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CN1106411A - 新头孢菌素类抗生素及其制备方法 - Google Patents

新头孢菌素类抗生素及其制备方法 Download PDF

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CN1106411A
CN1106411A CN94115108A CN94115108A CN1106411A CN 1106411 A CN1106411 A CN 1106411A CN 94115108 A CN94115108 A CN 94115108A CN 94115108 A CN94115108 A CN 94115108A CN 1106411 A CN1106411 A CN 1106411A
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Abstract

本发明涉及上列通式(I)所示的头孢菌素化合 物及其无毒性药用盐、可生理水解酯、水合物、溶剂化 物或其异构体，以及它们的制备方法和含有式(I)化 合物作活性成分的药物组合物，式中各基团定义详见 说明书。

Description

本发明涉及可用作抗生素药物的新头孢菌素化合物。更具体地讲，本发明涉及7β-位有（Z）-2-（2-氨基噻唑（或氨基噻二唑）-4-基）-2-（α-羧基-3，4-取代的苄氧基亚胺基）乙酰氨基，同时在3-位有3-取代的丙烯基的头孢烯化合物（cephemcompound），即下式（Ⅰ）代表的头孢菌素化合物，其在丙烯基的3-位具有4-氨基-三取代嘧啶鎓取代基：
Figure 941151085_IMG6
其中
R1表示氢或氨基保护基团，
R2和R3可以相同或不同，独立地表示氢或羟基保护基团，或者
R2和R3一起形成环状的二醇保护基团，
R4表示氢或羧基保护基团，
R5、R6和R7独立地表示氢、氨基或取代氨基、羟基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧基羰基，或
R5和R6及它们相连的碳原子一起形成C3-7的环，和
Q表示CH或N，
以及其药用无毒性盐、可生理水解的酯、水合物和溶剂化物、及其异构体，它们具有强抗菌活性，抗菌谱宽。
本发明还涉及如上定义的式（Ⅰ）化合物的制备方法，和含有式（Ⅰ）化合物作为活性成分的药物组合物。
头孢菌素类抗生素已广泛用于治疗人或动物中病原细菌引起的疾病，特别是用于治疗耐其它抗生素如青霉素类化合物的细菌引起的疾病，及用于治疗青霉素过敏的病人。在大部分细菌感染中，优选使用对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有活性的抗生素。另外，已知头孢烯核的3位或7位的取代基对这种头孢菌素类抗生素的抗菌活性影响很大。因此，人们致力于开发对大范围的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株具有高抗菌活性，并且对各种革兰氏阴性细菌株产生的β-内酰胺酶非常稳定，以及在活体中也非常稳定的抗生素化合物。结果，在此之前已开发了在头孢烯核的7β-酰氨基和3-位有各种取代基的多种头孢菌素类抗生素。
例如，英国专利No.1，399，086广泛地描述了通式（A）代表的头孢菌素衍生物：
Figure 941151085_IMG7
其中
R11代表氢或有机基团，
R12代表通过碳原子与氧原子相连的单价醚化有机基团，
B代表-S-或＞S→O，及
P代表有机基团。
自从开发了上述化合物以来，人们不断地努力开发特别对革兰氏阴性菌株具有更强活性的抗生素化合物。结果，英国专利No.1，522，140公开了通式（B）代表的头孢菌素类抗生素，其中化合物为顺式异构体或至少含有90%的顺式异构体的顺式和反式异构体混合物，
Figure 941151085_IMG8
其中
R13代表呋喃基或噻吩基，
R14代表C1-4烷基，C3-4环烷基，呋喃甲基，或噻吩甲基，及
R15代表氢、氨基甲酰基、羧甲基、磺酰基或甲基。
后来进行了大量研究以开发对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株都有更强的抗菌活性，并且抗菌谱宽的抗生素化合物。其结果是开发了大量结构与上式（B）相似的头孢菌素化合物。这产生了各种各样的变化，包括在式（B）的头孢烯核中7-位引入酰氨基，和在C-3位引入专一性基团。
例如，比利时专利No.852，427公开了一类头孢菌素化合物，其为式（A）化合物的衍生物，其中R11用各种其它有机基团代替，如2-氨基噻唑-4-基，并且将氧基氨基的氧原子与脂肪烃基相连，后者又可用羧基取代。在此类化合物中，C-3位取代基可为酰氧基甲基、羟甲基、甲酰基、任意取代的杂环基硫代甲基等。
上述专利中描述的化合物，其结构都与本发明化合物完全不同。
最近，人们在努力寻找对包括产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的宽范围的病原体有强抗菌活性的化合物。一种努力是将特异性基团如各种杂环基、芳基或烷磺酰基酰基、芳基或芳烷基引入式（A）化合物中的C-7位，特别是引入R12位，其中R11为2-氨基噻唑-4-基。结果，证明其中R12为α-羧基-3，4-取代的苄基的头孢烯化合物对宽范围的病原体显示强抗菌活性。这种头孢烯化合物已被公开在许多专利中，如PCT/JP86/00140、欧洲专利申请No.87312525.2等。
具体地讲，PCT/JP86/00140公开了通式（C）的头孢烯化合物：
Figure 941151085_IMG9
其中
R16代表氢或氨基保护基，
R17和R18代表氢、甲基、羧基、被保护的羧基或氧原子，
R19和R20代表氢或氧原子，
R21代表氢或羧基保护基，
a、b和c为0或1，及
X代表氢、羟基或下式基团：
Figure 941151085_IMG10
Figure 941151085_IMG11
上述PCT申请的说明书广泛地描述了此化合物，7β-位取代基可包括本发明描述的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-取代的苄氧亚胺基）乙酰氨基。但是此化合物的结构不同于本发明化合物，因为其中C-3位的-CH2Y片段中的Y的杂原子（S或N）是通过亚甲基桥与头孢烯核C-3位相连，而本发明化合物中相应片段中的杂原子是通过丙烯基桥与头孢烯核相连的。另外，在上述专利申请中，虽然Y或代表一些取代的嘧啶基，但没有提及或提示本发明描述的取代嘧啶基。
另外，欧洲专利申请No.8708525.2描述了通式（D）代表的头
其中
R26代表氢或氨基保护基，
