气动输送性质。针对一些颗粒组合物，BFE越低，可越容易使本文中所述组合物以规则及不变方式(例如，无管路压力(line pressure)的显著变化)流动。然而，针对具有小体积的超细粒子的组合物，该组合物可为相对不可压缩，这是由于缺少夹带空气，否则该夹带空气将包围细粒子。即，本文中所公开组合物可以相对有效堆积状态开始，及因此流变仪中的叶片运动不由存在于更内聚粉末(即，含有更高水平的超细粒子的粉末)中的气穴满足。此可导致更多接触应力，且因此较包含许多超细粒子的粉末更高的BFE。
SE为BFE的反面，意指流动模式由粉末流变仪中的叶片的向上顺时针运动产生，其产生组合物的平缓提升及低应力流动。具体而言，SE为在上述SVFR方法的稳定性方法测量期间在第七循环期间(即，以设置在-100mm/s的尖端速度)测量的总能量，同时叶片自容器底部至顶部旋转。如同BFE，本文中所述组合物中的减少数目的超细粒子可创造有效粒子堆积状态及相较于包含大体积超细粒子的相同或类似粉末，SE将增加。
条件堆积密度(“CBD”)也可利用FT4粉末流变仪使用SVFR方法测量。堆积密度可在各种堆积条件下测量，且测量精确体积的条件粉末的质量提供CBD。具有低百分比超细粒子的组合物(例如，归类为移除超细粒子)的CBD可高于包含更高百分比超细粒子的相同粉末(例如，未归类为移除超细粒子)的CBD。因此，更高CBD可指示组合物中更少超细尺寸粒子(例如，＜5μm)的存在。
AE为粉末变成充气所需的多少能量的量度，其直接与粉末的内聚强度(即，将粒子“粘连”在一起的倾向)有关。AE可于FT4粉末流变仪中使用充气测试测定，该充气测试提供至含有粉末的容器底座的精确空气速度且测量当空气速度改变时，旋转叶片通过粉末样品所需的能量变化。在充气测试期间，空气速度(例如，单位为mm/s)在约0.2毫米/秒(mm/s)至约2.0mm/s(例如，以0.2mm/s增量)范围变化。作为一般规则，内聚越少，及因此越容易使组合物流化，AE越低，且可越容易气动传输粉末组合物。
内聚性的另一量度为AR，其为表示在0空气速度下的AE与在给定空气速度下的AE的比率的无单位的量。若AR为1，则当空气速度增加时，AE变化非常小，且组合物称为内聚的。具有2至20的AR的粉末据称具有平均充气敏感性，且大多数粉末落于此范围内。在超过20的AR下，认为粉末对充气敏感。作为一般规则，AR越大且AE越低，内聚越少及因此更容易使粉末流化及气动传输。
通过渗透性测试测量的压降为对粒子之间及通过粉末床的空气流动的抗性的量度。压降可利用FT4粉末流变仪使用渗透性测试测量，该测试测量作为施加正应力(动态)函数的跨粉末床的压降(单位kPa)。测量的压降越少，当气动传输时，粉末越可能流动。通常，具有低渗透性的粉末将自约15kPa及0.5mm/s的空气速度下产生50毫巴以上的压降。相比之下，可渗透粉末在此空气速度下几乎无压降。粉末渗透性可与其朝向桥接或离析的倾向相关联，该桥接或离析在药物产品的制备期间高度不期望发生。渗透性数字测量空气行经条件粉末床的相对容易性；低数字指示高渗透性及因此更少机会桥接/离析。
压缩性为可影响流动性的另一特性且可通过FT4粉末流变仪使用压缩性测试测量。压缩性为压缩时堆积密度如何增加的量度。粉末越不可压缩，当气动传输时，其越可能流动，因为存在更多空气路径。换言之，自由流动材料倾向于对压缩性不敏感。例如，具有较低流动性的高度可压缩组合物的特征在于在15kPa下约40％的压缩性；且更可流动样品具有在15kPa下少于20％的压缩性。
形态学
相比未研磨或未退火或未筛分的尼拉帕尼颗粒或共混组合物，三维形态可使本发明的研磨或退火或筛分的尼拉帕尼颗粒或共混组合物更适合药品制备，例如，包衣、混合、压片、挤出等。
可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备本发明的尼拉帕尼颗粒或共混的组合物。在某些实施方案中，本发明的尼拉帕尼颗粒或共混的组合物通过本文所述的方法制备。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒可以具有针状。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒可以具有杆状。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒的形状像细杆和板，并且在交叉偏振光下是双折射的。
“长宽比”是宽度除以颗粒长度的比率。
“伸长率”定义为1-长宽比。在所有轴上对称的形状(例如圆形或正方形)趋向于接近0的伸长率，而针状颗粒的值趋于接近1。伸长率比表面粗糙度更能代表整体形状。
“凸度”是颗粒表面粗糙度的量度，并且通过将颗粒周围的假想弹性带的周长除以颗粒的真实周长来计算。光滑的形状(无论形式如何)的凸度均为1，而非常“尖刺”或不规则的物体的凸度更接近0。
“圆度”或“高灵敏度圆度”是颗粒的实际周长与相同面积的圆周长之比的量度。理想圆的圆度为1，而非常细的杆的高灵敏度(HS)圆度接近0。HS圆度值越高，则其越接近圆。直观上，圆度是对与正圆的不规则度或差异的度量。
研磨
在一些实施方案中，本文所述的组合物包括未研磨、研磨的尼拉帕尼颗粒，或研磨和未研磨的尼拉帕尼颗粒的混合物。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼本文所述的组合物的颗粒为未研磨的尼拉帕尼颗粒。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼本文所述的组合物的颗粒为研磨的尼拉帕尼颗粒。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼本文所述的组合物的颗粒为湿磨的颗粒。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒可以用研磨设备研磨。在本领域中已知各种研磨设备，包括例如湿式研磨机、球磨机、旋转式研磨机和流体空气研磨系统。
本发明方法的一个实施方案包括湿磨尼拉帕尼以提供湿磨尼拉帕尼组合物。“湿磨”也可以称为“介质研磨”或“湿珠研磨”。在本发明的一个实施方案中，该方法包括以任何合适的方式湿磨尼拉帕尼。可能适用于湿磨的示例性研磨机包括但不限于球磨机(即珠磨机)、棒磨机、锤磨机、胶体磨机、流体能磨机、高速机械筛分机和离心分级机。研磨介质(例如，珠子)的大小和数量可以根据例如尼拉帕尼颗粒的所需大小和研磨的持续时间适当地改变。在一些实施方案中，研磨介质(例如珠)可以为约0.5mm至约10mm。该方法可以包括使用任何合适量的研磨介质进行湿磨。在一些实施方案中，研磨介质可占研磨室体积的约30％至约70％。
本发明的方法可以包括将混合物湿磨任意合适的持续时间。湿磨的持续时间可以根据例如尼拉帕尼颗粒的期望尺寸、珠子的尺寸和/或数量、和/或批次的大小而适当地改变。在本发明的一些实施方案中，湿磨的持续时间可以为约一分钟或更短至约20分钟或更长。在一些实施方案中，湿磨的持续时间可以为约2分钟至约15分钟。在本发明的一个实施方案中，研磨速度(叶轮/叶尖速度)、研磨介质的尺寸或量、将混合物进料到研磨机中的速率、混合物的粘度或温度、混合物中尼拉帕尼的含量、尼拉帕尼颗粒的大小或硬度中的任一个或多个的变化，可能会改变达到所需颗粒尺寸所需的研磨时间。
在一些包括湿磨尼拉帕尼和水性液体载体的混合物的实施方式中，该方法包括干燥具有期望的尼拉帕尼颗粒尺寸的湿磨的尼拉帕尼组合物。干燥可以以任何合适的方式进行，包括但不限于喷雾干燥。该方法的一个实施方案还包括将湿磨的尼拉帕尼组合物加工成任何合适的药物组合物。
在一些实施方案中，方法可以包括对湿磨的尼拉帕尼组合物进行再充气。脱气是任选，并且在一些实施方案中，该方法可能缺少再充气步骤。脱气可以以任何合适的方式进行，例如通过抽真空混合物。
在一些实施方案中，对湿磨的尼拉帕尼组合物进行再充气提供了一次通过的(first-pass)湿磨的尼拉帕尼组合物。如本文所用，“通过”包括如本文所述一次湿磨和一次再充气。本发明的方法可以包括任何适当数量的通过。通过次数不受限制，并且在一些实施方案中，本发明的方法可以包括一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次通过。在这方面，本发明的方法可包括重复一次或多次本文所述的湿磨和/或再充气。通过的次数可以适当地变化，这取决于所需的尼拉帕尼颗粒尺寸，尼拉帕尼颗粒的起始尺寸，混合物中尼拉帕尼的量，液体载体的量，混合物添加到研磨机中的速率，和/或研磨室的温度。在一些实施方案中，该方法包括在每次通过之后确定湿磨的尼拉帕尼组合物的样品的尺寸，以确定尼拉帕尼颗粒是否具有期望的尺寸范围。如果尼拉帕尼颗粒太大，则该方法可以包括重复湿磨用于一个或多个另外的通过。如果尼拉帕尼颗粒具有可接受的尺寸，则该方法可以包括处理湿磨的尼拉帕尼组合物以提供药物组合物。
本发明方法的湿磨，不管通过的次数如何，都可以提供具有任何合适的累积尺寸分布的尼拉帕尼颗粒。
本发明方法的一个实施方案包括处理湿磨的尼拉帕尼组合物以提供药物组合物。本发明方法的处理可以以任何合适的方式来提供任何合适的剂型。在一些实施方案中，处理湿磨的尼拉帕尼组合物包括包囊湿磨的尼拉帕尼组合物以提供胶囊。通过本发明的方法制备的药物组合物可以使用大规模制备方法来包囊。合适的包囊方法包括如Remington's中公开的平板工艺、转模工艺、微包囊工艺和机器包囊工艺。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括在液体载体中湿磨尼拉帕尼颗粒，以提供湿磨的尼拉帕尼组合物，以及处理湿磨的尼拉帕尼组合物以提供药物组合物。该方法包括如本文关于本发明的其他方面所述的湿磨和处理。
球磨机是用于研磨或混合材料的圆柱形装置。球磨机通常绕水平轴旋转，除使用任何研磨介质外，球磨机还部分填充了要研磨的材料。使用不同的材料作为介质，包括陶瓷球例如高密度氧化铝介质，燧石子和不锈钢球。内部级联效应将颗粒材料减小为更细的粉末。工业球磨机可以连续运行，一端进料，另一端出料。大中型球磨机在其轴上进行机械旋转，但是小型球磨机通常由一个圆柱形的有盖容器组成，该容器位于两个驱动轴上，并带有用于传递旋转运动的带。
旋转磨机亦称作毛刺磨机、圆盘磨机及磨碎机，通常包括两个具有小突起(即，毛刺)的金属板。或者，可采用磨石作为研磨板。一个板可固定而另一个旋转，或二者可以相反方向旋转。
流体空气研磨系统利用湍流自由喷射，结合共用外罩中的高效离心分级器。典型流体空气研磨系统包括进口、具有转子的室、筛子及出口。可将进料通过双挡板阀或注射器引入普通外罩。将粉碎区溢流至研磨喷嘴以上的水平形成磨机负荷。湍流自由喷射可用于加速颗粒冲击及破碎。冲击后，流体及尺寸减小的颗粒离开床及向上移动至离心分级器，其中转子速度将限定继续利用流体通过转子的尺寸及将被拒绝返回至颗粒床用于进一步尺寸减少的尺寸。离开粉碎区的高程度颗粒分散帮助细颗粒通过分级器的有效移除。转子速度、喷嘴压力及床水平的操作参数允许最佳化生产力、产品尺寸及分布形状(倾斜)。低压空气净化可用于密封转子与出口增压室之间的间隙，其消除颗粒绕过转子且允许接近最大尺寸控制。
随着粉末的颗粒尺寸减小，表面积通常增加。然而，随着粉末的颗粒尺寸减小，形成团聚的趋势也可能增加。这种形成团聚的趋势可以抵消通过增加表面积获得的任何益处。
在一些实施方案中，研磨的颗粒具有较高的堆积密度(即，相对于未研磨的相同颗粒)。例如，堆积密度可以增加0.2、0.4、0.6、0.8、1.0或1.2g/cc。堆积密度提高甚至5％或10％，对于减少用于运输的粉状材料的体积特别有利。在一些实施方案中，相对于未研磨的相同的颗粒或颗粒共混物，研磨的颗粒或颗粒共混物的堆积密度增加了至少20％。
退火
在一些实施方案中，制备本文所述的组合物，如尼拉帕尼胶囊制剂的方法，包括将尼拉帕尼颗粒退火一次或多次。例如，制备尼拉帕尼胶囊制剂的方法可包括加热和冷却尼拉帕尼颗粒一次、二次、三次、四次、五次或更多次。在一些实施方案中，所述尼拉帕尼颗粒在研磨，如湿磨后退火。
退火可包括加热和冷却尼拉帕尼颗粒。例如，退火可包括加热尼拉帕尼颗粒至约50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、或90℃的温度，保持约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、或14小时，然后冷却尼拉帕尼颗粒。
例如，加热尼拉帕尼颗粒后，尼拉帕尼颗粒可经一段时间冷却至温度约0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、或25℃。例如，加热尼拉帕尼颗粒后，尼拉帕尼颗粒可经约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、15小时、15小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、或24小时或更长的时间段冷却至温度约0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、或25℃。
例如，退火可包括加热尼拉帕尼颗粒至温度约50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、或90℃，然后经约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、15小时、15小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、或24小时或更长的时间段将尼拉帕尼颗粒冷却至温度约0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、或25℃。
在一些实施方案中，本文所述的组合物的颗粒，如尼拉帕尼颗粒，被退火(例如，加热和冷却)一次或多次。例如，本文所述的组合物的尼拉帕尼颗粒可加热和冷却一次、二次、三次、四次、五次或更多次。
在一些实施方案中，经退火的粒子展示较低粉末流动总能量(即，相对于未经退火的相同颗粒)。在一些实施方案中，经退火两次或更多次(诸如两次或三次或四次或五次或更多次)的颗粒展示较低粉末流动总能量(即，相对于未经退火或经退火一次的相同颗粒)。这相当于用于处理(例如，传输及混合)粉末材料的更少能量支出。退火两次或更多次可降低粉末流动总能量约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％或更多。
自由流动粉末可展示正如所述的改善性质中的任一者或组合。在一些实施方案中，本发明的尼拉帕尼颗粒具有三维形态。
本文中所述尼拉帕尼制剂的颗粒尺寸的测量可使用(例如)用于颗粒尺寸测定的湿分散激光衍射方法，该方法使用配备有Hydro MV样品分散单元的Malvern Mastersizer3000粒度分析仪。粒度分析仪可使用低角度激光光散射测定颗粒尺寸及基于等效球面以体积％计算结果。可测定D10、D50、D90、D4,3和D3,2的体积分布。将悬浮液添加到储罐中，直到遮光度(obscuration)在范围内为止，以10％的遮光度为目标。一旦遮光度保持一致，就进行测量。
可使用测量颗粒的尺寸及形状的仪器，诸如通过静态图像分析技术(例如，Malvern Instrument Morphologi G3)测定较粗颗粒的百分比。可通过取决于到达检测器的光的量的灰度因子定量光强度。颗粒的灰度图像范围为0(黑色)至255(白色)且其与颗粒的粗细有关。强度值越低，图像越暗，因此颗粒越粗。在某些实施方案中，本发明的尼拉帕尼颗粒或共混的组合物具有大于约30％、大于约40％、大于约45％或大于约50％的强度小于约80的颗粒。在一实施方案中，约30-100％、30-90％、30-80％、30％-70％、30-60％、40-60％或40-50％的本发明的尼拉帕尼颗粒或共混组合物具有的强度小于约80。
在一些实施方案中，如分别由较低的长宽比、较低的HS圆度和较低的凸度值所指示的，相比共混组合物中未研磨或未退火或未经筛分的尼拉帕尼颗粒，本发明的共混组合物中的研磨的或退火的或筛选的尼拉帕尼颗粒稍微更长一些，更小的圆度以及更多的尖利或粗糙。在一些实施方案中，本发明的共混组合物中的尼拉帕尼颗粒的圆度值在小于约0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1的范围内。在另一个实施方案中，按累积体积计，在共混的组合物中约40％的尼拉帕尼颗粒的圆度值在约0.1至0.6的范围内。在一些实施方案中，本发明的共混组合物中的尼拉帕尼颗粒的长宽比为0.55至1.0。在一些实施方案中，本发明的混合组合物中的尼拉帕尼颗粒的凸度值在0.95至1.0的范围内。
内部磨擦角
在一些实施方案中，本文所述的尼拉帕尼颗粒之间或共混组合物的颗粒之间的内部磨擦角可为至多约28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒之间的内部磨擦角可为至多约28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒之间的内部磨擦角可为至多约28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒之间的内部磨擦角可为至多约28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的内部磨擦角，可至多为约28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的内部磨擦角，可至多为约28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的尼拉帕尼具有的内部磨擦角为约29度或更高或约33.1度或更高。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的内部磨擦角为约29度或更高或约33.1度或更高。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中胶囊中的制剂具有的内部磨擦角少于约34度或少于约37度。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的内部磨擦角少于约34度或少于约37度。
