CN110291390A - 单脉冲全景光声计算机断层成像(sip-pact) - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于小动物全身成像的单脉冲全景光声计算机断层成像(SIP‑PACT)系统。另外，本发明还公开了一种双声速全局后向投影重建方法。此外，本发明公开了一种用于成像对象的乳房的PACT系统。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享有于2016年11月29日提交的美国临时申请第62/427470号的优先权，在此将该申请的全部内容并入本文。
关于联邦政府科研资助的声明
本发明是在美国政府的支持下进行的，并被美国国立卫生研究院授予批准号EBO16963。美国政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明大致涉及用于以高帧率和高分辨率捕获小动物全身图像的光声断层成像系统。
背景技术
小动物，特别是啮齿类动物，是临床前研究的必要模型，它们在模拟人体生理学和发育、指导人类疾病研究以及推进对有效治疗方法的探索等方面发挥着重要作用。从全身尺度以高时空分辨率直接对这些小动物模型中的动力学进行可视化的能力从整个生物体层面对生物过程提供了深刻见解。除了高时空分辨率，理想的非侵入性小动物成像技术将会提供深穿透性和功能对比度。以前，小动物全身成像通常依赖于非光学方法，包括磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、X射线计算机断层扫描(X-ray computedtomography,X射线CT)、正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)或单光子发射计算断层成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)以及超声断层成像(ultrasound tomography,UST)。虽然这些技术提供了深穿透性，但它们也受到很大的限制。例如，采用MRI实现微观分辨率需要昂贵的高强度磁场和长的数据采集时间，范围从几秒到几分钟；这样的数据采集时间对于成像动力学来说太慢。X射线CT能够实现微观分辨率，但缺乏功能对比度。X射线CT和PET/SPECT涉及使用电离辐射，这会抑制纵向监测。UST不提供或不能提供血氧成像或血管外分子对比度成像。为了克服这些限制，需要新的成像方法。
生物组织的光学成像利用非致癌电磁波通过内源性或外源性物质提供特别的结构、功能和分子对比度。然而，传统光学成像技术在小动物全身成像中的应用受到组织的强光学散射的限制，这阻止了超出光学扩散深度极限(约1mm)的高分辨率成像。尽管现有的扩散光学成像方法(例如，荧光扩散光学断层成像)可提供厘米量级深度的穿透，但是现有的扩散光学成像方法的图像分辨率相当差(约为穿透深度的1/3)。
光声断层成像(photoacoustic tomography,PAT)是一种突破了光学扩散限制的高分辨率光学成像方式。在PAT中，入射光子的能量被待成像的组织吸收并作为超声波重新发射。随后，检测这些超声波以产生具有光学对比度的断层图像。由于超声在软组织中的微弱散射(在感兴趣的超声频率下，基于每单位路径长度的超声散射比光散射弱约三个数量级)，PAT即使在深层组织中也具有极好的分辨率，深度分辨率比(depth-to-resolutionratio)能达到约200。PAT主要以基于扫描的光声显微成像(photoacoustic microscopy,PAM)和基于重建的光声计算机断层成像(photoacoustic computed tomography,PACT)的形式实现。以前的研究已经证实，对小鼠大脑活体的高速、高分辨率的功能性PAM实现了高达数毫米的穿透。PACT已能够实现深度超10毫米的成像，但硬件和传感器设计限制使得可能需要在图像分辨率与时间分辨率/帧速率之间进行权衡。PACT系统通常利用数据采集多路复用技术来增强图像分辨率，但由于多路复用延迟而具有较差的时间分辨率，或者利用能够实现更高帧速率的超声换能器阵列，但由于局部的声学检测覆盖范围而无法清晰地分辨子器官特征。对于高性能的小动物全身成像，需要一种能够在一个系统中同时实现深穿透、高空间分辨率、高保真度、多对比度、高成像速度、甚至高检测灵敏度的成像系统。
从全身尺度以高时空分辨率直接对各种小动物模型中的内部结构动力学进行可视化的能力可从整个生物体层面对生物过程提供深刻见解。除了高时空分辨率，理想的非侵入性小动物成像技术还应提供深穿透性和功能对比度。
发明内容
在一个方面中，本发明公开了一种用于生成对象的至少一部分的2D或3D图像的PACT系统。所述PACT系统包括光源，所述光源被配置成将光脉冲引导到穿过对象的至少一部分的成像平面中。响应于所述光脉冲的照射，在所述成像平面内产生多个光声信号。所述PACT系统还包括全环形(full-ring)换能器阵列，所述全环形换能器阵列包括多个超声换能器。所述多个超声换能器分布在围绕所述成像平面的环的圆周上。所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号进行空间采样。所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号中的源自所述成像平面内的某一视场内的光声信号进行空间采样。所述视场具有被选择为满足奈奎斯特空间采样标准的直径。
在另一方面中，本发明公开了一种根据被包括多个检测器的检测器阵列检测到的多个光声(photoacoustic,PA)信号重建图像的方法。所述方法包括设置表示PA成像装置的成像区域内的第一SOS V1和第二SOS V2的空间分布的声速(speed-of-sound,SOS)图。所述SOS图包括位于圆形水区域内的椭圆形组织区域。
对于所述SOS图内的多个PA信号源位置与多个检测器位置的每种组合，本方面中的方法还包括：计算从每个PA信号源位置到每个检测器位置的信号路径的总距离L；计算从每个PA信号源位置到所述信号路径与组织-水界面的交叉点的第一距离L1；以及通过从L减去L1来计算从所述交叉点到每个检测器位置的第二距离L2。所述组织-水界面包括围绕所述SOS图上的所述组织区域的椭圆边界。
此外，对于所述SOS图内的所述多个PA信号源位置与所述多个检测器位置的每种组合，本方面中的方法还包括：根据公式(12)计算延迟时间t延迟：
在本方面中，所述延迟时间t延迟是以第一SOS V1穿过所述组织区域的第一时间和以第二SOS V2穿过所述水区域的第二时间的和。
本方面中的方法还包括组合所有计算的t延迟值以形成双SOS延迟图，所述双SOS延迟图包括各个t延迟值以及对应的各个PA信号源位置和检测器位置。所述方法还包通过使用所述双SOS延迟图结合全局后向投影方法来重建图像。
在另一方面中，本发明公开了一种用于生成乳房的2D或3D图像的PACT系统。所述PACT系统包括光源，所述光源被配置成将光脉冲引导到穿过对象的乳房的成像平面中。响应于所述光脉冲的照射，在所述成像平面内产生多个光声信号。所述PACT系统还包括全环形换能器阵列，所述全环形换能器阵列包括多个超声换能器。所述多个超声换能器分布在围绕所述成像平面的环的圆周上。所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号进行空间采样。所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号中的源自所述成像平面内的某一视场内的光声信号进行空间采样。所述视场具有被选择为满足奈奎斯特空间采样标准的直径。
附图说明
以下附图示出了本发明的各个方面。
图1A是一个方面中的用于小鼠脑功能成像的单脉冲全景光声计算机断层成像(single-impulse panoramic photoacousitic computed tomography,SIP-PACT)系统中的双波长照射的示意图；
图1B是一个方面中的适于小鼠躯干成像的SIP-PACT系统中的单波长照射的示意图；
图1C是图1A中图示的SIP-PACT系统的聚焦光学器件(虚线框区域)的特写，其示出了使用顶部照射的光传输和PA波检测的锥形设计；
图1D是图1B中图示的SIP-PACT系统的聚焦光学器件(虚线框区域)的特写，其示出了使用侧面照射的光传输和PA波检测的锥形设计；
图2A是小鼠大脑皮质的脉管系统的无标记SIP-PACT图像；
图2B是小鼠上胸腔的横断面无标记SIP-PACT图像；
图2C是小鼠下胸腔的横断面无标记SIP-PACT图像；
图2D是小鼠的两肝叶的横断面无标记SIP-PACT图像；
图2E是小鼠上腹腔的横断面无标记SIP-PACT图像；
图2F是小鼠下腹腔的横断面无标记SIP-PACT图像；
图3A是上胸腔的横断面无标记SIP-PACT图像；
图3B是概括了呼吸期间的肋骨轨迹(上图)和多次心跳期间的心脏壁轨迹(下图)(通过对在约5秒的获取时间内获得的与图3A的图像类似的图像序列进行分析而获得)的线轮廓图；
图3C是图示了肋骨和心脏壁运动的频谱(傅立叶变换的归一化幅度随频率(Hz)的变化)的曲线图，其分别示出了呼吸和心跳频率的分布；
图3D是叠加了心跳编码的动脉网络映射的解剖图像；
图3E是图3D中箭头所示的两个血管中每个血管的横断面变化的曲线图，其示出了血管横断面的与动脉脉搏传播相关的变化；
图3F是示出了图3E所示曲线图的灰色部分的放大图，其突出显示了两个血管横断面的膨胀-收缩循环之间的相对相位延迟；
图4A是小鼠皮质脉管系统的叠加了在高氧(hyperoxia)期间使用一个方面中的SIP-PACT系统测量的血氧(sO2)水平图的图像；
图4B是小鼠皮质脉管系统的叠加了在低氧(hypoxia)期间使用一个方面中的SIP-PACT系统测量的sO2水平图的图像；
图4C是示出了大脑sO2水平在以灰色突出显示的氧激发(oxygen challenge)期间的变化(其是通过对与图4A和4B所示的sO2图类似的图像进行分析而获得的)的曲线图；
图4D是示出了大脑氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度在以灰色突出显示的氧激发期间的变化(其是通过对与图4A和4B所示的sO2图类似的图像进行分析而获得的)的曲线图；
图4E是下腹腔的叠加了使用一个方面中的SIP-PACT系统获得的与血氧水平相对应的PA信号振幅的分数变化的横断面图像。
图4F是概括了表示几种内脏在高氧(白条)和低氧(黑条)期间的血氧水平(sO2)的归一化PA信号振幅水平的柱状图；
图5A是在注射黑素瘤癌细胞(melanoma cancer cell,CTC)之前使用680nm波长的激发激光脉冲获得的基准皮质脉管系统的无标记SIP-PACT图像；
图5B是在注射CTC后使用680nm波长的激发激光脉冲获得的无标记SIP-PACT图像，其中彩色图概括了注入的CTC的各种流动方向；
图5C是使用680nm波长的激发激光脉冲获得的注射CTC后各个时间的一系列无标记SIP-PACT图像(即多个帧)，其跟踪注入的CTC的移动。在每帧内，叉号标记CTC的初始位置，圆圈表示CTC的最终位置，且虚线表示CTC的移动；
图5D是使用680nm波长的激发激光脉冲获得的无标记SIP-PACT图像，其示出了分段皮质血管中注入的CTC的流速分布图；
图6A是示出了从环形阵列中的各个超声换能器阵元获得的原始频率(rawfrequency,RF)PA测量值的曲线图，其中PA信号源是位于换能器环形阵列的中心的点PA信号源。黑色实线表示所有换能器阵元响应的平均值，且灰色区域表示所有RF PA测量值的标准偏差；
