CN110437224B

CN110437224B - 含环烷并吡唑结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂

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Publication number: CN110437224B
Application number: CN201910368260.7A
Authority: CN
Inventors: 杨光富; 李建龙
Original assignee: Central China Normal University
Current assignee: Central China Normal University
Priority date: 2018-05-04
Filing date: 2019-05-05
Publication date: 2023-09-19
Anticipated expiration: 2039-05-05
Also published as: CN110437224A

Abstract

本发明涉及农药杀菌剂领域，公开了含环烷并吡唑结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂，该含环烷并吡唑结构的化合物为式(1)所示结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。本发明的化合物对致病疫霉、辣椒疫霉、终极腐霉、烟草疫霉、荔枝霜疫霉、黄瓜霜霉病菌等多种卵菌病原菌引起的植物病害具有优异的防治效果，明显优于常规卵菌病害防治药剂烯酰吗啉，具有很好的市场开发前景。

Description

含环烷并吡唑结构的化合物及其制备方法和应用以及杀菌剂

技术领域

本发明涉及农药杀菌剂领域，具体涉及一种含环烷并吡唑结构的化合物及其制备方法、该含环烷并吡唑结构的化合物在防治植物卵菌病害中的应用、该含环烷并吡唑结构的化合物作为农药杀菌剂的应用以及一种杀菌剂。

背景技术

卵菌是引起植物病害的重要病原菌之一，具有寄生范围广、破坏性强、为害性大、发展迅速等特点，其可以危害大多数主要经济作物如马铃薯、番茄、辣椒、葡萄、烟草、辣椒等。同时，其引起的病害也较难防治，因此给农业生产带来极大的损失。

卵菌主要的植物病原菌有致病疫霉、辣椒疫霉、终极腐霉、荔枝霜疫霉、黄瓜霜霉病菌等。其中致病疫霉是一种典型的病原菌，其引发的马铃薯晚疫病爆发曾导致历史上著名的爱尔兰大饥馑的发生。其它植物病原菌也能导致病害的严重发生，例如辣椒疫霉容易引起辣椒、番茄、茄子和瓜类等作物的疫病，黄瓜霜霉病菌引起的瓜果类霜霉病等。

卵菌病害防治日益困难，目前，化学防治依旧是防治举措中最为简便和有效的方法，生产上主要使用的是多作用位点的保护性杀菌剂和单作用位点的内吸性杀菌剂。但随着这些杀菌剂使用时间的延长和长期的不合理使用，使得很多病原菌出现了严重的抗药性。因此，开发新型无交互抗性的卵菌杀菌剂成为目前该领域所急需的发展方向。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的含环烷并吡唑结构的化合物以在低浓度下实现良好的防治卵菌病害的效果。

为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，

在式(1)中，R为式(11)所示的基团，其中，式(11)中的A环表示含有或者不含有选自S和O中的至少一种杂原子的5元环至7元环中的任意一种；以及，在形成A环的原子中，除与所述吡唑结构共有的原子之外，环内原子之间均由饱和键连接；任选地，形成A环的碳原子中的至少一个与O原子一起形成酮基；

且式(11)中的R₁选自C_1-20的烷基、C_1-20的卤代烷基、C_1-20的烷氧基、C_1-20的卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基和氨基。

本发明的第二方面提供一种制备第一方面所述的式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物的方法，该方法包括：在亲核取代反应条件下，将式(1-1)所示的化合物与式(1-2)所示的化合物进行接触反应，

在式(1)和式(1-2)中，R的定义与第一方面中的定义相同。

本发明的第三方面提供前述第一方面所述的含环烷并吡唑结构的化合物在防治植物卵菌病害中的应用。

本发明的第四方面提供前述第一方面所述的含环烷并吡唑结构的化合物作为农药杀菌剂的应用。

本发明的第五方面提供一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括本发明第一方面所述的含环烷并吡唑结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物和溶剂化物中的至少一种。