R27和R28各自代表羟基或取代羟基，或R27和R28一起可形成保护的环状二醇基，
R29和R30代表氢或羧基保护基，
R31代表氢或被1-3个卤原子取代的C1-3烷基，
Z代表＞S或＞S→0，和
虚线指2-头孢烯或3-头孢烯化合物。
但是，上述欧洲专利中C-3位引入的取代基不同于本发明化合物中C-3位的取代基。
另外，欧洲专利No.264，091公开了通式（E）代表的头孢烯化合物：
Figure 941151085_IMG13
其中
R32代表被氟取代的低级烷基，或用氰基取代的低级烷基，及A代表环状或非环状铵基（ammonio）。
上述专利公开了几种环状铵基作为A的例子。但是没有提及或提示本发明的嘧啶基。另外，此专利化合物中7-β取代基的结构不同于本发明化合物中的结构。
基于上述现有技术，本发明者进行了广泛持续的研究以开发出对包括产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌株的宽范围病原微生物有强抗菌活性，还具有优良的药物动力学性质的头孢菌素化合物。结果，证明在7-β位有（Z）-2-（2-氨基噻唑（或氨基噻二唑）-4-基）-2-（α-羧基-3，4-取代的苄氧亚氨基）乙酰氨基，同时在C-3位有任意取代的嘧啶基丙烯基的头孢菌素化合物能够满足上述目的。这样，我们完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供如上定义的通式（Ⅰ）新头孢菌素化合物，其具有强抗菌活性、宽抗菌谱，并改进了药物动力学性质。
本发明的另一目的是提供式（Ⅰ）新头孢菌素化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供含有式（Ⅰ）新头孢菌素化合物作为活性成分的药物组合物。
以上描述了本发明的一些最相关的目的。这些目的只用于说明本发明的最相关的特征和应用。在本发明公开范围内，对本发明公开的内容进行不同的修饰可以得到其它许多有益结果。因此，参照下面的详细描述会体现本发明的其它目的，也会更透彻地理解本发明。
本发明的一个方面是关于提供通式（Ⅰ）代表的新头孢菌素化合物：
Figure 941151085_IMG14
其中
R1表示氢或氨基保护基团，
R2和R3可以相同或不同，独立地表示氢或羟基保护基团，或者
R2和R3一起形成环状的二醇保护基团，
R4表示氢或羧基保护基团，
R5、R6和R7独立地表示氢、氨基或取代氨基、羟基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧羰基，或
R5和R6及它们相连的碳原子一起形成C3-7的环，和
Q表示CH或N，
及其药用无毒性盐、可生理水解的酯、水合物和溶剂化物、及其异构体。
下面将更具体地描述式（Ⅰ）中R1到R7的定义。R1和R4的最优选例是氢;R2和R3可相同或不同，其最优选氢或乙酰基。R5的优选例为氢或氨基;R6和R7的优选例相互独立地为氢、氨基或甲基;R5和R6与其相连的碳原子一起可形成的环优选环戊烷或环己烷。
因为上式（Ⅰ）中3，4-取代的苯基所连碳原子为不对称中心，所以式（Ⅰ）化合物可为非对映异构体。因此，应理解本发明包括式（Ⅰ）化合物的单个非对映异构体及其混合物。另外，本发明式（Ⅰ）化合物可形成互变异构体，后者也包括在本发明的范围内。另外，本发明式（Ⅰ）化合物根据C-3取代基部分的丙烯其中双键的几何构型可为顺式或反式几何异构体形式。因此，本发明还包括这种几何异构体及其混合物。
本发明式（Ⅰ）化合物可以顺式异构体或含90%或更多顺式异构体的顺式和反式异构体的混合物形式存在。式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化物也包括在本发明范围内。另外，当在式（Ⅰ）化合物中Q为CH时，因为氨基噻唑基可与亚氨基噻唑啉基形成互变异构体，这种互变异构体也包括在本发明范围内：
Figure 941151085_IMG15
当Q为N时，氨基噻二唑可与亚氨基二氢噻二唑基形成互变异构体。本发明还包括这种互变异构体：
Figure 941151085_IMG16
另外，根据械（Ⅰ）化合物C-3取代基部分的丙烯基中的双键的几何构型，式（Ⅰ）化合物可为下列顺式和反式异构体：
这种单一几何异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。但是，从它们的抗菌活性来看，更优选反式异构体。
式（Ⅰ）化合物的药用无毒性盐包括与无机酸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等所成盐，与有机羧酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸等所成盐，或与磺酸如甲磺酸，对甲苯磺酸等所成盐，以及与常规用于青霉素和头孢菌领域中的酸所成类似盐。用常规方法制备这些酸加成盐。另外，式（Ⅰ）化合物还可与碱形成无毒性盐。可用于此目的的碱包括无机碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等）和碱土金属氢氧化物或碳酸盐（如氢氧化钙、碳酸钙等），或有机碱如氨基酸。
式（Ⅰ）化合物的可生理水解的酯包括2，3-二氢化茚基酯、2-苯并〔e〕呋喃酮基酯、甲氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基酯，及其他常规用于青霉素和头孢菌素技术领域的可生理水解的酯。
本发明的另一方面是提供式（Ⅰ）化合物的制备方法。按照本发明，式（Ⅰ）化合物及其药用无毒性盐、可生理水解的酯、水合物或溶剂化物
Figure 941151085_IMG18
其中R1到R7和Q如上所定义，
可通过以下方法制备，其特点在于通式（Ⅱ）化合物：
Figure 941151085_IMG19
其中R1到R4和Q如上所定义，R8代表氢或羧基保护基，X代表卤素及m为0或1，
与通式（Ⅲ）的化合物在溶剂存在下反应
Figure 941151085_IMG20
其中R5、R6和R7如上所定义。
必要时反应前或反应后除去氨基保护基或羧基保护基或将S-氧化物〔S→（O）m〕还原。
上式中，氨基保护基R1指常规的氨基保护基如酰基、取代或未取代的芳基（低级）烷基（如苄基、二苯甲基、三苯甲基、4-甲基苄基等）、卤代（低级）烷基（如三氯甲基、三氯乙基等）、四氢呋喃基、取代的苯硫基、取代的亚烷基、取代的芳亚烷基、取代的环烯基等。作为氨基保护基的适合的酰基可为脂肪和芳香酰基或带有杂环的酰基。这种酰基的示例包括C1-5低级烷酰基（如甲酰基、乙酰基等）、C2-6烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基等）、低级烷基磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基等），或芳基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基等）等等。上述酰基可含有选自1到3个卤原子、羟基、氰基、硝基等的取代基。另外，氨基与硅烷、硼烷或磷化合物的反应产物也可作为氨基保护基。