流函数(FF)比
在一些实施方案中，本文所述的尼拉帕尼颗粒或共混组合物的颗粒的流函数(FF)比可为至少约2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、或26.0。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒的流函数(FF)比可为至少约2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、或9.0。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒的流函数(FF)比可为至少约2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、或26.0。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒(例如，研磨的尼拉帕尼颗粒)和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒的流函数(FF)比可为至少约13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、或26.0。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的流函数(FF)比，可为至少约2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、或26.0。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的流函数(FF)比，可为至少约13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、或26.0。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的流函数比值为大于约3.5或大于约6.4。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的流函数比值为大于约3.5或大于约6.4。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的流函数比值为大于约6.5或大于约14.4。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的流函数比值为大于约6.5或大于约14.4。
壁摩擦
壁摩擦测试可用于提供粉末与加工设备(如包囊机或共混器或料斗)的表面之间的滑动阻力的测量。此对于理解来自料斗的出料行为、转载溜槽中的流动连续性及片剂射出力可为重要的。当研究粉末是否粘附于加工设备的壁及各种其他表面(诸如小袋、胶囊及其他包装材料的内部)时，其也有用。测量原理非常类似于剪切单元测试，但是并非抵靠粉末剪切粉末，于此测试中，将表示加工设备壁的材料试件抵靠所涉及的粉末进行剪切。FT4壁摩擦附件允许研究一系列试件，且若需要，则可制造订制表面。数据通常表示为剪切应力对正应力的图，这允许测定壁摩擦角(phi)。壁摩擦角越大，粉末与壁试件间的阻力越高。
整个加工环境中广泛使用料斗且同时经常认为其为简单系统，其对引起大量过程中断及产品质量问题负责。如果粉末具有未针对料斗几何及设备表面最佳化的性质，则来自料斗的流动可为可变或甚至不存在。来自剪切单元及壁摩擦测试的数据可用于计算临界料斗尺寸以确保良好流动。
壁摩擦测试可用于测量粉末与加工设备的表面间的滑动阻力。此对于理解来自料斗的出料行为、转载溜槽中的流动连续性及片剂射出力可为特别重要。当研究粉末是否粘附于加工设备的壁及各种其他表面(诸如小袋、胶囊及其他包装材料的内部)时，其也有用。
测量原理非常类似于剪切单元测试，但是并非抵靠粉末剪切粉末，于此测试中，将表示加工设备壁的材料试件抵靠所涉及的粉末进行剪切。FT4壁摩擦附件允许研究一系列试件。壁摩擦通常表示为剪切应力对正应力的图，这允许测定壁摩擦角(phi)。壁摩擦角越大，粉末与壁试件间的阻力越高。
在一些实施方案中，本文所述的尼拉帕尼颗粒或共混组合物的颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。在一些实施方案中，本文所述的尼拉帕尼颗粒或共混组合物的颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度(在Ra为约0.05时或在Ra为约1.2时)。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度(在Ra为约0.05时或在Ra为约1.2时)。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度(在Ra为约0.05时或在Ra为约1.2时)。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒(例如，研磨的尼拉帕尼颗粒)和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒(例如，研磨的尼拉帕尼颗粒)和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角可为至多约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度(在Ra为约0.05时或在Ra为约1.2时)。
在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角，可至多为约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角，可至多为约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度(在Ra为约0.05时或在Ra为约1.2时)。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角，可至多为约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。在一些实施方案中，尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的壁摩擦角，可至多为约10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度(在Ra为约0.05时或在Ra为约1.2时)。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的壁摩擦角小于约29(在Ra为约0.05时)或小于约35(在Ra为约0.05时)。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述尼拉帕尼具有的壁摩擦角小于约29(在Ra为约0.05时)或小于约35(在Ra为约0.05时)。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约15度(在Ra为约0.05时)或小于约25度(在Ra为约0.05时)。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约15度(在Ra为约0.05时)或小于约25度(在Ra为约0.05时)。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约26度(在Ra为约1.2时)或小于约30度(在Ra为约1.2时)。在一些实施方案中，胶囊包含以下制剂，该制剂包含给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁；其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约26度(在Ra为约1.2时)或小于约30度(在Ra为约1.2时)。
压缩性
在一些实施方案中，在15kPa测量的组合物如本文所述的未研磨或研磨的组合物的颗粒的压缩百分比，可为至多或至少约3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、17.0％、17.1％、17.2％、17.3％、17.4％、17.5％、17.6％、17.7％、17.8％、17.9％、18.0％、18.1％、18.2％、18.3％、18.4％、18.5％、18.6％、18.7％、18.8％、18.9％、19.0％、19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％、20.0％、20.1％、20.2％、20.3％、20.4％、20.5％、20.6％、20.7％、20.8％、20.9％、21.0％、21.1％、21.2％、21.3％、21.4％、21.5％、21.6％、21.7％、21.8％、21.9％、22.0％、22.1％、22.2％、22.3％、22.4％、22.5％、22.6％、22.7％、22.8％、22.9％、23.0％、23.1％、23.2％、23.3％、23.4％、23.5％、23.6％、23.7％、23.8％、23.9％、24.0％、24.1％、24.2％、24.3％、24.4％、24.5％、24.6％、24.7％、24.8％、24.9％、25.0％、25.1％、25.2％、25.3％、25.4％、25.5％、25.6％、25.7％、25.8％、25.9％、26.0％、26.1％、26.2％、26.3％、26.4％、26.5％、26.6％、26.7％、26.8％、26.9％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.8％、27.9％、28.0％、28.1％、28.2％、28.3％、28.4％、28.5％、28.6％、28.7％、28.8％、28.9％、30.0％、29.1％、29.2％、29.3％、29.4％、29.5％、29.6％、29.7％、29.8％、29.9％、30.0％、30.1％、30.2％、30.3％、30.4％、30.5％、30.6％、30.7％、30.8％、30.9％、31.0％、31.1％、31.2％、31.3％、31.4％、31.5％、31.6％、31.7％、31.8％、31.9％、32.0％、32.1％、32.2％、32.3％、32.4％、32.5％、32.6％、32.7％、32.8％、32.9％、33.0％、33.1％、33.2％、33.3％、33.4％、33.5％、33.6％、33.7％、33.8％、33.9％、34.0％、34.1％、34.2％、34.3％、34.4％、34.5％、34.6％、34.7％、34.8％、34.9％、35.0％、35.1％、35.2％、35.3％、35.4％、35.5％、35.6％、35.7％、35.8％、35.9％、36.0％、36.1％、36.2％、36.3％、36.4％、36.5％、36.6％、36.7％、36.8％、36.9％、37.0％、37.1％、37.2％、37.3％、37.4％、37.5％、37.6％、37.7％、37.8％、37.9％、38.0％、38.1％、38.2％、38.3％、38.4％、38.5％、38.6％、38.7％、38.8％、38.9％、39.0％、39.1％、39.2％、39.3％、39.4％、39.5％、39.6％、39.7％、39.8％、39.9％、40.0％、40.1％、40.2％、40.3％、40.4％、40.5％、40.6％、40.7％、40.8％、40.9％或50.0％。
在一些实施方案中，在15kPa测量的本文所述的组合物的研磨或未研磨的尼拉帕尼颗粒的压缩百分比可为至多或至少约20.0％、20.1％、20.2％、20.3％、20.4％、20.5％、20.6％、20.7％、20.8％、20.9％、21.0％、21.1％、21.2％、21.3％、21.4％、21.5％、21.6％、21.7％、21.8％、21.9％、22.0％、22.1％、22.2％、22.3％、22.4％、22.5％、22.6％、22.7％、22.8％、22.9％、23.0％、23.1％、23.2％、23.3％、23.4％、23.5％、23.6％、23.7％、23.8％、23.9％、24.0％、24.1％、24.2％、24.3％、24.4％、24.5％、24.6％、24.7％、24.8％、24.9％、25.0％、25.1％、25.2％、25.3％、25.4％、25.5％、25.6％、25.7％、25.8％、25.9％、26.0％、26.1％、26.2％、26.3％、26.4％、26.5％、26.6％、26.7％、26.8％、26.9％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.8％、27.9％、28.0％、28.1％、28.2％、28.3％、28.4％、28.5％、28.6％、28.7％、28.8％、28.9％、30.0％、29.1％、29.2％、29.3％、29.4％、29.5％、29.6％、29.7％、29.8％、29.9％、30.0％、30.1％、30.2％、30.3％、30.4％、30.5％、30.6％、30.7％、30.8％、30.9％、31.0％、31.1％、31.2％、31.3％、31.4％、31.5％、31.6％、31.7％、31.8％、31.9％、32.0％、32.1％、32.2％、32.3％、32.4％、32.5％、32.6％、32.7％、32.8％、32.9％、33.0％、33.1％、33.2％、33.3％、33.4％、33.5％、33.6％、33.7％、33.8％、33.9％、34.0％、34.1％、34.2％、34.3％、34.4％、34.5％、34.6％、34.7％、34.8％、34.9％、35.0％、35.1％、35.2％、35.3％、35.4％、35.5％、35.6％、35.7％、35.8％、35.9％、36.0％、36.1％、36.2％、36.3％、36.4％、36.5％、36.6％、36.7％、36.8％、36.9％、37.0％、37.1％、37.2％、37.3％、37.4％、37.5％、37.6％、37.7％、37.8％、37.9％、38.0％、38.1％、38.2％、38.3％、38.4％、38.5％、38.6％、38.7％、38.8％、38.9％、39.0％、39.1％、39.2％、39.3％、39.4％、39.5％、39.6％、39.7％、39.8％、39.9％、40.0％、40.1％、40.2％、40.3％、40.4％、40.5％、40.6％、40.7％、40.8％、40.9％或50.0％。
在一些实施方案中，在15kPa测量的已退火一次的本文所述的组合物的未研磨或研磨的尼拉帕尼颗粒的压缩百分比可为至少约20.0％、20.1％、20.2％、20.3％、20.4％、20.5％、20.6％、20.7％、20.8％、20.9％、21.0％、21.1％、21.2％、21.3％、21.4％、21.5％、21.6％、21.7％、21.8％、21.9％、22.0％、22.1％、22.2％、22.3％、22.4％、22.5％、22.6％、22.7％、22.8％、22.9％、23.0％、23.1％、23.2％、23.3％、23.4％、23.5％、23.6％、23.7％、23.8％、23.9％、24.0％、24.1％、24.2％、24.3％、24.4％、24.5％、24.6％、24.7％、24.8％、24.9％、25.0％、25.1％、25.2％、25.3％、25.4％、25.5％、25.6％、25.7％、25.8％、25.9％、26.0％、26.1％、26.2％、26.3％、26.4％、26.5％、26.6％、26.7％、26.8％、26.9％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.8％、27.9％、28.0％、28.1％、28.2％、28.3％、28.4％、28.5％、28.6％、28.7％、28.8％、28.9％、30.0％、29.1％、29.2％、29.3％、29.4％、29.5％、29.6％、29.7％、29.8％、29.9％、30.0％、30.1％、30.2％、30.3％、30.4％、30.5％、30.6％、30.7％、30.8％、30.9％、31.0％、31.1％、31.2％、31.3％、31.4％、31.5％、31.6％、31.7％、31.8％、31.9％、32.0％、32.1％、32.2％、32.3％、32.4％、32.5％、32.6％、32.7％、32.8％、32.9％、33.0％、33.1％、33.2％、33.3％、33.4％、33.5％、33.6％、33.7％、33.8％、33.9％、34.0％、34.1％、34.2％、34.3％、34.4％、34.5％、34.6％、34.7％、34.8％、34.9％、35.0％、35.1％、35.2％、35.3％、35.4％、35.5％、35.6％、35.7％、35.8％、35.9％、36.0％、36.1％、36.2％、36.3％、36.4％、36.5％、36.6％、36.7％、36.8％、36.9％、37.0％、37.1％、37.2％、37.3％、37.4％、37.5％、37.6％、37.7％、37.8％、37.9％、38.0％、38.1％、38.2％、38.3％、38.4％、38.5％、38.6％、38.7％、38.8％、38.9％、39.0％、39.1％、39.2％、39.3％、39.4％、39.5％、39.6％、39.7％、39.8％、39.9％、40.0％、40.1％、40.2％、40.3％、40.4％、40.5％、40.6％、40.7％、40.8％、40.9％或50.0％。在一些实施方案中，在15kPa测量的已退火一次的本文所述的组合物的未研磨或研磨的尼拉帕尼颗粒的压缩百分比可为至多约30.0％、29.1％、29.2％、29.3％、29.4％、29.5％、29.6％、29.7％、29.8％、29.9％、30.0％、30.1％、30.2％、30.3％、30.4％、30.5％、30.6％、30.7％、30.8％、30.9％、31.0％、31.1％、31.2％、31.3％、31.4％、31.5％、31.6％、31.7％、31.8％、31.9％、32.0％、32.1％、32.2％、32.3％、32.4％、32.5％、32.6％、32.7％、32.8％、32.9％、33.0％、33.1％、33.2％、33.3％、33.4％、33.5％、33.6％、33.7％、33.8％、33.9％、34.0％、34.1％、34.2％、34.3％、34.4％、34.5％、34.6％、34.7％、34.8％、34.9％、35.0％、35.1％、35.2％、35.3％、35.4％、35.5％、35.6％、35.7％、35.8％、35.9％、36.0％、36.1％、36.2％、36.3％、36.4％、36.5％、36.6％、36.7％、36.8％、36.9％、37.0％、37.1％、37.2％、37.3％、37.4％、37.5％、37.6％、37.7％、37.8％、37.9％、38.0％、38.1％、38.2％、38.3％、38.4％、38.5％、38.6％、38.7％、38.8％、38.9％、39.0％、39.1％、39.2％、39.3％、39.4％、39.5％、39.6％、39.7％、39.8％、39.9％、40.0％、40.1％、40.2％、40.3％、40.4％、40.5％、40.6％、40.7％、40.8％、40.9％、50.0％、或60％。
