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CN110642735A - 一种丹酚酸a类似物及其作为抗氧化剂的用途 - Google Patents

一种丹酚酸a类似物及其作为抗氧化剂的用途 Download PDF

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CN110642735A
CN110642735A CN201910971100.1A CN201910971100A CN110642735A CN 110642735 A CN110642735 A CN 110642735A CN 201910971100 A CN201910971100 A CN 201910971100A CN 110642735 A CN110642735 A CN 110642735A
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resveratrol
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antioxidant
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谢志忠
曹轩
丘金梅
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University of South China
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Abstract

本发明提供了一类新的具有抗氧化活性的丹酚酸A类似物，其可通过上调CAT和SOD等抗氧化酶的表达以及增加非酶抗氧化物质GSH的产生，直接或间接地清除ROS，体现了较好的抗氧化能力，拓宽了现有抗氧化剂的范围，并可作为先导化合物继续优化。同时本发明化合物即使在低浓度(10μM/kg·天)下，也可以保护肝脏免受CCl4诱导的氧化应激损伤，具有良好的成药前景。

Description

一种丹酚酸A类似物及其作为抗氧化剂的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种丹酚酸A类似物、其制备方法及其用途。
背景技术
越来越多的研究显示抗氧化是预防衰老的重要步骤，因为自由基或氧化剂会将细胞和组织分解，影响代谢功能，并会引起不同的健康问题。活性氧自由基(reactive oxygenspecies，ROS)，在其外轨道上包含一个或多个不成对的电子，寿命短且具有高度化学反应性，并且长期以来一直被视为有害分子，尽管最近的研究表明它们在某些分子中也起着重要作用生理反应(Oxid.Med.Cell Longev.2018:1-5)。过量的自由基会直接损害敏感组织，并与多种病理事件有关，例如神经退行性疾病(Biomed.Pharmacother.2016,78:39-49)，心肌梗塞(Eur.Heart J.,2017,38(41):3105-3107；Oxid Med Cell Longev.,2019:1-15)，癌症(Oxidative medicine and cellular longevity,2019:1279250)等。氧化应激是指体内ROS的产生与细胞抗氧化能力之间存在严重的不平衡。超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶-1(GPx-1))和非酶抗氧化剂(例如还原型谷胱甘肽(GSH))组成了一个体内抗氧化应激网络，以最大程度地减少氧化损伤(Oxid Med CellLongev.2016:6235641；Oxid Med Cell Longev.2016:6043038)。事实证明，高摄入量的富含抗氧化剂的天然食物(如植物多酚)可降低与氧化应激相关疾病的风险(CellBiochem.Biophys.,2015,73(3):649-664)。
丹参，一种著名的传统中草药，在中国已经有2000多年的临床使用历史。丹酚酸A(SAA)是从丹参干燥根和根茎中提取的主要水溶性多酚化合物之一。它已被证明是一种较强的抗氧化剂，可以减少体内氧化应激，并对肝纤维化(Liver.2001,21(6):384-390)，缺血再灌注损伤(Liver.2016,21(6):384-390)，阿尔茨海默氏病(Pharm.Biol.,2016,54(1):18-24)具有广泛的保护作用，然而，丹参中SAA含量低(丹参根中含量<0.05％)以及由于其多邻苯二酚部分导致的化学结构不稳定性，使其无法在临床试验中广泛使用(Areview.Journal of Ethnopharmacology,2018,225:18-30)。