本发明提供的式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物能够有效防治植物卵菌病害。

本发明的活体实验表明，本发明的化合物对致病疫霉、辣椒疫霉、终极腐霉、烟草疫霉、荔枝霜疫霉、黄瓜霜霉病菌等多种卵菌病原菌引起的植物病害具有优异的防治效果，明显优于常规卵菌病害防治药剂烯酰吗啉，具有很好的市场开发前景。

本发明提供的化合物还能够有效防治对现有杀菌剂产生抗性的突变菌株。因此，本发明的化合物对开发新型无交互抗性的卵菌杀菌剂具有重要意义。

具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

如前所述，本发明的第一方面提供了一种式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，

本发明中，“卤素”表示选自氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种元素。

优选情况下，式(11)中的R₁选自C_1-12的烷基、C_1-12的卤代烷基、C_1-12的烷氧基、C_1-12的卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基和氨基。更优选地，式(11)中的R₁选自C_1-6的烷基、由1-3个卤原子取代的C_1-6的卤代烷基、卤素、氰基和羟基。进一步优选地，式(11)中的R₁为由1-3个卤原子取代的C_1-6的卤代烷基。

根据一种优选的具体实施方式，在式(1)中，R为以下基团中的任意一种：

根据另一种特别优选的具体实施方式，在式(1)中，R为以下基团中的任意一种：

如前所述，本发明的第二方面提供一种制备第一方面所述的式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物的方法，该方法包括：在亲核取代反应条件下，将式(1-1)所示的化合物与式(1-2)所示的化合物进行接触反应，

在式(1)和式(1-2)中，R的定义与本发明第一方面中的定义相同。

本发明在第二方面中不再对式(1-2)中的R基团进行展开说明，其与前述式(1)中定义的R基团是完全对应相同的，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。

优选地，所述亲核取代反应在碱性试剂的存在下进行。

根据一种优选的具体实施方式，所述碱性试剂为氢化钠、碳酸钾和碳酸铯中的至少一种。

优选本发明的所述亲核取代反应在碱性条件下进行，所述碱性条件可以由例如四氢呋喃等溶剂来提供。

优选将式(1-1)所示的化合物与式(1-2)所示的化合物进行接触反应在溶剂存在下进行，所述溶剂可以选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的至少一种。

优选情况下，所述接触反应的条件包括：反应温度为0～60℃，反应时间为2～48h。

在本发明中，所述式(1-2)所示的化合物和所述式(1-1)所示的化合物可以来自商购，也可以根据结构式而采用现有技术的方法合成得到。本发明在实施例中提供几种示例性的制备式(1-2)所示的化合物和式(1-1)所示的化合物的方法，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。

优选地，在本发明的第二方面中，式(1-1)所示的化合物与式(1-2)所示的化合物的用量摩尔比为1：(1～3)；更优选为1：(1.2～2.4)。

在本发明的第二方面中，还可以对接触反应后获得的产物进行本领域内常规应用的后处理方法进行后处理以获得纯度更高的产物，例如，所述后处理操作方法包括：萃取、洗涤、旋转蒸发、柱层析、重结晶等，本发明对此没有特别的限制，只要能够获得本发明前述式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物即可。

如前所述，本发明的第三方面提供了前述第一方面所述的含环烷并吡唑结构的化合物在防治植物卵菌病害中的应用。

优选情况下，所述植物卵菌病害包括致病疫霉、辣椒疫霉、终极腐霉、烟草疫霉、荔枝霜疫霉和黄瓜霜霉病菌中的至少一种病菌导致的病害。

如前所述，本发明的第四方面提供了前述第一方面所述的含环烷并吡唑结构的化合物作为农药杀菌剂的应用。

如前所述，本发明的第五方面提供了一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括前述第一方面所述的式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物和溶剂化物中的至少一种。

