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CN110357887B - 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN110357887B CN201810252525.2A CN201810252525A CN110357887B CN 110357887 B CN110357887 B CN 110357887B CN 201810252525 A CN201810252525 A CN 201810252525A CN 110357887 B CN110357887 B CN 110357887B
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Abstract

本发明提供了一种取代的7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。具体地，本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药。本发明所述药物可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥疾病。

Description

取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及一类具有JAK抑制活性的、可作为JAK抑制剂的取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的化合物、其药物组合物、其制备方法和用途。
背景技术
Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发送已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK1、JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。
遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha、IFNgamma、IL-2、IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IL-2和11-6等细胞通路中起重要作用。
JAK2也已经在骨髓增殖性疾患中有牵连，这包括真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白细胞、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征和系统性肥大细胞病。
JAK3特异性的作用于Y胞因子受体链，它在IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如抑制移植排斥、类风湿性关节炎、肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银肩癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、
自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚。
因此，临床上也急需安全、有效的JAK抑制剂药物，用于自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症的治疗，研发该类药物具有良好的经济效益和社会效应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有药物治疗技术的不足，从而提供一种安全、有效的JAK抑制剂药物。本发明所述的取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的化合物对JAK系列蛋白激酶活性有抑制作用，本发明所述的化合物可以抑制JAK1、JAK2、JAK3，可以有效地作为JAK抑制剂。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药：
Figure BDA0001608164060000031
其中，
所述X、Y、Z各自独立地为碳、氮、或氧原子；
所述R为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、或NR1R2；
所述R1为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基；优选所述R1为C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
所述R2为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、或C1-C6卤代烷基；优选所述R2为C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
优选所述R为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。
以上所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基为被取代或未被取代的。
本发明所述的式I所示化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0001608164060000041
由此，本发明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述的各基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-8。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种式I所示化合物的制备方法。根据本发明的实施例，本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
根据本发明的第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效治疗病症量或有效预防病症量的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，和至少一种可药用的赋形剂。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药在医药技术领域的用途。本发明所述的化合物能够有效抑制蛋白激酶的活性，如JAK1，JAK2，JAK3。这类化合物将在治疗自体免疫疾病和/或炎性疾病和/或癌症中发挥潜在的作用。
由此，本发明提供一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药在制备JAK抑制剂药物中的用途。
本发明所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，可用于治疗、预防或改善由JAK激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱，或者由JAK激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状，可用于制备成治疗、预防或改善由JAK激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱，或者由JAK激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的药物的用途。
根据本发明的实施例，JAK激酶为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突变。
根据本发明的实施例，所述疾病或紊乱，或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK1激酶行为相关。
根据本发明的实施例，所述疾病或紊乱，或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK2激酶行为相关。
根据本发明的实施例，所述疾病或紊乱，或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的JAK3激酶行为相关。
根据本发明的实施例，本发明所述的疾病或紊乱包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性红细胞增多症(PCV)、特发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化QMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊马替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌症，包括头颈部癌、前列腺癌，乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌和肾癌；和与免疫功能紊乱、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银肩病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎)。
