CN110498877B - 聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用 - Google Patents
聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110498877B CN110498877B CN201910836242.7A CN201910836242A CN110498877B CN 110498877 B CN110498877 B CN 110498877B CN 201910836242 A CN201910836242 A CN 201910836242A CN 110498877 B CN110498877 B CN 110498877B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- poly
- acrylic acid
- nano
- carboxyl
- drug carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F122/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
- C08F122/30—Nitriles
- C08F122/32—Alpha-cyano-acrylic acid; Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/12—Hydrolysis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及聚(2‑羧基丙烯酸)及其制备方法和应用，属于医药化工领域。首先制备α‑氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，即得到聚(2‑羧基丙烯酸)。采用活性聚乙二醇修饰聚(2‑羧基丙烯酸)的羧基，即得到新型纳米药物载体；也可将聚(2‑羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。新型纳米药物载体采用电荷反转的原理，用高分子的羧基主动装载荷正电荷的药物，通过血液自动靶向输送药物至血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，从而提高药物对病变组织的疗效，减轻药物对正常组织的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及聚(2-羧基丙烯酸)及其制备方法和应用。
背景技术
纳米技术应用到医药化工领域有可能显著改善目前的一些治疗方法。纳米药物载体是粒径一般不超过200nm的一种药物传输系统，适用于运载抗癌药物以及其它毒性较大的药物。纳米药物载体的主要特点是能够靶向分布到血管通透性较高、pH值较低的病变组织例如肿瘤组织，因而能够提高所运载的药物的疗效，同时降低其副作用。与正常组织相比，肿瘤组织血管内皮细胞间隙较宽，结构完整性差，导致纳米药物被动蓄积到肿瘤组织，同时很少进入正常组织，称为 EPR效应。肿瘤的EPR效应是当前大多数抗肿瘤纳米药物发挥作用的基础。此外，在纳米载体表面修饰以具有病变组织靶向性的受体配体分子、单克隆抗体等，纳米药物载体就会具有病变组织主动靶向功能，在EPR效应的基础上更好地发挥抗肿瘤作用。
纳米药物载体种类很多，其中脂质体颇受重视。脂质体主要由胆固醇与磷脂组成，结构类似于细胞，可用于运载药物。脂质体的主要问题有两个：首先是如何装载药物，其次是如何防止脂质体被网状内皮系统吞噬和破坏及如何在病变组织释放药物。脂质体毒性低、无免疫原性、无致热原性，能够通过正常代谢而被清除，是一种比较理想的药物载体。目前的纳米脂质体药物，主要是借助于铵离子梯度主动装载药物，制备纳米脂质体药物，例如Doxil，是一种液体的纳米阿霉素脂质体。但是，这种纳米脂质体阿霉素制备工艺复杂，稳定性差，而且在肿瘤组织部位难以主动释放药物。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种新材料聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，以及采用聚(2-羧基丙烯酸)所开发的新型纳米药物载体的制备方法和应用。本发明的技术方案如下：
聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，先制备α-氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
本发明同时请求保护按照所述制备方法制备得到的聚(2-羧基丙烯酸)。
本发明请求保护所述的聚(2-羧基丙烯酸)的应用，为将聚(2- 羧基丙烯酸)制备成为纳米药物载体。
进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为：用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的部分羧基，未被修饰的羧基用于运载荷正电荷的药物，即得到一种具有主动装载(pH≥7.4)和释放(pH≤6.5) 荷正电荷药物功能的新型纳米药物载体。
进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为将聚(2-羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到一种具有借助pH值梯度主动装载(pH≥7.4) 和释放(pH≤6.5)荷正电荷药物功能的新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。