在一些实施方案中，在15kPa测量的已退火两次或更多次的本文所述的组合物的未研磨或研磨的尼拉帕尼颗粒的压缩百分比可为至少约3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、17.0％、17.1％、17.2％、17.3％、17.4％、17.5％、17.6％、17.7％、17.8％、17.9％、18.0％、18.1％、18.2％、18.3％、18.4％、18.5％、18.6％、18.7％、18.8％、18.9％、19.0％、19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％、20.0％、20.1％、20.2％、20.3％、20.4％、20.5％、20.6％、20.7％、20.8％、20.9％、21.0％、21.1％、21.2％、21.3％、21.4％、21.5％、21.6％、21.7％、21.8％、21.9％、22.0％、22.1％、22.2％、22.3％、22.4％、22.5％、22.6％、22.7％、22.8％、22.9％、23.0％、23.1％、23.2％、23.3％、23.4％、23.5％、23.6％、23.7％、23.8％、23.9％、24.0％、24.1％、24.2％、24.3％、24.4％、24.5％、24.6％、24.7％、24.8％、24.9％、25.0％、25.1％、25.2％、25.3％、25.4％、25.5％、25.6％、25.7％、25.8％、25.9％、26.0％、26.1％、26.2％、26.3％、26.4％、26.5％、26.6％、26.7％、26.8％、26.9％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.8％、27.9％、28.0％、28.1％、28.2％、28.3％、28.4％、28.5％、28.6％、28.7％、28.8％、28.9％、30.0％、29.1％、29.2％、29.3％、29.4％、29.5％、29.6％、29.7％、29.8％、29.9％或30.0％。在一些实施方案中，在15kPa测量的已退火两次或更多次的本文所述的组合物的未研磨或研磨的尼拉帕尼颗粒的压缩百分比可为至多约10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、17.0％、17.1％、17.2％、17.3％、17.4％、17.5％、17.6％、17.7％、17.8％、17.9％、18.0％、18.1％、18.2％、18.3％、18.4％、18.5％、18.6％、18.7％、18.8％、18.9％、19.0％、19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％、20.0％、20.1％、20.2％、20.3％、20.4％、20.5％、20.6％、20.7％、20.8％、20.9％、21.0％、21.1％、21.2％、21.3％、21.4％、21.5％、21.6％、21.7％、21.8％、21.9％、22.0％、22.1％、22.2％、22.3％、22.4％、22.5％、22.6％、22.7％、22.8％、22.9％、23.0％、23.1％、23.2％、23.3％、23.4％、23.5％、23.6％、23.7％、23.8％、23.9％、24.0％、24.1％、24.2％、24.3％、24.4％、24.5％、24.6％、24.7％、24.8％、24.9％、25.0％、25.1％、25.2％、25.3％、25.4％、25.5％、25.6％、25.7％、25.8％、25.9％、26.0％、26.1％、26.2％、26.3％、26.4％、26.5％、26.6％、26.7％、26.8％、26.9％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.8％、27.9％、28.0％、28.1％、28.2％、28.3％、28.4％、28.5％、28.6％、28.7％、28.8％、28.9％、30.0％、29.1％、29.2％、29.3％、29.4％、29.5％、29.6％、29.7％、29.8％、29.9％或30.0％。
在一些实施方案中，在15kPa测量的尼拉帕尼颗粒的压缩百分比可为至多或至少约20.0％、20.1％、20.2％、20.3％、20.4％、20.5％、20.6％、20.7％、20.8％、20.9％、21.0％、21.1％、21.2％、21.3％、21.4％、21.5％、21.6％、21.7％、21.8％、21.9％、22.0％、22.1％、22.2％、22.3％、22.4％、22.5％、22.6％、22.7％、22.8％、22.9％、23.0％、23.1％、23.2％、23.3％、23.4％、23.5％、23.6％、23.7％、23.8％、23.9％、24.0％、24.1％、24.2％、24.3％、24.4％、24.5％、24.6％、24.7％、24.8％、24.9％、25.0％、25.1％、25.2％、25.3％、25.4％、25.5％、25.6％、25.7％、25.8％、25.9％、26.0％、26.1％、26.2％、26.3％、26.4％、26.5％、26.6％、26.7％、26.8％、26.9％、27.1％、27.2％、27.3％、27.4％、27.5％、27.6％、27.7％、27.8％、27.9％、28.0％、28.1％、28.2％、28.3％、28.4％、28.5％、28.6％、28.7％、28.8％、28.9％、30.0％、29.1％、29.2％、29.3％、29.4％、29.5％、29.6％、29.7％、29.8％、29.9％、30.0％、30.1％、30.2％、30.3％、30.4％、30.5％、30.6％、30.7％、30.8％、30.9％、31.0％、31.1％、31.2％、31.3％、31.4％、31.5％、31.6％、31.7％、31.8％、31.9％、32.0％、32.1％、32.2％、32.3％、32.4％、32.5％、32.6％、32.7％、32.8％、32.9％、33.0％、33.1％、33.2％、33.3％、33.4％、33.5％、33.6％、33.7％、33.8％、33.9％、34.0％、34.1％、34.2％、34.3％、34.4％、34.5％、34.6％、34.7％、34.8％、34.9％、35.0％、35.1％、35.2％、35.3％、35.4％、35.5％、35.6％、35.7％、35.8％、35.9％、36.0％、36.1％、36.2％、36.3％、36.4％、36.5％、36.6％、36.7％、36.8％、36.9％、37.0％、37.1％、37.2％、37.3％、37.4％、37.5％、37.6％、37.7％、37.8％、37.9％、38.0％、38.1％、38.2％、38.3％、38.4％、38.5％、38.6％、38.7％、38.8％、38.9％、39.0％、39.1％、39.2％、39.3％、39.4％、39.5％、39.6％、39.7％、39.8％、39.9％、40.0％、40.1％、40.2％、40.3％、40.4％、40.5％、40.6％、40.7％、40.8％、40.9％或50.0％。
在一些实施方案中，在15kPa测量的尼拉帕尼颗粒和乳糖一水合物颗粒的共混物的颗粒的压缩百分比可为至多或至少约3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、17.0％、17.1％、17.2％、17.3％、17.4％、17.5％、17.6％、17.7％、17.8％、17.9％、18.0％、18.1％、18.2％、18.3％、18.4％、18.5％、18.6％、18.7％、18.8％、18.9％、19.0％、19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％或20.0％。在一些实施方案中，在15kPa测量的尼拉帕尼颗粒(例如，研磨的尼拉帕尼颗粒)和乳糖一水合物颗粒的共混物的压缩百分比可为至多约3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％或13.0％。在一些实施方案中，在15kPa测量的尼拉帕尼颗粒(例如，研磨的尼拉帕尼颗粒)和乳糖一水合物颗粒的共混物的压缩百分比可为至少约5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、或17.0％。
在一些实施方案中，在15kPa测量的尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的压缩百分比可为至多或至少约3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、17.0％、17.1％、17.2％、17.3％、17.4％、17.5％、17.6％、17.7％、17.8％、17.9％、18.0％、18.1％、18.2％、18.3％、18.4％、18.5％、18.6％、18.7％、18.8％、18.9％、19.0％、19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％或20.0％。在一些实施方案中，在15kPa测量的尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的压缩百分比，可至多为约3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％或13.0％。
在一些实施方案中，在15kPa测量的尼拉帕尼颗粒、乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒的共混物的颗粒的压缩百分比，可为至少约5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％、16.8％、16.9％、或17.0％。
制备尼拉帕尼制剂的方法
本文提供制备用于治疗癌症的尼拉帕尼胶囊组合物的方法。本文还描述了通过公开的方法形成的包含尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物、乳糖一水合物和硬脂酸镁的尼拉帕尼胶囊制剂，以及该制剂口服的治疗用途。公开的制剂可为胶囊中的干粉混合物，该胶囊包含作为活性药物成分(API)的尼拉帕尼、赋形剂如乳糖一水合物和润滑剂如硬脂酸镁。尼拉帕尼胶囊组合物可包含19.2～38.3％w/w尼拉帕尼、61.2～80.3％w/w乳糖和至少0.5％w/w硬脂酸镁。
该制备过程可包括共混筛分的乳糖与尼拉帕尼，然后混合且与筛分的硬脂酸镁共混，然后包囊，其中乳糖通过网筛筛分，例如，该网筛具有的筛孔尺寸为至多600微米，且硬脂酸镁通过网筛筛分，例如，该网筛具有的尺寸大于250微米。制备过程可包括共混筛分的乳糖与筛分的尼拉帕尼，然后混合且与筛分的硬脂酸镁共混，然后包囊，其中乳糖通过网筛筛分，例如，该网筛具有的筛孔尺寸至多为600微米，且尼拉帕尼通过网筛筛分，例如，该网筛具有的尺寸大于425微米，且硬脂酸镁通过网筛筛分，例如，该网筛具有的尺寸大于250微米。在一些实施方案中，制备过程包括获得已经通过网筛(例如尺寸约为600微米)筛分的乳糖，以及获得通过网筛(例如尺寸约1180微米)筛分过的筛分的尼拉帕尼，以及获得通过网筛(例如尺寸约600微米)筛分过的筛分的硬脂酸镁。图1示出了制备过程的示意图。
可以使用不同的筛分方法来筛分尼拉帕尼，例如，锥形球磨机、振荡筛或振动筛，其中制备过程使用筛分的尼拉帕尼。
各种共混器可用于共混混合的组合物，例如V型共混器和双锥共混器。不同的共混条件可用于具有不同尺寸的共混器，包括尺寸、混合速度和混合时间的变化。
在一些实施方案中，共混和包囊之间的保持时间为约1、2、3或4天。在一些实施方案中，共混和包囊之间的保持时间少于1、2、3或4天。
使用各种包囊机，包括手动、半自动及全自动包囊机。在一些实施方案中，使用手动包囊机。及在一些其他实施方案中，使用自动包囊机。在一些实施方案中，使用Profill(Torpac,Fairfield,NJ)手动包囊机。及在一些其他实施方案中，使用自动Bosch GKF 330粉末填充包囊机。可调整包囊机的速度以帮助非理想粉末流动。包囊机依靠离心力自料斗跨配量碗移动粉末，然后粉末填充配量盘中的孔。增加包囊机的速度会增加碗的旋转速率及相关联的离心力。增加的力具有改善粉末流动及降低离析的潜力。
在一些实施方案中，包囊机的速度大于约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000个胶囊/小时。在一些实施方案中，所述包囊机的速度范围为约12,000至18,000个胶囊/小时。
配量盘的高度可设置在低于17.5mm的高度以防止溢出。在制备期间，在某些批次中注意到粘连在捣固销及配量盘上。为减轻粘连可能性，可添加涂层至捣固销及配量盘且可进行药物的筛分。可利用镍及铬图层涂覆捣固销及配量盘，其帮助消除在包囊期间的积聚及可能粘连。为消除或减少在包囊期间的非理想粉末流动及粘连(其可为静电的结果)，可引入筛分以使药物破除结块(de-lump)。由于减少机械搅拌，筛分可降低药物的摩擦生电的可能性。
在一些实施方案中，所述本发明的药物组合物通过将尼拉帕尼与赋形剂共混制备。上述组分的共混可优选在混合器中进行，例如在翻滚式共混器中。堆积密度和振实密度可根据USP 24，Test 616“堆积密度和振实密度”测定。
在一些实施方案中，本发明的固体剂型可呈粉末(包括无菌包装粉、可分配粉或起泡粉)或胶囊(包括软或硬胶囊二者，例如，自衍生自动物的明胶或衍生自植物的HPMC制得的胶囊或“喷洒胶囊”)的形式。在一些实施方案中，药物制剂呈粉末的形式。此外，本发明的药物制剂可呈单一胶囊或多个胶囊剂型给予。在一些实施方案中，药物制剂以一个或两个或三个或四个胶囊给予。
在一些实施方案中，通过将尼拉帕尼颗粒与一或多种药物赋形剂混合以形成散装共混(bulk blend)组合物来制备固体剂型(例如，胶囊)。当提及这些散装共混组合物为均匀时，其意指整个组合物中的尼拉帕尼颗粒均匀分散使得该组合物可容易细分为同等有效单位剂型(诸如胶囊)。单个单位剂量也可包括膜包衣，其在经口摄取时或在与稀释剂接触时崩解。
用于制备固体剂型的非限制性药物技术包括(例如)以下方法中的一者或组合：(1)干混合，(2)直接压缩，(3)研磨，(4)干法或非水造粒，(5)湿法造粒或(6)融合。参见，例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括(例如)喷雾干燥、锅包衣、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，wurster包衣、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
不应将本发明视为限于用于组合组分的这些特殊条件，且应了解，基于本发明，有利性质可通过其他条件达成，只要组分保留其基本性质且以其他方式达成制剂的经共混制剂组分的实质均匀性而无任何显著离析。
在制备共混物的一个实施方案中，将组分称重并放入共混容器中。使用适宜混合设备进行共混一段时间以产生均匀共混物。任选地，使共混物通过网筛以将共混物破除结块。经过筛的共混物可返回至共混容器并再共混一段时间。然后可添加润滑剂并将共混物再混合一段时间。
在药物工业中，经常使用研磨以减少固体材料的颗粒尺寸。许多类型的磨机是可得的，其包括锥形磨机、钉盘磨机、锤磨机及喷射磨机。最常用类型的磨机中的一者为锤磨机。锤磨机利用附接许多固定或摆动锤的高速转子。可附接锤使得刀面或锤面接触材料。当将材料进料至磨机时，其碰撞旋转锤并打碎成较小颗粒。筛子位于锤下方，其允许较小颗粒通过筛子的开口。较大颗粒保留于磨机中并通过锤继续打碎直至颗粒足够细以流过筛子。可任选地筛分材料。筛分时，材料放置穿过一个网筛或一系列网筛以获得所需颗粒尺寸。