图6B是示出了图6A中概括的RF信号的频谱的曲线图，其示出了约4.55MHz的传感器阵列带宽。黑线表示平均所有测量的RF信号的频谱振幅的平均值，且灰色区域表示遍及环形换能器阵列阵元的所有测量的RF信号的标准偏差；
图7A是两根交叉的钨丝(每根钨丝的标称直径为50μm)的SIP-PACT图像；
图7B是沿由图7A中的点划线表示的横切线的光声振幅分布的曲线图；
图7C是对比度噪声比(contrast-to-noise ratio,CNR)与移位距离的曲线图，其中每个CNR是使用图7中所示的基准PA信号轮廓与移动了各个移位距离的PA信号的和而确定的；
图8A是投影在x-z平面上的模拟声学焦场的光声图像；
图8B是投影到x-z平面上的标称直径为50μm的钨丝的光声图像；
图8C是PA振幅随离环形换能器阵列的焦场中心的距离而变化的曲线图，其示出了图8A的沿位于环形换能器阵列中心的z横切线(图8A中白色的实心箭头所示)和沿位于偏离环形换能器阵列中心6.5mm处的z横切线(图8A中白色的虚线箭头所示)的模拟轮廓；
图8D是PA振幅随离环形换能器阵列的焦点中心的距离而变化的曲线图，其示出了图8B的沿位于环形换能器阵列中心的z横切线(图8B中白色的实心箭头所示)和沿位于偏离环形换能器阵列中心6.5mm处的z横切线(图8B中白色的虚线箭头所示)的模拟轮廓；
图9A是图示了一种双速全局后向投影重建方法的数值模拟的示意图。
图9B是数值体模(numerical phantom)模拟的模拟光学吸收分布的图；
图9C是使用现有的单速重建方法重建的SIP-PACT图像，包括突出显示了与模拟的数值体模中的不匹配声速相关的分裂伪影(splitting artifact)的特写插图；
图9D是使用一个方面中的双速重建方法重建的SIP-PACT图像，包括图示了分裂伪影因该重建方法包含第二声速而减少的特写插图；
图10A是定义了一个方面中的双速后向投影中使用的各种参数的示意图；
图10B是示出了使用单速重建方法的点光源的后向投影位置图的示意图，其中每个后向投影位置的颜色表示图10A所示的换能器阵列的面内方位角，且点源的正确位置用星号表示；
图10C是使用基于单速(v＝1.520mm/μs)重建方法的滤波后向投影重建的小鼠躯干(肝脏)的横断面的在体SIP-PACT图像；
图10D是使用基于双速(v1＝1.590mm/μs且v2＝1.507mm/μs)重建方法的滤波后向投影重建的图10C所示小鼠躯干的横断面的体内SIP-PACT图像；
图11A是示出了氧合血红蛋白的吸收光谱(HbO2，长破折号)、脱氧血红蛋白的吸收光谱(Hb，实线)以及脱氧血红蛋白与氧合血红蛋白的吸收比光谱(Hb/HbO2，点划线)的曲线图。
图11B是示出了对应于可见光和近红外光(NIR)光谱的波长范围内的血液s02变化(d(Δμa/μa)/d(sO2))的血液吸收系数(μa)的分数变化的曲线图；
图11C是示出了对无标记SIP-PACT图像进行分析而获得的氧激发期间的下腹腔横断面中的PA信号振幅的分数变化(其与血氧水平的分数变化相对应)图的图像；
图11D是示出了对无标记SIP-PACT图像进行分析而获得的氧激发期间的两个肺叶横断面中的PA信号振幅的分数变化(其与血氧水平的分数变化相对应)图的图像；
图12A是示出了全血(85％sO2)和黑素体的吸收光谱以及黑素体与全血的吸收比光谱的曲线图；
图12B是沿由图5A中的虚线表示的横切线的每个像素的时间轨迹图。在该时间轨迹图中，横轴对应于沿该横切线的距离，且纵轴对应于注射CTC后的时间；
图12C是图12B的数据的2D傅里叶变换图。在时空域中具有匹配斜率的多条线(即，相似的速度)被映射到与图12C的图相对应的时空频域中的单条线上；
图13A是注射CTC后的小鼠大脑皮质的无标记SIP-PACT图像；
图13B是沿由图13A中的虚线表示的动脉横切线的各个像素的时间轨迹图(其类似于图12B的时间轨迹图)；
图13C是图13B的数据的2D傅里叶变换图(类似于图12C的图)；
图14A是注入的CTC停止移动后的小鼠脑皮质的无标记SIP-PACT图像；
图14B是沿图14C中虚线所示的各个像素的PA信号振幅随时间的变化的图；图14B中的线表示一组CTC在停止运动之前的中心位置的轨迹。图14B中的平高线表示这组CTC停止运动的轨迹和时间；
图14C包含示出了图14A的无标记SIP-PACT图像中由图14A中白色虚线框表示的区域内的放大部的图像序列；图14C的这些图像是在注射CTC后的一段时间内获得的。在图14C的各个图像内，叠加的叉号表示被跟踪的CTC的初始中心位置，叠加的点表示图像中被跟踪的CTC的中心位置，且虚线表示被跟踪的CTC的轨迹；
图15A包含在注射PA造影剂之后的不同时间获得的小鼠皮质的SIP-PACT图像序列。每个图像叠加有彩色图，该彩色图表示在各个时间测量的相对于注射PA造影剂之前获得的对应PA信号的差分PA信号的振幅。
图15B是注射PA造影剂后一段时间内小鼠大脑的总PA信号随时间变化的曲线图。
图16包括注射PA造影剂后的不同时间的穿过下腹腔的横断面SIP-PACT图像序列，以提供全身的染料灌注的可视化。在图16中，对应于腹部器官的区域用虚线和标记描绘：肠(IN)、左肾(LK)、右肾(RK)和脾脏(SP)；
图17是示出了一个方面中的用于通过使用DUFA-MUTE MR成像数据获得PET成像用的衰减图的SIP-PACT系统的元件的框图；以及
图18是描述了一个方面中的双SOS图像重建方法的步骤的流程图。
图19是根据本发明一个方面的用于动物脑成像的SIP-PACT系统的示意图。
图20是示出了使用根据本发明一个方面的SIP-PACT系统获得的大鼠全脑的冠状面中的脉管系统的图像。
图21是示出了图20所示的大鼠大脑的不同功能区的划分的图像。
图22是示出了图21中标记所示的16个功能区的相关矩阵的图像。这些功能区包括：海马区(Hip)、肠(IN)、左肾(LK)、左肝叶(LLV)、初级运动皮质(M1)、次级运动皮质(M2)、右肾(RK)、右肝叶(RLV)、异后扣带皮质(retrosplenial dysgranular cortex,RSD)、后扣带回皮质(RSGc)、初级体感皮质-肩部区域(S1Sh)、初级体感皮质-后肢区域(S1HL)、脊髓(SC)、脾脏(SP)、脾静脉(SV)和丘脑(Thal)。
图23是示出了对大脑两侧的RSGc区域(顶行)、海马区域(中间行)和丘脑区域(底行)进行基于种子点的功能连接分析的结果的一系列大脑图像。
图24A是示出了大鼠大脑的相关图的图像，其中左右种子点由叠加在大脑图像上的叉号标记出。
图24B是示出了大鼠大脑的相关图的图像，其中左右种子点由叠加在大脑图像上的叉号标记出。
图24C是由图24A中的叉号标记的对侧区域中的PA信号的自发变化的曲线图。
图24D是由图24B中的叉号标记的对侧区域中的PA信号的自发变化的曲线图。
图24E是图24A中的相关区域中的PA信号的频率分布的曲线图。
图24F是图24B中的相关区域中的PA信号的频率分布的曲线图。
图24G是在种子区域(右交叉点)和附近区域处获得的PA信号之间的时间相关函数(蓝色曲线，对应于(a)中右脑上的高强度斑点)或同一种子区域和对侧区域处获得的PA信号之间的时间相关函数(红色曲线，对应于图24A中左脑上的高强度斑点)的曲线图。
图24E是在种子区域(右交叉点)和附近区域处获得的PA信号之间的时间相关函数(蓝色曲线，对应于图24B中的右脑上的高强度斑点)或同一种子区域和对侧区域处获得的PA信号之间的时间相关函数(红色曲线，对应于图24B中左脑上的高强度斑点)的曲线图。
图25是用于使用根据本发明一个方面的SIP-PACT系统进行全身成像的动物保持器的示意图。
图26A是示出了小鼠皮质脉管系统的上矢状窦(SSS)的增强单极图像。
图26B是使用半时(half-time)双声速全局后向投影重建的示出了小鼠皮质脉管系统的上矢状窦(SSS)的图像。
图26C是示出了两个肝叶的腹主动脉(AA)、下腔静脉(IVC)、左肝叶(LLV)、门静脉(PV)和右肝叶(RLV)的增强单极图像。
图26D是使用半时双声速全局后向投影重建的示出了两个肝叶的腹主动脉(AA)、下腔静脉(IVC)、左肝叶(LLV)、门静脉(PV)和右肝叶(RLV)的图像。
图26E是示出了下腹腔的脊柱肌肉(BM)、盲肠(CM)、肠(IN)、左肾(LK)、右肾(RK)、脊髓(SC)和脾脏(SP)的增强单极图像。
图26F是使用半时双声速全局后向投影重建的示出了下腹腔的脊柱肌肉(BM)、盲肠(CM)、肠(IN)、左肾(LK)、右肾(RK)、脊髓(SC)和脾脏(SP)的图像。
图27是示出了上腹腔的横断面图像的图像，其中叠加的圆圈用来标记图像内的选择用于信号振幅量化的血管，且叠加的虚线方框用来标记图像中的选择用于噪声水平量化的区域。
图28是将SIP-PACT系统计算出的检测灵敏度(血红蛋白的NEC)与以前报道的灵敏度值进行比较的图。
图29是由根据本发明一个方面的SIP-PACT获得的从大脑到下腹腔的小鼠全身解剖结构的一系列横断面图像：腹主动脉(AA)、脊柱肌肉(BM)、盲肠(CM)、心脏(HT)、肠(IN)、下腔静脉(IVC)、左肾(LK)、左肺(LL)、左肝叶(LLV)、肝(LV)、门静脉(PV)、右肾(RK)、右肺(RL)、右肝叶(RLV)、脊髓(SC)、脾脏(SP)、上矢状窦(SSS)、胸骨(ST)、脾静脉(SV)、胸主动脉(TA)和椎骨(VE)。
图30是冷冻小鼠的从图31中图像的大致对应的位置截取的横断面的一系列肉眼可见的参考RGB图像：肾上腺(AG)、膀胱(B)、肠(IN)、髂骨体(IB)、髂静脉(IV)、肾(K)、肝(L)、胰腺(P)、胃(S)、脊髓(SC)、脾脏(SP)、胸主动脉(THA)和腔静脉(VC)。
图31是通过从iThera Medical GmbH商购的现有PACT系统获得的一系列横断面图像。
图32是通过SIP-PACT系统获取的一系列八个连续图像。
图33是与图32的一系列图像中的第一个图像对应的SIP-PACT图像。
图34是图33的图像中的位于虚线框内的一部分的放大图。
图35是根据通过使用来自图33的原始数据进行8：1多路复用模拟产生的数据重建的PACT图像。
图36是图35的图像中的位于虚线框内的一部分的放大图。
图37是示出了沿着由图33和35中的叠加线表示的线性横切线的PA信号振幅分布的曲线图。
图38是比较SIP-PACT图像与使用模拟多路复用获得的PACT图像的对比度噪声比的图。
图39A是以90°的检测视角重建的SIP-PACT图像。
图39B是以180°的检测视角重建的SIP-PACT图像。
图39C是以270°的检测视角重建的SIP-PACT图像。
图39D是以360°的检测视角重建的SIP-PACT图像。
图40A是使用全时(full-time)双声速全局后向投影和360°的检测视角重建的SIP-PACT图像。
图40B是使用全时双声速全局后向投影和270°的检测视角重建的SIP-PACT图像。
图40C是图40A与图40B之间的差分图像。
图40D是使用半时双声速全局后向投影和360°检测视角重建的SIP-PACT图像。
图40E是使用半时双声速全局后向投影和270°的检测视角重建的SIP-PACT图像。
图40F是图40D与图40E之间的差分图像。
图40G是图40A与图40D之间的差分图像。
图41A示出了SIP-PACT图像的呼吸运动的时空图(上图)与压力传感器测量值(下图)的共同登记测量。
图41B示出了图41A的时空图和压力传感器测量值的傅里叶变换。