优选地，所述活性成分的含量为1-99.9重量％；更优选所述活性成分的含量为5-95重量％。

优选地，所述杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。

在本发明中，所述辅料可以为本领域内常规使用的各种辅料，例如可以为表面活性剂、溶剂等。

以下将通过实例对本发明进行详细描述。

以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均来自商购，纯度为化学纯。

实施例1

本实施例用于说明式(1-1)所示化合物的制备方法

(1)25℃下，将1,3-二氯丙酮(1mol)加入到1L的2M的盐酸乙醚溶液中，再加入亚硝酸特丁酯(1mol)，25℃继续反应10h，反应完毕后除去乙醚，冷却后得到式(2-1)所示的化合物的粗品，并且以1-氯丁烷洗涤，过滤，收集滤饼；并且将滤液重结晶，过滤，滤饼干燥后也获得式(2-1)所示的化合物，合并两批后得到式(2-1)所示的化合物的纯品。

(2)25℃下，将碳酸氢钠(5mol)加入到1L的式(2-1)所示的化合物(1mol)二氯甲烷溶液中，再将2,6-二氟苯乙烯(1mol)缓慢加入，继续搅拌反应4h，反应完毕，过滤，除去滤液中的溶剂，得到式(2-2)所示的化合物，直接用于下一步反应。

(3)将式(2-2)所示的化合物(1mol)、4-氨基硫代羰基四氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.1mol)和溴化钠(0.1mol)依次加入到2.5L丙酮中，该反应体系加热回流反应12h，反应完毕，除去丙酮，加入2L水，以500mL*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后得到式(2-3)所示的化合物的粗品，进一步以硅胶与石油醚和乙酸乙酯形成的洗脱体系进行柱层析纯化，最终得到式(2-3)所示的化合物纯品；

(4)式(2-3)所示的化合物(0.5mol)的500mL甲醇溶液中加入100mL浓盐酸，25℃反应6h，反应完毕后，加入2M氢氧化钠水溶液调节至pH＝7，以500mL*5的乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后得到式(2-4)所示的化合物。

(5)式(2-4)所示的化合物(0.1mol)的500mL无水二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.15mol)，温度降至0℃，继续缓慢加入溴乙酰溴(0.12mol),室温反应3h，反应完毕，加入1M盐酸溶液调节pH＝3,以200mL*2的二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩后得到式(1-1)所示的化合物。

实施例2

本实施例用于说明本发明以下化合物的制备方法，具体地，以式(3-1)所示的化合物的制备为例

0℃条件下，将氢化钠(1.5mmol)加入到式(1-2)所示的化合物(1.2mmol)的10mL的DMF溶液中，0℃下反应0.5h，再加入式(1-1)所示化合物(1mmol)，25℃继续反应6h。反应完毕后经过萃取、洗涤、浓缩，柱层析纯化得到式(3-1)所示的化合物。

式(3-1)：浅黄色固体，m.p.115-116℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.65(s,1H),7.27-7.32(m,1H),6.92(t,J＝6.0Hz,2H),6.07(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.95(d,J＝18.0Hz,1H),4.89(d,J＝18.0Hz,1H),4.58(d,J＝12.0Hz,1H),3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.79(dd,J＝18.0,12.0Hz,1H),3.62(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),2.88(t,J＝12.0Hz,1H),2.73(q,J＝6.0Hz,4H),2.58-2.62(m,2H),2.20(t,J＝12.0Hz,2H),1.75-1.81(m,2H).¹³CNMR(151MHz,CDCl₃)δ¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.18,164.01,162.11,162.06,160.44,160.39,153.29,152.18,145.08,135.68(q,J＝37.5Hz),130.60,125.97,121.51(q,J＝268.8Hz),117.96,115.61(t,J＝15.1Hz),111.89,111.74,72.79,52.38,44.80,41.88,41.42,40.08,30.78,24.00,23.08.HRMS(MALDI)计算值C₂₆H₂₄F₅N₅O₂S[M+Na]⁺588.14631.实测值588.14605.