白藜芦醇(RES)是一种天然的反式二苯乙烯化合物，直到1990年代它才引起人们的兴趣。在过去的二十年中，已经进行了涉及RES生物学活性的生长研究，结果表明RES在动物和人类中都具有多种促进健康的作用(Neurochem Int.,2015,89:75-82)。RES发挥如此广泛的有益作用的机制尚不清楚。在一些研究中，RES与其他多酚化合物一样，具有清除自由基的强大能力，并且认为RES的抗氧化能力对其生物学效应至关重要(Recent Pat FoodNutr Agric.,2013,5(2):144-153)。
白藜芦醇是一个被公认为具有抗氧化活性的分子，但是，在铜离子存在的条件下，白藜芦醇与Cu2+之间发生氧化-还原反应，其中的酚羟基被氧化为苯氧自由基，而Cu2+转化为Cu(I)。Cu(I)可与DNA形成配合物，该配合物在白藜芦醇苯氧自由基的作用下被降解，结果白藜芦醇显示了促氧化功能(Biochem.Soc.T.2007,35,1156-1160)。但是，有研究证实白藜芦醇的溶解性并不理想，会限制该分子被吸收，通过口服给药，白藜芦醇的人体生物利用度很低(远未达到1％)(Molecules 2014,19,17154-17172)。此外，白藜芦醇分子中的多酚羟基结构，在代谢中容易被肝脏和肠道中的酶进行共价修饰，形成硫酸酯或葡萄糖苷(Ann.N.Y.Acad.Sci.2011,1215,9-15；Ann.N.Y.Acad.Sci.2011,1215,48-59)，部分抵消了酚羟基应有的生理功能和药理作用。
考虑到上述白藜芦醇在实际应用中存在的不足，对白藜芦醇分子进行适当的结构修饰成为重要的研究课题。对白藜芦醇结构的衍生化研究中，较为常见的是对白藜芦醇中苯环上官能团的多样化，例如在苯环上引入其他基团(如硝基、卤素)以取代羟基(J.Org.Chem.2006,71,4246-4254)；酚羟基被甲基保护之后的白藜芦醇，可以通过Vilsmeier反应引入醛基，引入的醛基通过Aldol缩合进一步与其它结构片段相连，拓宽了白藜芦醇衍生物的种类(J.Med.Chem.2013,62,222-231)；此外，现有技术中还报道将4’-羟基置换成其它基团；或者酚羟基的醚化或酯化，以改善白藜芦醇的相关活性。受到白藜芦醇具有广泛生物活性这一事实的启发，以及对白藜芦醇的酚羟基存在些许不足的认识，人们逐渐脱离了探索或是改性白藜芦醇酚羟基以期获得更好生物活性的研究思路，开始对白藜芦醇的核心结构——二苯乙烯进行多种多样的官能团化，从而实现以二苯乙烯结构为依托的、以多种官能团为基础的、以多样化生物活性为目标的白藜芦醇结构衍生化研究，而且这一研究类型更为常见。但是上述改造中很少涉及对白藜芦醇抗氧化性能的改进，特别是将白藜芦醇和同样具有较强抗氧化活性的丹酚酸A的结构有机的结合起来的类似研究尚未见报道。
在本发明中，我们通过酯化，酰化和醛亚胺缩合反应，从RES和甲基多巴酸中设计合成了一种具有白藜芦醇结构的丹酚酸A的类似物E-DRS，该化合物在体外和体内均具有良好的抗氧化作用。对于后续研究提高白藜芦醇的靶点专一性、缓解副作用、改善给药方式和吸收代谢效率的改进提供了新的方向。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供了一种丹酚酸A类似物，其具备良好的抗氧化活性；并可作为多种疾病的先导化合物。
本发明的第一个方面，是提供一种式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002232111900000031
其中：R选自C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6卤代烷基；
优选地，R选自C1-C4烷基；
最优选地，式I化合物具有如下结构(即化合物E-DRS)：
本发明的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002232111900000042
反应步骤如下：
步骤一：由白藜芦醇在POCl3和DMF中，经Vilsmeier反应得到醛基白藜芦醇(1)；
步骤二：将甲基多巴在醇溶液ROH中连续通入干燥的氯化氢，加热回流反应，经后处理得到甲基多巴酯(2)；
步骤三：将步骤一制备得到的醛基白藜芦醇和步骤二制备得到的甲基多巴酯溶于有机溶剂中，回流搅拌反应，反应完毕后，经后处理得到白藜芦醇甲基多巴席夫碱(3)