根据本发明的实施例，“不适当的JAK激酶行为”是指发生在特定患者身上偏离正常JAK激酶行为的JAK激酶行为。不适当的JAK激酶行为可以表现为例如活性的不正常增长、或JAK激酶行为时间点和控制上的偏差的形式。这种不适当的激酶行为源于，例如，蛋白激酶的过度表达或突变而导致的不适当或不受控的行为。
本发明所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥疾病，本发明所述的化合物可用于制备成预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥疾病的药物。
具体地，本发明所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，可用于治疗或预防增殖性疾病，本发明所述的化合物用于制备治疗或预防增殖性疾病的药品。本发明所述的增殖性疾病为癌症(例如，实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤、或前列腺癌)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)或多发性骨髓瘤。
具体地，本发明所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，可用于治疗或预防自体免疫疾病，本发明所述的化合物可用于制备治疗或预防自体免疫疾病的药品。本发明所述的自体免疫疾病为哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银肩病、I型糖尿病或炎性肠病。
具体地，本发明所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，可用于治疗或预防过敏性疾病，本发明所述的化合物可用于制备治疗或预防过敏性疾病的药品。本发明所述的过敏性疾病为呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿瘆和麻瘆，食物过敏或昆虫毒液过敏。
具体地，本发明所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，可用于治疗或预防炎性疾病，本发明所述的化合物可用于制备治疗或预防炎性疾病的药品。本发明所述的炎性疾病为炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎或银肩病性关节炎。
在一些实施方案中，使用本发明化合物可以影响的病症和疾病包括但不限于：
变态反应性疾病，包括但不限于湿瘆、变应性鼻炎或鼻炎、花粉症、支气管哮喘、荨麻瘆(寻麻瘆)和食物过敏和其它特应性病症；
自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银肩病、克罗恩病、肠易激综合症、干燥综合征、组织移植排斥反应、以及移植器官的超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相关和其它血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板减少性状态、肺出血肾炎综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病(1型)、感染性休克、重症肌无力、溃疡性结肠炎、再生障碍性贫血、Coeliac病、韦格纳肉芽肿、和其中细胞和抗体由个体的自身组织引起并直接对抗个体的自身组织的其它疾病；
急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎；
癌症，包括但不限于恶性血液病如B细胞淋巴瘤、和急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性和急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、和其他以血液或淋巴系统的癌症为特征的疾病；和骨病，包括但不限于骨质疏松。
本发明所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药，可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。
对于约50-70kg的个体，本发明所公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约l-500mg、或约l-250mg、或约1-150mg、或约1-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病发展过程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。
在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg，20mg，25mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg或2000mg主要活性成分。
此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例I-1到I-8用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
具体实施方式
本发明式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X 4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X 4.6mm，5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1：式I-1所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000121
合成路线如下：
Figure BDA0001608164060000131
制备工艺：
第一步：合成化合物1B
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7.00g,45.6mmol)加到58％氢碘酸(51.1g,228mmol)中，得到混浊悬浮液，并在室温、在氮气氛下搅拌80小时。然后用50％氢氧化钠溶液中和悬浮液，过滤收集固体。滤饼用冷水洗涤并真空干燥。滤液用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，将所得到的固体与沉淀物合并，得到目标化合物1B(10.9g，淡黄色固体)，产率98％。MS m/z(ESI):246.1[M+1].
第二步：合成化合物1C
将K2CO3(2g,14.6mmol)加入到4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.79g,7.31mmol)的无水DMF溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。30分钟后，将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.35g,7.31mmol,1.44ml)逐滴加入到溶液中，并将反应在室温下搅拌6小时。TLC显示反应结束，加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1C(2.2g,黄色油状物)，产率80％。
MS m/z(ESI):376[M+1].
第三步：合成化合物1D
在氮气氛保护下，化合物1C(9.00g,24mmol)加到100ml无水三乙胺中。然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(386mg,0.55mmol)和碘化亚铜(I)(210mg,1.10mmol)，并将该悬浮液室温下搅拌30分钟后，向该悬浮液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(6.22ml,44.0mmol)，然后将悬浮液在45℃下搅拌6小时。将混合物倾倒在二氧化硅垫上，过滤并用二氯甲烷多次洗涤滤饼至滤液中检测不到更多产物(在TLC板上366nm处的强荧光消失)。然后减压除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1D(7.88g，黄色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI):346[M+1].
第四步：合成化合物1F
将化合物1E(5g,23mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中并冷却至-78℃。然后逐滴加入六甲基二硅基氨基锂(1.0M四氢呋喃溶液)(25ml,25mmol)，并将溶液搅拌1小时。然后滴加溴乙腈(3g,25mmol)。搅拌30分钟，然后逐渐升温至室温。当TLC显示反应完成时，加入饱和氯化铵水溶液(200ml)淬灭,然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1F(4.8g，黄色固体)，产率82％。
MS m/z(ESI):255[M+1].
