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CN110452279B - 三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用 - Google Patents

三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用 Download PDF

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CN110452279B CN201910394851.1A CN201910394851A CN110452279B CN 110452279 B CN110452279 B CN 110452279B CN 201910394851 A CN201910394851 A CN 201910394851A CN 110452279 B CN110452279 B CN 110452279B
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Abstract

本发明公开了三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用。所述化合物的结构式如式Ⅰ所示，所述药学上可接受的盐的结构如式Ⅱ所示；其中M为碱金属离子、碱土金属离子或铵根。本发明所述化合物结构新颖，原始来源于金樱根，从金樱根提取物中分离得到，其对抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或绿脓杆菌具有很好的抑菌作用，同时还具有很好的消炎作用、镇痛作用或解热作用，可制备成为抗菌药物、消炎药物、镇痛药物或解热药物进行应用；当其成盐后，所得成盐化合物同样具有与化合物相当或相同的生物活性。
Figure DDA0002057835060000011

Description

三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，更具体地，涉及三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用。
背景技术
金樱根别名金樱蔃、脱骨丹等，为双子叶蔷薇科植物金樱子RosalaevigataMichx.的根，始见于《日华子本草》，其载“金樱东行根，平，无毒。治寸白虫，止泻血及崩中带下”。其味苦、酸、涩，平。归脾、肝、肾经，具有清热利湿、解毒消肿、活血止血，收敛固涩的作用。金樱根中主要含有三萜、黄酮、鞣质类成分，可治疗遗精、遗尿、痢疾泄泻、崩漏带下、子宫脱垂、痔疮、烫伤等，为妇科千金片、金鸡胶囊及广东凉茶等临床常用中药和凉茶中的主要药物。
金樱子可药食两用，在保健食品及饮品方面有较大的开发价值，为固阴养阴之佳品，但有实火，邪热者忌服，明·缪希雍《本草经疏》：泄泻由于火热暴注者，不宜用；小便不禁及精气滑脱，因于阴虚火炽而得者，不宜用。在药用方面，金樱根主要入复方用药，广泛应用于临床，主要用于治疗前列腺炎、妇科疾病、遗精遗尿、泌尿系统感染、烧烫伤等疾病，在妇科千金片、三金片、金鸡胶囊及其片剂等畅销中成药中用量较大。
金樱根的药用价值显著，但到目前为止其活性成分仍不明确、对其单体化合物的药效研究较少。而中药材提取物在应用的过程中，由于其组分复杂，为达到治疗效果，则必然导致使用量增大，一方面容易导致药物成本上涨，另一方面则容易因用药量的增大而导致副作用的产生或者增强。因此，有必要对金樱根中的活性化合物进行具体的研究，并提供简单、便捷、安全的化学合成方法，既提高药物的疗效，同时还能降低药物的成本。
发明内容
本发明的目的在于提供三萜类化合物及其药学上可接受的盐。本发明所述化合物原始来源于金樱根，从金樱根提取物中分离得到，其对抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或绿脓杆菌具有很好的抑菌作用，同时还具有很好的消炎作用、解热作用，可制备成为抗菌药物、消炎药物或解热药物进行应用。
本发明的第二目的在于提供所述三萜类化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的第三目的在于提供所述三萜类化合物及其药学上可接受的盐的分离方法。
本发明的第四目的在于提供所述三萜类化合物及其药学上可接受的盐的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
三萜类化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物的结构式如式Ⅰ所示，化学名称为：2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸；所述药学上可接受的盐的结构如式Ⅱ所示：
Figure BDA0002057835040000021
其中M为碱金属离子、碱土金属离子或铵根；所述n为1或2。
本发明所述式Ⅰ化合物的分子式为C35H54O6，为乌苏烷型五环三萜类化合物，其对抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或绿脓杆菌具有很好的抑菌作用，同时还具有很好的消炎作用、镇痛作用或解热作用，可制备成为抗菌药物、消炎药物、镇痛药物或解热药物进行应用。
优选地，所述碱金属离子为钾离子、钠离子或锂离子；所述碱土金属离子为钙离子、镁离子或钡离子。
