CN110407808B - (1s)-1-苯基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-羰基咪唑新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(1S)‑1‑苯基‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑2‑羰基咪唑晶型A，其特征在于，在以Cu‑Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱中，在7.6、8.7、10.9、11.9、19.3、20.6、21.5、22.8处有特征衍射峰。本发明公开的(1S)‑1‑苯基‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑2‑羰基咪唑晶型A稳定性良好，使用方便，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种索利那新中间体(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑的新晶体形式及其制备方法。
背景技术
膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB)，简称膀胱过动症，是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁，尿动力学上可表现出逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道—膀胱功能障碍。OAB无明确的病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状。膀胱过动症给患者生活带来了很多不便，会大大影响患者的生活质量，甚至是影响日常的生活和工作。
琥珀酸索利那新(Solifenacin Succinate)是由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发并上市的选择性M3受体拮抗剂，用于治疗膀胱过度活动症(OAB)，2004年8月首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦同步上市，2004年11月获得美国FDA的上市许可，结构式如下所示：
现有文献中公开了多种制备索利那新的方法，如专利文献EP0801067、WO2005105795、WO2007147374、WO2009142522和WO2011086003报道了通过氯甲酰化异喹啉制备琥珀酸索利那新的方法，但氯甲酰化异喹啉中间体不稳定且在制备氯甲酰化异喹啉时收率低，杂质多且难以去除，还需要用到毒性较大的光气，不利于工业化大生产。
专利文献WO2012001481、WO2009139002、WO2009011844、WO2007076116和WO2008011462中则报道了采用乙氧基甲酰化异喹啉作为中间体制备琥珀酸索利那新的方法，但该路线中采用的氯甲酸乙酯毒性大，且乙氧基甲酰化异喹啉与喹宁醇进行酯交换需要长时间的高温回流，耗能大，收率低。
专利文献EP0801067中公开了索利那新中间体(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑的结构通式，但未公开其制备方法，及相关性质。专利文献US2010029944具体公开了以(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑为中间体与3-喹宁醇反应生成索利那新，反应路线如下：
但专利文献US2010029944中制备得到的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑不是固体形式，而是油状物，这种形式的中间体不利于杂质的去除、中间体分离和保存，也不利于产品的稳定，严重影响着产品的规模化生产和纯度。因此如何获得(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑的固体形式物质对于琥珀酸索利那新的制备，具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足和空白，本发明的发明人提供了一种晶体形式的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑以及该晶体的制备方法，所获得的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的稳定性良好，使用方便，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有琥珀酸索利那新生产工艺采用油状中间体的各项缺点。
本发明首先提供一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑的新晶型A，其特征在于，在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱中，在7.6、8.7、10.9、11.9、19.3、20.6、21.5、22.8处有特征衍射峰。
具体地，所述(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A，在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱中，在7.6、8.7、10.9、11.9、12.9、13.5、14.1、17.4、19.3、20.6、21.5、22.8、24.5、28.5处有特征衍射峰。
更具体地，所述(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A，在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱中，在7.6、8.7、10.9、11.9、12.9、13.5、14.1、15.1、16.1、16.5、17.1、17.4、18.7、19.3、20.6、21.5、22.3、24.0、22.8、24.5、28.5处有特征衍射峰。
本发明还提供了一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、N,N'-羰基二咪唑溶于有机溶剂中，室温搅拌反应1-3h；
(2)反应结束后，纯化水洗涤，收集有机相；取有机相，缓慢滴加不良溶剂，搅拌析晶1-4h，干燥，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A。
上述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其中，步骤(1)中所述的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1-1:1.5，优选1:1.05-1:1.3。
上述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其中，步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷或甲苯中的一种，优选甲苯；所述有机溶剂体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-8倍(mL/g)，优选3-6倍(mL/g)。
上述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其中，步骤(2)中所述的纯化水体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-4倍(mL/g)，优选为2.5倍(mL/g)。
上述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其中，步骤(2)中，所述的不良溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚中的一种，优选为环己烷、正己烷、正庚烷中的一种，更优选为正庚烷；所述的不良溶剂体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-50倍(mL/g)，优选为10-20倍(mL/g)。
上述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其中，步骤(2)中收集得到的有机相可进一步的选择使用饱和NaCl溶液洗涤，所述饱和NaCl溶液的体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-4倍(mL/g)，优选为2.5倍(mL/g)。