第五步：合成化合物1G
将氢化铝锂(128mg,3.36mmol)置于圆底烧瓶中并悬浮于四氢呋喃(30ml)中。将其在冰浴中冷却，向其中缓慢滴加上一步得到的化合物1F(970mg,3.8mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，保持内温小于10度，然后在氮气氛下在相同温度下搅拌1小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入水(0.13ml)和2.5N氢氧化钠水溶液(0.13ml)和水(0.39ml)，然后在相同温度下搅拌1小时。通过过滤除去反应混合物中的不溶物质。浓缩滤液，得到化合物1G(805mg，无色油状物)。无需进一步纯化直接用于下一步。产率93.3％。
MS m/z(ESI):227[M+1].
第六步：合成化合物1H
将上一步得到的化合物1G(400mg,1.76mmol)溶于DCM(20mL)中，然后加入戴斯-马丁试剂(1.1g,2.64mmol)，并在室温下搅拌1小时。TLC显示反应结束，此时反应用DCM(100mL)稀释并用碳酸钠(饱和)洗涤(2×50ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1H(327mg，白色固体)，产率82％。
MS m/z(ESI):225[M+1].
第七步：合成化合物1I
将上一步得到的化合物1H(320mg,1.42mmol)加入到THF(5mL)和水(3mL)溶液中，然后加入碳酸钾(0.14g,1mmol)和盐酸羟胺(0.15g,2.1mmol)，将反应混合物在室温下在氮气保护下搅拌18小时，TLC显示反应结束，加入10ml水稀释后，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到化合物1I(312mg，淡黄色固体)，产率92％。
MS m/z(ESI):240[M+1].
第八步：合成化合物1J
将化合物1I(3.2g,13.5mmol)加入到DMF(30mL)，然后将反应液冷却到0摄氏度，并加入催化量的盐酸二氧六环溶液(1M,0.5mL)。接着，在30分钟内分批加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺)(1.93g,14.4mmol)，同时将反应混合物的温度保持在0摄氏度以下。然后，将反应混合物在室温下再搅拌3小时。TLC显示原料化合物1I消失后，加入化合物1D(4.7g,13.5mmol)和碳酸氢钠(1.6g,19.2mmol)，将所得混合物搅拌过夜。TLC显示反应结束后，加入300ml水稀释反应液，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的有机相用10％亚硫酸钠(水溶液)(100mL)，10％K2CO3(水溶液)(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1J(2.9g，白色固体)，产率42％。
MS m/z(ESI):511[M+1].
第九步：合成化合物1K
将上一步得到的化合物1J(2.9g,5.7mmol)溶于30ml二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸(6ml)，室温下搅拌3小时，TLC显示反应结束，将反应液减压浓缩得到粗品化合物1L(2.88g,褐色油状物)，无需进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):411[M+1].
第十步：合成化合物1M
将上一步得到的粗品化合物1L(500mg)溶于二氯甲烷中(10ml)，冷却到10摄氏度以下，然后加入三乙胺(370mg,3.6mmol)，缓慢滴加乙基磺酰氯(311mg,2.4mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，加完后，升温到室温，并继续反应3小时，TLC显示反应结束后，加入20ml二氯甲烷稀释，并相继用水(10ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1M(358mg，黄色固体)，两步产率72％。
MS m/z(ESI):503[M+1].
第十一步：合成式I-1所示化合物
将上一步得到的化合物1M(358mg,0.71mmol)溶于DCM(5ml)，然后加入TFA(5ml)，升温到60摄氏度，回流反应18小时，减压脱溶，残余物用反相C18制备柱YMC ODSA 30x100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-1所示化合物(111mg，白色固体)，产率42％。
MS m/z(ESI):373[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.2(s,1H),8.98(s,1H),8.75(s,1H),7.55(s,1H),7.12(s,1H),4.62(d,J＝8.4Hz,2H),4.22(d,J＝9.2Hz,2H),3.68(s,2H),3.22(m,2H),1.27(t,J＝9.0Hz,3H).