本发明同时还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有上述式Ⅰ所述从金樱根分离的化合物(2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物)和/或如式Ⅱ所示的药学上可接受的盐。
优选地，所述药物组合物含有上述式Ⅰ所述从金樱根分离的化合物(2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物)和/或如式Ⅱ所示的药学上可接受的盐，以及药学上允许的辅料和/或载体。
优选地，所述药物组合物含有上述式Ⅰ所述从金樱根分离的化合物(2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物)和/或如式Ⅱ所示的药学上可接受的盐，以及其他药性成分。
优选地，所述药物组合物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳术、穿心莲、当归、党参中的一种或几种。
优选地，所述药物组合物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种的提取物。
所述提取物为按专利公告号CN104529984B、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、CN1296072C、CN1296073C的任意一件或几件专利文件中所述的提取方法制备得到。
优选地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、栓剂或喷雾剂，以及其他现有技术可实现的剂型。
本发明所述式Ⅰ化合物原始来源于传统的中药材金樱根，从金樱根中通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化制得的一种新化合物，其具体的分离过程包括以下步骤：
S1.将金樱根药材粗粉用乙醇回流提取，浓缩得干膏；将上述金樱根干膏加水制成悬浮液，并依次用石油醚和氯仿、正丁醇萃取，得石油醚部位、氯仿部位和正丁醇部位；
S2.将步骤S1得到的氯仿部位采取中压柱进行初步分离，采用干法装柱，用中压柱进行柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到4个不同洗脱部位A1、A2、A3、A4；
S3.将得到的A3和A4部位合并后采用反相柱分离，甲醇-水梯度洗脱得5个部分A3-4.1、A3-4.2、A3-4.3、A3-4.4、A3-4.5；
S4.将A3-4.5以甲醇：0.1％的甲酸洗脱，收集70-75min处的峰，再用乙腈：0.1％的甲酸水进行制备液相洗脱，得目标化合物。
优选地，步骤S2中，梯度洗脱过程中，具体过程为石油醚-乙酸乙酯体积比为30:1洗脱得A1部位；体积比为20:1洗脱得A2部位；体积比为10:1、5:1洗脱得A3部位；体积比为3:1、2:1洗脱得A4部位。
优选地，步骤S3中，甲醇-水梯度洗脱过程为：以甲醇-水体积比为6:4洗脱得A3-4.1；体积比为6.5:3.5～6.8:3.2洗脱得A3-4.2；体积比为7:3洗脱得A3-4.3；体积比为7.5:2.5洗脱得A3-4.4；体积比为8:2洗脱得A3-4.5。
优选地，步骤S4中，甲醇-0.1％甲酸水的体积比为72:28等度洗脱，洗脱72min后，洗脱液更换为乙腈-0.1％甲酸水体积比为55:45等度洗脱，洗脱62min后，即可得到目标化合物。
优选地，步骤S1中金樱根药材粗粉提取3个，每次回流1h所采用的乙醇的体积分数为50％～100％；优选为70％。
所述化合物在制备抗菌药物、消炎药物、镇痛药物或热解药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述抗菌药物为抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或绿脓杆菌的药物。
优选地，所述药物含有药学上允许的辅料和/或载体。
优选地，所述药物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳术、穿心莲、当归、党参中的一种或几种。
优选地，所述药物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种的提取物。
优选地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、栓剂或喷雾剂。
本发明所述化合物不仅可以从金樱根中分离得到，同时，也可以人工合成。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述化合物结构新颖，原始来源于金樱根，从金樱根提取物中分离得到，其对抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或绿脓杆菌具有很好的抑菌作用，同时还具有很好的消炎作用、镇痛作用、解热作用，可制备成为抗菌药物、消炎药物、镇痛药物或解热药物进行应用；当其成盐后，所得成盐化合物同样具有与化合物相当或相同的生物活性。
附图说明
图1为化合物的分离流程示意图。
图2为化合物的(+)HR-ESI-MS谱图。
图3为化合物的(-)HR-ESI-MS谱图。
图4为化合物的氢谱图。
图5为化合物的碳谱图。
图6为化合物的DEPT 90谱图。
图7为化合物的DEPT 135谱图。
图8为化合物的HSQC谱图。
图9为化合物的HMBC谱图。
图10为化合物的1H-1H COSY谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸的提取和分离