R4和R8代表的羧基保护基为任何在温和条件下易于除去的常规基团。其具体示例包括（低级）烷基酯（如甲基酯、叔丁基酯等），（低级）链烯基酯（如乙烯基酯、烯丙基酯等），（低级）烷氧基（低级）烷基酯（如甲基氧甲基酯等），（低级）烷硫基（低级）烷基酯（如甲硫基甲基酯等），卤代（低级）烷基酯（如2，2，2-三氯乙基酯等），取代或未取代的芳烷基酯（如苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧苄基酯等）或甲硅烷基酯等等。
R2和R3代表的羟基保护基可包括酰基（例如，甲酰基或其中Ra为C1-8烷基的-CORa基团，如乙酰基〕、烷氧羰基（如-CO2Ra（其中Ra为C1-8烷基）〕、甲硅烷基〔如（C1-4烷基）甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基〕、或硼酸酯〔-B＝（ORb）〕或磷酸酯〔-P（O）（ORb）2〕基团（其中Rb为C1-4烷基）;R2和R3可形成的环状二醇保护基包括C1-7亚烷基二氧基（如亚甲二氧基、亚乙二氧基或异亚丙基二氧基）、含一个或多个取代基的亚烷基二氧基（如甲氧基亚甲二氧基、二苯基亚甲二氧基或羰基二氧基）、环状硼酸酯基（如-OB（OH）O-、环状磷酸酯基（如-OP（O）（OH）O-或OP（O）（ORb）O-，其中Rb如上所定义）、或二（C1-4低级烷基）甲硅烷基二氧基（如二甲基甲硅烷基二氧基）等等。
上述氨基保护基、羟基保护基、环状二醇保护基和羟基保护基可在温和条件下通过水解，还原等除去，形成游离的氨基、羟基或羧基，并根据式（Ⅰ）化合物的化学性质来选择适当的保护基。
离去基团X代表卤原子如氯、氟、碘等。
式（Ⅱ）结构中的虚线表示式（Ⅱ）化合物可呈式（Ⅱ-a）化合物或式（Ⅱ-b）化合物的形式或为两者的混合物：
其中R1到R4、R8、m、Q和X如上所定义。
用于本发明的式（Ⅱ）起始化合物可按下列反应路线来制备。即，将通式（Ⅳ）的化合物或其盐用酰化剂活化，活化后的化合物与式（Ⅴ）化合物反应，得到式（Ⅵ）化合物，然后在式（Ⅵ）化合物的C-3位引入3-卤代丙烯基团，从而制备式（Ⅱ）化合物：
Figure 941151085_IMG22
Figure 941151085_IMG23
上述反应路线中，R1到R4、R8、m、Q和X如上所定义。
式（Ⅴ）和（Ⅵ）及下述式（Ⅶ）和（Ⅷ）结构中的虚线表示对应化合物可为2-头孢烯或3-头孢烯化合物或其混合物。
在制备式（Ⅵ）化合物时，作为式（Ⅳ）的活化形式的酰化衍生物包括酰氯、酸酐、混合酸酐（优选与氯代甲酸甲酯、亚甲磺酸氯、对甲苯磺酰氯或氯代磷酸酯所成的酸酐）、活化酯（优选与N-羟基苯并三唑在缩合剂如二环己基碳化二亚胺存在下反应生成的酯）等等。另外，也可以用式（Ⅳ）的游离酸在缩合剂如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等存在下进行酰化反应。酰化反应一般可在有机碱如叔胺（优选三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等）或无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠等存在下方便地进行。在此反应中，可用的适当溶剂包括卤代烃如二氯甲烷、氯仿等、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。另外，在此反应中可用选自上述溶剂的两种或多种溶剂组成的混合溶剂。可使用溶剂的水溶液形式。酰化反应可在-50℃～50℃（优选-30℃～20℃）下进行。可使用与式（Ⅴ）化合物等当量重或稍微过量（1.05-1.2当量重）的式（Ⅳ）的酰化剂。
按一般方法，从上述制备的式（Ⅵ）化合物制备式（Ⅱ）化合物。特别是将式（Ⅵ）化合物进行常规反应〔如Wittig反应〕，得到中间体式（Ⅶ）的尹利德（ylide）化合物，然后与卤代烃反应制备式（Ⅱ）化合物：
Figure 941151085_IMG24
其中R1到R4、Q、m和R8如上所定义。
另外，还可以用酰化剂活化式（Ⅳ）化合物或其盐，然后活化的化合物直接与式（Ⅷ）化合物反应，制备式（Ⅱ）化合物：
Figure 941151085_IMG25
其中m、X和R8如上述所定义。
在此方法中，按前述方法进行式（Ⅳ）化合物的活化和酰化。
另外，按常规方法可将式（Ⅱ）化合物中X代表的卤原子转变为其它的卤原子。例如，用碱金属碘化物与X代表氯的式（Ⅱ）化合物反应可得到X代表碘的式（Ⅱ）化合物。
在制备式（Ⅰ）化合物时，用头孢菌素领域中广泛熟知的常规方法除去式（Ⅱ）化合物的氨基保护基或羧基保护基。具体地，可通过水解或还原除去保护基。当保护基含有氨基时，优选通过氨基卤代或氨基醚化，然后水解的方法除去它们。酸水解对除去三（二）苯甲基或烷氧羰基有利，可用有机酸如甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，或无机酸如盐酸等进行。
用于本发明方法的式（Ⅲ）化合物的制备方法在下述制备实施例中具体描述。
同时，在用式（Ⅲ）化合物取代式（Ⅱ）化合物的C-3位制备式（Ⅰ）化合物时，可用的有机溶剂包括低级烷基腈如乙腈、丙腈等、卤代低级烷烃如氯甲烷、二氯甲烷、氯仿等、醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚等、酰胺如二甲基甲酰胺等、酯如乙酸乙酯等、酮如丙酮等、烃如苯等、醇如甲醇、乙醇等、亚砜如二甲亚砜等等，或其中两种或多种的混合物。反应可在-10℃～80℃（优选20℃-40℃）温度下方便地进行。式（Ⅲ）化合物的用量可为式（Ⅱ）化合物的0.5-2当量重，优选1.0-1.1当量重。
上述反应得到的反应产物可用各种方法处理，如重结晶、离子电泳、硅胶柱层析、离子交换树脂层析等，以分离和纯化式（Ⅰ）目标化合物。
如上所述，式（Ⅰ）化合物对各种较病菌包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株具有宽的抗菌谱和更强的抗菌活性。对大量的产生β-内酰胺酶的革兰氏阳性细菌株也有这样的抗菌活性。因此，式（Ⅰ）化合物可有效地用于预防和治疗动物包括人的细菌感染。