实施例2：式I-2所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000171
参照实施例1中合成I-1的操作步骤合成实施例2的化合物，但在第十步中用甲基磺酰氯替换掉乙基磺酰氯。
MS m/z(ESI):359[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.12(s,1H),8.95(s,1H),8.74(s,1H),7.56(s,1H),7.13(s,1H),4.61(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(d,J＝9.2Hz,2H),3.68(s,2H),3.01(s,3H).
实施例3：式I-3所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000181
参照实施例1中合成I-1的操作步骤合成实施例3的化合物，但在第十步中用异丙基磺酰氯替换掉乙基磺酰氯。
MS m/z(ESI):387[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.05(s,1H),8.97(s,1H),7.83(s,1H),7.33(s,1H),7.05(s,1H),4.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.68(s,2H),3.12(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例4：式I-4所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000182
参照实施例1中合成I-1的操作步骤合成实施例4的化合物，但在第十步中用环丙基磺酰氯替换掉乙基磺酰氯。
MS m/z(ESI):385[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.15(s,1H),9.01(s,1H),7.76(s,1H),7.48(s,1H),7.12(s,1H),4.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.68(s,2H),2.92-2.83(m,1H),1.17-0.97(m,4H).
实施例5：式I-5所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000191
第一步：合成化合物5B
将化合物5A(5g,23mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中并冷却至-78℃。然后逐滴加入六甲基二硅基氨基锂(1.0M四氢呋喃溶液)(25ml,25mmol)，并将溶液搅拌1小时。然后滴加3-溴丙烯(3g,25mmol)，搅拌30分钟，然后逐渐升温至室温。当TLC显示反应完成时，加入饱和氯化铵水溶液(200ml)淬灭,然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物5B(4.78g，淡黄色固体)，产率82％。
MS m/z(ESI):256[M+1].
第二步：合成化合物5C
将上一步得到的化合物5B(4.78g,18.6mmol)溶于MeOH(20mL)中，然后滴加25％甲醇氨溶液(10mL)，加完后室温搅拌过夜。TLC显示反应结束，然后减压旋蒸除掉溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物5C(3.6g，淡黄色固体)，产率81.6％。
MS m/z(ESI):241[M+1].
第三步：合成化合物5D
将上一步得到的化合物5C(3.6g,15mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(36mL)中并在室温下搅拌30分钟，然后加入乙醚(250mL)，滤出沉淀并用乙醚(2×50mL)洗涤，干燥得目标化合物5D(4.11g,灰色固体)，收率93％。
MS m/z(ESI):296[M+1].
第四步：合成化合物5E
将化合物5D(4.1g,14mmol)溶于乙酸(50mL)中。加入水合肼(2g,28mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，残余物从乙醚(20mL)中结晶。过滤结晶并用乙醚(2×5mL)，1M碳酸钠溶液(2×15mL)和水(3×20mL)洗涤，干燥后得目标化合物5E(3.2g,淡黄色固体)，收率89％。
MS m/z(ESI):265[M+1].
第五步：合成化合物5F
将化合物5E(3.2g,12.3mmol)溶于无水乙腈(50ml)后加入三乙胺(2.5g,24.6mmol)和4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.48g,12.3mmol)，然后加热回流过夜，当TLC显示反应完成时，加入饱和氯化铵水溶液(200ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物5F(4.91g，淡黄色固体)，产率78％。
MS m/z(ESI):512[M+1].
第六步：合成化合物5G
室温下将上一步得到的化合物5F(4.90g,9.6mmol)加到乙酸乙酯(45mL)、乙腈(45mL)和水(70mL)的混合溶液中，然后分批次加入高碘酸钠(14g,65mmol)，然后加入氯化钌(III)水合物(91mg,0.4mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。TLC显示反应结束，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机相依次用1N的盐酸(100ml)和饱和亚硫酸钠溶液(100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压旋干，得到粗产物化合物5G(4.66g,淡黄色固体)，其不需要进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):530[M+1].