以金樱根为研究对象，对其70％乙醇提取物进行提取和分离，以期明确其具体的活性成本以及不同成分的生物活性。具体采用的金樱根药材由株洲千金药业股份有限公司提供，经中国中医科学院研究所李春研究员鉴定均药材为蔷薇科植物金樱子Rosalaevigata Michx.的根。
提取与分离过程应用到的仪器包括：Dionex U-3000型高效液相色谱仪；WatersAcquityUPLC/Xevo G2QTOF系统；FW135粉碎机；Bruker Ascend 600M超导核磁共振仪；Ultimate 3000超高效液相色谱仪和LTQ Orbitray Velos pro质谱仪；LC3000型制备液相色谱仪；步琦中压制备色谱BUCHI
Figure BDA0002057835040000051
flash systems X-10快速色谱柱系统。
用到的材料包括：常规柱色谱硅胶，羟丙基葡聚糖凝胶，RP-C18柱色谱填料，高效薄层板GF254，Thermo制备色谱柱BDS HYPERSIL C18，Kromasil 100 5C18半制备色谱柱，氘代试剂，色谱甲醇和乙腈，其他试剂均为分析纯，显色剂：香草醛-浓硫酸显色剂。
具体的提取和分离过程包括：
1.将10Kg金樱根药材粗粉70％乙醇回流提取3次，每次回流1小时，减压浓缩，得干膏1144.56g；将上述金樱根干膏在水中弥散，使之成为悬浮液，依次用石油醚、氯仿、正丁醇萃取，得石油醚部位(5.73g)、氯仿部位(90.9g)、正丁醇部位(504.67g)和水部位(475.42g)。
2.将步骤1得到的氯仿部位采取步琦中压柱进行初步分离，即取氯仿部位(79.99g)，干法装柱，用中压柱进行柱层析分离，以石油醚-乙酸乙酯(30∶1-0∶1)梯度洗脱，得到4个不同洗脱部分(A1-A4)；其中石油醚-乙酸乙酯体积比为30:1洗脱得A1部位；体积比为20:1洗脱得A2部位；体积比为10:1、5:1洗脱得A3部位；体积比为3:1、2:1洗脱得A4部位。
3.将得到的A3和A4部位合并后采用反相柱分离，甲醇-水梯度洗脱得5个部分A3-4.1～A3-4.5；以甲醇-水体积比为6:4洗脱得A3-4.1；体积比为6.5:3.5～6.8:3.2洗脱得A3-4.2；体积比为7:3洗脱得A3-4.3；体积比为7.5:2.5洗脱得A3-4.4；体积比为8:2洗脱得A3-4.5；取A3-4.5经制备液相甲醇-0.1％甲酸水体积比为72:28等度洗脱，洗脱72min后，洗脱液更换为乙腈-0.1％甲酸水体积比为55:45等度洗脱，洗脱62min后，即可得到化合物2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸(tR＝62min，10.3mg)。
实施例2
化合物2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸在提取过程中，还可将金樱根药材粉粗粉50％乙醇回流提取3次，每次回流1小时，减压浓缩，得干膏，然后按照实施例1所述萃取和分离过程进行，得到目标化合物。
实施例3
化合物2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸在提取过程中，还可将金樱根药材粉粗粉100％乙醇回流提取3次，每次回流1小时，减压浓缩，得干膏，然后按照实施例1所述萃取和分离过程进行，得到目标化合物。
实施例4目标化合物的结构鉴定
将实施例1至3制备得到的目标化合物进行结构鉴定，其结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002057835040000061
化合物为白色粉末(甲醇)，喷以香草醛-浓硫酸显紫色斑点，HR-ESI-MS显示准分子离子峰m/z593.3820[M+Na]+(calcd.593.3818，C35H54O6Na)，m/z569.3856[M-H]-(calcd.569.3842，C35H53O6)，给出分子式C35H54O6，不饱和度为9。1H NMR高场区显示有8个甲基，分别为δH：0.85(3H,s,H-26)、0.93(3H,d,J＝6.7Hz,H-30)、0.96(6H,d,J＝6.6Hz,H-4',5')、1.13(3H,s,H-23)、1.36(3H,s,H-27)、1.19(3H,s，H-25)和1.20(3H,s,H-29)；1个单峰δH2.49(1H,s,H-18)，两对同碳耦合的质子δH3.45和δH3.66(1H,d,J＝10.9,H-24)、δH4.63和δH4.66(1H,d,J＝13.5,H-1)，以及2个烯氢信号δH5.26(1H,d,J＝3.7,H-12)和δH5.52(1H,s,H-3)。13C NMR谱及DEPT谱显示有8个甲基、10个亚甲基、7个次甲基和10个季碳，其中δc129.15、δc140.60为典型的乌苏烷型三萜12、13位烯碳信号，δc182.42为28位羰基碳信号，δc63.52、δc67.08和δc73.56为连氧碳信号。由前期总结的金樱根中乌苏烷型五环三萜类化合物的核磁特点，推测δc73.56为19位羟基取代碳的信号。综合分析1HNMR，13C NMR，1H-1HCOSY，HSQC和HMBC可知，该化合物结构中存在一个3-甲基丁酰氧基片段，其信号为δc22.81(C-4',5')、δc26.9(C-3')、δc 44.49(C-2')、δc174.56(C-1')与δH0.96(H-4',5')、δH2.10(H-3')、δH2.22(H-2')。以上信息提示该化合物的基本母核为乌苏烷型五环三萜，且19位有羟基取代，28位有羧基取代，结构中还有一个3-甲基丁酰氧基取代。此外，该化合物结构中还含有2个连氧碳信号δc63.52(C-1)、δc67.08(C-24)和一对烯碳信号δc136.51(C-3)和152.42(C-2)未归属。