图41C示出了SIP-PACT图像的心跳的时空图(上图)和ECG测量值(下图)的同时记录测量。
图41D示出了图41C的时空图和ECG测量值的傅里叶变换。
图42A是示出了上胸腔的横断面图像的图像。
图42B是从由图42A的图像中的重叠线表示的两个横切线提取的PA信号的时空图，其中以50Hz的帧速率进行成像。
图42C是从由图42A的图像中的叠加线表示的两个横切线提取的PA信号的时空图，其中以10Hz的帧速率进行成像。
图42D是示出了图42B的50Hz时空图的傅里叶变换的曲线图，其分别示出了呼吸频率和心跳频率。
图42E是示出了图42C的10Hz时空图的傅里叶变换的曲线图，其示出了呼吸频率，心跳频率由于帧速率低而与呼吸频率混叠。
图43是SBH-PACT乳房成像系统的示意图。
图44是SBH-PACT乳房成像系统的电气元件的示意图。
具体实施方式
在各个方面中，公开了一种用于小动物全身成像的单脉冲全景光声计算机断层成像(SIP-PACT)系统。SIP-PACT系统能够获取具有高时空分辨率、强解剖和功能对比度、成像动物深穿透性和全景保真度等特点的PA图像。在一个方面中，SIP-PACT系统可以穿透约3cm的活体组织，通过仅使用单个激光脉冲获取与一个成像平面对应的整个图像重建所需的所有PA信号，以50Hz的帧速率获得具有100μm分辨率的多个横断面图像。通过使用本发明公开的SIP-PACT系统获取同一成像平面内的重复图像，可以利用清晰的子器官解剖和功能细节对全身动力学进行实时成像，且还可以在不需要标记的情况下在体跟踪循环的黑素瘤细胞。本发明公开的SIP-PACT系统获取的图像可以推进与药理学、病理学和肿瘤学等相关的研究。
在各个方面中，本发明公开的SIP-PACT系统能够以高的时空分辨率和图像质量捕获结构、功能和/或细胞小动物全身图像。SIP-PACT系统架构能够实现的成像能力通过同时实现高的空间分辨率和快的数据采集速度突破了现有全身成像系统的若干限制。在一个方面中，可以通过设置具有某一视场的全环形超声换能器阵列(其被配置成检测整个成像平面上的PA信号)来实现SIP-PACT系统的高空间分辨率声学检测，从而最小化局部视图伪影。此外，通过全环形超声换能器阵列中的各个换能器的一对一映射预放大和模拟数字采样，同时还能够实现SIP-PACT系统的高时间分辨率。在各个方面中，获得的高时空分辨率使得能够使用单个激光脉冲获取PA图像，在成像平面内获得足够数量和空间分布的PA信号来重建一个完整的2D图像。
除了设置有具有增强的空间灵敏度和数据采集速度的超声传感元件之外，SIP-PACT系统还利用新的双声速全局后向投影(dual-speed-of-sound universal back-projection,双SOS UBP)算法来补偿成像动物体内声学不均匀性的一阶效应，从而进一步提高使用SIP-PACT系统获得的PA图像的保真度和质量。双SOS UBP算法通过对声学不均匀性的一阶效应进行补偿克服了现有图像重建方法的限制，而不增加信号解调和图像重建的复杂性。现有方法要么使用耗时的迭代声速校正，要么需要额外的硬件和软件来获取要成像的动物体内的声速(SOS)图以便解决声学不均匀性。双重SOS UBP算法是现有全局后向投影(UBP)算法的延伸，其在不显著影响UPB算法的主要优势(快速的图像重建时间)以及无需额外的硬件或软件的情况下解决声学不均匀性。
在各个方面中，SIP-PACT系统能够实现至少几个新的全身成像能力，与前文所述的非光学方法形成性能互补。作为非限制性示例，SIP-PACT系统可以对小鼠全身的内部解剖结构进行非侵入性成像，在不需要造影剂或其他外源性标记的情况下以50Hz帧速率清晰地分辨子器官脉管系统和内部器官结构。在这样高的时空分辨率下，可以清晰地观察到与心跳和呼吸相关的生物动力学而没有运动伪影。SIP-PACT系统还可以利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的吸收光谱特征，以相对较高的帧速率提供小鼠大脑和全身功能成像。此外，通过组合超声编码的PA流动造影(flowography)方法，SIP-PACT系统还可以在不需要外源性标记的情况下测量全身血流速度。结合本文所述的功能成像能力，一个方面中的SIP-PACT系统可以以相对高的帧速率实现对全身氧消耗代谢速率的非侵入性成像，这能够提供关于肿瘤或其他生理结构的氧消耗的定量信息。在另一方面中，可使用SIP-PACT系统来对小鼠的大脑和/或内部器官中的近红外(NIR)染料的灌注过程进行成像，以实现对这些结构的分子成像。在又一方面中，可使用SIP-PACT系统在无需标记的情况下可视化并跟踪活体小鼠大脑中的循环肿瘤细胞(CTC)。
由于上文所述的所有超声换能器通道的完全并行化数据采集，SIP-PACT系统能够在单个激光照射中实现宽视场光声成像，而无需进行扫描或多路复用来形成图像。在各个方面中，SIP-PACT系统可以以微秒的时间尺度(包括与激光激发和声传播有关的时间)捕获对象的快照图像，这足以快速地观察细胞尺度以上的大多数生物过程而没有运动伪影。
在另一方面中，SIP-PACT系统可以如下文所述进行配置，从而以至少1kHz的帧速率至高达约20kHz的硬件限制帧速率获得2D图像。在这种高的成像速度下，SIP-PACT系统可用于单动作电位脉冲的全脑神经成像。现有的神经成像方法利用诸如双光子显微术(two-photon microscopy)等现有高分辨率光学方法，或利用诸如功能性MRI等其它具有深穿透性的现有非光学方法。这些现有的高分辨率光学方法提供浅层且高度局部化的信息，对神经元功能的全局图像的洞察力有限，且现有的具有深穿透性的非光学方法通常具有相对有限的时空分辨率。因此，对神经元和复杂神经回路在时间和空间上如何相互作用的研究目前可能因缺乏能够深入大脑成像来对快速的神经元活动(例如，以亚毫秒至毫秒的时间尺度发生的动作电位和亚阈值事件的传播)进行可视化的造影剂和图像形成技术而受阻。在此另一方面中，SIP-PACT系统可以在更全局的背景下以高的时空分辨率检测局部神经活动，以增强对这些局部神经活动如何交换、通信和累积以产生行为后果的理解。当与压敏的PA蛋白或染料结合使用时，SIP-PACT系统可以实现全脑(whole-brain)和高时空分辨率的神经成像的挑战性任务。
I.SIP-PACT系统
图1A和图1B是图示了两个方面中的SIP-PACT系统的各种元件的布置的示意图。在图1A和图1B中所示的这两个方面中，SIP-PACT系统包括至少一个激光源，其被配置成产生多个激光脉冲，这些激光脉冲通过一个或多个光学元件被引导至待成像动物整个身体的至少一部分。多个激光脉冲照射动物整个身体内的多个生物结构，从而诱导产生多个PA信号。
再次参见图1A和图1B，可通过组合到SIP-PACT系统中的超声换能器阵列(在图1A和图1B中用USTA表示)来检测多个PA信号。如下文额外详述，图1A和图1B所示的SIP-PACT系统还包括被配置成对由超声换能器阵列检测到的多个PA信号进行放大的多个前置放大器，以最小限度地引入噪声。在一个方面中，超声换能器阵列的每个超声换能器可被直接连接到被配置成专门对由超声换能器阵列中的单个超声换能器接收到的PA信号进行放大的前置放大器。不受任何特定理论的限制，多个前置放大器与超声换能器阵列中的多个超声换能器的直接连接使得不需要将测量的PA信号从多个超声换能器多路复用至共享的前置放大器，从而减少了数据采集时间。另外，通过如上所述对检测的PA信号进行高度并行化放大，可以减少放大之前被引入到多个PA信号中的噪声，这是因为各个前置放大器与超声换能器阵列中的各个对应的超声换能器的直接连接减少了潜在地产生噪声的电引线、连接部和/或接头。
在各个方面中，SIP-PACT系统的帧速率可受到以下各种因素中的任何一个或多个的影响，这些因素包括但不限于：激光脉冲重复频率以及与数据采集和与SIP-PACT成像相关的其他过程(诸如信号放大、模数转换和数据缓冲/存储等)相关的硬件处理速率。如上所述，超声换能器的全环形阵列布置以及换能器、前置放大器和/或模数转换器的并行化布置减少了这些因素中的许多因素的影响，从而实现了能够进行小动物的生物动力学测量的高时空分辨率。
在各个方面中，SIP-PACT系统可被配置成获得沿着动物整个身体的各个轴位的大脑图像和/或全身图像。图1A示意性地图示了被配置成获得大脑图像的SIP-PACT系统，该SIP-PACT系统包括布置成将单漫射波束形式的激光脉冲从上方引导至小动物的大脑的光学元件，如图1C中详细所述。图1B示意性地图示了被配置成获得各个轴位的全身图像的SIP-PACT系统，该SIP-PACT系统包括布置成引导环形波束形式的激光脉冲的光学元件，如图1D中详细所述。该环形波束朝与待成像的单个轴位相对应的预选成像平面内放射状地传输光。在一个方面中，SIP-PACT系统还可包括诸如磁基扫描仪(magnetic base scanner,MBS；参见图1B)等至少一个扫描元件，其被配置成平移和/或旋转小动物，以便重新定位动物的整个身体，使得环形波束照射另一个预定的待成像轴位。
再次参见图1B，SIP-PACT系统还可组合辅助设备，包括但不限于数据采集系统(DAQ)和计算机。辅助设备可被配置成协调SIP-PACT系统的各种装置(例如，用于获取适于生成SIP-PACT图像的多个PA信号的激光源、超声换能器阵列和/或扫描元件)的操作。辅助设备可被配置成从超声换能器阵列接收放大的PA信号、对放大的PA信号进行调节以增强信噪比和/或使用重建算法重建SIP-PACT图像。
在另外的各个方面中，可以修改SIP-PACT系统以执行2D或3D乳房成像。在一个方面中，单次屏气PACT系统(single breath-hold PACT system,SBH-PACT)能够实现非侵入性乳房成像，其具有如本文所述的SIP-PACT成像的益处，包括但不限于深穿透性、高时空分辨率和2D/3D可切换模式。SIP-PACT成像实现的增强的时空分辨率和扩展的成像能力进一步扩展了现有的非侵入性乳房成像方法的能力，例如，深穿透性，从而提供了额外的诊断能力(包括但不限于灵敏的乳腺癌检测)。在一个方面中，SBH-PACT系统具有至少10Hz的相对高的成帧速率，使得能够在患者的单次屏气期间完成3D成像。与现有的乳房成像方法(例如，乳腺X线照相术)相比，SBH-PACT利用非电离辐射，对致密型乳腺表现出敏感性，并且在成像期间仅朝着胸壁轻微压迫乳房，施加较少的疼痛或没有施加疼痛。此外，SBH-PACT可通过量化肿瘤中的血管密度来区分恶性肿瘤与良性肿瘤。
图45是一个方面中的SBH-PACT系统的示意图。SBH-PACT系统包括照射激光器、超声换能器阵列、信号放大/采集模块、线性扫描平台和病床。在本方面中，照射激光器产生1064nm的激光束(PRO-350-10，Quanta-Ray，脉冲重复频率为10Hz，脉冲宽度为8至12ns)，该激光束穿过实验室抛光的轴棱锥透镜(直径为25毫米，顶角为160°)，然后通过工程漫射器(EDC-10-A-2s，RPC Photonics公司)进行扩展，以形成圆环形光束。激光能量密度(20mJ/cm2)被选择为符合美国国家标准协会(ANSI)对激光曝光的安全限制(在10Hz的脉冲重复频率和1064nm下，100mJ/cm2)。