上述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其中，步骤(2)中所述的析晶反应温度一般可以采用-10℃至30℃之间的任意温度，优选0-20℃。
综合上述的各种优选条件，发明人提供了一种(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的具体的制备方法，该包括以下步骤：
(1)将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、N,N'-羰基二咪唑溶于甲苯中，室温搅拌反应2h；
(2)反应结束后，用纯化水洗涤及饱和NaCl溶液洗涤，收集有机相；取有机相，缓慢滴加不良溶剂正庚烷，搅拌析晶2h，干燥，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A。
综上所述，本发明提供的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与N,N'-羰基二咪唑的晶型A，在制备琥珀酸索利那新的过程中稳定性良好。与专利文献US2010029944中制备得到的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑油状中间体相比，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与N,N'-羰基二咪唑的晶型A不需要进行减压浓缩，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与N,N'-羰基二咪唑晶型A的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除、中间体的保存和方便下一步投料，极大地改善了现有琥珀酸索利那新生产工艺采用油状中间体的各项缺点。在制备方面，(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与N,N'-羰基二咪唑的反应条件温和，容易制备、纯化，操作更加方便简单，更适合工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1晶型A化合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但本发明绝不局限于这些实施例。
对比实施例2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉油状物的制备
对比实施例1
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉8.0g(38.2mmol)、N,N'-羰基二咪唑6.8g(41.9mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷50ml。开启搅拌，室温搅拌反应2h。反应结束后，加入纯化水50mL，分液得有机相。所得有机相用纯化水洗涤(2×25mL)，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉油状物12.3g，产率106.2％，纯度99.32％。(参见US2010029944实施例3)
对比实施例2
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉8.0g(38.2mmol)、N,N'-羰基二咪唑6.8g(41.9mmol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃50ml。开启搅拌，室温搅拌反应2h。反应结束后，加入纯化水50mL，分液得有机相。所得有机相用纯化水洗涤(2×25mL)，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉油状物12.3g，产率106.2％，纯度98.91％。(参见US2010029944实施例4)
实施例2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A的制备
实施例1
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑3.87g(23.89mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷10ml，开启搅拌；室温搅拌反应1h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液各10ml洗涤一次，分液。取有机相，滴加环己烷10ml，30℃左右搅拌析晶1h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.49g，收率89.73％，纯度99.89％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，其X-射线衍射图谱见图1，以下称该晶型化合物为晶型A，数据列于下表1，表1中省略了图1中给出的另外一些较弱的峰，2θ衍射角的误差为±0.2°。
表1实施例1晶型A化合物的X-射线粉末衍射数据
实施例2
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑4.07g(25.08mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷15ml，开启搅拌；室温搅拌反应2h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液各12.5ml洗涤一次，分液。取有机相，滴加正己烷25ml，25℃左右搅拌析晶2h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.73g，收率92.93％，纯度99.91％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例3
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑4.26g(26.27mmol)加入反应瓶中，加入甲苯20ml，开启搅拌；室温搅拌反应3h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液各15ml洗涤一次，分液。取有机相，滴加正庚烷50ml，20℃左右搅拌析晶3h。抽滤，50℃鼓风干至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.89g，收率95.23％，纯度99.94％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例4
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑4.65g(28.67mmol)加入反应瓶中，加入甲苯25ml，开启搅拌；室温搅拌反应2h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液各20ml洗涤一次，分液。取有机相，滴加环己烷75ml，15℃左右搅拌析晶4h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.80g，收率93.92％，纯度99.95％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例5
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑5.04g(31.06mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷30ml，开启搅拌；室温搅拌反应2h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液12.5ml各洗涤一次，分液。取有机相，滴加乙醚100ml，10℃左右搅拌析晶2h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.72g，收率92.76.％，纯度99.93％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例6