总结金樱根中乌苏烷型五环三萜化合物可知，其23位和24位角甲基常有羟基取代，其一般规律如下：乌苏烷型化合物23位角甲基(或-CH2OH)较24位角甲基(或-CH2OH)处于低场，且与23，24-CH3比较，具23-CH2OH取代时，24-CH3向高场位移约2.4ppm，C-23和C-24化学位移通常为64～67ppm和14～20ppm；而具24-CH2OH取代时，23-CH3向高场位移约4.5ppm，C-23和C-24化学位移通常为20～25ppm和62～67ppm。依据此规律，推测该化合物中24位具羟基取代，C-23和C-24位的化学位移分别为δc24.53和δc67.08。HSQC谱上，δc67.08与δH3.45，δH3.66质子相关，HMBC谱上δH3.45和δH3.66都与δc24.53(C-23)相关，证明24位角甲基被羟基化变成了羟甲基。HMBC谱上，δH0.93(H-30)，δH1.20(H-29)和δH2.49(H-18)都与δc73.56(C-19)相关，亦证明19位有羟基取代。HMBC谱上，δH3.45(H-24)，δH3.66(H-24)和δH1.13(H-23)都与化学位移为δc136.51的碳相关，说明δc136.51为3位碳信号，由此可知2、3位存在双键，C-2化学位移为δc152.42。HMBC谱上还显示，化学位移在δH4.63和δH4.66两个质子均与C-2(δc152.42)和C-3(δc136.51)相关，这说明δH4.63和δH4.66为1位碳上的两个氢质子信号。HSQC上，这两个质子与δc63.52(C-1)的碳信号相关，说明C-1为连氧碳。而且，HMBC谱上，1位碳上的两个氢质子(δH4.63和δH4.66)均与化学位移在δc174.56(C-1')的碳相关，说明3-甲基丁酰氧基连接在1位上。另外，HMBC谱中δH1.19(H-25)与δc152.42(C-2)明显相关，提示A环发生了缩合由六元环变成了五元环。
进一步比较发现该化合物的C-5(δc64.29)、C-10(δc51.91)的化学位移较正常乌苏烷型五环三萜C-5(约δc55)、C-10(约δc37)处于低场，且HMBC谱显示δH5.52(H-3)与δc51.91(C-10)有明显相关，这些信息也佐证了A环缩合为五元环。与已知化合物rosamulticacid比较，除C-1、2、3外，其他数据基本一致，因此，目标化合物的结构最终确定为2–[(3'-methyl)-butyryl acyloxy]methene A(1)nor-19α,24-dihydroxyurs-2,12-dien-28-oicacid(1-(3'-methyl)-butyryl acyloxy rosamultic acid)。
根据一维、二维及相关谱对目标化合物的核磁数据进行全归属，结果见表1。
表1化合物的核磁数据
Figure BDA0002057835040000091
(注：δ in ppm，J in Hz：a：CD3OD，600MHz for 1H-NMR，150MHz for 13C-NMR：b：CDCl3，75MHz for 13C-NMR)
实施例22-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸盐的制备
1、2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钾盐或钠盐的制备：先将氢氧化钾或氢氧化钠溶于乙醇，然后再向溶液中加入2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸，边搅拌边加热回流，待回流结束之后，冷却至室温，然后边搅拌边滴加乙腈、抽滤、干燥即可得到白色固体，即为2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钾盐或钠盐。
2、2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸铵盐的制备：将2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸溶于乙醇，制备乙醇溶液，然后将其中滴加饱和氨水，至溶液的pH值为9-11，边搅拌边滴加乙腈、抽滤、干燥即可得到白色固体，即为2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸铵盐。
3、2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钙盐的制备：将2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸溶于乙醇，然后将其中滴加饱和氨水，至溶液的pH值为9-13，边搅拌边滴加含钙离子的水溶液，持续搅拌，充分反应后，静置，析出沉淀后，过滤、干燥即可得到白色固体，即为2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钙盐。
4、2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸镁盐的制备：2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钙盐的制备：将2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸溶于乙醇，然后将其中滴加饱和氨水，至溶液的pH值为9-13，边搅拌边滴加含镁离子的水溶液，持续搅拌，充分反应后，静置，析出沉淀后，过滤、干燥即可得到白色固体，即为2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸镁盐。