为了实现2D全景声学检测，SBH-PACT系统包括512阵元全环形超声换能器阵列(Imasonic，Inc.；环直径为220mm；中心频率为2.25MHz；超过95％的单向带宽)。每个阵元都有一个扁平矩形孔(阵元高度尺寸为5mm；节距(pitch)为1.35mm；阵元间间隔为0.7mm)。超声换能器阵列外壳安装在不锈钢棒(直径为25毫米)上，并被包围在丙烯酸水箱中。线性台(THK America,Inc.,KR4610D)固定在水箱下方，并被配置成通过不锈钢杆沿高度方向移动换能器阵列。四组实验室制造的128通道前置放大器(26dB增益)被放置在水箱周围，并通过信号电缆束连接到超声波阵列外壳。每组前置放大器还连接到128通道数据采集系统(SonixDAQ，Ultrasonix Medical ULC；40MHz采样率；12位动力学范围)，可编程放大高达51dB。数字化的射频数据首先被存储在板载缓冲器中，然后通过通用串行总线2.0传输到计算机(见图44)。数据采集系统被配置成在每次激光脉冲激发后100μs内记录PA信号。为了同步SBH-PACT系统，使用激光器的外部触发器来触发数据采集系统和线性扫描器。
在使用过程中，患者摆成俯卧位，一个乳房依托并置于成像床中的大孔中。固定在丙烯酸管顶部的琼脂枕轻轻地朝胸壁按压乳房。与头尾位或内外斜位乳房压迫相比，朝胸壁的压迫不仅可以避免疼痛，而且还可以使乳腺组织的厚度最小，以便光从乳头穿透至胸壁。激光从患者乳房下方照射乳房，且超声换能器阵列检测周向围绕乳房的光声波。光束经由轴棱锥透镜及随后的工程漫射器被转换成圆环形状(donut shape)。与高斯光束相比，环形光束在乳房内部提供更均匀的照射，并且还在具有更高色素浓度的乳头和乳晕上沉积更少的能量。所选择的1064nm的照射波长具有在乳腺组织内光学衰减低的特点，从而能够在乳腺组织中实现足够的光学穿透以进行PACT成像。
在下文中对各个方面中的SIP-PACT和SBH-PACT系统的各个元件进行了详细描述。
a)换能器阵列
在各个方面中，SIP-PACT系统包括用于检测动物整个身体内的多个PA信号的超声换能器阵列。该超声换能器阵列包括多个超声换能器，其布置成形成包围待成像动物整个身体的至少一部分的阵列。在各个方面中，多个超声换能器的布置可被配置成使得能够在使用SIP-PACT系统获得的每个全身图像的整个空间范围内实现完全检测覆盖。在一个方面中，完全检测覆盖可以是穿过动物整个身体或大脑的轴向切片的整个范围。在另一方面中，完全检测覆盖可以是包含动物整个身体的至少一部分的3D体积。
在一个方面中，通过组合超声换能器阵列实现了完全检测覆盖，使得不需要依赖于扫描超声换能器和使用多个激光脉冲来获取每个PA图像。因此，各个方面中的SIP-PACT系统能够响应于单个激光脉冲检测足以重建整个2D或3D图像的PA信号，使得相对于现有PACT系统或其他成像模式具有显着更高的帧速率。
在各个方面中，超声换能器阵列可被布置为任何2D或3D构造而没有限制。在各个方面中，多个超声换能器通常布置成包围待成像动物整个身体的至少一部分的阵列，以能够实现对由SIP-PACT系统获得的每个图像的完全检测覆盖。超声换能器阵列中的换能器的合适布置的非限制性示例包括：线性阵列全环形、半环、椭圆、圆柱、半球、全球和任何其他合适的换能器布置。在各个方面中，可以扫描布置成2D构造的超声换能器阵列，以便获得足以重建整个2D或3D图像的PA信号。作为非限制性示例，可以沿旋转图案扫描线性阵列，以获得足以重建整个3D图像的PA信号。
在一个方面中，超声换能器阵列可以是全环形超声换能器阵列，其中待成像的动物的至少一部分位于环的内部。在本方面中，全环形超声换能器阵列可包括分布在整个环的圆周上的多个超声换能器。可至少基于以下几个因素中的任何一个或多个因素来选择全环形超声换能器阵列中包含的换能器的数量，这些因素包括但不限于：期望的检测分辨率、沿着环的圆周的可用空间、环的尺寸以及任何其他相关因素。在各个方面中，全环形超声换能器阵列可包括至少约10个换能器，直至约1600个换能器或更多。
在各个方面中，可至少基于几个因素中的任何一个或多个因素来选择超声换能器阵列中的换能器的数量。更多数量的换能器可以提高使用SIP-PACT系统获得的PA图像的分辨率，但是更多数量的换能器同样会使得前置放大器装置中需要额外的前置放大器通道，模拟数字采样装置中需要额外的数据通道，以实现如下所述的并行化放大和数据采样。待使用SIP-PACT系统成像的动物的身体尺寸也会影响超声换能器阵列中包含的换能器的数量。对较大的动物进行成像可能会需要更大的阵列尺寸，并且在超声换能器阵列中包括更多的换能器，以使由SIP-PACT系统获得的PA图像具有期望的分辨率。超声换能器阵列中更多数量的换能器还会影响帧速率，这是因为在信号调理和PA图像重建期间，由额外的换能器获得的额外PA信号数据会需要额外的时间来处理。
作为非限制性示例，具有512个阵元的全环形换能器阵列可实现在直径约16mm的视场(FOV)内对目标进行采样，如下面的等式所确定的：
其中，N＝512是真元的数量，λ＝200μm是对应于换能器的高截止频率的波长，且D是FOV的直径。在16mm的FOV内，由具有512个阵元的全环形换能器阵列获得的PA信号产生的重建图像具有均一的分辨率。不受任何特定理论的限制，更多数量的换能器可以增大具有均一分辨率的FOV。
在各个方面中，超声换能器阵列中包括的超声换能器的类型可以是任何合适的换能器类型而没有限制。在一个方面中，超声换能器阵列中包括的所有超声换能器可以是聚焦超声换能器，包括但不限于柱形聚焦超声换能器。在一个方面中，所有聚焦的换能器可以聚焦在与环的几何中心重合的共同中心点。在其他方面中，至少一部分超声换能器可以聚焦在彼此不同的位置。在又一其他方面中，超声换能器阵列中的超声换能器可包括聚焦超声换能器和未聚焦超声换能器的任何组合。
作为非限制性示例，包括所有聚焦换能器阵元(例如，柱形聚焦换能器阵元)的全环形换能器阵列可被组合到用于2D成像的SIP-PACT成像系统中。不受任何特定理论的限制，聚焦换能器的组合提高了重建PA图像的高度分辨率和换能器阵列在2D焦平面内的灵敏度。作为另一个非限制性示例，包括所有未聚焦换能器阵元的换能器阵列可被组合到用于3D成像的SIP-PACT成像系统中。
在其他各方面中，表征换能器阵列中的各个换能器的性能的操作参数可被选择为与使用单个激光脉冲波长、两个激光脉冲波长或三个以上激光脉冲波长照射待成像区域的PACT成像兼容。另外，换能器阵列中的各个换能器的采样率可被选择为使得能够以高达约20kHz的适当高的帧速率进行SIP-PACT成像。
在各个方面中，SIP-PACT系统可具有由激光重复频率确定的约10Hz至约20kHz的帧速率。在其他各方面中，用于控制SIP-PACT系统的各种装置和/或元件的操作的软件可被修改为以低于由激光重复频率确定的帧速率的帧速率操作SIP-PACT系统。在这些其他各方面中，SIP-PACT系统可以以约5Hz、约2Hz、约1Hz或更低的帧速率进行操作。
在一个示例性方面中，SIP-PACT系统可包括512阵元全环形超声换能器阵列(Imasonic,Inc.,5MHz,90％单向带宽)。在本示例性方面中，每个换能器可具有0.02NA的圆柱形焦点、20mm的元件高度尺寸、0.061mm的节距和0.01mm的振元间间隔。在这种布置中，全环形超声换能器阵列能够实现2D全景平面内声学检测，从而避免与PA波的定向发射相关的局部视野伪影(partial-view artifact)。在一个方面中，如上所述的512振元全环形超声换能器阵列提供了约30mm直径的视场(FOV)、约100μm的各向同性的面内分辨率以及全景保真度(即，没有局部视野伪影)。
在各个方面中，超声换能器阵列还可包含一对一映射的预放大，其中换能器阵列中的每个超声换能器可与一个专用的前置放大器通道直接连接，一个前置放大器通道被配置成仅对由超声换能器阵列的一个超声换能器检测到的那些PA信号进行预放大，从而实现对由超声换能器阵列中的多个换能器检测到的PA信号的并行预放大。在此各方面中，多个前置放大器通道可通过最小长度的电连接电缆可操作地连接到对应的多个超声换能器。在一个方面中，多个前置放大器通道可直接连接到对应的多个超声换能器，以完全排除电连接电缆。不受任何特定理论的限制，每个前置放大器通道与其对应的超声换能器的直接连接使得从该对应的超声换能器由该前置放大器通道接收的检测PA信号内的噪声最小化，从而降低了每个前置放大器通道产生的预放大PA信号内的噪声。
可将任何一个或多个合适的前置放大器装置组合到SIP-PACT系统而没有限制。在一个方面中，可将包括多个前置放大器通道的单个前置放大器装置组合到SIP-PACT系统中，只要该单个预放大器装置中提供的前置放大器通道的数量匹配或超过超声换能器阵列中的超声换能器的总数。在另一方面中，可将两个以上的前置放大器装置组合到SIP-PACT系统，只要这两个以上的前置放大器装置中的前置放大器通道的总数匹配或超过超声换能器阵列中的超声换能器的总数。在一个方面中，SIP-PACT系统可包括单个的具有26dB增益的512通道前置放大器，该512通道前置放大器直接连接到全环形超声换能器阵列的外壳，使得连接电缆长度最小化以减少电缆噪声。
在各个方面中，至少一个前置放大器装置的多个前置放大器通道的前置放大器增益可以是任何合适的值而没有限制。选择用于SIP-PACT系统的前置放大器增益可受到至少以下几个因素中的一个或多个因素的影响，这些因素包括但不限于：可接受的信噪比以及SIP-PACT系统的其他数据采集和数据处理元件(例如，模拟数字采样装置、信号放大器、缓冲器和计算装置)的操作参数。不受任何特定理论的限制，前置放大器增益可被选择为落入适当高的范围内，以便能够以最小的信号污染传输PA信号，但是低于如下增益，该增益可能使如下文所述的用于对放大的PA信号进行数字化的数据采集(DAQ)系统的动力学范围饱和。在各个方面中，至少一个前置放大器装置的多个前置放大器通道的前置放大器增益可以是至少约5dB、至少约7dB、至少约9dB、至少约11dB、至少约13dB、至少约15dB、至少约17dB、至少约19dB、至少约21dB、至少约23dB、至少约25dB以及至少约30dB。
在其他各方面中，SIP-PACT系统还可包含一对一映射的模拟数字采样，其中每个前置放大器可操作地连接到模拟数字采样装置的对应专用数据通道，以实现对多个预放大PA信号的并行化模拟数字采样。由每个单独的前置放大器通道产生的预放大PA信号由至少一个模拟数字采样装置的单个专用数据通道接收。可将任何一个或多个合适的模拟数字采样装置组合到SIP-PACT系统中而没有限制。在一个方面中，可将包括多个通道的单个模拟数字采样装置组合到SIP-PACT系统中，只要该单个模拟数字采样装置中提供的数据通道的数量匹配或超过至少一个前置放大器装置的前置放大器通道的总数。在另一方面中，可将两个以上的模拟数字采样装置组合到SIP-PACT系统中，只要这两个以上的模拟数字采样装置中的数据通道的总数匹配或超过至少一个前置放大器装置的前置放大器通道的总数。
在一个示例性方面中，通过包括四个模拟数字采样装置(SonixDAQ,UltrasonixMedical ULC，每个装置有128个通道，40MHz的采样率，12位动态范围)的512通道数据采集(DAQ)系统对预放大的PA信号进行了数字化，可编程放大高达51dB。在一个方面中，可将数字化的PA信号存储在板载缓冲器中，然后经由USB 2.0连接而传输至计算装置。在另一方面中，可将经至少一个模拟数字采样装置数字化的PA信号直接传输至计算装置。