用已知药物载体和赋形剂按已知方法可将本发明的式（Ⅰ）化合物配制成单一剂量单位或填入多剂量容器中。配合物可为在油或水介质中的溶液、悬浮液或乳化液形式，可含的常规分散剂、悬浮剂或稳定剂。另外，可将配合物制成干粉形式，使用时溶解在无热源的消毒水中。式（Ⅰ）化合物还可以用常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯配制成栓剂。如有必要，本发明化合物可与其它抗菌药如青霉素或头孢菌素联合使用。
当将本发明化合物配制成单一剂量单位时，优选此单一剂量单位含有约50-1500mg式（Ⅰ）化合物作为活性成分。式（Ⅰ）化合物的服用剂量应该由专家根据各种因素如个体病人的体重和年龄及病情病状来决定。但是，根据给药频率和途径不同，成年病人的日剂量一般在约500-5000mg范围内。当式（Ⅰ）化合物是通过肌内注射或静脉注射给药时，约150-3000mg的总日剂量对成年病人是足够的。但是，在由某些细菌株引起的感染病例中，最好增加日剂量。
由于其对包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌株在内的各种病原微生物具有强抗菌活性，本发明的式（Ⅰ）化合物和其无毒性盐（优选碱金属盐、碱土金属盐、无机酸加成盐、有机酸加成盐和与氨基酸的盐）对预防和治疗动物包括人中由细菌感染引起的疾病非常有用。
本发明式（Ⅰ）化合物的典型示例如下所示。
典型化合物
Ⅰ-1：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，6-二氨基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 941151085_IMG26
Ⅰ-2：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4-氨基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 941151085_IMG27
Ⅰ-3：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4-氨基-5，6-环戊烷并嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 941151085_IMG28
Ⅰ-4：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，6-二氨基-5-甲基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 941151085_IMG29
Ⅰ-5：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，5，6-三氨基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐
Figure 941151085_IMG30
下面根据下列制备和实施例将更加详细地说明本发明。但是这些实施例对本发明没有任何限制。
制备1：2-溴-2-（3，4-O-异亚丙基二氧基苯基）乙酸二苯基甲酯的合成
A.2-（3，4-二羟基苯基）-2-羟基-1，1，1-三氯乙烷的合成
向溶于1升二氯甲烷中的440g    1，2-二羟基苯中加入1036g三氯乙醛单水合物，然后将反应溶液冷却至0℃。向其中慢慢滴加102g三乙胺。将该反应溶液升至室温、搅拌约20分钟，升温至50℃，然后在保持此温度下再搅拌3小时。反应完全后，减压蒸馏反应混合物，除去二氯甲烷。将残余物溶于4升乙酸乙酯中，依次用2400mg    0.5N盐酸水溶液和2升饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到540g标题化合物。
NMR（δ，丙酮-d6）：
5.2（d，1H），6.0（d，1H），6.8（d，1H），7.0（d，1H），7.2（d，1H），7.9（s，1H），8.0（s，1H）
B.α-三氯甲基-3，4-O-异亚丙基二氧基苯甲醇的合成
将制备1（A）中合成的515g    2-（3，4-二羟基苯基）-2-羟基-1，1，1-三氯乙烷溶于2.5升苯中，然后向其中加入305ml    2，2-二甲氧基丙烷和2.84g五氧化磷。然后将反应混合物加热回流。这个反应在装有索氏提取器的反应瓶中进行，其中的提取管装有600g氯化钙，以除去反应付产物-甲醇。2小时以后，向反应混合物中加入77ml    2，2-甲氧基丙烷，并将该混合物继续加热流3小时。反应完全后，将反应溶液冷却至室温，依次用1N的碳酸氢钠水溶液（4×500ml）和饱和盐水（4×500ml）洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析提纯，得到220g油状的标题化合物。
NMR（δ，CDCl3）：1.66（s，6H），3.61（d，1H），4.98（d，1H），6.53-6.90（m，3H）
C.2-（3，4-O-异亚丙基二氧基苯基）-2-羟基乙酸的合成
将119.4g氢氧化锂单水合物溶于500ml水中，然后冷却至0℃。向所得溶液中加入210g制备1（B）中合成的α-三氯甲基-3，4-O-异亚丙基二氧基苯甲醇和413ml二噁烷，将该混合物在室温下搅拌3天。反应完全后，向反应溶液中加入240g冰，然后加入300ml 6N的盐酸溶液和120g冰。将该混合物搅拌30分钟，以沉淀出固体产品，然后过滤，用1.8升水和700ml氯仿洗涤，在N2中干燥，得到60g标题化合物。
NMR（δ，DMSO-d6）：1.61（s，6H），4.85（s，1H），6.60-6.83（m，3H），8.2（bs，2H）
D.2-（3，4-O-异丙基二氧基苯基）-2-羟基乙酸二苯基甲酯的合成
将50g制备1（C）中合成的2-（3，4-O-异丙基二氧基苯基）-2-羟基乙酸溶于400ml丙酮中，然后向其中滴加溶于二乙醚中的1M二苯基二偶氮甲烷，直至不再产生氮气。加完以后，将反应混合物继续搅拌20分钟，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶色谱柱提纯，得到70g标题化合物。
NMR（δ，CDCl3）：1.69（s，6H），5.62（d，1H），6.20（d，1H），6.70（d，1H），6.87（s，1H），6.89（d，1H），6.97（s，1H），7.26（b，10H）
E.2-溴-2-（3，4-O-异亚丙基二氧基苯基）乙酸二苯基甲酯的合成