5、2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钡盐的制备：2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钙盐的制备：将2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸溶于乙醇，然后将其中滴加饱和氨水，至溶液的pH值为9-13，边搅拌边滴加含钡离子的水溶液，持续搅拌，充分反应后，静置，析出沉淀后，过滤、干燥即可得到白色固体，即为2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸钡盐。
实施例3化合物的生物活性测试
1、抑菌试验
(1)抑菌圈测试
测试菌种为：金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌。
配置待测液：先将2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物溶于乙醇溶液中，然后加水配置成为所需浓度，配置好的待测样中，乙醇的体积比例低于2％。以链霉素为阳性对照药物。
抑菌圈测试过程：在无菌条件下，分别取金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌放入肉汤培养基试管中。管口灭菌后塞上试管塞，于37℃细菌培养箱内培养24h后取出置于冰箱4℃保存，其含菌量为5～10CFU/mL。将营养琼脂煮沸溶化灭菌，移至超净工作台内将营养琼脂倒至培养皿中使其冷却，用无菌微量加样器吸取100μL菌液倾注在营养琼脂平板上，涂布均匀，待菌液稍干后，取直径6mm的无菌圆形纸片，分别吸取不同浓度的待测样或者阳性对照药物溶液，每片吸取10μL，均匀分布在营养琼脂平板表面。在恒温恒湿培养箱中以37℃培养24h后观察并测量抑菌圈直径，每个浓度的药物抑菌实验重复3次，抑菌结果为3次实验平均值。测得结果见表1所示。
表1 2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物的抑菌结果
Figure BDA0002057835040000111
(2)最低抑菌浓度(MIC)的测定
2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸的测试浓度0.5、0.25、0.125、0.06和0.03mg/mL，进行测试，测得结果如表2所示。由上述试验结果表明2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸对于金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌表现出较好的抑菌作用，而对痢疾杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌和白色念珠菌的抑菌作用较弱，因此这里仅测试化合物对于金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌的MIC。
表2 2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸的最低抑菌浓度结果
Figure BDA0002057835040000112
Figure BDA0002057835040000121
从表1和表2中可知，本发明所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌均表现出一定程度的抑菌作用，且其抑菌圈直径随着2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物的浓度增大而增加，其中对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌的抑菌效果更佳。
2、消炎试验
以吲哚美辛片为阳性对照药物，用药剂量为6.5mg/kg，以生理氯化钠溶液为空白对照，其中2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸的用量为26mg/kg、52mg/kg和104mg/kg。
取雄性小鼠50只，每组10只，随机分为5组。在小鼠左后足跖正面上端作一清晰横线，利用容积测量装置采用排水阀测量鼠爪体积，分别测量3次取平均值。然后按照0.2mL/10g的剂量连续灌胃给药4天，于末次给药1小时后，用省力氯化钠溶液配置好10％蛋清(0.1mL/跖)注入小鼠左后脚跖皮下，肿胀度＝致炎后足跖体积-致炎前足跖体积。测得结果如表3所示。
表3 2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物的消炎
结果
Figure BDA0002057835040000122
从表3中可知，2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物具有消炎的作用，且消炎作用具有用药量的依赖性，当给药量为104mg/kg时，其抑制小鼠足跖肿胀的作用与吲哚美辛片相当。
3、镇痛试验
2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸的用量为26mg/kg、52mg/kg和104mg/kg。