在各个方面中，使用二维(2D)声学检测几何结构来实现SIP-PACT成像，且SIP-PACT系统被配置成使用单个激光脉冲的照射来形成动物整个身体的每个2D横断面图像。2D横断面图像的面内分辨率由声学飞行时间(time-of-flight)分辨率决定，且高度分辨率由声学焦点和中心声学频率决定。不受任何特定理论的限制，这两种分辨率均可通过在换能器阵列中组合更高频率的超声换能器来提高。在一个方面中，数据采集(DAQ)系统可提供并行的512个通道，以能够以80MHz的采样率对换能器阵列中的每个超声换能器进行完全并行化处理。在本方面中，80MHz的采样率可以与包括具有15MHz中心频率的换能器的超声换能器阵列和/或能够以kHz级别的脉冲重复频率产生激光脉冲的激光源兼容，从而能够实现更出色的空间分辨率和更高的成像速度。在各个方面中，通过组合更高频率的超声换能器和高脉冲重复频率的激光源能够提高SIP-PACT成像的时空分辨率，使得可以胜任相对苛刻的成像任务，包括但不限于神经成像。
在各个方面中，与待成像动物的透射率匹配的声耦元素可被定位在动物的外表面与超声换能器阵列之间。任何已知的在待成像动物的一部分与声学换能器阵列的换能器之间提供声学透射材料的装置、成分和方法可作为声耦元素被组合到SIP-PACT系统而没有限制。合适的声耦剂的非限制性示例包括声耦合凝胶、包含声耦合介质(例如，水)的箱体以及它们的任何组合。在一个非限制性示例中，待成像动物的至少一部分可被浸没在水箱中。在各个方面中，可将额外的装置(包括但不限于压缩元件、真空泵和任何其他合适装置)组合到SIP-PACT系统中，以去除和/或抑制声耦合介质内的任何气泡(这可能导致产生与超声换能器阵列的聚焦区域内的结构无关的混杂PA信号)的产生。
b)脉冲激光器及相关光学元件
再次参见图1A和图1B，SIP-PACT系统还包括至少一个脉冲激光器，其被配置成产生多个激光脉冲，这些激光脉冲通过使用至少一个光学元件被引导到动物整个身体中。在一个方面中，由至少一个脉冲激光器产生的每个激光脉冲被配置成在全身的激光脉冲所指向的部分内激发多个PA信号。如前文所述，由单个激光脉冲激发的多个PA信号被换能器阵列检测，并重建为PA图像。
在各个方面中，至少一个脉冲激光器中的每个脉冲激光器可产生某一脉冲波长的多个激光脉冲。可至少基于以下几个因素中的任何一个或多个因素来选择脉冲波长，这些因素包括但不限于：通过脉冲波长增强对待成像的特定组织的穿透性、增强感兴趣结构相对于周围结构的对比度(这可用于循环肿瘤细胞的非标记可视化)以及增强外源性结构的对比度(这可用于对诸如NIR染料等造影剂灌注的SIP-PACT成像)。在一个方面中，可选择约650nm到约1350nm的脉冲波长，以最大化穿过待成像哺乳动物整个身体的光学穿透性，因为这个波长范围包含相对于落在该“光学窗口”之外的波长在哺乳动物组织内衰减得较少的脉冲波长。在一个特定方面中，可选择约1064nm的脉冲波长来使用SIP-PACT系统在哺乳动物组织中实现PA成像。
在一个方面中，至少一个脉冲激光器可根据需要产生单个波长、两个(双)波长或三个以上(多个)波长的激光脉冲。在各个方面中，可以产生一个或多个波长在约650nm至约1350nm的范围内的多个激光脉冲，从而实现动物对象的全身成像的最大光学穿透。不受任何特定理论的限制，该波长范围具有增强对生物组织的穿透性的特点；例如，先前已知该波长范围对应于在哺乳动物组织中衰减得最少的光的脉冲波长。
在一个方面中，SIP-PACT系统可使用选择用来增强对待成像的特定组织的穿透性和/或增强感兴趣结构相对于周围结构的对比度的单脉冲波长。在另一方面中，SIP-PACT系统可使用双脉冲波长和/或多脉冲波长来实现功能成像，包括但不限于确定血液和其他组织内的氧饱和度。例如，可选择第一脉冲波长来实现氧合血红蛋白的最大对比度，并且可选择第二脉冲波长来实现脱氧血红蛋白的最大对比度，或者替代地，实现所有血红蛋白的最大对比度。还可选择双/多脉冲波长用来增强不同结构(例如，血细胞、CTC、白细胞和诸如NIR染料等造影剂)的对比度，或增强感兴趣的外源性结构(即，诸如NIR染料等造影剂的灌注)的对比。在各个方面中，SIP-PACT系统可包括产生单脉冲波长的激光脉冲的脉冲激光器，包括但不限于：720nm激光器，例如，具有20Hz的重复频率和12ns的脉冲宽度的LS-2145-LT-150掺钛蓝宝石(Ti-Sa)脉冲激光器(Symphotic Tii)；1064nm激光器，例如，具有50Hz的重复频率和5ns至9ns的脉冲宽度的DLS9050脉冲激光器(Continuum)；以及任何其他合适的脉冲激光器。
作为非限制性示例，如图11A所示，在约600nm至800nm的波长范围内，脱氧血红蛋白的摩尔光学吸收远高于氧合血红蛋白的摩尔光学吸收。因此，响应于该600nm至800nm波长范围内的激光脉冲的照射而激发的PA信号会对脱氧血红蛋白的浓度变化更敏感，如图11B所示。在一个方面中，可选择中间脉冲波长(包括但不限于720nm)用来进行全身功能成像，以平衡合适的穿透深度和脱氧血红蛋白敏感性等因素。
作为另一个非限制性示例，如图12A所示，黑素体的光学吸收随着波长的增加而缓慢降低，且血红蛋白的光学吸收在远红和近红外区域内相对较弱。如图12A进一步所示，黑色素体与全血(约85％sO2)的光学吸收比在约680nm处达到峰值。在一个方面中，被配置成产生约680nm激发脉冲波长的多个激光脉冲的脉冲激光器可用于使用如本文所述的SIP-PACT系统对循环黑色素瘤癌细胞进行成像，该脉冲激光器包括但不限于使用basiScan-M/280(Newport)光学参量振荡器(OPO)的具有10Hz重复频率和6ns脉冲宽度的Q-Smart 850脉冲激光器(Quantel)。
在各个方面中，SIP-PACT系统的每个脉冲激光器被配置成以大约1Hz至大约20kHz的脉冲重复频率发射多个激光脉冲。可至少基于以下几个因素中的任何一个或多个因素来选择每个脉冲激光器的脉冲重复频率，这些因素包括但不限于：获得期望的帧速率(即，时间分辨率)以减少运动伪影；捕获诸如造影剂灌注等过程；捕获诸如动作电位的传播、钙反应(calcium response)和/或心跳等生理过程；确保组织在各个激光脉冲之间松弛，以最小化由与先前激光脉冲有关的残余温度或压力波动引起的伪影；以及任何其他相关因素。
作为非限制性示例，在单波长SIP-PACT成像期间，单波长脉冲激光器(例如，1064nm脉冲激光器)可以以约50Hz的脉冲重复频率发射激光脉冲。在其他各方面中，在双波长或多波长SIP-PACT成像期间，脉冲激光器可以以协调的方式操作，使得由每个相应脉冲激光器产生的每个激光脉冲与由另一相应脉冲激光器产生的相邻激光脉冲间隔开，从而产生重复的激光脉冲序列，其中每个序列包含由至少一个脉冲激光器中的每个相应脉冲激光器产生的各自脉冲波长的各个激光脉冲中的一者，且每个激光脉冲与相邻的激光脉冲隔开适当长的延迟时间。在一个方面中，适当长的延迟可被配置成使得被照射的组织能够在激光脉冲之间松弛，以防止在PA信号中产生与由重复的激光脉冲序列中的先前激光脉冲引起的组织加热有关的伪影。
在各个方面中，对于进行双波长或多波长PA成像的SIP-PACT系统，双波长或多波长成像中使用的重复序列中的各个激光脉冲之间的延迟时间可在约10μs至约100μs的范围内。在一个方面中，双波长或多波长PA成像中使用的各个相邻激光脉冲之间的延迟时间可以是约50μs。不受任何特定理论的限制，约50μs的延迟足够短至确保待成像动物在大多数生物活动方面保持相对静止，从而产生基本上同时照射。
作为非限制性示例，图1A和图1B的插图示意性地示出了重复的激光脉冲序列。如图1A所示，以交替顺序产生两种脉冲波长，其中第一1064nm脉冲与第二630nm(参见图1A)或720nm(参见图1B)脉冲之间的延迟为50μs。第一和第二激光脉冲均具有10ns的脉冲宽度和10Hz(1/100ms)的脉冲重复频率。
在一个方面中，SIP-PACT系统还可包括控制卡，该控制卡被配置成使至少一个脉冲激光器的操作同步以产生用于双波长或多波长成像的重复的激光脉冲序列。合适的控制卡的非限制性示例包括asbRIO-9626控制卡(National Instruments)。作为非限制性示例，控制卡可被可操作地连接到具有50μs固定延迟的脉冲激光器的Q开关触发器，以使第一脉冲激光器能够比第二脉冲激光器晚约50μs进行发射。
在其他各方面中，SIP-PACT系统的每个脉冲激光器被配置成发射脉冲宽度为约1ps至约20ns的多个激光脉冲。可至少基于以下几个因素中的任何一个或多个因素来选择每个激光脉冲的脉冲宽度，这些因素包括但不限于：激光脉冲能量密度符合适用的安全标准(包括但不限于ANSI安全标准)；激光脉冲能量密度足以在待成像动物的一部分的整个空间范围内激发出可检测的PA信号；脉冲宽度大至足够抑制由于非热效应造成的组织损伤；脉冲宽度小至足够辨别待成像动物体内的移动结构(例如，循环血细胞)；以及任何其他相关因素。
在各个方面中，激光脉冲宽度可被选择为使得由动物整个身体的区域内的各种源产生PA信号具有期望的带宽。不受任何特定理论的限制，由各种源产生的PA信号的带宽可被选择为宽于PA信号的可透射带宽。PA信号的可透射带宽可转而被选择为能够实现足以将来PA信号从动物整个身体内的这些源传输至位于动物外部的超声换能器阵列的穿透范围。在动物组织中，更高频率的信号衰减得更快，导致较小的穿透范围。另外，SIP-PACT系统的其他设备和/或元件的操作参数(包括但不限于超声换能器带宽)可影响PA信号频率和相关可透射带宽的选择。因此，激光脉冲宽度可被选择为适应根据上述任何一个或多个因素选择的可透射带宽。
在各个方面中，SIP-PACT系统还可包括一个或多个光学元件，其被配置成将由至少一个脉冲激光器产生的多个激光脉冲引导到待使用SIP-PACT系统成像的动物整个身体的区域中。超声换能器阵列的聚焦区域与被激光脉冲照射的待成像动物整个身体的区域的至少一部分重合，使得由多个激光脉冲激发的PA信号被超声换能器阵列检测到并用于重建一个或多个PA图像。
在各个方面中，一个或多个光学元件可操作地按次序连接到至少一个脉冲激光器，以便接收由至少一个脉冲激光器产生的多个激光脉冲。此外，一个或多个光学元件被配置成执行多个激光脉冲的各种转换，包括但不限于：改变每个激光脉冲的传播方向；重新分配每个激光脉冲的横截面区域中的光能，形成基本均匀的光能空间分布；改变每个激光脉冲的横截面尺寸和/或形状；调节每个激光脉冲的光强度或能量密度；调节由两个相应的脉冲激光器产生的两个不同激光脉冲的相对到达时间(time of arrival)；选择性地传输或阻止传输一个或多个脉冲激光器的激光脉冲；以及任何其它合适的对多个激光脉冲的变换。
适合组合到SIP-PACT系统中的合适光学元件的非限制性示例包括以下光学元件中的一个或多个：棱镜、反射镜、漫射器、聚光器、透镜、分束器、光束组合器、光纤、波导以及任何其他已知的适于改变激光脉冲的一个或多个特性的光学元件。激光脉冲的可使用一个或多个光学元件改变和/或调节的特性的非限制性示例包括：横截面轮廓、横截面尺寸、传播方向、波速、波长、极化、强度、相位、波前形状、与其他激光脉冲的叠加、横截面能量均匀性、脉冲宽度、相对于脉冲序列中的其他激光脉冲的延迟以及激光脉冲的任何其他相关特性。
在一个方面中，漫射器可被配置成匀化激光脉冲轮廓，使得能量强度在激光脉冲的横截面区域中均匀分布。合适的漫射器的非限制性示例包括诸如环形漫射器等各种工程漫射器。在一个方面中，漫射器可以是市售的工程漫射器，包括但不限于EDC-10-A-1r(RPCPhotonics)。合适的聚光器的非限制性示例包括诸如定制的环形聚光器等各种定制聚光器。合适的棱镜的非限制性示例包括三角形棱镜、长菱形棱镜和任何其它合适的棱镜。合适的透镜的非限制性示例包括凸透镜、凹透镜、柱面透镜、半圆柱透镜、复合透镜和任何其它合适的透镜。在另一方面中，透镜可以是市售透镜，包括但不限于AX-FS-1-140-0锥形透镜(Del Mar Photonics)。合适的反射镜的非限制性示例包括平面镜、凸面镜和凹面镜。