将108g制备1（D）中合成的2-（3，4-O-异亚丙基二氧基苯基）-2-羟基乙酸二苯基甲酯溶于1.3升二甲基甲酰胺中，然后将反应溶液冷却至-60℃。向其中加入187.4g三溴化磷，然后将反应溶液的温度升至-15℃。将反应混合物搅拌20分钟。反应完全后，将反应溶液减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶于1升乙酸乙酯中，用饱和盐水（4×1升）洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到115.96g标题化合物。
NMR（δ，CDCl3）：1.66（d，6H），5.41（s，1H），6.63（d，1H），6.84（s，1H），6.86（d，1H），6.97（s，1H），7.25（b，10H）
制备2：2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）乙酸的合成
A.2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）乙酸烯丙酯的合成
向58.18g    2-（2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基）-2-羟基亚氨基乙酸烯丙酯溶于140ml二甲基甲酰胺的溶液中加入61g碳酸钾和29.4g碘化钾。将反应溶液冷却至0℃，然后用1小时向其中滴加溶于60ml二甲基甲酰胺中的80.16g制备1（E）中合成的2-溴-2-（3，4-O-异亚丙基二氧基苯基）乙酸二苯基甲酯。然后再搅拌该反应混合物20分钟。反应完全后，将反应溶液减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶于2升乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤（6×400ml），用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得固体用硅胶色谱柱提纯，得到89g标题化合物。
NMR（δ，CDCl3）：1.69（s，6H），4.81（d，2H），5.27（ABq，2H），5.79（s，1H），5.80-5.99（m，1H），6.53（s，1H），6.64（d，1H），6.78（d，1H），6.87（s，1H），7.13-7.36（m，27H）
B.2-〔2-三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）乙酸的合成
将60g制备2（A）中合成的2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）乙酸烯丙酯溶于500ml二氯甲烷中。向所得溶液中加入14.5g    2-乙基己酸钾、3.75g三苯基膦和0.6g    四（三苯基膦）钯，并将该混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，反应溶液用饱和盐水洗涤（3×500ml），用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶色谱柱提纯，得到50g标题化合物。
NMR（δ，CDCl3）：1.70（s，6H），5.68（s，1H），6.55（s，1H），6.66（d，1H），6.80（d，1H），6.89（s，1H），7.04-7.27（m，27H）
制备3：3-氯甲基-7-〔（Z）-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）-2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯的合成
将36g    7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯悬浮于950ml二氯甲烷中，并向其中加入28.1g吡啶。将反应溶液冷却至-20℃，并向其中加入50.09g制备2（B）中合成的2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）乙酸。将反应混合物搅拌5分钟，并向其中加入13.62g磷酰氯，然后将该混合物继续搅拌30分钟。反应完全后，反应溶液用饱和盐水洗涤（3×400ml），用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得固体用硅胶色谱柱提纯，得到70g标题化合物，它为粉末状固体。
NMR（δ，CDCl3）：1.59（d，6H），3.33（ABq，2H），3.83（s，3H），4.51（ABq，2H），4.96（d，1H），6.27（s，2H），5.87（dd，1H），5.95（s，1H），6.6-7.45（m，35H），8.21（d，1H）
制备4：7-〔（Z）-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚基）-2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-〔（Z）-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯的合成
A.7-〔（Z）-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）-2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-三苯基鏻甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯的碘化物的合成
将28.41g制备3中合成的化合物溶于150ml丙酮中，然后向其中依次加入7.52g三苯基膦和3.76g碘化钠。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。反应完全后，将反应溶液减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入300ml二氯甲烷和300ml蒸馏水，并将该混合物充分摇动，使其分层。分出的有机层用50g无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得固体产品用400ml二乙醚洗涤，然后干燥，得到32.3g标题化合物，它为浅黄色粉末。
NMR（δ，CDCl3）：1.58（d，6H），3.34（ABq，2H），3.85（s，3H），3.88（ABq，2H），4.98（d，1H），5.30（s，2H），5.74-5.92（m，2H），5.96（s，1H），6.57（d，1H），6.63-7.42（m，35H），8.26（d，1H）