第七步：合成化合物5H
将上一步得到的粗品化合物5G(4.66g)溶于DMF(50ml)中，然后冰水溶冷却到5摄氏度，再分批次缓慢加入CDI(1.42g,8.8mmol)。30分钟后，移去冷却浴并在室温下继续搅拌2小时。向混合物中鼓泡通入氨气10分钟。在室温度下搅拌12小时后，将混合物倒入200mL冰水中，并用2N盐酸调PH值到中性，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至干，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物5H(2.3g，淡黄色固体)，两步收率46％。
MS m/z(ESI):529[M+1].
第八步：合成化合物5I
在0℃下，在氮气下，将磷酰氯(0.4mL,4.34mmol)逐滴加入到化合物5H(2.3g,4.34mmol)的吡啶(15mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯(100ml)，所得有机溶液用1N的HCl(2×50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并减压蒸发至干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物5I(1.24g，淡黄色固体)，收率56％。
MS m/z(ESI):511[M+1].
第九步：合成化合物5J
将上一步得到的化合物5I(1.24g,2.4mmol)溶于30ml二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸(6ml)，室温下搅拌3小时，TLC显示反应结束，将反应液减压浓缩得到粗品化合物5J(1.34g,褐色油状物)，无需进一步纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):411[M+1].
第十步：合成化合物5K
将上一步得到的粗品化合物5J(500mg)溶于二氯甲烷中(10ml)，冷却到10摄氏度以下，然后加入三乙胺(370mg,3.6mmol)，缓慢滴加乙基磺酰氯(311mg,2.4mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)，加完后，升温到室温，并继续反应3小时，TLC显示反应结束后，加入20ml二氯甲烷稀释，并相继用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物5K(358mg，黄色固体)，两步产率72％。
MS m/z(ESI):503[M+1].
第十一步：合成式I-5所示化合物
将上一步得到的化合物5K(358mg,0.71mmol)溶于DCM(5ml)，然后加入TFA(5ml)，升温到60摄氏度，回流反应18小时，减压脱溶，残余物用反相C18制备柱YMC ODSA 30x100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物I-6(120mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI):373[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.25(s,1H),8.98(s,1H),8.88(s,1H),7.75(d,J＝3.7Hz,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),4.62(d,J＝8.0Hz,2H),4.22(d,J＝8.8Hz,2H),3.67(s,2H),3.23(m,2H),1.28(t,J＝9.0Hz,3H).
实施例6：式I-6所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000231
参照实施例5中合成I-5的操作步骤合成实施例6的化合物，但在第十步中用甲基磺酰氯替换掉乙基磺酰氯。
MS m/z(ESI):359[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.52(s,1H),8.95(s,1H),8.85(s,1H)7.60(s,1H),7.13(s,1H),4.62(d,J＝8.4Hz,2H),4.23(d,J＝9.0Hz,2H),3.67(s,2H),3.03(s,3H).
实施例7：式I-7所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000241
参照实施例5中合成I-5的操作步骤合成实施例7的化合物，但在第十步中用异丙基磺酰氯替换掉乙基磺酰氯。
MS m/z(ESI):387[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.04(s,1H),8.98(s,1H),7.82(s,1H),7.32(s,1H),7.01(s,1H),4.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.68(s,2H),3.12(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例8：式I-8所示化合物的制备
Figure BDA0001608164060000242
参照实施例5中合成I-5的操作步骤合成实施例8的化合物，但在第十步中用环丙基磺酰氯替换掉乙基磺酰氯。
MS m/z(ESI):385[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.15(s,1H),9.01(s,1H),8.91(s,1H),7.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.0Hz,1H),4.52(d,J＝8.0Hz,2H),4.24(d,J＝8.0Hz,2H),3.67(s,2H),2.92-2.81(m,1H),1.18-0.98(m,4H).