进一步的：纳米药物载体以反转电荷的原理主动装载和释放药物。
进一步的：纳米药物载体通过血液靶向输送药物，纳米药物载体蓄积到血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，所运载的药物对病变组织疗效增强，对正常组织毒副作用减轻。
本发明同时请求保护聚(2-羧基丙烯酸)，化学式为： -[CH-C-(COOH)2]n-。
更具体优选的制备方法和应用如下：
1.聚(2-羧基丙烯酸)的制备
(1)方法一：
在pH值2.0-4.0的生理盐水或5％以上葡萄糖溶液或5％以上右旋糖酐溶液中，用非离子表面活性剂如聚乙二醇型非离子表面活性剂或吐温类表面活性剂或司盘类表面活性剂或泊洛沙姆等，制备α-氰基丙烯酸酯或其植物油溶液的乳剂。再将pH值调节到7.4以上，加速聚合反应形成α-氰基丙烯酸酯聚合物。再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，植物油将会皂化，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
非离子表面活性剂含量越高，α-氰基丙烯酸酯的用量越少，微乳体积越小。聚(2-羧基丙烯酸)的聚合度大小可由α-氰基丙烯酸酯微乳大小来控制，微乳越小聚合度越小。
不同分子量范围的聚(2-羧基丙烯酸)可由透析法或凝胶色谱法分离制备。
(2)方法二：
将α-氰基丙烯酸酯溶于无水乙醇或丙酮或乙腈中。在硬塑分散器高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸酯的无水乙醇或乙腈或丙酮溶液，缓慢滴入酸性水中，磁力搅拌过夜。高速离心收集α-氰基丙烯酸酯聚合沉淀物。再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
聚(2-羧基丙烯酸)的聚合度大小可由α-氰基丙烯酸酯的浓度决定，其浓度越低聚合度越低。
不同分子量范围的聚(2-羧基丙烯酸)可由透析法或凝胶色谱法分离制备。
2.聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的制备
(1)方法一：
用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的部分羧基，即得到聚 (2-羧基丙烯酸)纳米药物载体。
聚合物羧基结合的聚乙二醇可有效防止网状内皮系统对纳米药物载体的骨架材料聚(2-羧基丙烯酸)的迅速吞噬和破坏，未被修饰的羧基用以主动装载荷正电荷的药物。
羧基修饰的最佳比例与所运载的药物量和药物种类有关，当药物的分子量比较大，亲水性比较差，则被修饰的羧基比例就要高一点，当药物的分子量比较小，亲水性比较强，则被修饰的羧基比例就可以低一点，此外被修饰羧基的比例还与应用的个体差异有关，必须确保网状内皮系统不能迅速的破坏纳米药物载体，总之具体的羧基修饰比例和活性聚乙二醇的分子量，要根据临床需求具体制定。
(2)方法二：
将磷脂、胆固醇、PEG2000-DSPE、聚(2-羧基丙烯酸)溶于无水乙醇，用薄膜法制备内部包封聚(2-羧基丙烯酸)的脂质体，采用凝胶色谱法除去脂质体外面的聚(2-羧基丙烯酸)，即得到包封聚(2- 羧基丙烯酸)的纳米脂质体，再调节纳米脂质体外水相的pH值至7.4，脂质体内外pH值梯度可达5.0以上，即得到具有主动装载荷正电荷药物功能的纳米脂质体，也属于纳米药物载体。
根据Henderson-Hasselbalch理论,每个pH值单位的变化会产生分子型与离子型药物浓度10倍之差，如果脂质体内外pH值梯度为 3.0时,理论上就会造成药物分子型与离子型浓度的1000倍之差。由于分子型药物易与脂质体双分子膜结合,从而加快了药物分子的跨膜内转过程。
聚(2-羧基丙烯酸)与荷正电荷药物结合形成沉淀，会进一步促进荷正电荷药物进入纳米脂质体，提高纳米脂质体运载药物的能力。 3.聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的应用
采用聚(2-羧基丙烯酸)制备的纳米药物载体，以反转电荷的原理，在碱性条件下如pH＝7.4,借助于羧基主动装载荷正电荷的药物，反之在酸性条件下如pH＝6.5，会自发释放所运载的荷正电荷药物。
正常组织血管通透性低，pH值较高(接近7.4)，反之病变组织血管通透性高，pH值较低(接近6.5)，因此纳米药物载体进入血液循环系统后会逐渐蓄积到病变组织，并释放所运载的药物，从而提高药物对病变组织的疗效(前体药物除外)，同时减轻药物对正常组织的毒副作用。
本发明的有益效果如下：
(1)提供了一种新材料富含羧基的聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法；
(2)聚(2-羧基丙烯酸)可用于制备新型纳米药物载体；
(3)新型纳米药物载体可以提高所运载药物对病变组织的疗效；
(4)新型纳米药物载体可以减轻所运载药物对正常组织的毒副作用。
附图说明
图1聚(2-羧基丙烯酸)纳米阿霉素的电镜照片。
图2聚(2-羧基丙烯酸)纳米阿霉素脂质体的电镜照片。
图3聚(2-羧基丙烯酸)的结构示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，若无特殊说明，本发明所用原料及设备均为常用原料和设备。
实施例1---聚(2-羧基丙烯酸)的制备
(1)配方：α-氰基丙烯酸正丁酯 0.9mL
吐温-80 3.0mL