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑5.42g(33.45mmol)加入反应瓶中，加入甲苯35ml，开启搅拌；室温搅拌反应2h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液15ml各洗涤一次，分液。取有机相，滴加甲基叔丁基醚125ml，5℃左右搅拌析晶2h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.65g，收率91.89％，纯度99.92％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例7
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉4.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑5.81g(35.83mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷40ml，开启搅拌；室温搅拌反应2h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液15ml各洗涤一次，分液。取有机相，滴加石油醚150ml，0℃左右搅拌析晶2h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.61g，收率91.24％，纯度99.93％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例8
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑4.65g(28.67mmol)加入反应瓶中，加入二氯甲烷15ml，开启搅拌，室温搅拌反应2h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液12.5ml各洗涤一次，分液。取有机相，滴加正庚烷250ml，20℃左右搅拌析晶2h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.51g，收率89.97％，纯度99.92％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例9
称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉5.0g(23.89mmol)、N,N'-羰基二咪唑4.26g(26.27mmol)加入反应瓶中，加入甲苯25ml，开启搅拌；室温搅拌反应2h。反应结束后，分别用纯化水及饱和NaCl水溶液15ml各洗涤一次，分液。取有机相，滴加环己烷75ml，20℃左右搅拌析晶2h。抽滤，50℃鼓风干燥至恒重，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A6.89g，收率95.13％，纯度99.96％。
通过X-射线粉末衍射分析该晶型化合物，该晶型化合物为晶型A。
实施例10稳定性实验
取本发明实施例9所得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A样品与参考实施例1、参考实施例2所得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉油状物油状物样品适量，置玻璃平皿中，于40℃、75％湿度下放置1个月，考察指标为外观、纯度、晶型。结果见下表1。
表1稳定性考察结果
通过以上实验结果可以发现，相比于2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉油状物，2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉油状物晶型A纯度高、稳定性好，更利于长期保存。
实施例11不同批次A型结晶的重现性
按照实施例9的方法制备不同批次的三批2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A化合物，通过X-射线粉末衍射分析不同批次的晶型A化合物，其X-射线衍射图谱显示，三批样品图谱均如图1所示，具有与实施例9样品相同的物理性质。
Claims (10)
1.一种 (1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A，其特征在于，在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱中，在7.6、8.7、10.9、11.9、19.3、20.6、21.5、22.8处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A，其特征在于，在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱中，在7.6、8.7、10.9、11.9、12.9、13.5、14.1、17.4、19.3、20.6、21.5、22.8、24.5、28.5处有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A，其特征在于，在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱中，在7.6、8.7、10.9、11.9、12.9、13.5、14.1、15.1、16.1、16.5、17.1、17.4、18.7、19.3、20.6、21.5、22.3、24.0、22.8、24.5、28.5处有特征衍射峰。
4.一种根据权利要求1~3任一项所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，包括以下步骤：
（1）将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、N,N'-羰基二咪唑溶于有机溶剂中，室温搅拌反应1-3 h；
（2）反应结束后，纯化水洗涤，收集有机相；取有机相，缓慢滴加不良溶剂，搅拌析晶1-4h，干燥，得2-(1H-咪唑-2-基羰基)-(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉晶型A。
5.根据权利要求4所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1-1:1.5；所述有机溶剂选自二氯甲烷或甲苯中的一种；所述有机溶剂体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-8倍。
6.根据权利要求5所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1.05-1:1.3；所述有机溶剂为甲苯；所述有机溶剂体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的3-6倍。
7.根据权利要求4所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的纯化水体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-4倍；所述的不良溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚中的一种；所述的不良溶剂体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-50倍；所述的析晶反应温度可以采用-10℃至30℃之间的任意温度。
8.根据权利要求7所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的纯化水体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2.5倍；所述的不良溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷中的一种；所述的不良溶剂体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的10-20倍；所述的析晶反应温度为0-20℃。
9.根据权利要求7所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的不良溶剂为正庚烷。
10.根据权利要求4所述的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基咪唑晶型A的制备方法，其特征在于，步骤（2）中收集得到的有机相可进一步的选择使用饱和NaCl溶液洗涤，所述饱和NaCl溶液的体积为(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉重量的2-4倍。
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