在各个方面中，一个或多个光学元件还可被配置成能够实现根据待成像的动物全身的区域和/或使用SIP-PACT系统的成像类型选择的照射方法。在一个方面中，如图1A和图1C所示，一个或多个光学元件可被配置成实现顶部照射方法。在另一方面中，如图1B和图1D所示，一个或多个光学元件可被配置成实现侧面照射方法。对组合到SIP-PACT系统中的特定光学元件的选择可至少部分地受到SIP-PACT系统使用的照射方法的影响。
参见图1A和图1C，顶部照射方法从上方将多个激光脉冲引导到动物全身的区域中，并且使用侧面检测来检测响应于激光脉冲的照射而激发的PA信号。对于脑成像照射，激励束在穿过工程扩散器后均匀地照射在皮质上。
如图1A所示，一个或多个光学元件可包括反射镜、光束组合器、棱镜和漫射器。由至少一个脉冲激光器产生的激光脉冲可被引导至反射镜和/或光束组合器。进入光束组合器的每个激光脉冲沿着单个方向朝向棱镜出射。棱镜将从光束组合器进入的各个激光脉冲通过漫射器重新引导朝向待成像动物的顶部。从扩散器出射的每个激光脉冲被均匀化和扩展，以使激光脉冲具有相对均匀的横截面能量分布和与待成像动物的一部分的横截面积相匹配的横截面积。如图1A和图1C所示，从上方照射待成像动物的每个激光脉冲的横截面积的大小可被设定为至少照射动物的位于超声换能器阵列的焦平面内的整个横截面区域。尽管使用顶部照射方法由每个激光脉冲照射的动物组织结构(包括位于换能器阵列的焦平面上方和下方的组织结构)可能会产生额外的PA信号，但是仅源自换能器阵列的焦平面内的组织结构的那些PA信号被检测并重建为PA图像。在一个方面中，顶部照射方法可适用于使用SIP-PACT系统的大脑皮质成像。
参见图1B和图1D，侧面照射方法从侧面引导多个激光脉冲朝向动物整个身体的表面区域，以环形激光脉冲的形式照射待成像动物的全身的外表面。在各个方面中，由每个环形激光脉冲传递的光能向内朝动物体内传播和散射，从而能够照射整个身体的位于超声换能器阵列的焦平面内的至少一个区域。在一个方面中，包含待成像动物的被照射表面区域的横断面与超声换能器阵列的焦平面重合(参见图1D)。如前文所述，使用具有足够脉冲能量密度的传播/散射光对结构进行照射可从这些结构中激发出PA信号，且这些PA信号中的至少一部分信号可能是由位于超声换能器阵列的焦平面之外的结构产生的。虽然使用侧面照射方法被每个环形激光脉冲照射的动物体内的位于超声换能器阵列的焦平面上方和下方的组织结构可产生额外的PA信号，但是仅源自换能器阵列的焦点平面内的组织结构的那些PA信号被检测并重建为PA图像。
在各个方面中，侧面照射方法可以实现各种类型的SIP-PACT成像，包括但不限于动物躯干的成像。如图1B所示，本方面中的SIP-PACT系统中包括的一个或多个光学元件可包括反射镜、光束组合器(BC)、棱镜、漫射器、锥形透镜(CL)和环形光学聚光器(OC)。如图1B所示，由至少一个脉冲激光器产生的激光脉冲可被引导至反射镜和/或光束组合器。进入光束组合器的每个激光脉冲沿着单个方向朝向棱镜出射。棱镜将从光束组合器进入的各个激光脉冲重新引导朝向棱镜与待成像动物之间的漫射器。从漫射器出射的各个均匀和扩展的激光脉冲被引导朝向漫射器与待成像动物之间的锥形透镜。锥形透镜将具有圆形横截面轮廓的入射光束聚焦成导向环形光学聚光器的具有环形横截面轮廓的光束。环形光学聚光器将环形激光脉冲重新引导朝向超声换能器阵列的焦平面并进一步减小环形激光脉冲的半径，以能够照射动物的与超声换能器阵列的焦平面重合的暴露表面。如图1B和图1D所示，每个环形激光脉冲的横截面直径的大小可被设定为至少照射待成像动物的与超声换能器阵列的焦平面重合的暴露区域的整个圆周。在一个方面中，一个或多个光学元件可沿某一方向引导各个环形激光脉冲，使得沿该方向的环形激光脉冲照射动物体积中的与超声换能器阵列的焦点重合的区域，以实现共焦PA成像。
在一个方面中，SIP-PACT系统的一个或多个光学元件可被配置成实现顶部照射方法或侧面照射方法，但不同时实现这两种方法。在另一方面中，SIP-PACT系统的一个或多个光学元件可被配置成能够被移除、重新布置、替换或以其他方式改变的模块化元件，以实现顶部照射方法、侧面照射方法或二者的任何组合。作为非限制性示例，可将漫射器、锥形透镜(CL)和环形光学聚光器(OC)以可逆的方式定位在图1A的顶部照射式SIP-PACT系统内，以将该系统转换成类似于图1B所示系统的侧面照射式SIP-PACT系统。
c)扫描元件
在一个方面中，SIP-PACT系统可重复地对穿过动物整个身体的单个2D平面进行成像来获得时间序列的PA图像，以跟踪2D平面内的结构的变化(例如，造影剂灌注或氧浓度变化)。在本方面中，精确地定位动物身体相对于SIP-PACT系统的成像元件的位置的方法和/或在获得时间序列PA图像的同时保持动物身体位置的方法可提高获得的2D时间序列的质量。在另一方面中，SIP-PACT系统可获得与穿过动物整个身体的一系列2D平面相对应的PA图像，以可视化动物整个身体的结构。在此另一方面中，可将从不同2D平面获得的一系列PA图像组合起来重建动物整个身体的3D PA图像。在另一方面中，提供了重新定位动物相对于SIP-PACT系统的成像元件的位置的方法，使得通过协调脉冲与相关光学元件的操作来对动物的各个期望2D平面进行成像。
在各个方面中，SIP-PACT系统还可包括一个或多个扫描元件，其被配置成定位(或根据需要重新定位)动物整个身体相对于SIP-PACT系统内的超声换能器阵列的焦平面的位置。在各个方面中，扫描元件可被配置成沿着扫描图案平移待成像动物的整个身体，以能够获得与穿过动物身体的2D切片相对应的PA图像序列。扫描图案可以是任何图案而没有限制，包括但不限于沿着动物的线性轴的步进式移动。可沿其定义扫描图案的步进式移动的合适轴的非限制性示例包括上下(inferior-superior)轴、前后(anterior-posterior)轴、内外(medial-lateral)轴或相对于待成像动物的身体定义的任何其他合适的轴。在一个方面，SIP-PACT系统的扫描元件可被配置成以离散的步伐沿着动物的上下(头-趾)轴平移待成像动物，以使SIP-PACT系统能够获得沿轴线各个距离的PA图像序列。在本方面中，一个或多个扫描元件可在沿着动物的上下轴的多个位置之间平移动物的整个身体，以便获得一系列横断面上的PA图像，类似于与穿过小鼠整个身体的各个横切片相对应的PA图像序列，如图2A、2B、2C、2D、2E、2F和2G所示。
可使用任何已知的合适扫描元件而没有限制，特别是用于平移高分辨率成像装置的视场(FOV)的各种扫描装置，包括但不限于显微镜扫描台。合适的扫描元件的非限制性示例包括：线性显微镜台、双轴台、三轴台、显微操纵器和磁基扫描仪(MBS)。在一个方面中，可相对于待成像的静止动物平移与获得SIP-PACT系统的PA图像有关的元件。在本方面中，脉冲激光器和相关光学元件以及超声换能器阵列中的任何一个或多个可被安装到扫描装置上，以相对于静止动物平移成像元件。在另一方面中，可相对于如图1B所示的SIP-PACT系统的静止成像元件平移待成像的动物。在此另一方面中，可将动物约束装置或其他动物保持装置安装到扫描装置上，以相对于成像元件平移动物约束装置或其他动物保持装置内的动物。
d)计算装置
在各个方面中，可使用计算装置来实施SIP-PACT系统，以实现本文描述的SIP-PACT成像方法的各方面中的一个或多个方面，包括但不限于：诸如脉冲激光器、超声换能器阵列和/或扫描元件等装置的操作；对从超声换能器阵列接收的PA信号的处理，例如，滤波、平滑和/或以其他方式减少噪声；以及使用诸如双速声(SOS)通用重建算法等重建算法根据PA信号对PA图像的重建。
图17是一个方面中的简化SIP-PACT系统1700的框图。SIP-PACT系统1700可包括动物保持装置1702，其被配置成将动物的整个身体可释放地约束在光学和声学透明的耦合介质内，耦合介质包括但不限于如上所述的水箱中的水。SIP-PACT系统1700还可包括：至少一个脉冲光源1704，其被配置成将激光脉冲引导到待使用SIP-PACT系统1700成像的动物的组织中；扫描台1706，其被配置成平移如上所述的动物保持装置1702和/或脉冲光源1704和换能器阵列1708；换能器阵列1708，被配置成检测响应于脉冲光源1704的照射而从动物组织发射的超声波形式的多个PA信号；以及控制器1710，被配置成执行与SIP-PACT系统1700的操作相关的各种控制和数据处理功能。在一些方面中，可在替代布置中组合和/或分离SIP-PACT系统1700的多个组件而没有限制。在其他方面中，SIP-PACT系统1700可包括额外的元件，其被配置成为图17所示的SIP-PACT系统1700的元件提供支持和/或附加能力。
再次参见图17，动物保持装置1702可以是任何合适的动物保持器或动物约束装置而没有限制，只要动物保持装置1702是由如下一种或多种材料构成的，这些材料在一个或多个脉冲光源1704的激光脉冲波长下是光学透明的，并且对如上所述的由动物组织响应于一个或多个光脉冲的照射而产生的超声波也是声学透明的。在一些方面中，动物保持装置1702可组合有声学耦合材料，声学耦合材料包括但不限于可以以如图1A和图1B所示的水箱的形式提供的水。在另一个方面中，可将动物保持装置1702可操作地连接到扫描台1706，从而使动物保持装置1702和待成像动物能够重新定位或沿着如上所述的各个方面中的扫描图案移动。
在另一方面中，脉冲光源1704可包括一个或多个脉冲光源，包括但不限于被配置成将适于PA成像的光脉冲发送到待成像动物的组织中的脉冲激光器。在一个方面中，如上所述，如果脉冲光源1704包括至少两个脉冲激光器，则每个脉冲激光器可产生具有不同激光脉冲波长的激光脉冲。脉冲光源1704还可包括可操作地连接到脉冲激光器和动物保持装置1702的一个或多个光学元件。在一个方面中，如上所述，脉冲光源1704中包括的光学元件可被配置成将由一个或多个脉冲激光器产生的激光脉冲引导到待成像动物的组织中。在其他方面中，可将脉冲光源1704可操作地连接到扫描台1706，以能够以与动物保持装置1702和换能器阵列1708空间协调的方式对脉冲光源1704进行重新定位。在一个非限制性的示例，可使用可操作地连接的扫描台1706对脉冲光源1704进行重新定位，以实现动物大脑内的两个或更多个横断面上的SIP-PACT成像，如图1A中示意性所示。
在另一方面中，换能器阵列1708可被配置成检测响应于脉冲光源1704的激光脉冲的照射而在待成像动物的组织内产生的超声波形式的多个PA信号。如上所述的任何合适的换能器阵列可被设置为换能器阵列1708而没有限制。在一个方面中，换能器阵列1708可被配置成接收和/或周期性地捕获要发送到控制器1710进行图像处理的输出信号。在其他方面中，可将换能器阵列1708可操作地连接到扫描台1706，以与动物保持装置1702和脉冲光源1704协调的方式重新定位换能器阵列1708。作为非限制性示例，可将以线性换能器阵列形式提供的阵列1708(其具有视场受限的特点)重新定位到至少一个其他位置，以获得包围动物体内待成像的整个区域的组合视场的PA信号。
再次参见图17，控制器1710可被配置成与脉冲光源1704、扫描台1706和换能器阵列1708通信，以发送用于操作系统1700的各种装置的控制信号、接收数据(包括但不限于用于产生PA图像的多个PA信号以及用于监视系统1700的各种装置的功能的传感器数据)并提供用于通知系统1700的各种装置的各种控制方案的反馈数据。不受任何特定理论的限制，反馈数据可包括由传感器产生的用于编码系统1700的特定装置的状态的多个传感器信号。由反馈数据编码的元件状态的非限制性示例包括：元件的位置、元件的温度、元件的激活或去激活状态、由系统1700的装置生成的错误信号和/或系统1700的任何其他相关状态。