测试方法：预防给药5天，试验前各小组小鼠禁食过夜，试验当天各组灌胃相应药物1h后，腹腔注射0.6％醋酸(0.2mL/只)，记录注射后10min内小鼠出现扭体的次数，以小鼠出现腰部肌肉反复收缩、拱背、臀部扭转和后肢伸展为扭体反应阳性，按照下列公式计算药物抑制扭体百分率：
抑制率(％)＝(对照组扭体数-给药组扭体数)/对照组扭体数*100％；其中对照组扭体为灌胃生理氯化钠溶液，以扎托布洛芬(给药剂量为80mg/kg)为阳性对照。
测得的扭体结果如表4所示。
表4 小鼠扭体次数结果表
Figure BDA0002057835040000131
从表4中可知，服用不同剂量的2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸后，小鼠的扭体次数明显下降，抑制率为36％～80％，对小鼠扭体的抑制率呈现浓度依赖性；当服用剂量为104mg/kg时，小鼠扭体的次数与扎托布洛芬(给药剂量为80mg/kg)相当，表明2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物具有较好的镇痛效果。
4、解热试验
2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸的用量为26mg/kg、52mg/kg和104mg/kg。
实验前3d每天测体温2次，挑选体温在36.6～38.0℃、体温变化不超过0.3℃的大鼠供制备发热模型用。取体重150～200g健康大鼠60只，雌雄各半，分6组，连续灌胃给药6d，第7天按1mL/100g的剂量给大鼠皮下注射20％酵母粉混悬液，1h后开始测肛温，然后每1h测1次，于第4小时有80％以上的大鼠体温升至0.5℃以上时即为造模成功。然后每1h测1次体温，测9h。以每次测得的体温与基础体温的差值△℃比较其解热效果。以生理氯化钠溶液为空白对照组，阿司匹林(100mg/kg)为阳性对照药物，测试结果如表5所示。
表5 小鼠的热解试验结果
Figure BDA0002057835040000141
从表5中可知，服用2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸之后，小鼠的体温变化有所缓解，且呈现浓度依赖性，当服用剂量为104mg/kg时，其热解效果甚至优于阳性对照药物。
上述实验结果表明本发明所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸或其药学上可接受的盐具有抑菌作用、消炎作用、镇痛作用和解热作用，其可制备成为药学上常用的剂型进行应用，或者与其他的药物进行复配，制备成为药物组合物进行应用。
实施例4不同剂型的制备
1、片剂的制备：按实施例1方法先制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及利用该化合物与碱金属或铵制成的盐，按该化合物或其任意一种盐与赋形剂重量比为1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
2、散剂的制备：按实施例1方法先制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及利用该化合物与碱金属或铵制成的盐，按常规散剂制法制成散剂。
3、胶囊剂或颗粒剂的制备：按实施例1方法先制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及利用该化合物与碱金属或铵制成的盐，按该化合物或其任意一种盐与赋形剂重量比为1:10的比例加入赋形剂，制成胶囊剂或颗粒剂。
4、注射剂的制备：按实施例1方法先制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及利用该化合物与碱金属或铵制成的盐，按常规注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射剂。
实施例5药物组合物
一种药物组合物，含有实施例1方法制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳术、穿心莲、当归、党参制成的粉末和辅料。
实施例6药物组合物
一种药物组合物，含有实施例1方法制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及利用该化合物与碱金属、碱土金属或铵制成的盐，以及千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳术、穿心莲、当归、党参制成的粉末和辅料。
实施例7药物组合物
一种药物组合物，含有实施例1方法制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳术、穿心莲、当归、党参制成的提取物，和辅料。提取物为按专利公告号CN104529984B、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、CN1296072C、CN1296073C的任意一件或几件专利文件中所述的提取方法制备得到。
实施例8药物组合物