可例如通过将上述散装共混物尼拉帕尼制剂放置于胶囊的内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将尼拉帕尼制剂(非水性悬浮液及溶液)放置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将尼拉帕尼制剂放置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊中。在其他实施方案中，将尼拉帕尼制剂放置于喷洒胶囊中，其中可将该胶囊整个吞下或可打开该胶囊并在饭前将内容物洒在食物上。在本发明的一些实施方案中，将治疗剂量分成多个(例如，两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方案中，尼拉帕尼制剂的整个剂量以胶囊形式递送。例如，胶囊可包含约1mg至约1000mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述胶囊包含约1mg至5mg、5mg至10mg、10mg至20mg、20mg至25mg、35mg至50mg、50mg至75mg、70mg至95mg、90mg至115mg、110mg至135mg、130mg至155mg、150mg至175mg、170mg至195mg、190mg至215mg、210mg至235mg、230mg至255mg、250mg至275mg、或270mg至300mg、290mg至315mg、310mg至335mg、330mg至355mg、350mg至375mg、370mg至400mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至750mg、750mg至800mg、800mg至850mg、850mg至900mg、900mg至950mg、或950mg至1000mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述胶囊包含约1至约300mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述胶囊包含约300mg至约1000mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述胶囊包含约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、35mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg至275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案还提供制备尼拉帕尼或其药学上可接受的盐(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)的药物组合物的方法，包括以下步骤：获得已被筛分的尼拉帕尼；获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；将筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。该方法可进一步包括包囊包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。
本发明的另一实施方案还提供制备尼拉帕尼或其药学上可接受的盐(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)的药物组合物的方法，包括以下步骤：获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼；将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。该方法可进一步包括包囊包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。
本发明的另一实施方案还提供制备尼拉帕尼或其药学上可接受的盐(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物)的药物组合物的方法，包括以下步骤：获得已被筛分的尼拉帕尼；将筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混，将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁，和将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于425μm的筛子筛分的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分的尼拉帕尼。在一些实施方案中，获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
在一些实施方案中，获得已用筛子筛分的乳糖一水合物包括获得已用筛孔尺寸至多为约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分的乳糖一水合物。在一些实施方案中，获得已用筛子筛分的乳糖一水合物包括获得已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分的乳糖一水合物。
在一些实施方案中，获得已用筛子筛分的乳糖一水合物包括获得已用筛孔尺寸为约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分的乳糖一水合物。在一些实施方案中，获得已用筛子筛分的乳糖一水合物包括获得已用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的乳糖一水合物。在一些实施方案中，超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径为53微米至500微米的颗粒存在。
在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括获得已被筛分的乳糖一水合物，然后将筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物。在一些实施方案中，所述乳糖一水合物的颗粒尺寸与尼拉帕尼的颗粒尺寸大致相同。
在一些实施方案中，所述包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为至多约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分。
在一些实施方案中，所述包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、125μm、150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm、425μm、450μm、475μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、或1000μm的筛子筛分。
在一些实施方案中，所述筛分的尼拉帕尼用锥形球磨机、振荡筛或振动筛筛分。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括包囊该共混的包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。
在一些实施方案中，所述包囊包括将共混的包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物包囊至包括明胶的胶囊。
在一些实施方案中，共混尼拉帕尼和赋形剂的共混转数为约5转、10转、15转、20转、25转、30转、35转、40转、45转、50转、55转、60转、65转、70转、75转、80转、85转、90转、95转、100转、125转、150转、175转、200转、225转、250转、275转、300转、325转、350转、375转、400转、425转、450转、475转、500转、550转、600转、650转、700转、750转、800转、850转、900转、950转、或1000转。
在一些实施方案中，共混尼拉帕尼和乳糖一水合物的共混转数为约5转、10转、15转、20转、25转、30转、35转、40转、45转、50转、55转、60转、65转、70转、75转、80转、85转、90转、95转、100转、125转、150转、175转、200转、225转、250转、275转、300转、325转、350转、375转、400转、425转、450转、475转、500转、550转、600转、650转、700转、750转、800转、850转、900转、950转、或1000转。
在一些实施方案中，将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物与硬脂酸镁的组合物共混的共混转数为约5转、10转、15转、20转、25转、30转、35转、40转、45转、50转、55转、60转、65转、70转、75转、80转、85转、90转、95转、100转、125转、150转、175转、200转、225转、250转、275转、300转、325转、350转、375转、400转、425转、450转、475转、500转、550转、600转、650转、700转、750转、800转、850转、900转、950转、或1000转。
剂-剂之间一致性
典型的胶囊被包装并口服施用。例如，尼拉帕尼胶囊的单次施用(即单剂)可以包括受试者口服的单个胶囊、两个胶囊、三个胶囊或更多。
本公开进一步认识到在胶囊制剂中存在的挑战，其中每个都包含基本相似浓度的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。特别地，理想的是在每个胶囊中实现关于尼拉帕尼含量和/或分布的剂-剂之间一致性。
剂-剂之间的可变性可能是挑战。具体地，批或批次的胶囊中的一个或多个胶囊的药物含量从一个胶囊到另一个胶囊的显著变化是不期望的。例如，不希望的是，与在包囊过程中较早的时间包囊的一个或多个或所有胶囊相比，在包囊过程中较晚的时间包囊的批或批次的胶囊中的一个或多个胶囊包含更高浓度的尼拉帕尼。不希望的是，与在包囊过程中其它时间包囊的一个或多个或所有胶囊相比，在包囊过程中某个时间包囊的批或批次的胶囊中的一个或多个胶囊包含更高浓度的尼拉帕尼。
不受理论的限制，存在至少两种可能导致药物含量从一个胶囊到另一个胶囊变化的可能性。变化可能是由于散装容器中的尼拉帕尼离析(segregation)引起的，也可能是由于包囊过程本身中尼拉帕尼离析引起的。物理混合物的离析可能有多种原因，但通常涉及两个主要且有时共同作用的属性：制剂组分的物理性质和制备过程。
在一些实施方案中，所述组合物具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约50％。在一些实施方案中，所述组合物具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约40％。在一些实施方案中，所述组合物具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约30％。在一些实施方案中，所述组合物具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约20％。在一些实施方案中，所述组合物具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约10％。在一些实施方案中，所述组合物具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于5％。
在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于10个连续剂。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于8个连续剂。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于5个连续剂。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于3个连续剂。在一些实施方案中，所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于2个连续剂。
试剂盒/制品
如果需要，可将尼拉帕尼提供在试剂盒中。该试剂盒包括治疗有效剂量的尼拉帕尼用于治疗疾病和病症，例如癌症。剂型可包装在泡罩卡上，以方便日常给药并改善依从性。
本公开还提供了用于预防、治疗或改善哺乳动物的疾病或障碍的症状的试剂盒。这样的试剂盒通常将包含本文公开的尼拉帕尼组合物或装置中的一种或多种，以及使用该试剂盒的说明书。本公开还预期一种或多种尼拉帕尼组合物在制备用于治疗、缓解、减轻或改善患有、怀疑患有癌症或有患癌症的风险哺乳动物(例如人)的疾病、功能障碍或病症的症状中的用途。
在一些实施方案中，试剂盒包括一或多个额外容器，各者具有自商业及使用者观点用于本文中所述制剂的用途所需的各种材料(诸如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)中的一或多种。这些材料的非限制性实例包括(但不限于)缓冲剂、稀释剂、滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出含量和/或使用说明的容器或管标签及带有使用说明的包装插入物。任选包含一组说明书。在另一实施方案中，标签在容器上或与其相关联。在又一实施方案中，当将形成标签的字母、数字或其他字符附接、模制或蚀刻至容器自身时，标签在容器上；当标签存在于也固持容器的接受器或载体内(例如，作为包装插入物)时，标签与容器相关联。在其他实施方案中，标签用于指示用于特定治疗应用所使用的内含物。在又一实施方案中，标签也指示该内含物的使用指导，诸如以本文中所述方法。
在某些实施方案中，药物组合物存在于包含含有本文中所提供化合物的一或多个单位剂型的包装或分配器装置中。在另一实施方案中，该包装(例如)包含金属或塑料薄膜，诸如泡罩包装。在另一实施方案中，该包装或分配器装置随附给药说明书。在又一实施方案中，该包装或分配器也伴随由规范药物制备、使用或销售的政府机构规定的形式与容器相关联的通知，该通知反映由机构批准用于人类或兽医给药的药物形式。在另一实施方案中，此通知(例如)为由美国食品与药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的用于处方药物的标签或经批准的产品插入物。在另一实施方案中，还制备在相容药物载剂中配制的包含本文中所提供化合物的组合物，将其放入适宜容器中，并标记用于治疗指示的病症。
尽管在此已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员可进行许多变化、改变和替换，而不脱离本发明。应理解，在实践本发明时，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物也由此被覆盖。
实施例
以下实施例说明了本发明的一些实施方案和方面。对于相关领域的技术人员而言显而易见的是，在不改变本发明的精神或范围的情况下，可以进行各种修改、增加、替换等，并且这些修改和变型包含在所附权利要求书中所限定的发明中。通过以下实施例进一步说明本文公开的本发明，这些实施例决不应解释为限制性的。
实施例1：
通过本文中所述方法产生具有各种批次大小的不同批次的尼拉帕尼100mg胶囊。使用V-共混器或双锥形共混器使批次大小范围为约10,000个胶囊至约300,000个胶囊。针对所有批次，筛分所有组分(API、乳糖及硬脂酸镁)。使用手动及自动包囊机二者。本文中所生产的不同批次概述于表1中。
表1.生产的100mg尼拉帕尼胶囊的批次
Figure BDA0002286914950001271
实施例2：
在散装容纳筒(bulk hold drum)上在两个时间点进行共混物均匀性测试。自筒的上部、中间及底部取样。均匀性测试结果概述于表2中。可看出针对所取的三种样品，以回收柱％为单位的结果的范围超过5.9％。
表2.散装容纳筒的共混物均匀性结果
Figure BDA0002286914950001272
Figure BDA0002286914950001281
实施例3：
测试和均匀性试验描述于表3。
表3.两个批次的测试和含量均匀性
Figure BDA0002286914950001282
实施例4：
生产两个更大规模批次。在增加规模下，进行经共混的材料的取样以证实导致均匀共混使用的方法参数。额外取样包含V-共混器及散装接收容器中的共混物均匀性。测量堆积密度及振实密度并用于计算豪斯纳比率及卡尔指数。所得数据证实0.525-0.590g/cc的堆积密度、0.820-0.900g/cc的振实密度、1.52至1.67的豪斯纳比率及34至40的卡尔指数。在添加硬脂酸镁后的预润滑共混物均匀性是均匀的。
实施例5：
在共混及取样步骤后，将批次B和C的散装共混物各分离至若干容器中并取样用于共混物均匀性，然后包囊。所有容器证实具有低标准差的约100％的相似均匀性。两个批次展示相似溶出概况。
实施例6：
在初始共混后及在添加润滑剂后获取共混物均匀性。然后针对均匀性于散装容器中测试排放的共混物。包囊在预指定点截止以确保包囊运行期间胶囊中的均匀测试。图1A及1B说明基本制备方法。在添加润滑剂之前及之后将共混物均匀共混。将两个批次的内容物排放至单一容器中以准备包囊。单一容器针对均匀性取样且结果指示散装共混物在转移至最终散装容器后是均匀的。测量堆积密度及振实密度并用于计算豪斯纳比率及卡尔指数。所得数据证实堆积密度为0.516-0.582g/cc，振实密度为0.831-0.0.846g/cc，豪斯纳比为1.43-1.64，卡尔指数为20-22，且流动指数为20-22mm。
实施例7：
在制备某些药物产品批次中，共混物的离析在胶囊填充期间，尤其在粉末共混物的填充结束期间发生。因此，在运行结束时进行胶囊的分层含量均匀性(SCU)的测量及自配量碗的取样。取样结果证实在设置及包囊全程的尼拉帕尼含量是均匀的。在设置及包囊全程来自分层含量均匀性(SCU)测量的尼拉帕尼含量为约98.7％至105.6％。在运行结束时来自配量碗的结果证实相较于散装容器共混物均匀性测试结果稍高的尼拉帕尼含量(104.9％至105.1％)。这些批次的溶出是均匀的。
实施例8：