在一个方面中，控制器可以协调SIP-PACT系统1700的各种装置的操作的时序和持续时间，以使位于动物保持装置1702内的动物产生PA信号并对检测PA信号。在一个方面中，控制器1700可以可选地包括时序装置，以进一步协调系统1700的各种装置的操作。
再次参见图17，控制器1710可包括获取单元1712、图像处理单元1714、光源控制单元1716、扫描控制单元1718、至少一个处理器1720和存储器1722。在一个方面中，控制器1710可以是还包括操作单元1724和显示单元1726的计算装置。在另一方面中，控制器1710的至少一个处理器1720可包括图像处理单元1712、获取单元1714、光源控制单元1716和/或扫描控制单元1718。
获取单元1712可被配置成协调与信号(包括但不限于编码各个方面中的由换能器阵列1708检测到的PA信号的电压)的初始调理和传输相关的各种装置的操作。初始数据调理的非限制性示例包括：数据过滤、傅里叶变换和任何其他合适的数据调理方法。
在一个方面中，获取单元1712可被配置成操作信号处理装置，这些信号处理装置包括但不限于执行如下操作的多个前置放大器、一个或多个模数转换器(ADC)、一个或多个数据缓冲装置和一个或多个数据存储装置：对编码由系统1700的各种装置获得的测量值的信号进行处理并将编码的测量值与一个或多个指标或标签进行关联，以识别编码的测量值的来源和/或预期用途。在另一方面中，获取单元1712可被配置成接收多个PA信号并将每个PA信号与用于标识换能器阵列1708内检测到该PA信号的单个换能器的指标进行关联。在至少一些方面中，获取单元1712可被配置成接收输出信号(包括但不限于PA测量值)以在将输出信号传输至图像处理单元1712之前对其进行分析。在其他方面中，获取单元1712可被配置成将与输出信号相关的获取数据传输至图像处理单元1712。
图像处理单元1714可被配置成接收输出信号以产生待显示的图像。在一个方面中，图像处理单元1714可被配置成对从换能器阵列1708经由获取单元1712接收的PA信号进行处理，以根据下文详述的图像重建方法重建至少一个2维PA图像。在一个方面中，可使用PA信号来重建表示同一视平面内的结构的视图的二维图像序列，其中每个二维图像表示对应于与该序列中的所有二维图像相关的累积时间范围内的一个时间点的帧。在另一方面中，可使用PA信号来重建二维图像序列，其中每个二维图像表示沿着某一轴定义的视平面序列中的单个视平面内的结构的视图，该轴与该视平面序列中的所有视平面相互垂直。在另一方面中，可将来自视平面序列的二维图像序列组合在一起形成由该视平面序列包围的组合体积的三维图像。
在另一方面中，图像处理单元1714还可对PA图像进行调理，以产生编码或突出显示PA图像的视场内结构的不同方面的其他PA图像。在一个方面中，可对重建的PA图像进行额外的调理，以产生具有变化的对比度方案的额外2维PA图像。
作为非限制性示例，可在不同尺度下将一组基于Hessian的Frangi血管滤波器应用至各种重建的2D PA图像，并且可对滤波的PA图像进行像素级求和或平均，以产生2D解剖图像。在本示例中，可将相同的基于Hessian的Frangi血管滤波器应用于每个输入PA图像的负分量和正分量，以解决PA信号的双极性质，其特点在于，相对较高的负值和正值对应于光吸收相对较大的区域。在各个方面中，在本文所述的所有增强图像中使用的滤波尺度为约0.01mm至约1.5mm。在其他各方面中，滤波尺度可以是约0.05mm、约0.10mm、约0.15mm、约0.20mm、约0.50mm、约0.75mm、约1.00mm和约1.25mm。在另一方面中，滤波尺度可凭经验进行选择。在此另一方面中，滤波尺度可凭经验选择为量化分辨率的一半至十倍。在各个方面中，该对比度增强技术是非线性的，因此不适合用于定量分析。
如图26A、26B、26C、26D、26E和26F所示，原始双极图像(图26B、26D和26E)和增强的单极图像(图26A，26C和26F)中的解剖结构彼此匹配良好。
再次参见图17，光源控制单元1716可被配置成以与用于如上所述的单波长和/或多波长PA成像的适合激光脉冲特性相协调的方式操作至少一个脉冲光源1704。在一个方面中，光源控制单元1716可产生编码用于脉冲光源1704的操作参数的一个或多个控制信号，这些操作参数包括但不限于：脉冲能量密度、脉冲宽度、脉冲频率、脉冲波长、两个或多个脉冲光源产生脉冲的相对时序以及任何其他相关的操作参数。在一个方面中，光源控制单元1716还可被配置成监视用于调制由光源控制单元1716产生的一个或多个控制信号的反馈数据。合适的反馈数据的非限制性示例包括信号、光源处光强、光源的温度、电信号(例如，与脉冲光源1704的操作相关的电流或电压)以及任何其他相关的反馈数据。
扫描控制单元1718可被配置成控制扫描台1706的操作以使SIP-PACT系统1700能够完成各种类型的SIP-PACT成像。作为非限制性示例，扫描控制单元1718可产生一系列控制信号，其编码由扫描台1706的一个或多个致动器接收的一系列命令，以重新定位动物保持装置1702，使得动物的预选横断面与换能器阵列1708的成像平面对准。在本非限制性示例中，扫描控制单元1718可产生另外一系列控制信号，以保持动物的预选横断面与换能器阵列1708的成像平面对准。根据以此方式获得的PA信号重建的PA图像序列表示与系统1700的累积数据获取时段内的不同时间相关的图像序列。
作为另一个非限制性示例，扫描控制单元1718可产生一系列控制信号，其编码由扫描台1706的一个或多个致动器接收的一系列命令，以重新定位动物使得每个数据采集周期是在动物的与换能器阵列1708的成像平面对准的不同横断面上进行的。在本示例中，可以协调动物保持装置1702内的动物的运动时序与脉冲光源1704和换能器阵列1708的操作，以确保在每个数据采集周期内动物保持在静止位置。在本示例中，根据以此方式获得的PA信号重建的PA图像序列表示动物的各种横断面内的视图，这些视图可被重建为由系统1700成像的横断面的范围包围的动物体积的三维图像。
处理器1720可包括解释并执行指令的任何类型的传统处理器、微处理器或处理逻辑。处理器1720可被配置成处理在控制器1710内执行的指令，这些指令包括存储在存储器1722中用于显示外部输入/输出装置(例如，与高速接口连接的显示单元1726)上的GUI的图像信息的指令。在其他实施例中，可适当地使用多个处理器和/或多个总线以及多个存储器和/或多种类型的存储器。另外，可连接多个控制器1710，每个控制器提供必要操作的一部分(例如，作为服务器阵列、一组刀片服务器或多处理器系统)。在一些方面中，处理器1720可包括获取单元1712、图像处理单元1714、光源控制单元1716和/或扫描控制单元1718。
存储器1722存储SIP-PACT系统1700中的数据。在一些方面中，存储器1722包括多个存储组件，包括但不限于硬盘驱动器、闪存、随机存取存储器和磁盘或光盘。可替代地或另外地，存储器1722可包括远程存储装置，例如，与控制器1710通信的服务器。存储器1722存储至少一个计算机程序，当由至少一个处理器接收时，使至少一个处理器执行上述控制器1710的任一功能。在一个实施例中，存储器1722可以是或包含计算机可读介质，例如，软盘设备、硬盘设备、光盘设备、磁带设备、闪存或其他类似的固态存储设备，或者设备阵列，包括存储区域网络或其他构造中的设备。计算机程序产品可以有形地体现在信息载体中。计算机程序产品还可包含被执行时执行一个或多个功能(例如，本文所述的那些功能)的指令。信息载体可以是非暂时性计算机或机器可读的介质(例如，存储器1722或处理器1720上的存储器)。另外，存储器1722可被配置成存储从位于动物保持装置1702(由控制器1710操控)内的动物获得的多个PA图像。
操作单元1724可被配置成使用户能够与控制器1710联系(例如，视觉、音频、触摸、按钮按压、触控笔轻敲等)以控制SIP-PACT系统1700的操作。在一些方面中，还可将操作单元1724连接到动物保持装置1702、换能器阵列1708、扫描台1706和/或脉冲光源1704，以在运行期间控制SIP-PACT系统的各个装置的操作。
显示单元1726可使用户能够查看SIP-PACT系统1700的数据和控制信息。显示单元1726还可连接到SIP-PACT系统1700的其他组件(例如，动物保持装置1702)。显示单元1726可包括诸如阴极射线管(CRT)显示器、液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或“电子墨水”显示器等视觉显示器。在一些方面中，显示单元1726可被配置成向用户呈现图形用户界面(例如，web浏览器和/或客户端应用程序)。图形用户界面可例如包括位于动物保持装置1702内的动物的图像(由SIP-PACT系统1700获取)的图像显示以及SIP-PACT系统1700的操作数据。
如本文所使用的，处理器(例如，处理器1720)可包括能够执行本文所述功能的任何可编程系统(包括使用微控制器的系统、精简指令集电路(RISC)、专用集成电路(ASIC)、逻辑电路以及任何其他电路或处理器)。上述示例仅是示例性的，因此并不以任何方式限制术语“处理器”的定义和/或含义。
如本文所述，计算装置和计算机系统包括处理器和存储器。然而，本文提及的计算装置中的任一处理器也可指代一个或多个处理器，其中处理器可以位于一个计算装置中或并行工作的多个计算装置中。此外，本文提及的计算装置中的任一存储器也可指代一个或多个存储器，其中存储器可以位于一个计算装置中或并行工作的多个计算装置中。
II.PA图像重建方法
再次参见图17，SIP-PACT成像系统1700的控制器1710的图像重建单元1714可根据PA图像重建方法将由换能器阵列1708检测到的PA信号重建为2维或3维PA图像。在各个方面中，可在重建PA图像之前通过如上所述的获取单元1712对PA信号进行调理。图像重建单元1714可以使用任何合适的PA图像重建方法，包括但不限于，全局后向投影方法和双速声(双SOS)PA重建方法。
在一些方面中，为图像重建单元1714设置的PA重建方法可以是全局后向投影方法。然而，全局后向投影方法假设动物组织的成分均匀，声速(SOS)在整个重建成像区域中恒定。然而，不受任何特定理论的限制，假设在由各个方面中的SIP-PACT系统进行的全身成像中，成像区域内的组织和腔体(例如，骨组织与充气囊(例如，肺))分布不均匀，具有不同的SOS。因此，使用全局后向投影方法可能会将在与系统视场内的SOS非均一性有关的不确定性引入重建PA图像中。
不受任何特定理论的限制，现有的各种图像重建方法已利用不同的方法来解决与PA成像系统的视场内的SOS非均一性有关的图像分辨率不确定性。这些现有方法要么依赖于迭代的SOS校正，要么组合额外的硬件和软件来直接测量和映射PA成像装置的成像区域内的SOS空间分布(在本文中，被称为SOS图)。这两种方法都显著地增大了信号解调和图像重建的复杂性，这限制了这些方法在被本文公开的SIP-PACT系统实现的高帧速率和高分辨率PACT成像中的实用性和潜力。