B.7-〔（Z）-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚基）-2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-〔（Z）-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯的合成
将32.2g制备4（A）中合成的化合物溶于300ml氯仿和100ml饱和氯化钠水溶液组成的混合溶剂中，然后向其中加入28ml    1N的氢氧化钠溶液。将反应混合物在15℃搅拌20分钟。反应完全后，使反应溶液静置分层。向分出的有机层中加入10g碳酸钾，将该混合物搅拌10分钟，然后过滤。向滤液中加入18.06g浓度为40%的氯代乙醛水溶液，将该混合物在28℃搅拌30分钟。反应完全后，使反应溶液分层，分出的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得固体产品用硅胶色谱柱提纯，得到17.24g标题化合物，它为白色粉末。
NMR（δ，CDCl3）：1.60（d，6H），3.32（ABq，2H），3.82（s，3H），3.84（ABq，2H），4.96（d，1H），5.28（s，2H），5.76-5.84（m，2H），5.95（s，1H），6.53（d，1H），6.63-7.45（m，35H），8.21（d，1H）
制备5：7-〔（Z）-2-（α-二苯基甲氧基羰基-3，4-O-异亚丙基二氧基苄氧基亚氨基）-2-〔2-（三苯基甲基）氨基噻唑-4-基〕乙酰氨基〕-3-〔（Z）-3-碘-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯的合成
将17.24g制备4（B）中合成的化合物溶于200ml丙酮中，然后向其中加入11.32g碘化钠。反应混合物在15℃-20℃搅拌2小时。反应完全后，将反应溶液减压蒸馏，除去溶剂。所得残余物用300ml乙酸乙酯提取，用300ml饱和盐水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，然后浓缩。将残余物慢慢滴加到300ml二乙醚中，使得到的产品固化，然后过滤，用200ml二乙醚洗涤，干燥，得到15.3g标题化合物，它为浅黄色固体。
NMR（δ，CDCl3）：1.60（d，6H），3.34（ABq，2H），3.81（s，3H），3.83（ABq，2H），4.98（d，1H），5.26（s，2H），5.76-5.83（m，2H），5.97（s，1H），6.53（d，1H），6.65-7.43（m，35H），8.23（d，1H）
制备6：4，6-二氨基嘧啶的合成
将167.78    2-巯基-4，6-二氨基嘧啶溶于1007ml    1.5N的氯化钠水溶液中，并将反应溶液冷却至0℃-4℃。向该反应溶液中慢慢滴加267.55g浓度为30%的过氧化氢水溶液。加完后，向反应溶液中慢慢滴加170ml乙酸，使固体产品沉淀，过滤，依次用200ml蒸馏水、200ml甲醇和400ml二乙醚洗涤，干燥，得到185.56g固体产品，它为白色粉末。将这样得到的固体产品慢慢加入冷却至0℃-4℃的1升浓盐酸中。在相同温度下将反应溶液搅拌1小时，升温至室温，然后继续搅拌8小时。将反应过程中得到的固体产品过滤，用1升丙酮和1升乙醚洗涤，然后干燥，得到109.13g标题化合物盐酸盐。将上述得到的109.13g固体悬浮于400ml蒸馏水中，然后向其中加入200ml浓度为15%的氢氧化钠水溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时并过滤。滤出的固体产品用400ml乙醇洗涤，然后干燥，得到100.7g标题化合物，它为白色粉末。
NMR（δ，DMSO-d6）：5.34（s，1H），6.01（s，4H），7.78（s，1H）
制备7：4-氨基嘧啶的合成
用150.07g    2-巯基-4-氨基嘧啶代替167.78g    2-巯基-4，6-二氨基嘧啶，其它按照制备6中的方法，制备91.24g标题化合物，它为白色粉末。
NMR（δ，DMSO-d6）：6.42（d，1H），6.85（s，2H），8.04（d，1H），8.36（s，1H）
制备8：5-甲基-4，6-二氨基嘧啶的合成
用184.30g    2-巯基-5-甲基-4，6-二氨基嘧啶代替2-巯基-4，6-二氨基嘧啶，按照制备6中的相同方法，制得109.47g标题化合物，它为白色粉末。
NMR（δ，DMSO-d6）：1.83（s，3H），6.48（s，4H），7.84（s，1H）
制备9：4-氨基-5，6-环戊烷并嘧啶的合成
用210.25g    2-巯基-4-氨基-5，6-环戊烷并嘧啶代替2-巯基-4，6-二氨基嘧啶，按照制备6中的相同方法，制备124.32g标题化合物，它为白色粉末。
NMR（δ，DMSO-d6）：1.96（m，2H），2.62（t，2H），2.68（t，2H），6.56（s，2H），8.13（s，1H）
制备10：4，5，6-三氨基嘧啶的合成
用200g    2-巯基-4，5，6-三氨基嘧啶代替2-巯基-4，6-二氨基嘧啶，按照制备6中的相同方法，制得89g标题化合物，它为白色粉末。
NMR（δ，DMSO-d6）：3.82（s，2H），5.60（s，4H），7.42（s，1H）
在下文中，根据与7β二羟基苄基相连的不对称碳原子的立体构型，实施例1至5中的每个化合物都可以有两种非对映异构体（R和S异构体）。另外，当该化合物进行高压液相层析时（其中，使用μ-Bondapak C18钢柱，用含有0.5%乙酸的25%甲醇水溶液洗脱），具有短保留时间和长保留时间的化合物可以互相分离，分别在每个化合物编号上标以“a”和“b”来表示。
实施例1：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，6-二氨基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐（S-构型：Ⅰ-1a，R-构型：Ⅰ-1b）的合成
将5.0g制备5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，向其中加入1.52g制备6中合成的4，6-二氨基嘧啶。将反应混合物在35℃-40℃搅拌2小时。反应完全后，用200ml乙酸乙酯萃取反应溶液。萃取液用200ml饱和盐水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将上述得到的浓缩物慢慢滴加到300ml二乙醚中，沉淀出固体产品，过滤，用200ml二乙醚洗涤，然后干燥，得到4.3g固体产品，它为白色粉末。将上述得到的4.3g固体产品溶于13ml苯甲醚中。将该反应溶液冷却至0℃至4℃。向其中慢慢滴加26ml三氟乙酸以后，将反应溶液加热至室温，然后在室温下再搅拌1小时。反应完全后，将反应溶液冷却至-10℃至-15℃。向该反应溶液中慢慢滴加150ml二乙醚，沉淀出固体产品，然后过滤，依次用100ml丙酮和100ml二乙醚洗涤，干燥得到1.8g浅黄色固体。用5%甲醇水溶液洗脱，使用分级液相色谱（μ-Bondapad C18钢柱，19mm×30mm）将上述制得的1.8g固体分离成非对映异构体，分别得到320mg和280mg标题化合物Ⅰ-1a和Ⅰ-1b，均为白色固体。