生理盐水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将吐温-80溶入生理盐水中，用0.01N盐酸调pH值至2.0，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸正丁酯缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器高速分散45 分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至7.8，保存过夜，8000rpm低温离心20分钟，50％乙醇洗涤3次，每次8000Rpm 离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(2)配方：α-氰基丙烯酸辛酯 0.9mL
聚乙二醇400单油酸酯 6.0mL
50％葡萄糖(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将聚乙二醇400单油酸酯加入到50％葡萄糖中，0.01N 盐酸调pH值至2.0，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸辛酯缓慢滴入，9分钟之内完成。在冰水中用硬塑组织分散器分散 5分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心40分钟，纯水洗涤三次，每次 8000rpm离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH 值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
制备工艺：将吐温-80和司盘-20加入20％葡萄糖中，0.01N盐酸调pH值至2.0，α-氰基丙烯酸正丁酯加入豆油中，制备成流动性良好的溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸正丁酯豆油溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散5分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至 12，继续分散过夜，8000rpm低温离心40分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N 氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调 pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(4)配方：α-氰基丙烯酸异丁酯 0.9mL
泊洛沙姆 6.0mL
5％右旋糖酐(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将泊洛沙姆加入到5％右旋糖酐中，0.01N盐酸调pH 值至2.0，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸异丁酯缓慢滴入，9分钟之内完成。在冰水中用硬塑组织分散器分散5分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心40分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm 离心20分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(5)配方：α-氰基丙烯酸正丁酯 0.9mL
无水乙醇 5.0mL
水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将α-氰基丙烯酸正丁酯加入无水乙醇中，形成透明溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸正丁酯无水乙醇溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调滤液pH 值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心15分钟，纯水洗涤三次，每次8000rpm离心15分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N 氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调 pH值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(6)配方：α-氰基丙烯酸甲酯 0.9mL
丙酮 5.0mL
水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将α-氰基丙烯酸甲酯加入丙酮中，形成透明溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸甲酯丙酮溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调滤液pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心15分钟，纯水洗涤三次，每次 8000rpm离心15分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH 值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
(7)配方：α-氰基丙烯酸乙酯 0.9mL
乙腈 5.0mL
水(pH值2.0) 50mL