实施例9：生物学评价—JAK1/2/3体外活性测试方法
本发明采用以下方法对所示的化合物进行生物试验：
1、采用Caliper Mobility Shift Assay检测化合物对JAK1/2/3酶抑制作用。
2、配制1倍激酶反应液：JAK2/3:50mM HEPES,pH 7.5；0.0015％Brij-35；10mMMgCl2；2mM DTT。JAK1：25mM HEPES,pH7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton；0.5mM EGTA；10mM MgCl2。
3,配制反应终止液：100mM HEPES,pH7.5；0.0015％Brij-35；0.2％CoatingReagent#3(Caliper，货号760050)；50mM EDTA。
4,酶配制(JAK1/2/3)：用1倍激酶反应液配制酶溶液，酶配制终浓度为JAK1(30nM)、JAK2(2nM)、JAK3(4nM)。
5,底物配制：用1倍激酶反应液配制底物溶液，底物配制终浓度见表1。
表1：
Figure BDA0001608164060000251
根据实验方法优化结果，实验采用384孔板(Corning，Cat.No.3573，Lot.No.12608008)进行检测，将JAK1/2/3酶浓度配制为JAK1(75nM)，JAK2(5nM)，JAK3(10nM)，反应终浓度为JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK3(4nM)；底物Peptide FAM-P22浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；ATP配制浓度为JAK1(225μM)，JAK2(50μM)，JAK3(15.5μM)，反应终浓度为JAK1(90μM)，JAK2(20μM)，JAK3(6.2μM)；Peptide D(序列5-FAM-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2)浓度配制为7.5μM，反应终浓度为3μM；酶及底物均使用1倍激酶反应液配制。反应体系如表2所示。
表2：化合物对JAK1/2/3酶IC50检测体系
Figure BDA0001608164060000261
采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔，每个样品利用双复孔检测8个浓度下化合物对JAK1/2/3酶的抑制作用，利用酶及底物反应孔作为阳性对照，无酶孔(激酶反应液)作为阴性对照。各孔按表2顺序加入相应样品、缓冲液及酶后，25℃(RT)恒温箱孵育10min，然后每孔加入已配置好的Peptide solution，并于28℃恒温孵育60min，加入反应终止液后，利用Caliper EZ Reader在FP485nM激发/525nM发射波长处进行检测，读取数据为转化率。利用Graph Pad Prism 5软件对化合物不同浓度下对JAK1/2/3酶抑制作用进行作图，计算IC50，实验结果见表3。
表3：化合物的酶(JAK1/2/3)抑制数据
Figure BDA0001608164060000271
注：在本发明中，IC50值≤50nM的标记为A；IC50值在50nM至500nM之间的标记为B。
从表3可以看出，本发明式I所示化合物对JAK1、JAK2和JAK3均有良好的抑制作用，特别是对JAK1和JAK2有较强的抑制作用，能有效的用于多种适应症的治疗。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体，其特征在于，
所述式I所示化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003611198920000011
2.一种药物组合物，其含有有效治疗病症量或有效预防病症量的如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
3.一种如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体在制备治疗、预防或改善由JAK激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱、或者由JAK激酶行为介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，所述的疾病或紊乱为骨髓增殖性疾病；白血病；淋巴增殖性疾病；癌症；与免疫功能紊乱、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银肩病、变应性鼻炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病、干眼综合征或干燥性角膜结膜炎。
5.如权利要求4所述的用途，所述的骨髓增殖性疾病为真性红细胞增多症、特发性血小板增多症或特发性骨髓纤维化；
或，所述白血病为髓系白血病；
或，所述淋巴增殖性疾病为骨髓瘤；
或，所述癌症为头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、脑肿瘤、胰腺癌或肾癌；
或，所述炎症性肠病为克罗恩病或溃疡性结肠炎。
6.如权利要求5所述的用途，所述髓系白血病为慢性髓系白血病、耐伊马替尼的CML形式、急性髓系白血病和AML的亚型、急性成巨核细胞白血病。
7.一种如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体在制备JAK抑制剂药物中的用途。
8.一种如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体用于制备成预防和/或治疗哺乳动物的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥疾病的药物的用途。
9.如权利要求8所述的用途，所述增殖性疾病为癌症、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、白血病或多发性骨髓瘤。
10.如权利要求9所述的用途，所述的自体免疫疾病为哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银肩病、I型糖尿病或炎性肠病；
所述的过敏性疾病为呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿瘆、麻瘆、食物过敏或昆虫毒液过敏；
所述的炎性疾病为炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎或银肩病性关节炎。
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