步骤四：将步骤三制备得到的白藜芦醇甲基多巴席夫碱溶于有机溶剂中，常温下加入还原剂反应，反应完毕后，经后处理得到式I化合物。
优选地，步骤一中：白藜芦醇与POCl3的摩尔体积比为1:0.4-0.7，优选为1:0.5-0.6；反应温度为0℃-60℃，优选为室温；反应时间为0.5-2小时，优选为1小时。
优选地，步骤二中的反应温度为室温至回流温度；反应时间为3-8小时。
优选地，步骤三中醛基白藜芦醇(1)与甲基多巴酯(2)的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.4-1.8，最优选为1:1.6；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF中的一种或多种，最优选为甲醇。
步骤四中还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、氰基硼氢化钠、Pd/C、雷尼镍中的一种或多种，最优选为硼氢化钠。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
本发明另一方面涉及一种式I化合物或包含其的药物组合物在制备抗氧化剂中的用途。
定义：
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐,药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。药学上可接受的盐的实例是诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包覆剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏公开的化合物的药理学活性，并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。药物活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一类新的具有抗氧化活性的含白藜芦醇结构的丹酚酸A的类似物，其可通过增加CAT和SOD等抗氧化酶的表达以及提高非酶抗氧化物质GSH的产生，对ROS的直接清除作用以及间接的抗氧化能力，拓宽了现有抗氧化剂的范围，可作为先导化合物继续优化。
本发明化合物具有良好的体外和体内抗氧化活性，克服了现有技术中的白藜芦醇在生物体内的生物利用度的缺点，具有良好的成药前景。
本发明化合物，即使在低浓度(10μM/kg·天，E-DRSL组)下，也可以保护肝脏免受CCl4诱导的氧化应激损伤。
附图说明
图1是化合物E-DRS(R＝CH2CH3)的1H NMR谱图。
图2是化合物E-DRS(R＝CH2CH3)的IR谱图。
图3是化合物E-DRS(R＝CH2CH3)的13C NMR谱图。
图4是化合物E-DRS(R＝CH2CH3)的MS(ESI)谱图。
图5(A)表示FRAP法检测不同物质的总抗氧化能力。所有化合物均在0.125mg/ml的相同测试浓度下评估其抗氧化活性。图5(B)和图5(C)分别表示超氧阴离子清除能力(B)和DPPH自由基清除活性(C)。其中：E-DRSD为本申请化合物(R＝CH2CH3)，RES为白藜芦醇，SAA为丹酚酸A，Rutin为芦丁，Vit C表示抗坏血酸。IC50(μM)表示超氧阴离子清除能力和DPPH自由基清除活性。数据表示为平均值±SEM(n＝3)，**P<0.01,***P<0.001vs.E-DRS group,#P>0.05vs.SAA group,
Figure BDA0002232111900000061
>0.05vs.E-DRS group。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
白藜芦醇(98％)，甲基多巴，丹酚酸A(99.5％)，芦丁和抗坏血酸购自长沙迈科公司。除非另有说明，其他化学品均为分析级。
实施例1化合物E-DRS的合成
Figure BDA0002232111900000071
1)醛基白藜芦醇(1)的合成：称取1g(4.4mmol)的白藜芦醇于圆底烧瓶，加5mlDMF溶解；2.5mL POCl3溶于5mL DMF，冰水浴下向圆底烧瓶缓慢滴加。滴加完毕，室温下搅拌1h，直至形成粘稠溶液。然后在冰水浴下向该溶液中滴加30ml水。黄色溶液搅拌2h，过滤并在80℃下真空干燥后，得到黄色粉末产物(醛基白藜芦醇(1))，产率为95％。
2)甲基多巴乙酯(2)的合成：将3.3g(15.6mmol)甲基多巴在30mL无水乙醇中连续通入干燥的氯化氢，溶液加热回流反应3-8h，冷却反应混合物，真空蒸馏除去过量溶剂，得到油状液体产物(甲基多巴乙酯(2))，产率90％。