制备工艺：将α-氰基丙烯酸乙酯加入乙腈中，形成透明溶液，在硬塑转子的高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸乙酯乙腈溶液缓慢滴入，9分钟之内完成，在冰水中用硬塑组织分散器分散15分钟，用0.45μm微孔滤膜过滤，用0.01N氢氧化钠调滤液pH值至7.8，继续分散过夜，8000rpm低温离心15分钟，纯水洗涤三次，每次 8000rpm离心15分钟，留取沉淀物，加入95％乙醇适量，用0.1N氢氧化钠水解，得浅黄色溶液，旋转蒸发除去溶媒，用0.1N盐酸调pH 值至7.4，用分子量下限10000的透析袋行纯水透析，每12小时换一次透析液，冷冻干燥，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。
实施例2---聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的制备
(1)配方：聚(2-羧基丙烯酸) 590mg
氨基聚乙二醇2000 2000mg
制备工艺：在磁力搅拌条件下，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC·HCL]、N-羟基丁二酰亚胺(N-Hydroxy succinimide，NHS)为催化剂，向纳米药物载体骨架溶液中加入2g NH2-PEG，修饰纳米药物载体骨架，反应过夜，将上述溶液放入透析袋，用蒸馏水透析72h,每12h换一次水，去除分子量小于10000的杂质，即得到表面覆盖PEG2000的纳米药物载体，调pH值至7.4，即得纳米药物载体。
(2)配方：聚(2-羧基丙烯酸) 590mg
聚乙二醇-酰肼 2000mg
制备工艺：在磁力搅拌条件下，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC·HCL]、 1-羟基苯并三唑(N-Hydroxybenzotriazole，HOBT)为催化剂，向纳米药物载体骨架溶液中加入2g NH2-PEG，修饰纳米药物载体骨架，反应过夜，将上述溶液放入透析袋，用蒸馏水透析72h,每12h换一次水，去除分子量小于10000的杂质，即得到表面覆盖PEG2000的纳米药物载体，调pH值至7.4，即得纳米药物载体。
制备工艺：将上述材料溶于50mL无水乙醇，旋转蒸发除去无水乙醇，得到脂质体膜，加入50mL水，水合后200nm微孔滤膜过滤，用0.001N氢氧化钠调pH值到7.4，凝胶色谱法除去脂质体外面的未被脂质体包封的聚(2-羧基丙烯酸)，过滤后，即得到能够主动装载荷正电荷药物的纳米脂质体，也是纳米药物载体。
聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的功效
新型纳米药物载体在扫描电子显微镜下，形态球状、粒径均一、分布均匀，Zeta电位为可达-52.5mV。以阿霉素为例，通过小白鼠S180 肉瘤动物模型、C57BL6的肿瘤肺转移动物模型证明，这种纳米阿霉素可以显著降低阿霉素的心脏毒性，特别是显著降低阿霉素导致心衰的发生率，同时提高其抗肿瘤作用(P<0.01)。采用家兔肝癌模型，评价其药效，结果表明，与阿霉素相比，其抗癌作用显著提高(P<0.01)。新型纳米药物载体装载阿霉素之后，形成一种表面覆盖聚乙二醇的纳米阿霉素，进入机体之后，可以在血液中长期循环，难以进入血管通透性极低的正常组织，但是会被动蓄积到血管通透性高的肿瘤组织，因此可以提高阿霉素的抗肿瘤作用，而减轻阿霉素的毒性反应。将本品加入阿霉素冻干品中震摇，即形成纳米阿霉素药物，也可以运载荷正电荷的其它药物。静脉滴注进入血液之后，新型纳米药物载体会蓄积到血管通透性高的肿瘤组织、感染部位或者炎症部位，从而提高抗癌药物、抗菌药物或抗肿瘤药物的药效，同时减轻其不良反应。体内分布研究结果表明，新型纳米脂质药物载体显著减轻了阿霉素向心脏等正常组织器官的分布，肿瘤或感染性和炎症病灶的分布显著提高。
上述实施例只是用于对本发明的举例和说明，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围内。
Claims (8)
1.聚（2-羧基丙烯酸） 的制备方法， 其特征在于： 在 pH 值 2.0-4.0的生理盐水或5%以上葡萄糖溶液或 5%以上右旋糖酐溶液中， 用非离子表面活性剂聚乙二醇型非离子表面活性剂或吐温类表面活性剂或司盘类表面活性剂或泊洛沙姆， 制备α-氰基丙烯酸酯或其植物油溶液的乳剂； 再将 pH 值调节到 7.4 以上， 加速聚合反应形成α-氰基丙烯酸酯聚合物； 加入 95%乙醇适量再用 0.1N 氢氧化钠水解聚合物的酯键和氰基，植物油将会皂化， 透析除去杂质，即得到聚（2-羧基丙烯酸）。
2.聚（2-羧基丙烯酸）的制备方法，其特征在于：将α-氰基丙烯酸酯溶于无水乙醇或丙酮或乙腈中； 在硬塑分散器高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸酯的无水乙醇或乙腈或丙酮溶液，缓慢滴入酸性水中，磁力搅拌过夜； 高速离心收集α-氰基丙烯酸酯聚合沉淀物；加入95%乙醇适量再用 0.1N 氢氧化钠水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚（2-羧基丙烯酸）。
3.如权利要求 1 或 2 所述制备方法制备得到的聚（2-羧基丙烯酸）。
4.如权利要求 1 或 2 所述制备方法制备得到的聚（2-羧基丙烯酸）的应用， 其特征在于： 将聚（2-羧基丙烯酸） 制备成纳米药物载体。
5.如权利要求 4 所述的聚（2-羧基丙烯酸）的应用，其特征在于：所述的纳米药物载体的制备方法为： 用活性聚乙二醇修饰聚（2-羧基丙烯酸） 的羧基， 即得到纳米药物载体。
6.如权利要求 5 所述的聚（2-羧基丙烯酸）的应用，其特征在于：所述的纳米药物载体的制备方法为： 将聚（2-羧基丙烯酸）包封于脂质体， 即得到纳米药物载体。