使用V-共混器及自动包囊机在185,000个胶囊规模下生产一或多个批次。进行处理中取样以评价包囊过程期间胶囊的均匀性。在批次D的包囊过程中取不少于二十个分层含量均匀性(SCU)处理中样本。进行共混均匀性测试，结果证实预润滑共混物及最终共混物中的共混均匀性在所有取样时间具有相对低标准偏差。测量并计算粉末共混物的粉末特性。所得数据证实堆积密度为0.525-0.590g/cc，振实密度为0.8086-0.900g/cc，豪斯纳比为1.41-1.67且卡尔指数为29-40，流动指数为20-22mm。在一或多个批次的制备期间，整个运行中分层含量均匀性(SCU)是一致的直至较晚时间点且特别是最后两个时间点(855及885分钟)。图3说明批次的整个包囊过程的平均、最小及最大百分比标示声明值。
实施例9：
生产额外批次以使共混物离析最小化。将这些批次分成在各种时间间隔的小批(sub-lot)并分析各小批的含量均匀性。使用的批次述于表4中。尼拉帕尼甲苯磺酸盐单水合物具有约34.4微米至约58.4微米的体积平均直径、约14.9微米至约23.4微米的D(3,2)、0.34至0.45g/cc的堆积密度和/或0.53至0.66g/cc的振实密度。
表4.制备的批次的实例
Figure BDA0002286914950001301
实施例10：
在初始混合具有API的预润滑共混物与乳糖后(在硬脂酸镁之前)，取出样本用于分析共混均匀性。所有结果证实在添加润滑剂(硬脂酸镁)前为均匀共混物。在任何批次出现结块的情况下，从V-共混器中移出全部共混物，通过网筛过筛后放回V-共混器中，再进行额外共混。如果在共混物存储期间观察到水分含量的任何变化，都不会影响包囊或最终药物产品。在接受预润滑共混物之后，添加硬脂酸镁并在V-共混器中共混。V-共混器从共混器中不同位置取样进行最终混合均匀性分析，结果表明最终共混物均匀混合。最终共混后，取样进行分析，并显示批次的密度非常相似。颗粒尺寸如图4所示。在最终共混物样品被取样后将最终共混物排入散装容器，并显示在包囊之前排入散装容器后共混物保持均匀。批次中所有样品的平均回收率％为从96.8％至101.7％，表明合理均匀地共混。
实施例11：
测试了以上样品批次的分层均匀性。为了解决在包囊过程中观察到的潜在离析(segregation)，将胶囊分成小批。一旦混合料斗达到确定的水平，就停止收集胶囊。预定的截止点是粉末共混物到达混合物料斗圆柱部分末端的位置。截止之前测试的所有胶囊均通过了过程中的接纳标准。在任何批次中均未观察到离析。
实施例12：
在代表商业包装的包装配置中对某些批次进行散装保持稳定性测试。定期测试胶囊、降解产物和溶出度以进行散装稳定性评估。获取以5℃、25℃/60％RH、30℃/65％RH、40℃/75％RH储存的批次的散装保持研究测量值。结果表明，对于所有测试样品，少于0.05％wt/wt的杂质初始存在，且少于0.05％wt/wt在储存1和3个月后存在，在5℃、25℃/60％RH、30℃/65％RH、40℃/75％RH储存6、9和12个月后为少于0.1％。对于所有测试样品，少于或约0.06％wt/wt的任何单一降解产物初始存在，在5℃、25℃/60％RH、30℃/65％RH、40℃/75％RH储存1、3、6、9和12个月后少于0.1％wt/wt的任何单一降解产物存在。对于所有测试样品，少于或约0.06％wt/wt的总降解产物初始存在，在5℃、25℃/60％RH、30℃/65％RH、40℃/75％RH储存1、3、6、9和12个月后少于0.1％wt/wt的总降解产物存在。所溶出通过接纳标准。
实施例13：溶出数据
制备了100mg尼拉帕尼胶囊。在制备时，使用缓冲溶液通过USP 711装置2测试并释放胶囊。尼拉帕尼胶囊的溶出曲线是在散装释放后，在指定的商业包装中包装后以及以指定的测试间隔在稳定性存储期间获得的。所有溶出均通过了接纳标准。
实施例14：粉末组合物特性的测定
制备粉末组合物的样品以评估本文公开的粉末组合物。使用Freeman Technology的FT-4粉末流变仪进行以下测试/测量。
表5：使用FT-4粉末流变仪进行的测试/测量
Figure BDA0002286914950001311
内聚性(kPa)、无约束屈服强度(UYS)(kPa)、最大主应力(MPS)(kPa)、流函数(FF)(MPS/UYS)、内摩擦角(AIF)及堆积密度(BD)(g/cm3)通过使用FT-4粉末流变仪实施剪切单元测试来测定且结果可见于下表中：
表6：所指示尼拉帕尼的剪切单元测试的结果
Figure BDA0002286914950001322
Figure BDA0002286914950001331
AIF＝内部磨擦角；BD＝堆积密度；UYS＝无约束屈服强度；MPS＝最大主应力；FF＝流函数(MPS/UYS)
表7：用指定的尼拉帕尼制成的共混物的剪切单元测试结果
Figure BDA0002286914950001332
AIF＝内部磨擦角；BD＝堆积密度；UYS＝无约束屈服强度；MPS＝最大主应力；FF＝流函数(MPS/UYS)
实施例15：壁摩擦测试
开发了壁摩擦测试方法以评估药物与不锈钢之间的相互作用。使用的设备是Freeman Technology的FT-4粉末流变仪。将通过本发明的方法获得的各种尼拉帕尼颗粒和尼拉帕尼共混物放置在装有样品和壁摩擦头的容器中，以引起垂直和旋转应力。通过调节，然后使用标准FT4刀片和排气活塞进行预固结，可制备粉末样品。
配备有平均粗糙度为1.2微米的316不锈钢圆盘的壁摩擦头向下移动至样品表面，并在圆盘接触样品顶部时产生法向应力。头部继续向下移动，直到建立所需的法向应力为止。然后开始壁摩擦头的缓慢旋转，从而引起剪切应力。在圆盘和样品表面之间建立一个剪切平面。随着粉末床抵抗壁摩擦头的旋转，扭矩增加，直到最终克服了阻力。此时，观察到最大扭矩。壁摩擦头继续以18度/分钟的速度旋转5分钟。测量维持该旋转所需的扭矩，这使得能够计算“稳态”剪切应力。在整个步骤的每一步中，法向应力在目标施加应力下保持恒定。针对一系列目标施加应力测量一系列剪切应力值。由于样品的性质以及不可能获得精确恒定的旋转扭矩的事实，软件会在10％的剪切时间内确定平均值。然后，通过在图形上的数据点绘制一条最佳拟合线，并测量该最佳拟合线与水平线之间的夹角，来计算壁摩擦角。绘制结果。这些结果表明，本发明的颗粒对金属表面表现出较小的粘性，因此具有改善的加工性能，例如，用于本文所述的尼拉帕尼制剂的自动包囊。
表8：指示的尼拉帕尼批次的壁摩擦测试的结果
Figure BDA0002286914950001341
Figure BDA0002286914950001351
WFA＝壁摩擦角；BD＝堆积密度
表9：用指定的尼拉帕尼批次制备的粉末共混物的壁摩擦试验结果。
Figure BDA0002286914950001361
WFA＝壁摩擦角；BD＝堆积密度
表10：用指定的尼拉帕尼批次制备的光滑修整(smooth finish)粉末共混物的壁摩擦测试结果。
Figure BDA0002286914950001371
WFA＝壁摩擦角；BD＝堆积密度
实施例16：压缩性测定
压缩性是密度如何随着所施加的法向应力而变化的量度。根据定义，压缩性是压缩后体积的百分比变化(％)。使用Freeman Technology的FT-4粉末流变仪进行测量。
将尼拉帕尼颗粒及其共混物置于容器中，并使用排气活塞压缩颗粒。排气活塞的设计使压缩面由不锈钢编织网构成，并允许粉末中夹带的空气均匀地逸出在整个粉末床表面。在从0.5kPa到15kPa的8个连续压缩步骤中施加法向应力。在每个步骤中，法向应力保持恒定60秒，并且压缩性自动计算为体积百分比变化。将结果绘制成图，并且对于各种尼拉帕尼粉末组合物在15kPa下测量可压缩百分比。
如实施例14-16中的上述数据所示，已经发现，如上文鉴定的特征的有利变化所证明，使用本文所述的方法生产粉末组合物可以显著提高流动性，尤其是尼拉帕尼粉末。
实施例17：尼拉帕尼的固体形式
尼拉帕尼的结晶固体形式可用于制备本文所述的制剂和胶囊。
尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的结晶形式I可根据以下代表性步骤制备。将2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐的批次溶于水:DMSO/200:1以达到约0.15M的浓度。加热所得混合物直到发生溶解，然后冷却至约25℃过夜以提供尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的结晶形式I。结晶形式I可通过X-射线粉末衍射、差示扫描量热法、拉曼光谱学、红外光谱学、动态水蒸气吸附、或其任意组合表征。例如，图11显示2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺的结晶形式I的示例性X-射线粉末衍射图。
实施方案的段落
实施方案段落[404].制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
a.获得尼拉帕尼；
b.获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；
c.将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
d.将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
e.将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
f.将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
实施方案段落[405].实施方案段落[00404]的方法，其中获得尼拉帕尼包括获得已被筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[406].实施方案段落[00404]的方法，其中将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并包括将未筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并。
实施方案段落[407].制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
a.获得尼拉帕尼，其中所述尼拉帕尼任选为已被筛分的尼拉帕尼；
b.获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；
c.将筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
d.将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
e.将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
f.将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
实施方案段落[408].实施方案段落[00407]的方法，其中获得尼拉帕尼包括获得已被筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[409].实施方案段落[00408]的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[410].实施方案段落[00409]的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[411].实施方案段落[00404]-[00410]任一个的方法，其中获得已用筛子筛分的乳糖一水合物包括获得已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分的乳糖一水合物。
实施方案段落[412].实施方案段落[00411]的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至约500微米的颗粒存在。
实施方案段落[413].实施方案段落[00404]-[00412]任一个的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[414].实施方案段落[00413]的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[415].实施方案段落[00404]-[00414]任一个的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
实施方案段落[416].实施方案段落[00415]的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[417].制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
a.获得尼拉帕尼，其中所述尼拉帕尼任选为已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼；
b.将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
c.将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
d.将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
e.将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
实施方案段落[418].实施方案段落[00417]的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
实施方案段落[419].实施方案段落[00418]的方法，其中所述已被筛分的乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[420].实施方案段落[00418]或[00419]的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
实施方案段落[421].实施方案段落[00417]-[00420]任一个的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[422].实施方案段落[00417]-[00421]任一个的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[423].实施方案段落[00422]的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[424].实施方案段落[00417]-[00423]任一个的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
实施方案段落[425].实施方案段落[00424]的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[426].制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
a.获得尼拉帕尼，其中任选地尼拉帕尼为已被筛分的尼拉帕尼；
b.将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物,
c.将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混,
d.将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁，和
d.将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
实施方案段落[427].实施方案段落[00426]的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[428].实施方案段落[00426]或[00427]的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
实施方案段落[429].实施方案段落[00428]的方法，其中所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[430].实施方案段落[00428]或[00429]的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
实施方案段落[431].实施方案段落[00426]-[00430]任一个的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[432].实施方案段落[00431]的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[433].实施方案段落[00426]-[00432]任一个的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
实施方案段落[434].实施方案段落[00433]的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[435].制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
a.获得尼拉帕尼，其中任选地尼拉帕尼为已被筛分的尼拉帕尼；
b.将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
c.将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
d.筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
e.将筛分的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
f.将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