3)白藜芦醇甲基多巴席夫碱(3)的合成：将步骤1)所得带醛基的白藜芦醇(1)0.3g(1mmol)和步骤2)制得的甲基多巴酯0.5ml(1.6mmol)溶于甲醇，回流3h，冷却后，将混合物加入到50ml H20中。水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥并真空蒸馏，得到粗产物，用柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30：1)进一步纯化。过柱(硅胶为200目)分离获得纯的白藜芦醇甲基多巴席夫碱(3)
4)化合物I(E-DRS)的合成:将步骤3所获得的白藜芦醇甲基多巴席夫碱(3)0.2g(0.42mmol)溶于20ml甲醇中，小心加入0.05g硼氢化钠，室温下继续搅拌反应1小时，将混合物加入到50ml H20中。水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥并真空蒸馏，得到纯的SAA类似物E-DRS(R＝CH2CH3)。m.p.172～175℃；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.78(d,J＝8Hz,2H),7.62(d,J＝8Hz,1H),δ7.46(m,3H),δ7.24(d,J＝4Hz,1H),δ7.19(d,J＝8Hz,1H),δ7.16(d,J＝4Hz,1H),δ6.57(s,1H),δ6.36(s,1H),δ6.25(s,1H),δ4.15-4.11(t,2H),δ4.00-3.95(t,2H),δ2.56(s,2H),δ2.16(s,3H),δ1.76-1.82(t,3H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ158.22,156.92,139.95,129.03,128.04,127.45,125.61,115.12,104.44,101.27,48.31,48.10,47.89,47.67,47.46,47.25,47.04ppm.MS(ESI):m/z Calcd.For C27H29NO7[M+H]+:479.194；found:479.333.IR(KBr,1mg)νmax:3459,3340,1586,1608,1516,1276,1173,977,811cm-1。
实施例2体外抗氧化活性检测
2.1总抗氧化能力检测
总抗氧化能力检测试剂盒(FRAP法)，购于上海碧云天有限公司。抗氧化剂能够还原Fe3+-TPTZ复合物，形成蓝色Fe2+-TPTZ溶液的最大吸光度值在波长为593nm处，增加的吸光度与总的抗氧化剂能力成正比。根据试剂盒使用说明书，将待测试样品与新鲜的Fe3+-TPTZ工作液混合。37℃避光孵育40min。使用多功能微孔板检测仪(BioTek，U.S.A)在波长为593nm处检测每个样品的吸光度值。每个样品设3个复孔，重复检测至少3次，空白组为去离子水。将芦丁和抗坏血酸(维生素C)用作阳性对照抗氧化剂，检测结果如附图5(A)所示。根据TAC分析，所有化合物在相同的测试浓度(0.125mg/ml)下均表现出良好的抗氧化活性。E-DRS的作用弱于Vit C，但明显强于芦丁，SAA和RES(均P<0.01)。化合物的相对抗氧化能力的顺序为：Vit c>E-DRS>SAA≥芦丁>RES(图5A)。
2.2超氧自由基清除能力检测
此反应的原理是通过邻苯三酚自氧化反应来对超氧自由基的清除能力进行检测。一般在碱性条件下,超氧化物阴离子是由邻苯三酚能迅速氧化释放出来的，生成有色的中间产物，其吸光度随超氧阴离子的增加而增加的，所测得的吸光度值和反应时间之间呈现良好的线性关系。我们通过测定该衍生物加入邻苯三酚自氧化反应体系后的吸光度值，来检测其超氧自由基清除能力的大小。将200μL样品与2750μL Tris-HCl缓冲液(0.05M，含有Na2EDTA，pH 8.2)和50μL连苯三酚溶液(12mM在1mM HCl中)混合，用涡旋振动几秒钟，使用多功能微孔板检测仪(BioTek，U.S.A)，在325nm处，每隔30秒检测样品吸光度，持续5分钟。使用以下等式计算超氧自由基清除能力：
清除能力(％)＝(ΔA325，对照-ΔA325，样品)/ΔA325，对照×100。
ΔA325，对照为未加样品的阴性对照吸光度值，ΔA325，样品是各抗氧化剂的吸光度值。每个样品的浓度降低50％的清除能力(IC50)用于检测超氧阴离子清除活性水平。