式(3-2)：浅黄色固体，m.p.108-109℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.65(s,1H),7.27-7.33(m,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,2H),6.07(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),4.90(d,J＝12.0Hz,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.04(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H),3.63(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H),3.26-3.35(m,2H),2.87(t,J＝12.0Hz,1H),2.58(q,J＝6.0Hz,4H),2.19(dd,J＝24.0,12.0Hz,2H),1.73-1.85(m,6H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.23,164.05,162.11,162.07,160.42,152.19,145.07,141.81,138.60(q,J＝36.2Hz),130.60,122.00(q,J＝270.3Hz),117.98,115.61(t,J＝15.1Hz),115.24,111.89,111.75,72.80,51.02,44.80,41.89,41.43,40.12,32.30,31.90,22.16,21.91,21.24,19.91.HRMS(MALDI)计算值C₂₇H₂₆F₅N₅O₂S[M+Na]⁺602.16196.实测值602.16153.

式(3-3)：浅黄色固体，m.p.101-103℃,¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.67(s,1H),7.28-7.33(m,1H),6.92(t,J＝6.0Hz,2H),6.08(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H),5.02(d,J＝18.0Hz,1H),4.96(d,J＝18.0Hz,1H),4.57(d,J＝12.6Hz,1H),4.02(d,J＝13.8Hz,1H),3.81(dd,J＝16.8,12.0Hz,1H),3.63(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H),3.32-3.35(m,1H),3.27(t,J＝12.0Hz,1H),2.87(d,J＝12.6Hz,1H),2.65-2.70(m,4H),2.20(t,J＝16.8Hz,2H),1.82-1.85(m,2H),1.67-1.73(m,6H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ174.13,163.97,161.77,160.10,151.96,145.70,144.72,138.23(q,J＝36.2Hz),130.43,121.84(q,J＝265.8Hz),119.18,117.98,115.31,111.61,111.48,72.50,51.37,44.30,41.60,41.13,39.82,32.37,32.04,32.00,31.56,31.11,26.31,23.45.HRMS(MALDI)计算值C₂₈H₂₈F₅N₅O₂S[M+Na]⁺616.17661.实测值616.17517.

式(3-6)：浅黄色固体，m.p.98-100℃,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝3.5Hz,1H),7.27–7.36(m,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,2H),6.07(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.59(d,J＝12.6Hz,1H),4.27(dt,J＝33.2,5.2Hz,2H),3.75–3.97(m,2H),3.63(dd,J＝17.1,9.2Hz,1H),3.20–3.37(m,2H),2.87(t,J＝11.8Hz,1H),2.71(t,J＝6.0Hz,1H),2.64(t,J＝6.0Hz,1H),2.14–2.26(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.75–1.85(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ174.28,164.07,160.27(d,J＝7.0Hz),159.51,152.36,151.74,145.37,138.46(q,J＝37.0Hz),130.67(t,J＝10.0Hz),121.66(q,J＝267.0Hz),117.85,115.90(t,J＝16.0Hz),112.08(d,J＝6.0Hz),111.89(d,J＝6.0Hz),95.23,69.88,52.13,49.01,44.80,42.13,41.69,40.34,32.53,31.95,22.10,17.39.HRMS(MALDI)计算值C₂₆H₂₄F₅N₅O₃S[M+Na]⁺604.14122.实测值604.14186.

测试例1：抑制黄瓜霜霉病的活体活性

试验采取幼苗盆栽法。幼苗盆栽试验的处理，剂量为6.25mg/L。另设不施药剂的空白对照。每个处理重复3次。选用2片真叶平展的黄瓜盆栽幼苗,剪去生长点，用喉头喷雾器进行人工手动喷雾。处理后的试验材料均在药液晾干后，第二天接种黄瓜霜霉病孢子悬浮液，然后放置人工气候室中培养。培养温度：昼25℃。夜间20℃；相对湿度：90％～100％。保湿培养7天后调查防治效果。

调查方法按农业部药检所《农药室内生物测定试验准则》-杀菌剂防治黄瓜霜霉病试验盆栽法(NY/T 1156.7-2006)的分级标准分级记载，以病情指数计算防治效果。