7.如权利要求 5 或 6 所述的聚（2-羧基丙烯酸）的应用，其特征在于：纳米药物载体以反转电荷的原理主动装载和释放药物。
8.如权利要求 5 或 6 所述的聚（2-羧基丙烯酸）的应用， 其特征在于：纳米药物载体通过血液靶向输送药物，纳米药物载体蓄积到血管通透性高、 pH 值低的病变组织， 并直接释放药物进入病变组织。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210966640.2A CN115353578A (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 聚（2-羧基丙烯酸）及其在纳米药物的应用 |
| CN201910836242.7A CN110498877B (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用 |
| PCT/CN2020/110386 WO2021043004A1 (zh) | 2019-09-05 | 2020-08-21 | 聚[α-氰基丙烯酸酯]水解产物及其制备方法和应用 |
| EP20861592.2A EP4026859A4 (en) | 2019-09-05 | 2020-08-21 | Poly[alpha-cyanoacrylate] hydrolyzate and preparation method and applicaiton thereof |
| US17/640,480 US20220332862A1 (en) | 2019-09-05 | 2020-08-21 | Poly[alpha-cyanoacrylate] hydrolyzate and preparation method and application thereof |
| JP2022515062A JP2022547140A (ja) | 2019-09-05 | 2020-08-21 | ポリ［α－シアノアクリレ－ト］の加水分解生成物、その製造方法および使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910836242.7A CN110498877B (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210966640.2A Division CN115353578A (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 聚（2-羧基丙烯酸）及其在纳米药物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110498877A CN110498877A (zh) | 2019-11-26 |
| CN110498877B true CN110498877B (zh) | 2022-11-08 |
Family
ID=68591404
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910836242.7A Active CN110498877B (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用 |
| CN202210966640.2A Pending CN115353578A (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 聚（2-羧基丙烯酸）及其在纳米药物的应用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210966640.2A Pending CN115353578A (zh) | 2019-09-05 | 2019-09-05 | 聚（2-羧基丙烯酸）及其在纳米药物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN110498877B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220332862A1 (en) * | 2019-09-05 | 2022-10-20 | Dalian Heyuan Medical Equipments Co., Ltd. | Poly[alpha-cyanoacrylate] hydrolyzate and preparation method and application thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013703A (en) * | 1974-10-04 | 1977-03-22 | Johnson & Johnson | Cyanoacrylic acid adducts |
| CN103031122A (zh) * | 2011-09-29 | 2013-04-10 | 上海上诺精细化学有限公司 | 包胶破胶剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975422A (en) * | 1972-11-21 | 1976-08-17 | Johnson & Johnson | Preparation of bis (2-cyanoacrylate)monomers |