M.S.（FAB，M+1）：684
NMR（δ，D2O+NaHCO3）
Ⅰ-1a：3.33（ABq，2H），4.71（ABq，2H），5.02（d，1H），5.37（s，1H），5.63（d，1H），5.77（s，1H），5.72-5.95（m，1H），6.55（d，1H），6.77-7.02（m，4H），8.16（s，1H）
Ⅰ-1b：3.33（ABq，2H），4.78（ABq，2H），5.01（d，1H），5.38（s，1H），5.61（d，1H），5.79（s，1H），5.82-5.96（m，1H），6.58（d，1H），6.76-7.01（m，4H），8.17（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：1775（β-lactam），1670，1620，1580
实施例2：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4-氨基嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐（S-构型：Ⅰ-2a，R-构型：Ⅰ-2b）的合成
将5.0g制备5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用实施例1的相同方法处理该反应溶液，不同之处为：用1.36g制备7中合成的4-氨基嘧啶代替实施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分别制备360mg和340mg标题化合物Ⅰ-2a和Ⅰ-2b，均为白色固体。
M.S.（FAB，M+1）：669
NMR（δ，D2O+NaHCO3）
Ⅰ-2a：3.37（ABq，2H），4.73（ABq，2H），5.02（d，1H），5.37（s，1H），5.66（d，1H），5.82-5.96（m，1H），6.70-7.01（m，6H），7.98（d，1H），8.53（s，1H）
Ⅰ-2b：3.33（ABq，2H），4.78（ABq，2H），5.01（d，1H），5.38（s，1H），5.61（d，1H），5.82-5.96（m，1H），6.70-7.01（m，6H），7.98（d，1H），8.53（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：1775（β-lactam），1680，1630，1590
实施例3：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4-氨基-5，6-环戊烷并嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕3-头孢烯-4-羧酸盐（S-构型：Ⅰ-3a，R-构型：Ⅰ-3b）的合成
将5.0g制备5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用实施例1的相同方法处理该反应溶液，不同之处为：使用1.90g制备9中合成的4-氨基-5，6-环戊烷并嘧啶代替实施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分别制备290mg和285mg标题化合物Ⅰ-3a和Ⅰ-3b，均为白色固体。
M.S.（FAB，M+1）：697
NMR（δ，D2O+NaHCO3）
Ⅰ-3a：2.11-2.31（m，2H），2.79（t，2H），3.08（t，2H），3.35（ABq，2H），4.73（ABq，2H），5.03（d，1H），5.38（s，1H），5.66（d，1H），5.84-6.01（m，1H），6.56（d，1H），6.77-7.01（m，4H），8.44（s，1H）
Ⅰ-3b：2.12-2.29（m，2H），2.79（t，2H），3.06（t，2H），3.34（ABq，2H），4.72（ABq，2H），5.02（d，1H），5.38（s，1H），5.64（d，1H），5.82-6.01（m，1H），6.58（d，1H），6.77-7.02（m，4H），8.43（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：1770（β-lactam），1670，1640，1580
实施例4：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，6-二氨基-5-甲基嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕3-头孢烯-4-羧酸盐（S-构型：Ⅰ-4a，R-构型：Ⅰ-4b）的合成
将5.0g制备5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用实施例1的相同方法处理该反应溶液，不同之处为：使用1.67g制备8中合成的4，6-二氨基-5-甲基嘧啶代替实施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分别制备300mg和305mg标题化合物Ⅰ-4a和Ⅰ-4b，均为白色固体。
M.S.（FAB，M+1）：698
NMR（δ，D2O+NaHCO3）
Ⅰ-4a：1.85（s，3H），3.34（ABq，2H），4.76（ABq，2H），5.00（d，1H），5.38（s，1H），5.62（d，1H），5.68-5.92（m，1H），6.63（d，1H），6.80-7.01（m，4H），8.18（s，1H）
Ⅰ-4b：1.84（s，3H），3.34（ABq，2H），4.73（ABq，2H），5.00（d，1H），5.38（s，1H），5.62（d，1H），5.68-5.92（m，1H），6.63（d，1H），6.80-7.01（m，4H），8.17（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：1770（β-lactam），1680，1620，1570
实施例5：7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，5，6-三氨基嘧啶鎓-1-基〕-1-丙烯-1-基〕3-头孢烯-4-羧酸盐（S-构型：Ⅰ-5a，R-构型：Ⅰ-5b）的合成