0级：无病；

1级：病斑面积占整片叶面积的5％以下；

3级：病斑面积占整片叶面积的6％～10％；

5级：病斑面积占整片叶面积的11％～25％；

7级：病斑面积占整片叶面积的26％～50％；

9级：病斑面积占整片叶面积的50％以上。

病情指数及防治效果计算方法如下：

式中：CK₀空白对照区施药前病情指数，CK₁空白对照区施药后病情指数，PT₀药剂处理区施药前病情指数，PT₁药剂处理区施药后病情指数。

本试验将供试药剂用二甲基亚砜溶解，配制成2000mg/L的母液，然后用无菌水稀释成6.25mg/L的浓度，置于4℃下备用。

对照药剂为氟噻唑吡乙酮。其中，氟噻唑吡乙酮的结构式如下：

测试结果见表1。

表1

化合物	浓度(mg/L)	防效％
			式(3-1)	6.25	100
式(3-2)	6.25	100
			式(3-3)	6.25	100
式(3-6)	6.25	100
			氟噻唑吡乙酮	6.25	100

由表1盆栽试验结果可知，本发明的化合物对黄瓜霜霉病室内活体防效显著，在6.25mg/L的给药浓度下，能够完全防治黄瓜霜霉病。

测试例2：抑制卵菌病原菌：致病疫霉、荔枝霜疫霉、大豆疫霉等菌丝生长的离体活性

测试方法采用微孔板法进行药剂室内生物活性的测定

荔枝霜疫霉、大豆疫霉：将靶标菌接种在PDB或V8汁液体培养基内摇培96小时，过滤后收集新鲜的菌丝，然后称取0.1g菌丝体，放入50mL的PDB液体培养基后，用组织捣碎机把菌丝体捣碎成小菌丝段，制成菌丝段悬浮液，置于4℃下备用。

致病疫霉：将致病疫霉接种于V8培养基平板后培养12天，待其产生大量孢子囊后，加入无菌水并将平板转移到4℃冰箱内放置1小时，然后再转移到室温内，诱导游动孢子释放。待游动孢子充分释放后，配置孢子浓度为10⁵个孢子/mL的孢子悬浮液，置于4℃下备用。

将供试药剂用二甲基亚砜配制成2000mg/L的母液，然后用无菌水稀释成0.1mg/L的浓度，置于4℃下备用。

将孢子悬浮液(菌丝段悬浮液)和提前配制的系列梯度药液按100μl+100μl的量依次加入到每个微孔内，然后将96孔微孔板置于25℃(致病疫霉18℃)的培养箱内静置培养，3-4天(致病疫霉7天)后用酶标仪检测各处理的OD₅₉₅(595nm处的吸光值)值。计算药剂对靶标菌的室内毒力。测试结果如表2所示。

表2

*90％≦A≦100％；75％≦B＜90％；

“-”表示未测试

由表2可知，在0.1mg/L的给药浓度下，本发明的化合物对三种疫霉的菌丝生长抑制比较显著，显示为A级，大于90％的抑制率，特别是对荔枝霜疫霉活性优于氟噻唑吡乙酮的B级，具有很大的开发潜力。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物或其农业化学上可接受的盐，

在式(1)中，R为以下基团中的任意一种：

2.一种制备权利要求1所述的式(1)所示结构的含环烷并吡唑结构的化合物的方法，该方法包括：在亲核取代反应条件下，将式(1-1)所示的化合物与式(1-2)所示的化合物进行接触反应，

R-H 式(1-2)，

在式(1)和式(1-2)中，R的定义与权利要求1的定义相同。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述亲核取代反应在碱性试剂的存在并且无水环境下进行，所述碱性试剂为氢化钠、碳酸钾和碳酸铯中的至少一种。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，所述接触反应的条件包括：反应温度为0～60℃，反应时间为2～48h。

5.权利要求1所述的含环烷并吡唑结构的化合物在防治植物卵菌病害中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述植物卵菌病害为黄瓜霜霉病菌导致的病害。

7.权利要求1所述的含环烷并吡唑结构的化合物作为农药杀菌剂的应用。

8.一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括权利要求1所述的含环烷并吡唑结构的化合物或其农业化学上可接受的盐中的至少一种。

9.根据权利要求8所述的杀菌剂，其中，所述活性成分的含量为1-99.9重量％。

10.根据权利要求8或9所述的杀菌剂，其中，该杀菌剂的剂型选自乳油、悬浮剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。