实施方案段落[436].实施方案段落[00435]的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[437].实施方案段落[00435]或[00436]的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
实施方案段落[438].实施方案段落[00437]的方法，其中所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[439].实施方案段落[00437]或[00438]的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
实施方案段落[440].实施方案段落[00435]-[00439]任一个的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[441].实施方案段落[00440]的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[442].实施方案段落[00435]-[00441]任一个的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[443].实施方案段落[00442]的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[444].实施方案段落[00404]-[00443]任一个的方法，其中所述筛分的尼拉帕尼已被退火一次或多次。
实施方案段落[445].制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
a.获得尼拉帕尼，其中任选地尼拉帕尼为已被筛分的尼拉帕尼，其中所述尼拉帕尼已被退火两次或更多次；
b.将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
c.将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
d.将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
e.将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
实施方案段落[446].实施方案段落[00445]的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[447].实施方案段落[00445]或[00446]的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
实施方案段落[448].实施方案段落[00447]的方法，其中所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[449].实施方案段落[00447]或[00448]的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
实施方案段落[450].实施方案段落[00445]-[00449]任一个的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[451].实施方案段落[00450]的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
实施方案段落[452].实施方案段落[00445]-[00451]任一个的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[453].实施方案段落[00452]的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
实施方案段落[454].实施方案段落[00445]-[00453]任一个的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
实施方案段落[455].实施方案段落[00454]的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
实施方案段落[456].制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
a.获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼；
b.获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；
c.将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
d.将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
e.筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
f.将筛分的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁；和
g.将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
实施方案段落[457].实施方案段落[00456]的方法，其中所述尼拉帕尼已被退火一次或多次。
实施方案段落[458].实施方案段落[00404]-[00457]任一个的方法，其中所述尼拉帕尼已被研磨。
实施方案段落[459].实施方案段落[00458]的方法，其中所述尼拉帕尼已被湿磨。
实施方案段落[460].实施方案段落[00404]-[00459]任一个的方法，其中所述尼拉帕尼被筛分，其中所述筛分可为破除结块或其它手动或机械的此类粉末处理。
实施方案段落[461].实施方案段落[00404]-[00460]任一个的方法，其中所述方法进一步包括将共混的包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物包囊至一个或多个胶囊中。
实施方案段落[462].实施方案段落[00461]的方法，其中所述一个或多个胶囊为明胶胶囊。
实施方案段落[463].实施方案段落[00461]或[00462]的方法，其中所述包囊包括使用包囊机。
实施方案段落[464].实施方案段落[00461]-[00463]任一个的方法，其中所述包囊包括包囊至少约5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000、或500,000个所述一个或多个胶囊。
实施方案段落[465].实施方案段落[00461]-[00464]任一个的方法，其中所述包囊包括以至少约5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000个所述一个或多个胶囊/小时的速率包囊。
实施方案段落[466].实施方案段落[00461]-[00465]任一个的方法，其中所述包囊包括包囊源自包囊机中的以下批次的一个或多个胶囊，该批次包括含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。
实施方案段落[467].实施方案段落[00466]的方法，其中包囊机中的批次的一部分体积用于包囊一个或多个胶囊。
实施方案段落[468].实施方案段落[00467]的方法，用于包囊一个或多个胶囊的包囊机中的批次的该部分体积小于该批次的总初始体积的约100％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、或75％。
实施方案段落[469].实施方案段落[00461]-[00468]任一个的方法，其中包囊机的一个或多个部分被涂层涂覆。
实施方案段落[470].实施方案段落[00469]的方法，其中所述一个或多个包覆的部分包括捣固销、配量盘，或二者。
实施方案段落[471].实施方案段落[00469]或[00470]的方法，其中所述涂层包括镍、铬，或其组合。
实施方案段落[472].实施方案段落[00461]-[00471]任一个的方法，其中所述包囊包括自动包囊。
实施方案段落[473].实施方案段落[00461]-[00472]任一个的方法，其中减少或防止了组合物与一个或多个包囊组件的粘附。
实施方案段落[474].实施方案段落[00461]-[00473]任一个的方法，其中减少或防止了包囊机的堵塞。
实施方案段落[475].实施方案段落[00404]-[00474]任一个的方法，其中将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混包括共混约5转、10转、15转、20转、25转、30转、35转、40转、45转、50转、55转、60转、65转、70转、75转、80转、85转、90转、95转、100转、125转、150转、175转、200转、225转、250转、275转、300转、325转、350转、375转、400转、425转、450转、475转、500转、550转、600转、650转、700转、750转、800转、850转、900转、950转、或1000转。
实施方案段落[476].实施方案段落[00404]-[00475]任一个的方法，其中共混包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物包括共混约5转、10转、15转、20转、25转、30转、35转、40转、45转、50转、55转、60转、65转、70转、75转、80转、85转、90转、95转、100转、125转、150转、175转、200转、225转、250转、275转、300转、325转、350转、375转、400转、425转、450转、475转、500转、550转、600转、650转、700转、750转、800转、850转、900转、950转、或1000转。
实施方案段落[477].实施方案段落[00404]-[00476]任一个的方法，其中所述共混包括使用共混器，且其中所述尼拉帕尼基本上均匀地分布在整个共混器中。
实施方案段落[478].实施方案段落[00461]-[00477]任一个的方法，其中一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约50％。
实施方案段落[479].实施方案段落[00478]的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约40％。
实施方案段落[480].实施方案段落[00478]的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约30％。
实施方案段落[481].实施方案段落[00478]的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约20％。
实施方案段落[482].实施方案段落[00478]的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约10％。
实施方案段落[483].实施方案段落[00478]的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约5％。
实施方案段落[484].实施方案段落[00478]-[00483]任一个的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于10个或更少连续剂。
实施方案段落[485].实施方案段落[00484]的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于8个连续剂。
实施方案段落[486].实施方案段落[00484]的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于5个连续剂。
实施方案段落[487].实施方案段落[00484]的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于3个连续剂。
实施方案段落[488].实施方案段落[00484]的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于2个连续剂。
实施方案段落[489].一种制剂，包含
a.给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
b.乳糖一水合物，和
c.硬脂酸镁；
其中所述包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的制剂根据实施方案段落[00404]-[00488]任一项的方法制备。
实施方案段落[490].一种制剂，包含
a.给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
b.乳糖一水合物，和
c.硬脂酸镁。
实施方案段落[491].一种制剂，包含
a.给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
b.乳糖一水合物，和
c.硬脂酸镁；
其中所述尼拉帕尼已被退火两次或更多次。
实施方案段落[492].一种制剂，包含
a.给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
b.乳糖一水合物，和
c.硬脂酸镁；
其中胶囊中的尼拉帕尼具有的豪斯纳比小于约1.7。
实施方案段落[493].实施方案段落[00492]所述的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.48或更少。
实施方案段落[494].实施方案段落[00492]所述的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.38或更少。
实施方案段落[495].一种制剂，包含
a.给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
b.乳糖一水合物，和
c.硬脂酸镁；
其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.7或更少。
实施方案段落[496].实施方案段落[00495]所述的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.64或更少。
实施方案段落[497].实施方案段落[00495]所述的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.52或更少。
实施方案段落[498].实施方案段落[00495]所述的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.47或更少。
实施方案段落[499].实施方案段落[00495]所述的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.43或更少。
实施方案段落[500].实施方案段落[00495]所述的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.41或更少。
实施方案段落[501].一种制剂，包含
a.给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
b.乳糖一水合物，和
c.硬脂酸镁；
其中所述乳糖一水合物具有的(i)堆积密度为约0.2-0.8mg/cm3和/或(ii)振实密度为约0.3-0.9mg/cm3。
实施方案段落[502].一种制剂，包含
a.给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
b.乳糖一水合物颗粒，和
c.硬脂酸镁；
其中约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至少约53微米至约500微米，和/或约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至多约250微米。
实施方案段落[503].实施方案段落[00489]-[00502]任一项所述的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的内部磨擦角为约33.1度或更高。
实施方案段落[504].实施方案段落[00489]-[00503]任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的内部磨擦角少于约34度。
实施方案段落[505].实施方案段落[00489]-[00504]任一项所述的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的流函数比值为大于约6.4。
实施方案段落[506].实施方案段落[00489]-[00505]任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的流函数比值为大于约14.4。
实施方案段落[507].实施方案段落[00489]-[00506]任一项所述的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的壁摩擦角小于约29(在Ra为约0.05时)。
实施方案段落[508].实施方案段落[00489]-[00507]任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约15度(在Ra为约0.05时)。
实施方案段落[509].实施方案段落[00489]-[00508]任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的壁摩擦角小于约26度(在Ra为约1.2时).
实施方案段落[510].实施方案段落[00489]-[00509]任一项所述的制剂，其中所述制剂在储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后关于尼拉帕尼降解是稳定的。
实施方案段落[511].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中所述制剂在5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后关于尼拉帕尼降解是稳定的。
实施方案段落[512].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[513].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[514].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[515].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[516].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
实施方案段落[517].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
实施方案段落[518].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
实施方案段落[519].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
实施方案段落[520].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[521].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[522].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[523].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[524].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[525].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[526].实施方案段落[00510]所述的制剂，其中在约40℃和约70％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，所述制剂包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。
实施方案段落[527].实施方案段落[00489]-[00526]任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的尼拉帕尼的绝对生物利用度为约60％至约90％。
实施方案段落[528].实施方案段落[00489]-[00527]任一项所述的制剂，其中在溶出评估中不少于约30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％的尼拉帕尼在约5、10、15、20、30、45、60、90或120分钟内溶解。
实施方案段落[529].实施方案段落[00528]或[00529]所述的制剂，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)将组合物储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，在溶出评估中不少于约30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％的尼拉帕尼在约5、10、15、20、30、45、60、90或120分钟内溶解。
实施方案段落[530].实施方案段落[00489]-[00529]任一项所述的制剂，包含的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为该组合物的约19.16％、38.32％、57.48％、或76.64％重量。
实施方案段落[531].实施方案段落[00489]-[00529]任一项所述的制剂，包含的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约19.2至约38.3％w/w尼拉帕尼。
实施方案段落[532].实施方案段落[00489]-[00529]任一项所述的制剂，包含约50mg至约300mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物，约100mg至约200mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物，或约125mg至约175mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
实施方案段落[533].实施方案段落[00532]所述的制剂，包含约79.7mg、约159.4mg、约318.8mg、或约478.2mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
实施方案段落[534].实施方案段落[00489]-[00529]任一项所述的制剂，包含约100mg尼拉帕尼，基于游离碱。
实施方案段落[535].实施方案段落[00534]所述的制剂，包含约159.4mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
实施方案段落[536].实施方案段落[00489]-[00535]任一项所述的制剂，包含约61.2至约80.3％w/w乳糖一水合物。
实施方案段落[537].实施方案段落[00489]-[00536]任一项所述的制剂，包含至少约0.5％w/w硬脂酸镁。
实施方案段落[538].一种胶囊，包含实施方案段落[00489]-[00537]任一项所述的制剂。
实施方案段落[539].治疗癌症的方法，包括向需要的受试者给药根据实施方案段落[00489]-[00537]任一项所述的制剂或实施方案段落[00538]的胶囊。
实施方案段落[540].实施方案段落[00539]的方法，其中所述胶囊以以下剂量给药：其具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、或少于5％。
实施方案段落[541].实施方案段落[00539]或[00540]的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、食管癌、头颈部癌症、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑和中枢神经系统癌症、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌症、横纹肌样癌症、角化棘皮瘤、表皮样癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓瘤、淋巴瘤，及其组合。
实施方案段落[542].实施方案段落[00539]-[00541]任一个的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，及其组合。
实施方案段落[543].实施方案段落[00539]-[00542]任一个的方法，其中所述癌症为复发性癌症。
实施方案段落[544].实施方案段落[00539]-[00543]任一个的方法，其中所述受试者为人受试者。
实施方案段落[545].实施方案段落[00544]的方法，其中所述人受试者之前用化疗治疗过。
实施方案段落[546].实施方案段落[00545]的方法，其中化疗为基于铂的化疗。
实施方案段落[547].实施方案段落[00545]或[00546]的方法，其中所述人受试者对化疗具有完全或部分响应。
实施方案段落[548].实施方案段落[00539]-[00547]任一个的方法，其中所述受试者具有的平均峰值血浆浓度(Cmax)为600ng/mL至1000ng/mL尼拉帕尼。
实施方案段落[549].实施方案段落[00548]的方法，其中所述受试者在给药后0.5至6小时内具有该平均峰值血浆浓度(Cmax)。
实施方案段落[550].实施方案段落[00539]-[00549]任一个的方法，其中在给药后约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的尼拉帕尼结合至受试者的人血浆蛋白。
实施方案段落[551].实施方案段落[00539]-[00550]任一个的方法，其中在给药至人受试者后尼拉帕尼的表观分布容积(Vd/F)为约500L至约2000L。
实施方案段落[552].实施方案段落[00539]-[00551]任一个的方法，其中在给药后所述尼拉帕尼具有的平均终末半衰期(t1/2)为约30至约60小时。
实施方案段落[553].实施方案段落[00539]-[00552]任一个的方法，其中在给药后所述尼拉帕尼具有的表观总清除率(CL/F)为约10L/小时至约20L/小时。
实施方案段落[554].实施方案段落[00539]-[00553]任一个的方法，其中在给药后1分钟内、或5分钟内、或10分钟内、或15分钟内、或30分钟内，或60分钟内或90分钟内至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼从组合物中释放。
实施方案段落[555].实施方案段落[00539]-[00554]任一个的方法，其中在给药后所述受试者在稳态具有的Cmin尼拉帕尼血浆水平为约10ng/ml至约100ng/ml。
实施方案段落[556].实施方案段落[00539]-[00555]任一个的方法，其中在给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小时内至少约70％、80％、90％、或95％的尼拉帕尼吸收至受试者的血流中。

Claims (153)

1.制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
(a)获得尼拉帕尼；
(b)获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；
(c)将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(d)将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
(e)将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
(f)将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
2.权利要求1所述的方法，其中获得尼拉帕尼包括获得已被筛分的尼拉帕尼。
3.权利要求1所述的方法，其中将尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并包括将未筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并。
4.制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
(a)获得尼拉帕尼，其中所述尼拉帕尼任选为已被筛分的尼拉帕尼；
(b)获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；
(c)将筛分的尼拉帕尼与筛分的乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(d)将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
(e)将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
(f)将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
5.权利要求4所述的方法，其中获得尼拉帕尼包括获得已被筛分的尼拉帕尼。
6.权利要求5所述的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
7.权利要求6所述的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中获得已用筛子筛分的乳糖一水合物包括获得已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分的乳糖一水合物。
9.权利要求8所述的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至约500微米的颗粒存在。
10.权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
11.权利要求10所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
12.权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
13.权利要求12所述的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
14.制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
(a)获得尼拉帕尼，其中所述尼拉帕尼任选为已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼；
(b)将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(c)将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
(d)将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
(e)将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
15.权利要求14所述的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
16.权利要求15所述的方法，其中所述已被筛分的乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
17.权利要求15或16所述的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
18.权利要求14-17任一项所述的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
19.权利要求14-18任一项所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
20.权利要求19所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
21.权利要求14-20任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
22.权利要求21所述的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
23.制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
(a)获得尼拉帕尼，其中任选地尼拉帕尼为已被筛分的尼拉帕尼；
(b)将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物,
(c)将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混,
(d)将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁，和
(e)将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
24.权利要求23所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
25.权利要求23或24所述的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
26.权利要求25所述的方法，其中所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
27.权利要求25或26所述的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
28.权利要求23-27任一项所述的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
29.权利要求28所述的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
30.权利要求23-29任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
31.权利要求30所述的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
32.制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
(a)获得尼拉帕尼，其中任选地尼拉帕尼为已被筛分的尼拉帕尼；
(b)将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(c)将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
(d)筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(e)将筛分的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
(f)将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
33.权利要求32所述的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
34.权利要求32或33所述的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
35.权利要求34所述的方法，其中所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
36.权利要求34或35所述的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
37.权利要求32-36任一项所述的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
38.权利要求37所述的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
39.权利要求32-38任一项所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
40.权利要求39所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
41.权利要求1-40任一项所述的方法，其中所述筛分的尼拉帕尼已被退火一次或多次。
42.制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
(a)获得尼拉帕尼，其中任选地尼拉帕尼为已被筛分的尼拉帕尼，其中所述尼拉帕尼已被退火两次或更多次；
(b)将尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(c)将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
(d)将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物；和
(e)将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
43.权利要求42所述的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
44.权利要求42或43所述的方法，其中在将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物之前，所述乳糖一水合物已被筛分。
45.权利要求44所述的方法，其中所述乳糖一水合物已用筛孔尺寸至多为约600微米的筛子筛分。
46.权利要求44或45所述的方法，其中超过50％的筛分的乳糖一水合物以直径约53微米至500微米的颗粒存在。
47.权利要求42-46任一项所述的方法，其中获得已被筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
48.权利要求47所述的方法，其中获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼包括获得已用筛孔尺寸为约850微米或约1180微米的筛子筛分的尼拉帕尼。
49.权利要求42-48任一项所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
50.权利要求49所述的方法，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分的硬脂酸镁。
51.权利要求42-50任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物，然后将共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并。
52.权利要求51所述的方法，其中所述共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物用筛孔尺寸为约600微米的筛子筛分。
53.制备包含尼拉帕尼的制剂的方法，包括:
(a)获得已用筛孔尺寸大于约425微米的筛子筛分的尼拉帕尼；
(b)获得已用筛子筛分的乳糖一水合物；
(c)将筛分的尼拉帕尼与乳糖一水合物合并以形成包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(d)将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混；
(e)筛分该共混的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物；
(f)将筛分的包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物与硬脂酸镁合并以形成包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物，其中所述硬脂酸镁为用筛孔尺寸大于约250微米的筛子筛分的硬脂酸镁；和
(g)将包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物共混。
54.权利要求53所述的方法，其中所述尼拉帕尼已被退火一次或多次。
55.权利要求1-54任一项所述的方法，其中所述尼拉帕尼已被研磨。
56.权利要求55所述的方法，其中所述尼拉帕尼已被湿磨。
57.权利要求1-56任一项所述的方法，其中所述尼拉帕尼被筛分，其中所述筛分可为破除结块或其它手动或机械的此类粉末处理。
58.权利要求1-57任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括将共混的包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物包囊至一个或多个胶囊中。
59.权利要求58所述的方法，其中所述一个或多个胶囊为明胶胶囊。
60.权利要求58或59所述的方法，其中所述包囊包括使用包囊机。
61.权利要求58-60任一项所述的方法，其中所述包囊包括包囊至少约5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000、或500,000个所述一个或多个胶囊。
62.权利要求58-61任一项所述的方法，其中所述包囊包括以至少约5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000个所述一个或多个胶囊/小时的速率包囊。
63.权利要求58-62任一项所述的方法，其中所述包囊包括包囊源自包囊机中的以下批次的一个或多个胶囊，该批次包括含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物。
64.权利要求63所述的方法，其中包囊机中的批次的一部分体积用于包囊一个或多个胶囊。
65.权利要求64所述的方法，用于包囊一个或多个胶囊的包囊机中的批次的该部分体积小于该批次的总初始体积的约100％、99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、或75％。
66.权利要求58-65任一项所述的方法，其中包囊机的一个或多个部分被涂层涂覆。
67.权利要求66所述的方法，其中所述一个或多个包覆的部分包括捣固销、配量盘，或二者。
68.权利要求66或67所述的方法，其中所述涂层包括镍、铬，或其组合。
69.权利要求58-68任一项所述的方法，其中所述包囊包括自动包囊。
70.权利要求58-69任一项所述的方法，其中减少或防止了组合物与一个或多个包囊组件的粘附。
71.权利要求58-70任一项所述的方法，其中减少或防止了包囊机的堵塞。
72.权利要求1-71任一项所述的方法，其中将包含尼拉帕尼和乳糖一水合物的组合物共混包括共混约5转、10转、15转、20转、25转、30转、35转、40转、45转、50转、55转、60转、65转、70转、75转、80转、85转、90转、95转、100转、125转、150转、175转、200转、225转、250转、275转、300转、325转、350转、375转、400转、425转、450转、475转、500转、550转、600转、650转、700转、750转、800转、850转、900转、950转、或1000转。
73.权利要求1-72任一项所述的方法，其中共混包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的组合物包括共混约5转、10转、15转、20转、25转、30转、35转、40转、45转、50转、55转、60转、65转、70转、75转、80转、85转、90转、95转、100转、125转、150转、175转、200转、225转、250转、275转、300转、325转、350转、375转、400转、425转、450转、475转、500转、550转、600转、650转、700转、750转、800转、850转、900转、950转、或1000转。
74.权利要求1-73任一项所述的方法，其中所述共混包括使用共混器，且其中所述尼拉帕尼基本上均匀地分布在整个共混器中。
75.权利要求58-74任一项所述的方法，其中一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约50％。
76.权利要求75所述的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约40％。
77.权利要求75所述的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约30％。
78.权利要求75所述的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约20％。
79.权利要求75所述的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约10％。
80.权利要求75所述的方法，其中所述一个或多个胶囊中的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于约5％。
81.权利要求75-80任一项所述的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于10个或更少连续剂。
82.权利要求81所述的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于8个连续剂。
83.权利要求81所述的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于5个连续剂。
84.权利要求81所述的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于3个连续剂。
85.权利要求81所述的方法，其中所述剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化基于2个连续剂。
86.一种制剂，包含
(a)给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
(b)乳糖一水合物，和
(c)硬脂酸镁；
其中所述包含尼拉帕尼、乳糖一水合物和硬脂酸镁的制剂通过根据权利要求1-85任一项所述的方法制备。
87.一种制剂，包含
(a)给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
(b)乳糖一水合物，和
(c)硬脂酸镁。
88.一种制剂，包含
(a)给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
(b)乳糖一水合物，和
(c)硬脂酸镁；
其中所述尼拉帕尼已被退火两次或更多次。
89.一种制剂，包含
(a)给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
(b)乳糖一水合物，和
(c)硬脂酸镁；
其中胶囊中的尼拉帕尼具有的豪斯纳比小于约1.7。
90.权利要求89的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.48或更少。
91.权利要求89的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的豪斯纳比为约1.38或更少。
92.一种制剂，包含
(a)给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
(b)乳糖一水合物，和
(c)硬脂酸镁；
其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.7或更少。
93.权利要求92的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.64或更少。
94.权利要求92的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.52或更少。
95.权利要求92的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.47或更少。
96.权利要求92的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.43或更少。
97.权利要求92的制剂，其中所述制剂具有的豪斯纳比为约1.41或更少。
98.一种制剂，包含
(a)给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
(b)乳糖一水合物，和
(c)硬脂酸镁；
其中所述乳糖一水合物具有的(i)堆积密度为约0.2-0.8mg/cm3和/或(ii)振实密度为约0.3-0.9mg/cm3。
99.一种制剂，包含
(a)给药于人时抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的有效量的尼拉帕尼,
(b)乳糖一水合物颗粒，和
(c)硬脂酸镁；
其中约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至少约53微米至约500微米，和/或约50％或更多的乳糖一水合物颗粒具有的直径为至多约250微米。
100.权利要求86-99任一项所述的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的内部磨擦角为约33.1度或更高。
101.权利要求86-100任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的内部磨擦角少于约34度。
102.权利要求86-101任一项所述的制剂，其中所述尼拉帕尼具有的流函数比值为大于约6.4。
103.权利要求86-102任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的流函数比值为大于约14.4。
104.权利要求86-103任一项所述的制剂，其中所述尼拉帕尼在Ra为约0.05时具有的壁摩擦角小于约29。
105.权利要求86-104任一项所述的制剂，其中所述制剂在Ra为约0.05时具有的壁摩擦角小于约15度。
106.权利要求86-105任一项所述的制剂，其中所述制剂在Ra为约1.2时具有的壁摩擦角小于约26度。
107.权利要求86-106任一项所述的制剂，其中所述制剂在储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后关于尼拉帕尼降解是稳定的。
108.权利要求107的制剂，其中所述制剂在5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后关于尼拉帕尼降解是稳定的。
109.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
110.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
111.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
112.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的一种或多种尼拉帕尼降解产物。
113.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
114.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
115.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
116.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的杂质。
117.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
118.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约25℃和约60％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
119.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
120.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约40℃和约75％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.005％、或0.001％重量的任一单一非特定尼拉帕尼降解产物。
121.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约5℃储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约3.0％、2.5％、2.0％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。
122.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约30℃和约65％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。
123.权利要求107的制剂，其中所述制剂在约40℃和约70％相对湿度(RH)储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后包含少于约1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1.0％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.025％、或0.001％重量的总尼拉帕尼降解产物。
124.权利要求86-123任一项所述的制剂，其中所述制剂具有的尼拉帕尼的绝对生物利用度为约60％至约90％。
125.权利要求86-124任一项所述的制剂，其中在溶出评估中不少于约30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％的尼拉帕尼在约5、10、15、20、30、45、60、90或120分钟内溶解。
126.权利要求125或126的制剂，其中在约25℃和约60％相对湿度(RH)将组合物储存约1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月或36个月后，在溶出评估中不少于约30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％的尼拉帕尼在约5、10、15、20、30、45、60、90或120分钟内溶解。
127.权利要求86-126任一项所述的制剂，包含的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为该组合物的约19.16％、38.32％、57.48％、或76.64％重量。
128.权利要求86-126任一项所述的制剂，包含的尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物的量为约19.2至约38.3％w/w尼拉帕尼。
129.权利要求86-126任一项所述的制剂，包含约50mg至约300mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物，约100mg至约200mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物，或约125mg至约175mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
130.权利要求129的制剂，包含约79.7mg、约159.4mg、约318.8mg、或约478.2mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
131.权利要求86-126任一项所述的制剂，包含约100mg尼拉帕尼，基于游离碱。
132.权利要求131的制剂，包含约159.4mg尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
133.权利要求86-132任一项所述的制剂，包含约61.2至约80.3％w/w乳糖一水合物。
134.权利要求86-133任一项所述的制剂，包含至少约0.5％w/w硬脂酸镁。
135.胶囊，其包含权利要求86-134任一项的制剂。
136.治疗癌症的方法，包括向需要的受试者给药根据权利要求86-134任一项的制剂或权利要求135的胶囊。
137.权利要求136所述的方法，其中所述胶囊以以下剂量给药：其具有的剂-剂之间尼拉帕尼浓度变化小于50％、少于40％、少于30％、少于20％、少于10％、或少于5％。
138.权利要求136或137所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、食管癌、头颈部癌症、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑和中枢神经系统癌症、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌症、横纹肌样癌症、角化棘皮瘤、表皮样癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓瘤、淋巴瘤，及其组合。
139.权利要求136-138任一项所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，及其组合。
140.权利要求136-139任一项所述的方法，其中所述癌症为复发性癌症。
141.权利要求136-140任一项所述的方法，其中所述受试者为人受试者。
142.权利要求141所述的方法，其中所述人受试者之前用化疗治疗过。
143.权利要求142所述的方法，其中化疗为基于铂的化疗。
144.权利要求142或143所述的方法，其中所述人受试者对化疗具有完全或部分响应。
145.权利要求136-144任一项所述的方法，其中所述受试者具有的平均峰值血浆浓度(Cmax)为600ng/mL至1000ng/mL尼拉帕尼。
146.权利要求145所述的方法，其中所述受试者在给药后0.5至6小时内具有该平均峰值血浆浓度(Cmax)。
147.权利要求136-146任一项所述的方法，其中在给药后约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的尼拉帕尼结合至受试者的人血浆蛋白。
148.权利要求136-147任一项所述的方法，其中在给药至人受试者后尼拉帕尼的表观分布容积(Vd/F)为约500L至约2000L。
149.权利要求136-148任一项所述的方法，其中在给药后所述尼拉帕尼具有的平均终末半衰期(t1/2)为约30至约60小时。
150.权利要求136-149任一项所述的方法，其中在给药后所述尼拉帕尼具有的表观总清除率(CL/F)为约10L/小时至约20L/小时。
151.权利要求136-150任一项所述的方法，其中在给药后1分钟内、或5分钟内、或10分钟内、或15分钟内、或30分钟内，或60分钟内或90分钟内至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的尼拉帕尼从组合物中释放。
152.权利要求136-151任一项所述的方法，其中在给药后所述受试者在稳态具有的Cmin尼拉帕尼血浆水平为约10ng/ml至约100ng/ml。
153.权利要求136-152任一项所述的方法，其中在给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小时内至少约70％、80％、90％、或95％的尼拉帕尼吸收至受试者的血流中。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201909011PA (en) 2017-03-27 2019-10-30 Tesaro Inc Niraparib compositions
SG11201909807TA (en) 2017-04-24 2019-11-28 Tesaro Inc Methods of manufacturing of niraparib
WO2018213732A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
AU2018341479B2 (en) 2017-09-26 2022-02-17 Tesaro, Inc. Niraparib formulations
SG11202002862RA (en) 2017-09-30 2020-04-29 Tesaro Inc Combination therapies for treating cancer
MX2020003799A (es) 2017-10-06 2020-11-06 Tesaro Inc Terapias de combinacion y usos de las mismas.
CN111918667A (zh) 2018-02-05 2020-11-10 特沙诺有限公司 儿科尼拉帕尼配制剂和儿科治疗方法
CA3087392A1 (en) 2019-07-16 2021-01-16 Apotex Inc. Crystalline forms of niraparib tosylate
US20230277533A1 (en) * 2020-02-14 2023-09-07 KSQ Therapeutics, Inc. Therapeutic combinations comprising ubiquitin-specific-processing protease 1 (usp1) inhibitors and poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
KR102306319B1 (ko) 2020-12-01 2021-09-30 주식회사 진원온원 포즈 추정 매핑 데이터를 생성하는 방법, 프로그램 및 컴퓨팅 장치
WO2023086779A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-19 Crititech, Inc. Niraparib particles and uses thereof
WO2023159066A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tesaro, Inc. Use of niraparib for the treatment of brain cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415686A (zh) * 2006-04-03 2009-04-22 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂的酰胺取代的吲唑和苯并三唑衍生物
CN101578279A (zh) * 2007-01-10 2009-11-11 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为聚(adp核糖)聚合酶(parp)抑制剂的酰胺取代的吲唑
CN101932572A (zh) * 2008-01-08 2010-12-29 默沙东有限公司 2-{4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐
CN104363896A (zh) * 2012-05-31 2015-02-18 制药科学公司 恩替卡韦的药物组合物及制造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9580407B2 (en) * 2012-12-07 2017-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective N-2 arylation of indazoles
EP3317281B1 (en) * 2015-07-02 2020-04-22 Acerta Pharma B.V. Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415686A (zh) * 2006-04-03 2009-04-22 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂的酰胺取代的吲唑和苯并三唑衍生物
CN101578279A (zh) * 2007-01-10 2009-11-11 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为聚(adp核糖)聚合酶(parp)抑制剂的酰胺取代的吲唑
CN101932572A (zh) * 2008-01-08 2010-12-29 默沙东有限公司 2-{4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐
CN104363896A (zh) * 2012-05-31 2015-02-18 制药科学公司 恩替卡韦的药物组合物及制造方法

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