| DE10013850A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Schering Ag | Gasgefüllte Mikrokapseln enthaltend funktionalisiertes Polyalkylcyanacrylat, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
-
2019
- 2019-09-05 CN CN201910836242.7A patent/CN110498877B/zh active Active
- 2019-09-05 CN CN202210966640.2A patent/CN115353578A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013703A (en) * | 1974-10-04 | 1977-03-22 | Johnson & Johnson | Cyanoacrylic acid adducts |
| CN103031122A (zh) * | 2011-09-29 | 2013-04-10 | 上海上诺精细化学有限公司 | 包胶破胶剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115353578A (zh) | 2022-11-18 |
| CN110498877A (zh) | 2019-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9616021B2 (en) | Method of forming non-immunogenic hydrophobic protein nanoparticles, and uses therefor | |
| Peng et al. | A rapid-acting, long-acting insulin formulation based on a phospholipid complex loaded PHBHHx nanoparticles | |
| CN112089704B (zh) | 一种仿生纳米载体及其制备方法和应用 | |
| US20060013885A1 (en) | Water soluble chitosan nanoparticle for delivering an anticancer agent and preparing method thereof | |
| CN110229323B (zh) | 还原敏感可逆交联的具有不对称膜结构的聚合物囊泡及其在制备治疗肝癌药物中的应用 | |
| CN112716915A (zh) | 仿生纳米载体及其在制备脑胶质瘤治疗药物的应用 | |
| CN105412024A (zh) | 靶向疏水性抗肿瘤药物纳米制剂及其制备方法 | |
| ES2221530B1 (es) | Nanoparticulas para la administracion de ingredientes activos,procedimiento para la elaboracion de dichas particulas y composicion que las contienen. | |
| CN102579337B (zh) | 含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN114224839A (zh) | 一种细胞膜修饰脂质体的方法 | |
| CN108686226B (zh) | 以碱基为载体的纳米药物输送体系 | |
| CN110498877B (zh) | 聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用 | |
| CN105055322A (zh) | 甲氨喋呤磷脂复合物、其纳米粒子及其靶向缓释制剂三者的制备方法 | |
| CN109662956B (zh) | 一种齐墩果酸接枝的壳聚糖载药纳米颗粒的应用 | |
| CN108186571A (zh) | 可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用 | |
| CN104324007A (zh) | 一种天然重组纳米脂质载体制备技术与应用 | |
| CN107669637B (zh) | 一种注射用蒿甲醚脂质体及其制备方法和应用 | |
| CN101768279A (zh) | 羟丙基聚轮烷-磷脂聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN101392034B (zh) | 一种葡聚糖-磷脂酰乙醇胺聚合物胶束及其制备方法 | |
| CN106474486B (zh) | 一种聚合物胶束及其应用 | |
| CN115068444A (zh) | 一种巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒及其制备方法 | |
| CN102406610B (zh) | 一种具有长循环性能的微粒给药系统及其制备方法 | |
| US20220332862A1 (en) | Poly[alpha-cyanoacrylate] hydrolyzate and preparation method and application thereof | |
| CN110339163B (zh) | 一种顺铂-聚谷氨酸络合胶束及其制备方法 | |
| CN108096190B (zh) | 一种曲札茋苷长循环脂质体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |