CN110461325A - 包括口服或胃部施用依达拉奉的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于医学治疗用途的液体药物组合物，所述液体药物组合物是非络合的3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮(依达拉奉)的单相水性溶液，并且包含至少7重量％的水和0.2‑9mg/mL依达拉奉，其中治疗包括口服或胃部施用10‑250mL的液体药物组合物以提供30‑300mg的依达拉奉。

Description

包括口服或胃部施用依达拉奉的治疗

技术领域

本发明涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)在医学治疗中的用途，所述治疗包括口服或胃部施用包含水和依达拉奉的液体药物组合物。

背景技术

ALS是一种神经退行性病症，其影响位于脑中的上运动神经元和位于脊髓和脑干中的下运动神经元。上运动神经元退行性变通常导致肌肉痉挛，而下运动神经元退行性变导致肌无力、肌萎缩和抽搐。

ALS的早期症状通常包括手、臂、腿或脚的肌无力，其导致这些身体部位无力或痉挛。该疾病本身还可能存在于控制讲话或吞咽的肌肉中，导致咀嚼、讲话、吞咽和呼吸困难。随着疾病的进展，它会扩散到身体的其它部位，导致进行性肌无力和瘫痪。ALS患者最终失去他们启动和控制所有自主运动的能力，并且神经肌肉呼吸衰竭使呼吸变得越来越困难。该疾病的早期症状和发展因人而异。

感觉神经和自主神经系统不受影响，使听觉、视觉、触觉、嗅觉和味觉以及不随意肌(诸如控制心跳、胃肠道、肠和膀胱功能的那些不随意肌)保持完整。认知功能通常也不受影响。

大多数发展ALS的人年龄在40岁至70岁之间，但是该疾病也可能发生在更年轻的年龄。已发现患病率随着年龄的增长而增加。虽然ALS被归类为一种罕见疾病，但它是最常见的运动神经元疾病。每年100,000人中约一人或两人发展ALS，而ALS的患病率估计为每100,000人口中约两例，由于人口老龄化，患病人数不断增加。

利鲁唑(Riluzole)是目前唯一被批准的用于ALS的药物。据信它的作用在于其降低谷氨酸(神经递质)信号传导的潜力，其已被发现在患有ALS的人体内以较高的水平存在。已经发现该药物对ALS的症状以及疾病的进展具有有限的有益效果。它将提高存活率，但只是在一定的程度上。

2017年5月，美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准Radicava(依达拉奉)治疗患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)(通常被称为卢伽雷病(LouGehrig’s disease))的患者。Radicava是由医疗保健专业人员给予的静脉输注。施用的初始治疗周期为每日给药14天，然后是14天无药物时期。随后的治疗周期包括14天的10天给药，然后14天的无药物。在日本进行的为期六个月的临床试验证明了依达拉奉治疗ALS的功效。在试验中，137名参与者被随机分配接受依达拉奉或安慰剂。在第24周，与接受安慰剂的那些患者相比，接受依达拉奉的患者在日常功能的临床评估中下降较少。

依达拉奉是一种益智和神经保护剂，其用于帮助急性脑缺血和随后的脑梗塞之后的神经恢复。它作为一种有效的抗氧化剂并强力清除自由基，从而防止氧化应激和神经元的细胞凋亡。

给ALS患者开的其它药物旨在改善生活质量并缓解ALS的症状，诸如肌肉抽筋和痉挛、便秘、疲劳、流涎和痰过多、疼痛、抑郁和睡眠问题。

EP-A1 405 637描述了依达拉奉在治疗运动神经元疾病(包括ALS)中的用途。

EP-A1 714 960涉及依达拉奉在治疗ALS中的用途，其中在治疗时间期间有一个或多个药物假期。

EP-A2 754 440描述了依达拉奉用于治疗特定患者群体的ALS的用途，其中通过重复14天的施用期和14天的药物假期，或者通过建立初始14天的施用期和初始14天的药物假期，然后重复施用期持续14天中的10天和14天的药物假期来施用该试剂。

WO 2012/019381描述了含有依达拉奉和环糊精的口服药物组合物，其中依达拉奉和环糊精的重量比为1:6-100。制备方法包括以下步骤:

·将β-环糊精或含有β-环糊精的环糊精混合物与1-5倍重量的水混合，

·将依达拉奉或其在有机溶剂中的溶液加入环糊精溶液中，

·研磨或搅拌，以及

·在不高于60℃的温度下蒸发水分，通过减压干燥。

在现有技术中高度认可的是依达拉奉的口服生物利用度低，并且已经进行了研究以提供实现了改善的口服生物利用度的依达拉奉的口服制剂。

Rong等人(Hydroxypropyl-Sulfobutyl-β-Cyclodextrin Improves the OralBioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes,Journal of Pharmaceutical Sciences(2013),DOI 10.1002/jps.23807,1-13)描述了一项研究，其中研究了羟丙基-磺丁基-β-环糊精对依达拉奉的生物利用度和肠吸收的影响。发现依达拉奉-环糊精的包合络合物改善了依达拉奉的水溶性并且提高了依达拉奉在大鼠体内的生物利用度。该文章的表2显示口服施用的“原始(raw)”依达拉奉(用0.5％CMC-Na悬浮)的绝对生物利用度(F_abs)仅为5.23％(与静脉内施用的依达拉奉的100％生物利用度相比)。表2还显示，通过将依达拉奉与环糊精络合，依达拉奉的口服生物利用度可被提高10倍以上。

Parikh等人(Development of a novel oral delivery system of edaravonefor enhancing bioavailability,International Journal of Pharmaceutics 515(2016)490-500)讨论了依达拉奉的口服递送系统的开发。作者描述了一种新型的依达拉奉口服递送系统(NODS)，其由Labrasol和基于溶解度和稳定性研究进行优化的酸性水性系统的混合物制成。NODS递送系统含有30mg/mL的依达拉奉。使用30mg/kg依达拉奉的等效剂量，在成年大鼠中研究了NODS递送系统的体内口服生物利用度。发现NODS递送系统的口服生物利用度是含有30mg/mL依达拉奉和0.5％羧甲基纤维素钠的依达拉奉混悬液的口服生物利用度的5.7倍(参见表2)。

Parikh等人(Lipid-based nanosystem of edaravone:development,optimization,characterization and in vitro/in vivo evaluation,Drug Delivery24(1)；(2017),962-978)描述了一项旨在通过开发基于脂质的纳米系统(LNS)使得依达拉奉的口服使用成为可能的研究。基于LNS的组分(包括油、表面活性剂和助表面活性剂)在胃肠道(GI)流体中使增溶最大化、减少它的葡萄糖醛酸化以及提高跨膜渗透性的潜力来对它们进行选择。制备呈微乳液形式的液体LNS(L-LNS)，其包含Capryol^TM PGMC(油)、RH 40::TPGS 1000(1:0.8:0.2)(表面活性剂)和P(助表面活性剂)。该微乳液具有以下特性：微滴大小(16.25nm)、多分散指数(0.039)、透光率％(99.85％)和自乳化时间(32s)。发现L-LNS的口服生物利用度几乎比含有30mg/mL依达拉奉和0.5％羧甲基纤维素钠的依达拉奉混悬液的口服生物利用度高11倍(参见表3)。

WO 2012/019381描述了含有依达拉奉和环糊精的口服药物组合物，其中依达拉奉和环糊精的重量比为1:6-100。制备方法包括以下步骤:

·将β-环糊精或含有β-环糊精的环糊精混合物与1-5倍重量的水混合，

·将依达拉奉或其在有机溶剂中的溶液加入环糊精溶液中，

·研磨或搅拌，以及

·在不高于60℃的温度下蒸发水分，通过减压干燥。

CN 101 953 832描述了包含环糊精与依达拉奉组合的口服药物组合物。该中国专利申请的实施例描述了含有环糊精-依达拉奉络合物的片剂、胶囊和颗粒剂。

CN 105 816 423描述了包含依达拉奉的各种基于脂质的药物递送系统。该中国专利申请的实施例描述了使用自微乳化药物递送系统(SMEDDS)向大鼠口服施用依达拉奉(30mg.kg)。

美国食品和药物管理局批准静脉内依达拉奉输注(Radicava^TM)治疗患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)的患者。Radicava是由医疗保健专业人员施用的。施用的初始治疗周期为每日给药14天，然后是14天无药物时期。随后的治疗周期包括14天的10天给药，然后14天的无药物。

静脉内施用是一种不太吸引人的施用途径，因为它需要医生的存在，并因此不允许自我施用。此外，许多患者不喜欢通过注射接受药物。

发明概述

在药物递送的各种方式中，口服递送仍然是活性药物成分的最有吸引力和可接受的施用途径。口服途径是优选的，因为它的方便、产生高水平的患者接受程度和长期依从性，这转而又增加了药物的治疗价值。在大多数情况下，它允许患者自行施用药物而不需要医生的帮助。

因此，希望提供可通过口服途径施用的依达拉奉剂型。然而，传统的口服剂型(诸如片剂和胶囊)给吞咽困难的患者带来问题。患有神经退行性疾病的患者(例如ALS患者)通常就是这种情况。

发明人意外地发现，依达拉奉的水性溶液具有比迄今为止所假设的口服生物利用度高得多的口服生物利用度。而Rong等人的上述文章报道了口服施用“原始”依达拉奉的绝对生物利用度仅为5.23％，发明人观察到当向人类对象口服施用本发明的水性依达拉奉溶液时，绝对生物利用度为约80％。事实上，含有0.2-9mg/mL依达拉奉的水性溶液的口服生物利用度非常高，当以提供30mg至300mg依达拉奉的每日剂量口服施用水性溶液时，实现了有意义的医学效果。

令人惊奇地是，本发明的水性依达拉奉溶液实现了高口服生物利用度，而并非使用络合形式的依达拉奉，且并非通过掺入胶束或分散的脂质相(纳米乳液或微乳液)而增强依达拉奉的溶解度。

因此，本发明涉及水性依达拉奉溶液在医学治疗中的用途，所述治疗包括口服或胃部施用10-250mL非络合的依达拉奉的单相水性溶液以提供30-300mg的依达拉奉，所述单相水性溶液包含至少75重量％的水和0.2-9mg/mL的依达拉奉。Radicava^TM是可以以稀释或非稀释形式用于这些口服或胃部治疗的水性依达拉奉溶液的实例。

发明详述

因此，本发明涉及用于医学治疗的液体药物组合物，所述液体药物组合物是非络合的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)的单相水性溶液，并且包含至少75重量％的水和0.2-9mg/mL的依达拉奉，其中所述治疗包括口服或胃部施用10-250mL的所述液体药物组合物以提供30-300mg的依达拉奉。

如本文所使用的术语“依达拉奉”是指物质3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。

如本文所使用的术语“依达拉奉的水性溶液”是指其中依达拉奉完全溶解在水中的均匀混合物。

如本文所使用的，与前述水性溶液有关的术语“单相的”是指不含两种或更多种不同相的液体组合物。因此，本发明的液体药物组合物不是乳液(例如微乳液、纳米乳液或胶束混悬液/溶液)。

如本文所使用的术语“非络合的依达拉奉”是指依达拉奉不以与络合剂(诸如β-环糊精)的络合物形式存在于液体药物组合物中。

如本文所使用的术语“治疗”包括治疗性和保守性治疗。

术语“胃部施用”是指经由管通过鼻腔通道(NG管)或腹部中的管(PEG管)施用至胃。

本发明的液体药物组合物优选用于治疗哺乳动物，更优选用于治疗人类。

根据本发明的治疗优选地包括在至少2周的时间期间，更优选地在至少4周的时间期间，至少每天一次向患者口服或胃部施用液体药物组合物。

液体药物组合物优选地以提供50-200mg依达拉奉的量，更优选地以提供80-160mg依达拉奉的量口服或胃部施用。

本发明还包括其中每天施用两剂或更多剂液体药物组合物的治疗。优选地，口服或胃部施用的依达拉奉的总量每天不超过300mg依达拉奉，更优选地每天不超过200mg依达拉奉，最优选地每天不超过160mg依达拉奉。

在一些情况下，建议按患者体重调整依达拉奉剂量。通常，以提供0.4-4mg依达拉奉/kg体重/天的量，更优选地以提供0.8-3.7mg依达拉奉/kg体重/天的量，最优选地以提供1-3.5mg依达拉奉/kg体重/天的量施用本发明的液体药物组合物。

根据本发明的一个优选实施方案，以40-250mL的量，更优选地以80-200mL的量，最优选地以100-150mL的量施用作为稀释的依达拉奉溶液的液体药物组合物。通常，所述稀释的依达拉奉溶液含有0.3-1mg/mL的依达拉奉，更优选地含有0.4-0.8mg/mL的依达拉奉。稀释的依达拉奉溶液可以在口服或胃部施用前不久通过用水性液体稀释浓缩的依达拉奉溶液或通过将干燥的依达拉奉制剂与水性液体混合来进行制备。

在另一个优选的实施方案中，以20-150mL的量，更优选以30-100mL的量，以浓缩的依达拉奉溶液的形式来施用液体药物组合物。浓缩的依达拉奉溶液通常含有1-9mg/mL的依达拉奉，更优选地含有1.1-7mg/mL的依达拉奉，甚至更优选地含有1.15-4mg/mL的依达拉奉，最优选地含有1.2-2mg/mL的依达拉奉。

在本发明治疗的另一个优选实施方案中，患者在口服或胃部施用液体药物组合物之前已经禁食至少1小时。

液体药物组合物的水含量优选为至少85重量％。

除依达拉奉和水之外，液体药物组合物优选地含有一种或多种其它的组分。此类其它的组分的实例包括抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂和氯化钠。

根据本发明的一个实施方案，液体药物组合物已被制成即用型液体组合物。根据优选的实施方案，该即用型液体药物组合物含有摩尔比为1:2至2:1的碱金属亚硫酸氢盐和依达拉奉，更优选地，摩尔比为2:3至3:2，碱金属亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾以及它们的组合。最优选地，液体药物组合物中所使用的碱金属亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠。

根据其他优选的实施方案，即用型液体组合物含有重量比为1:5至1:1，更优选地重量比为1:4至1:2的L-半胱氨酸和依达拉奉。

即用型液体组合物的pH范围通常为3.0至9.0，更优选地为3.0至6.0。在即用型液体组合物是浓缩溶液的情况下，如前所述，pH范围优选为3.0至4.5。在即用型液体组合物是稀释溶液的情况下，如前所述，组合物的pH范围优选为3.5至6.0。

以浓缩溶液形式的即用型液体组合物优选地具有250-320mOsm/L范围的渗透压容量摩尔浓度。

在另一个优选的实施方案中，即用型液体组合物不包含非离子表面活性剂。甚至更优选地，即用型液体组合物不含表面活性剂。

即用型液体组合物优选地是无菌溶液。

在本发明的另一个实施方案中，在口服或胃部施用之前通过将包含依达拉奉的干燥颗粒依达拉奉制剂与水性液体混合来新鲜制备液体药物组合物。

发明人意外地发现，在碱化剂存在下，依达拉奉在水中溶解的速率显著增加。因此，优选地在口服或胃部施用之前通过将含有依达拉奉和碱化剂的干燥颗粒药物组合物与水性液体混合来制备液体药物组合物。

优选地，新鲜制备的液体组合物含有0.3-9mg/mL，更优选地含有0.5-4mg/mL，并且最优选地含有0.8-2mg/mL的水溶性碱化剂。水溶性碱化剂优选地选自：碱性金属的氧化物和氢氧化物；碱土金属的氧化物和氢氧化物；Al(OH)₃；Fe₂O₃；弱有机酸和弱无机酸的盐、碱性胺；碱性氨基酸以及它们的组合。

碱性金属的氧化物和氢氧化物优选地选自NaOH、KOH、LiOH以及它们的组合。碱土金属的氧化物和氢氧化物优选地选自Ca(OH)₂、CaO、Mg(OH)₂MgO以及它们的组合。弱有机酸和弱无机酸的盐优选地选自碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、羧酸盐(例如乳酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐和草酸盐)、磷酸盐、硫酸盐以及它们的组合。碱性胺优选地选自三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基-葡糖胺、葡萄糖胺、乙二胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、氨以及它们的组合。碱性氨基酸优选地选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸以及它们的组合。本发明包括使用以药学上可接受的盐和水合物形式的上述水溶性碱化剂。

根据特别优选的实施方案，水溶性碱化剂选自三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸盐(例如Na₃PO₄)以及它们的组合。

新鲜制备的液体组合物优选地pH为至少6.0、更优选地至少6.5、更优选地至少6.8。新鲜制备的液体组合物的pH通常不超过9.0、更优选地不超过8.8，并且最优选地不超过8.5。

根据另一个优选的实施方案，新鲜制备的液体组合物含有5-40mg/mL、更优选地含有6-25mg/mL的多元醇，所述多元醇选自甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇以及它们的组合。

新鲜制备的液体组合物优选地含有0.03-30mg/mL、更优选地含有0.05-20mg/mL的表面活性剂。

根据特别优选的实施方案，新鲜制备的液体组合物含有至少0.03mg/mL、更优选地至少0.05mg/mL的非离子表面活性剂。非离子表面活性剂优选地选自泊洛沙姆，聚山梨醇酯以及它们的组合。泊洛沙姆是非离子三嵌段共聚物，其由中心聚氧丙烯疏水链侧接两条聚氧乙烯亲水链组成。

根据优选的实施方案，液体药物组合物含有少于3重量％、优选地少于1重量％的水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂选自聚乙二醇(例如PEG200-10,000)、丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚(例如Transcutol HP、Transcuto lP)、聚氧乙烯蓖麻油(例如Cremophor RH 40、Cremophor EL)、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如吐温20、吐温80)、水溶性形式的维生素E(例如TPGS1000)和乙醇。

液体药物组合物优选地含有不超过5重量％，更优选地不超过3重量％，并且甚至更优选地不超过1重量％的除依达拉奉之外的有机物质。

本发明的液体药物组合物优选用于治疗神经退行性疾病；脑淀粉样血管病(CAA)；自身免疫疾病；心肌梗塞或脑血管疾病。更优选地，液体药物组合物用于治疗神经退行性疾病或脑血管疾病。

根据特别优选的实施方案，液体药物组合物用于治疗神经退行性疾病，更优选地用于治疗选自肌萎缩侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默氏病的神经退行性疾病。最优选地，液体药物组合物用于治疗ALS。

根据特别优选的实施方案，疾病的当前治疗包括保守性治疗。

通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例

实施例1

进行了一项研究，其中将安瓿中含有的依达拉奉溶液口服和静脉内施用于狗，以提供60mg单剂量的依达拉奉。

该研究在一组4只雄性比格犬中进行。给动物单次口服施用包含在两个安瓿瓶中的依达拉奉溶液(每个安瓿含有30mg依达拉奉/20ml溶液)。在2天的洗脱期后，动物接受两个安瓿的静脉内输注(15分钟的输注时间)。

在施用之前以及施用之后定期采集血液样品，并测定每个样品的依达拉奉血浆浓度。在表1中显示了这些测量的平均结果。在表2中呈现了表示相对生物利用度的参数。

表1

n.d.：未测定

表2

	口服施用	静脉内输注
			T<sub>max</sub>(min)	5	15
C<sub>max</sub>(ng/ml)	2310	4380
			AUC<sub>last</sub>(h.ng/ml)<sup>1</sup>	542	1600
AUC<sub>0-inf</sub>(h.ng/ml)<sup>2</sup>	553	1630

¹AUC_last是从施用的时间到最后一次可测量血浆浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积

²AUC_0-inf是从施用时间到(外推)无限大的血浆浓度-时间曲线下的面积

这些结果表明，口服施用的依达拉奉展现出快速吸收，其中在施用后约5min达到峰值最大浓度，并且与静脉内输注相比，展现出好的全身生物利用度(F_abs＝34％)。

实施例2

在18名健康的男性和女性人类对象中进行单剂量、随机、两期、交叉研究。

对象所接受的：

·140mg依达拉奉(p.o)，其以100mL的含有1.5克的如表3中所示的干燥制剂的新鲜制备的溶液形式

·60mg依达拉奉(静脉内60分钟)，使用两瓶安瓿(20mL溶液中30mg依达拉奉)

表3

	重量％
		依达拉奉(微粉化)	9.3
甘露糖醇	56.8
		正磷酸钠	33.3
十二烷基硫酸钠	0.5
		总计	100.0

在施用之前和施用之后定期采集血液样品，并测定每个样品的依达拉奉血浆浓度。在表4中显示了这些测量的平均结果。在表5中呈现了表示相对生物利用度的参数。

表4

n.d.：未测定

表5

	口服施用	静脉内输注
			T<sub>max</sub>(hr)	0.25	1
C<sub>max</sub>(ng/ml)	2936	1030
			AUC<sub>last</sub>(h.ng/ml)<sup>1</sup>	2389	1292
AUC<sub>0-inf</sub>(h.ng/ml)<sup>2</sup>	2413	1304

¹AUC_last是从施用的时间到最后一次可测量血浆浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积

²AUC_0-inf是从施用时间到(外推)无限大的血浆浓度-时间曲线下的面积

这些结果表明，口服施用的依达拉奉表现出快速吸收，其中在施用后约15min达到峰值最大浓度，并且与静脉内输注相比，表现出好的全身生物利用度(F_abs＝79％)。

Claims (18)

1.用于医学治疗的液体药物组合物，所述液体药物组合物是非络合的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)的单相水性溶液，并且包含至少75重量％的水和0.2-9mg/mL的依达拉奉，其中所述治疗包括口服或胃部施用10-250mL的所述液体药物组合物以提供30-300mg的依达拉奉。

2.根据权利要求1所述的用于治疗的液体药物组合物，其中以提供50-200mg依达拉奉的量施用所述液体药物组合物。

3.根据权利要求1或2所述的用于治疗的液体药物组合物，其中以提供不超过300mg依达拉奉/天的量施用所述液体药物组合物。

4.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中以提供0.4-4mg依达拉奉/kg体重/天的量施用所述液体药物组合物。

5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物是含有0.3-1mg/mL依达拉奉的稀释的依达拉奉溶液，以40-250mL的量施用所述稀释的依达拉奉溶液。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物是含有1-9mg/mL依达拉奉的浓缩的依达拉奉溶液，以20-150mL的量施用所述浓缩的依达拉奉溶液。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物含有至少85重量％的水。

8.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物含有摩尔比为1:2至2:1的碱金属亚硫酸氢盐和依达拉奉，所述碱金属亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾以及它们的组合。

9.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物含有重量比为1:5至1:1的L-半胱氨酸和依达拉奉。

10.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物不含非离子表面活性剂。

11.根据权利要求1-7中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中在口服或胃部施用之前通过将包含依达拉奉的干燥颗粒依达拉奉制剂与水性液体混合来制备所述液体药物组合物。

12.根据权利要求11所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述干燥颗粒依达拉奉制剂包含碱化剂。

13.根据权利要求12所述的用于治疗的液体药物组合物，其中碱化剂选自：碱性金属的氧化物和氢氧化物；碱土金属的氧化物和氢氧化物；Al(OH)₃；Fe₂O₃；弱有机酸和弱无机酸的盐，碱性胺；碱性氨基酸以及它们的组合。

14.根据权利要求11-13中任一项所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物的pH范围为6.0至9.0。

15.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物用于治疗神经退行性疾病；脑淀粉样血管病(CAA)；自身免疫疾病；心肌梗塞或脑血管疾病。

16.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物用于治疗神经退行性疾病或脑血管疾病。

17.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物用于治疗选自肌萎缩侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默氏病的神经退行性疾病。

18.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗的液体药物组合物，其中所述治疗包括在至少2周的时间内至少每天一次口服或胃部施用所述液体药物组合物。