一种药物组合物，含有实施例1方法制得式Ⅰ所述2-[(3’-甲基)-丁酰氧基]去甲基-19α,24-二羟基-2,12-二烯-28-酸化合物，以及利用该化合物与碱金属、碱土金属或铵制成的盐，以及千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳术、穿心莲、当归、党参制成的提取物，和辅料。提取物为按专利公告号CN104529984B、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、CN1296072C、CN1296073C的任意一件或几件专利文件中所述的提取方法制备得到。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (17)

1.三萜类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式如式Ⅰ所示，所述药学上可接受的盐的结构如式Ⅱ所示：
Figure FDA0003103986050000011
其中M为碱金属离子、碱土金属离子或铵根；所述n为1或2。
2.根据权利要求1所述三萜类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述碱金属离子为钾离子、钠离子或锂离子；所述碱土金属离子为钙离子、镁离子或钡离子。
3.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述三萜类化合物和/或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有药学上允许的辅料和/或载体。
5.根据权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种的提取物。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、栓剂或喷雾剂。
8.权利要求1或2所述三萜类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将金樱根药材粗粉用乙醇回流提取，浓缩得干膏；将上述金樱根干膏加水制成悬浮液，并依次用石油醚和氯仿、正丁醇萃取，得石油醚部位、氯仿部位和正丁醇部位；
S2.将步骤S1得到的氯仿部位采取中压柱进行初步分离，采用干法装柱，用中压柱进行柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到4个不同洗脱部位A1、A2、A3、A4；
S3.将得到的A3和A4部位合并后采用反相柱分离，甲醇-水梯度洗脱得5个部分A3-4.1、A3-4.2、A3-4.3、A3-4.4、A3-4.5；
S4.将A3-4.5以甲醇：0.1％的甲酸洗脱，收集70-75min处的峰，再用乙腈：0.1％的甲酸水进行制备液相洗脱，得目标化合物。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，步骤S1中金樱根药材粗粉提取3次，每次回流1h；所采用的乙醇的体积分数为50％～100％。
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所采用的乙醇的体积分数为70％。
11.权利要求1或2所述三萜类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗菌药物、消炎药物、镇痛药物或解热药物中的应用。
12.根据权利要求11所述应用，其特征在于，所述抗菌药物为抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌或白色念珠菌的药物。
13.根据权利要求11所述应用，其特征在于，所述消炎药物为治疗宫颈炎、阴道炎、子宫内膜炎、盆腔炎或附件炎的药物。
14.根据权利要求11所述应用，其特征在于，所述药物含有药学上允许的辅料和/或载体。
15.根据权利要求11所述应用，其特征在于，所述药物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种。
16.根据权利要求11所述应用，其特征在于，所述药物还含有千斤拔、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种的提取物。
17.根据权利要求11所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、栓剂或喷雾剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1997027210A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-31 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
WO2009083271A1 (de) * 2007-12-29 2009-07-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 15,16-methylen-17-(1'-propenyl)-17,3'-oxidoestra-4-en-3-on-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel

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Production of bioactive triterpenes by Eriobotrya japonica calli;Shoko Taniguchi et al.;《Phytochemistry》;20021231;第59卷;315-323 *

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