如附图5(B)所示，E-DRS的超氧阴离子清除能力也明显高于RES，SAA和芦丁，但较Vit C弱(均P<0.05)。E-DRS的平均IC50值为35.79±5.40μmol/L，比SAA(59.12±5.38μmol/L)和芦丁(63.17±7.97μmol/L)的效力高约1.5倍，比RES(116.7±10.36μmol/L)效力高约3倍。化合物的相对效力依次为：Vit C>E-DRS>SAA≥芦丁>RES(图5B)。
2.3 DPPH自由基清除能力检测
在有抗氧化剂存在的情况下，DPPH(1,1-二苯基-2-苦基肼自由基)的单电子与其配对而使其吸收逐渐消失，乙醇溶液的颜色变浅，在517nm波长处的吸光值下降，且随浓度的递增下降的程度也随着递增。因为DPPH的乙醇溶液在517nm下有较強的吸光度值,与抗氧化剂反应时吸光度值会降低,与其接受电子数量成定量关系。不同浓度的样品溶液(7.8,15.6,31.3,62.5,125,250,500μg/mL)、800μL0.1MTris-HCl缓冲液(pH 7.4)和1mL 0.2MDPPH-将乙醇溶液加入试管中并快速混合10秒，反应总体积为200μL。室温避光孵育30min，同时以.2mL乙醇代替200μL样品和DPPH溶液，制备空白对照。
重复3次，取平均值，根据以下公式计算清除率。
抑制率(％)＝{(Ac-As)/Ac}×100
As表示样品组的吸光度，而Ac表示使用乙醇代替样品作为空白对照的对照组的吸光度。IC50用于测量DPPH清除活性水平。每个IC50用于测量DPPH清除活性水平。
如附图5(C)所示，在DPPH分析中，E-DRS的清除自由基能力与Vit C相似，高于RES和SAA，但低于芦丁。化合物的相对效力依次为：芦丁>E-DRS≥Vit C>SAA>RES。
根据上述结果可知，本发明化合物E-DRS在体外具有相当大的抗氧化活性。
实施例3体内抗氧化活性检测
从南华大学实验动物中心购买70只重20-25g的昆明雄性小鼠(证书编号SCXK2015-0002)。将小鼠圈养在标准环境条件下(22±2℃，12小时光照和12小时黑暗循环)并随意喂食标准商业颗粒饲料和水。使动物适应环境一周，然后随机分成7组，每组10只动物。用E-DRS(5,25或125mg/kg体重)，抗坏血酸(7.5mg/kg体重，用作阳性对照)，RES(25mg/kg体重，用作另一阳性对照)预处理小鼠。通过胃内灌胃14天，或相同体积的盐水(0.5mL，n＝20，10只小鼠用于空白对照组，10只小鼠用于由CCl4诱导的损伤模型组)。最后一次给药后2小时，除空白对照组外的小鼠腹腔注射5％CCl4(溶于橄榄油，6mL/kg体重)以诱导更高水平的氧化应激，而空白对照组中的小鼠注射等量的橄榄油。2小时后，允许所有小鼠随意饮水但严格禁食。
最后一次处理后24小时，用乙醚将小鼠全部麻醉。然后取出肝组织并立即用冰冷的盐水洗涤。根据市售试剂盒的方案，用相应的缓冲液将约0.2g肝脏匀浆。将组织裂解物在4℃下以2500rpm离心20分钟，并根据制造商的说明将上清液用于测定MDA，CAT，SOD和GSH的水平。
最后一次处理后24小时，用乙醚将小鼠全部麻醉。然后取出肝组织并立即用冰冷的盐水洗涤。根据市售试剂盒的方案，用相应的缓冲液将约0.2g肝脏匀浆。将组织裂解物在4℃下以2500rpm离心20分钟，并根据制造商的说明将上清液用于测定MDA(malondialdehyd)，CAT(catalase)，SOD(superoxide dismutase)和GSH(glutathione)的水平。根据这些体外抗氧化作用，在CCl4诱导的小鼠氧化损伤中进一步研究了E-DRS的体内抗氧化性能。结果如下表所示：
表1.E-DRS对CCl4诱导小鼠肝脏脂质过氧化的保护作用
Figure BDA0002232111900000101
Figure BDA0002232111900000111
Figure BDA0002232111900000112
用不同剂量的E-DRS(E-DRSL，E-DRSM和E-DRSH，分别表示的浓度为5,25或125mg/kg·天)，Vit C和RES预处理小鼠，或相同体积的生理盐水，持续2周，Vit C和RES处理作为两个阳性对照，生理盐水处理为空白对照。2周后腹膜内注射5％CCl4，除了空白对照组。24h后，收集所有小鼠的肝脏进行匀浆，离心，取上清液测MDA，GSH，CAT和SOD的含量。数据表示为平均值±SEM，n＝10.##P<0.01vs.control group,*P<0.05,**P<0.01vs.model group,
Figure BDA0002232111900000113
E-DRSH group.