将5.0g制备5中合成的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中，然后用实施例1的相同方法处理该反应溶液，不同之处为：使用1.9g使用制备10中合成的4，5，6-三氨基嘧啶代替实施例1中使用的4，6-二氨基嘧啶，分别制备330mg和340mg标题化合物Ⅰ-5a和Ⅰ-5b，均为白色固体。
M.S.（FAB，M+1）：699
NMR（δ，D2O+NaHCO3）
Ⅰ-5a：3.32（ABq，2H），4.70（ABq，2H），5.04（d，1H），5.32（s，1H），5.64（d，1H），5.70-5.91（m，1H），6.57（d，1H），6.71-7.05（m，4H），7.49（s，1H）
Ⅰ-5b：3.32（ABq，2H），4.74（ABq，2H），5.03（d，1H），5.33（s，1H），5.61（d，1H），5.77-5.93（m，1H），6.58（d，1H），6.70-7.04（m，4H），7.50（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：1770（β-lactam），1680，1610，1580
与Caftazidime为对照药品，通过对试验菌株的最小抑制浓度以及对小鼠的药物动力学试验，来评价本发明化合物的药理用途，其中试验菌株包括标准菌株、临床分离出的菌株、耐某些抗生素的菌株以及产生β-内酰胺酶的菌株。最小抑制浓度如下测量：用2倍稀释法将试验化合物稀释，将它们悬浮于Miiller-Hinton琼脂培养基中，向该培养基中接种含有107CFU（克隆形成单位）/ml试验菌的2μl悬浮液，然后在37℃将试验菌株培养20小时。结果列于下表1中。
使用重量为230±10g的SD鼠（O）测量本发明化合物的药物动力学性能。具体地说，向4至5个试验动物的大腿静脉注射20mg/kg的试验样品。注射后1、2.5、5、10、20、40、60、120和180分钟后从大腿静采抽血，然后使用琼脂井（agar  well）法进行生物测定，测量血液浓度。下表2给出了药物动力学性能的结果，即从上述血液浓度计算得到的T1/2和AUC（曲线下的面线）。
Figure 941151085_IMG31
Figure 941151085_IMG32
Figure 941151085_IMG33
Figure 941151085_IMG34
虽然，通过较具体的优选方式描述了本发明，但本领域技术人员应认识到，优选方法公开的内容只是举例说明，据此所作出的各种变化仍属于本发明的实质范围。

Claims (5)

1、下列通式(Ⅰ)所示的头孢菌素化合物及其无毒性药用盐、可生理水解的酯、水合物和溶剂化物以及它们的异构体，
Figure 941151085_IMG2
其中：
R1表示氢或氨基保护基团，
R2和R3可以相同或不同，独立地表示氢或羟基保护基团，或
R2和R3一起形成环状的二醇保护基团，
R4表示氢或羧基保护基团，
R5、R6和R7独立地表示氢、氨基或取代氨基、羟基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧基羰基，或者
R5和R6及它们相连的碳原子一起形成C3-7的环，和
Q表示CH或N。
2、根据权利要求1的式（Ⅰ）化合物，其中，R1和R4独立地表示氢，R2和R3相同或不同，表示氢或乙酰基，R5表示氢或氨基，R6和R7独立地表示氢、氨基或甲基，或者R5和R6与它们相连的碳原子一起形成C5-C6环。
3、根据权利要求1的式（Ⅰ）化合物，其中所述化合物选自：
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，6-二氨基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐（R-和S-构型）;
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4-氨基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐（R-和S-构型）;
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4-氨基-5，6-环戊烷并嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐（R-和S-构型）;
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，6-二氨基-5-甲基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐（R-和S-构型）;和
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（α-羧基-3，4-二羟基苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔（E）-3-（4，5，6-三氨基嘧啶鎓-1-基）-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸盐（R-和S-构型）。
4、下列通式（Ⅰ）所示化合物及其无毒性药用盐、可生理水解酯、水合物和溶剂化物及它们的异构体的制备方法，
Figure 941151085_IMG3
其中：
R1表示氢或氨基保护基团，
R2和R3可以相同或不同，独立地表示氢或羟基保护基团，或者
R2和R3一起形成环状的二醇保护基团，
R4表示氢或羧基保护基团，
R5、R6和R7独立地表示氢、氨基或取代氨基、羟基、烷氧基、C1-4烷基、羧基或烷氧基羰基，或者
R5和R6及它们相连的碳原子一起形成C3-7的环，和
Q表示CH或N，
其特征在于，在溶剂存在下，使下列通式（Ⅱ）所示的化合物
Figure 941151085_IMG4
式中R1、R2、R3和R4的定义同式（Ⅰ），R8表示氢或羧基保护基团，X是卤原子，m是0或1，虚线表示式（Ⅱ）化合物是2-头孢烯或3-头孢烯化合物或它们的混合物，
与下列通式（Ⅲ）所示的化合物反应
Figure 941151085_IMG5
式中R5、R6和R7的定义同式（Ⅰ），
如需要，在反应前或反应后除去氨基保护基团或羧基保护基团，或者将S-氧化物〔S→（O）m〕还原。
5、含有治疗有效量的权利要求1至3中任一项要求的式（Ⅰ）化合物或其无毒性药用盐、可生理水解酯、水合物或溶剂化物以及药用载体、赋形剂或添加剂的药物组合物。
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