在七个实验组之间，体重或食物摄入量没有显着差异(数据未显示)。但是，在经CCl4处理的小鼠中，丙二醛(MDA)的水平是公认的氧化应激标志，其含量显着增加，表明肝脏中脂质过氧化和氧化应激增加。E-DRS口服给药可以剂量依赖性地降低CCl4诱导的氧化应激，这可以通过降低MDA形成，增加减少的谷胱甘肽含量以及提高小鼠肝脏CAT和SOD活性来证明(所有P<0.05)。应当注意的是，在本研究中，即使在低浓度(10μM/kg·天，E-DRSL组)下，E-DRS也可以保护肝脏免受CCl4诱导的氧化应激损伤。此外，E-DRS在中等剂量(50μM/kg·天，E-DRSM组)和高剂量(100μM/kg·天，E-DRSH组)的保护作用优于Vit C(100μM/kg·day)，高剂量的E-DRS的效果也明显强于RES(100μM/kg·day)(P<0.05)，表明E-DRS在体内具有优异的抗氧化作用。

Claims (11)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中：R选自C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于：R选自C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其结构如下：
Figure FDA0002232111890000012
4.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：
Figure FDA0002232111890000013
5.如权利要求4所述的制备式I化合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
步骤一：由白藜芦醇在POCl3和DMF中，经Vilsmeier反应得到醛基白藜芦醇(1)；
步骤二：将甲基多巴在醇溶液ROH中连续通入干燥的氯化氢，加热回流反应，经后处理得到甲基多巴酯(2)；
步骤三：将步骤一制备得到的醛基白藜芦醇和步骤二制备得到的甲基多巴酯溶于有机溶剂中，回流搅拌反应，反应完毕后，经后处理得到白藜芦醇甲基多巴席夫碱(3)
步骤四：将步骤三制备得到的白藜芦醇甲基多巴席夫碱溶于有机溶剂中，常温下加入还原剂反应，反应完毕后，经后处理得到式I化合物。
6.如权利要求5所述的制备式I化合物的方法，其特征在于：
步骤一中：白藜芦醇与POCl3的摩尔体积比为1:0.4-0.7，优选为1:0.5-0.6；反应温度为0℃-60℃，优选为室温；反应时间为0.5-2小时，优选为1小时。
7.如权利要求5或6的制备式I化合物的方法，其特征在于：
步骤二中的反应温度为室温至回流温度；反应时间为3-8小时。
8.如权利要求5或6的制备式I化合物的方法，其特征在于：
步骤三中醛基白藜芦醇(1)与甲基多巴酯(2)的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.4-1.8，最优选为1:1.6；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF中的一种或多种，最优选为甲醇。
9.如权利要求5或6的制备式I化合物的方法，其特征在于：
步骤四中还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、氰基硼氢化钠、Pd/C、雷尼镍中的一种或多种，最优选为硼氢化钠。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
11.一种如权利要求1-3任一项所述式I化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备抗氧化剂中的用途。
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