在一个方面中，为了改善在成像区域内具有SOS非均一性的重建PA图像的质量，图像重建单元1714可使用双SOS PA图像重建方法。在本方面中，与以前PA成像系统中使用的UPB算法相比，双SOS PA重建方法的使用不会给由图像重建单元1714执行的PA图像重建任务带来额外的计算成本。通过如下文所述仅对由SOS非均一性引入的一阶误差进行校正，意外地发现，双SOS PA重建方法以最低的额外计算成本显著地提高了重建的PA图像的质量(相比于使用UBP重建方法重建的PA图像)。不受任何特定理论的限制，包含水区域和组织区域的成像区域内的SOS非均一性更加明显(即构成一阶效应)，而具有几种组织类型的成像区域内的SOS非均一性可能会不那么明显。作为非限制性示例，水、肝和肾的SOS分别为1480m/s、1590m/s和1570m/s。
图10A是与双SOS重建方法相关的因素的示意图。参考图10A，SIP-PACT系统的成像区域106可被分成两个区域：组织区域1002和水区域1004。双SOS重建方法假设各自区域1002/1004内的SOS一致，但是这些区域1002/1004之间的SOS不同。双SOS重建方法进一步假设成像区域内动物身体的横断面轮廓可近似于具有中心位置(x0,y0)和长短轴(Rx,Ry)的椭圆。另外，在一个方面中，忽略了组织区域1002与水区域1004之间的界面边界处的折射。因此，表示声波在该双SOS介质内传播的射线从声源位置(xs,ys)笔直地行进至检测器位置(xd,yd)。不受任何特定理论的限制，根据简单的几何分析(未示出)，表明了在双SA秒的双SOS图像重建方法中忽略折射效应可以重建足够精确的PA图像。
在图10A所概括的简化假设的情况下，可以确定成像区域内的任何声源-检测器对之间的声音传播延迟并以延迟图的形式进行概括(假设组织区域1002内的SOS为V1且水区域内的SOS为V2)。可用双SOS重建方法中生成的延迟图来替代UBP重建方法中通常使用的单SOS延迟图。应注意，如果在某一固定的高度位置或其附近获得图像序列(如获取二维图像时间序列的情况那样)，则针对单个二维成像平面，可只计算一次延迟图，且保存的延迟图可在后续PA图像的重建中重复使用，而不需要进行与延迟图的开发相关的额外测量和分析。在三维图像的情况下，在对如下的后续PA图像进行重建时，可重复使用延迟图序列，这些后续PA图像是在相对接近与保存的延迟图中的一个延迟图对应的一个成像平面的多个成像平面处获得的。可使用通过双SOS假设生成的延迟图来重建图像而无需额外的计算成本。
在各个方面中，双SOS图像重建方法是对现有的全局后向投影(UPB)图像重建方法的修改。UPB重建方法使用假设整个成像区域内SOS相同的单SOS延迟图，该单SOS延迟图包括源自PA成像装置的成像区域内的多个PA信号源位置(xs,ys)的PA信号传播至探测器阵列中的位于每个探测器位置(xd,yd)的每个探测器的经过时间。双SOS图像重建方法产生双SOS延迟图，该双SOS延迟图包括在PA信号源位置(xs,ys)和检测器位置(xd,yd)的所有组合中PA信号传播的经过时间。用该双SOS延迟图替代如上所述的现有UPB方法中使用的单SOS延迟图，并且如前所述地执行UPB重建方法的剩余步骤来重建PA图像。
图18是概括了一方面中的双SOS图像重建方法1800的步骤的流程图。参考图18，双SOS图像重建方法1800包括设置界定组织区域1002、水区域1004和换能器阵列中的各个单独换能器(xd,yd)的位置的图1006。再次参见图10，组织区域1002可被界定为位于圆形水区域1004内的椭圆形区域。界定圆形水区域1004的圆的中心被定义为图1006的坐标系统的原点(x,y)＝(0,0)。在各个方面中，表示组织区域1002的椭圆区域以圆形水区域1004内的任意位置(x0,y0)为中心，只要整个椭圆形组织区域1002完全包含在水区域1004内即可。椭圆形组织区域1002具有半长轴距离Rx和半短轴距离Ry。
再次参见图10A，在各个方面中，产生PA信号的所有源位置(xs,ys)被约束为落入椭圆形组织区域1002内。不受任何特定理论的限制，假设由SIP-PACT系统1700检测到的PA信号是对动物整个身体内的结构(即动物组织内的某处)进行照射而产生的，这相当于(xs,ys)落入图10A中界定的椭圆形组织区域1102内。
再次参见图10A，源位置(xs,ys)处产生的任一PA信号传播总距离L后到达位于检测器位置(xd,yd)的检测器。总距离L可被分成两个中间距离的和：以组织SOS V1穿过组织区域1002传播的距离L1和以水SOS V2穿过水区域1004传播的距离的L2。应注意，双SOS图像重建方法1800忽略了在组织-水界面边界1010处PA信号路径的衍射的影响。因此，假设了所有PA信号均从位置(xs,ys)沿着直线路径传播至位置(xd,yd)处的探测器。
再次参见图18，双SOS图像重建方法1800还包括步骤1804中的确定每个PA信号从PA信号源位置(xs,ys)传播到位置(xd,yd)处的探测器的总距离L。在一个方面中，在步骤1804中，可根据公式(1)计算距离L：
双SOS图像重建方法1800还包括步骤1804中的确定每个PA信号从PA信号源位置(xs,ys)传播到组织-水界面位置(xtwi,ytwi)的距离L1。在一个方面中，组织-水界面位置(xtwi,ytwi)表示PA信号传播的直线信号路径与组织-水界面1010的交点(参见图10)。
在一个方面中，可通过使用对图1006(其界定了组织区域1002在水区域1004内的位置)进行几何分析而导出的一系列公式以及描述组织区域1002的椭圆形状的坐标来计算组织-水界面位置(xtwi,ytwi)。在本方面中，可根据以下公式(2)和公式(3)确定信号路径的斜率k和截距b：
b＝ys-kxs 公式(3)
在给定直线信号路径的斜率和截距的情况下，可通过使用公式(4)、(5)、(6)和(7)来计算该信号路径与组织-水界面的交点的x坐标xtwi：
注意，在本方面中，公式(7)产生的xtwi有两个值。因此，从公式(7)提供的xtwi的两个值中选择满足公式(8)的xtwi值：
(xs-xtwi)(xtwi-xd)＞0 公式(8)
在组织区域1002的椭圆边界被界定为具有中心(x0,y0)、半长轴距离Rx和半短轴距离Ry的椭圆的情况下，可根据公式(9)计算该信号路径与组织-水界面的交点的y坐标ytwi：
在本方面中，一旦如上所述地确定了(xtwi,ytwi)，则可根据公式(10)计算L1：
再次参见图18，双SOS图像重建方法1800还包括步骤1806中的确定每个PA信号从组织-水界面位置(xtwi,ytwi)传播到每个检测器的位置(xd,yd)的距离L2。在一个方面中，可根据公式(11)确定距离L2：
L2＝L-L1 公式(11)
再次参见图18，双SOS图像重建方法1800还包括步骤1808中的确定延迟时间t延迟。如本文所使用的，t延迟指的是从在源位置(xs,ys)处产生PA信号的时间到位于位置(xd,yd)的检测器检测到PA信号的检测时间之间的总经过时间。在一个方面中，可根据公式(12)确定延迟时间t延迟：
在各个方面中，步骤1808中确定的t延迟对应于传播至检测器阵列中的单个检测器的单个PA信号。对于在一个源位置(xs,ys)产生的每个PA信号，存在N个延迟时间t延迟，分别对应于检测器阵列中的N个检测器。另外，在组织区域1002内，可定义M个不同的PA信号源位置(xd,yd)()。在一个方面中，延迟图可包括M个可能的PA信号源位置(xd,yd)()处产生的PA信号被检测器阵列中的所有可能的检测器位置(xd,yd)处的所有N个检测器接收的延迟。在本方面中，该检测器图可包括总共N×M个延迟时间。
再次参见图18，双SOS图像重建方法1800还包括一个方面中的步骤1810中的生成双SOS延迟图。在本方面中，可通过组合如上所述的所有可能的延迟时间来生成延迟图。在一个方面中，延迟图可以以包括多个延迟时间条目(entry)的延迟时间数据库的形式生成。每个延迟时间条目可包括单个PA信号源位置(xd,yd)以及N个延迟时间，这N个延迟时间中的每个延迟时间对应于检测器阵列中的一个检测器。另外，延迟图还可包括检测器阵列表，其提供将每个延迟时间条目中的延迟时间与检测器阵列中的适当检测器进行关联的方法。
如图18所示，双SOS图像重建方法1800还包括步骤1812中的通过使用如上文所述的全局后向投影(UPB)方法来重建图像。
虽然上文在椭圆形组织区域1002位于圆形水区域1004内的情况下对双SOS图像重建方法1800进行了描述，但是应当理解，双SOS图像重建方法1800可根据需要进行修改，以适应不同尺寸和/或形状的组织区域1002和水区域1004。作为非限制性示例，组织区域1002可被界定为具有非椭圆形轮廓和/或水区域1004可被界定为具有非圆形轮廓。可使用任意的轮廓形状来界定组织区域1002和/或水区域1004的轮廓，只要存在确定组织-水界面1010的(x,y)坐标的方法即可。
另外，应当理解，双SOS图像重建方法1800可被拓展成组合具有不同SOS的一个或多个附加区域。作为非限制性示例，在一个方面中，骨区域可被界定在组织区域1002内并具有特定的骨SOS。在本方面中，方法1800还可包括确定延迟时间中的与PA信号传播穿过骨区域相关的额外部分。III.使用SIP-PACT系统的可视化
在各个方面中，可使用SIP-PACT系统来执行成像和计算机断层扫描，以相对高的分辨率可视化各种结构随时间的变化，以及使用各种内源性和外源性造影剂获得详细的二维和三维图像。在一个方面中，如上文中和下文提供的实施例中所述，可使用SIP-PACT系统来对全身动力学进行二维时间分辨的PA成像。
在另一方面中，如上文中和下文提供的实施例中所述，可使用SIP-PACT系统来非侵入性地映射全身动脉网络并使用脉冲对比度PA成像测量动脉脉搏波的相对相位差异。这种能力可为慢性冠状动脉疾病和慢性肾病提供非侵入性和直接的诊断工具。主动脉脉搏波测量和分析已广泛用于在临床和临床前研究中研究心血管疾病。在50Hz的帧速率下，SIP-PACT系统可显示全身的与心脏相关的动力学，并且可选择性地映射动物(例如，小鼠)的全身动脉网络。还可计算内部器官内的动脉之间的相对稳定的相位延迟，这可指示由脉搏波传播穿过动脉网络引起的横截面积变化。因此，在每个横断面内映射动脉网络和相对相位延迟分布的能力使得SIP-PACT成为用于直接诊断慢性冠状动脉疾病和慢性肾病的潜在非侵入性工具。
在另一方面中，可使用SIP-PACT系统来执行功能成像，包括但不限于测量大脑和身体中的血氧水平，从而提供了获取神经活动和全身新陈代谢的有效手段。利用氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白之间的吸收光谱差异，SIP-PACT系统实现了大脑和躯干中的功能成像，这使得能够进行诸如在化疗期间监测内部器官之间的与血液动力学相关的代谢活动等应用。
在一个方面中，可执行双波长SIP-PACT来获得映射了动物身体(包括躯干和大脑)内的血氧水平的图像。在一个方面中，可使用630nm和1064nm的波长执行双波长SIP-PACT。可选择1064nm的脉冲波长以稳定地传输穿过哺乳动物组织，且可选择630nm的波长以获得脱氧血红蛋白(Hb)与氧合血红蛋白(HbO2)之间的相对高的对比度(参见图11A和图11B)。在各个方面中，可使用具有相当的功能特性的其他波长来替代630nm和1064nm的波长。
在一个方面中，可根据公式(3)和公式(4)确定sO2：
其中，CHb02和CHb分别是氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的浓度，εHbO2和εHb分别是氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的摩尔消光系数，PA630和PA1064分别是630nm和1064nm波长下的光声振幅，且F630和F1064分别是630nm和1064nm波长成像的特征处的光学能量密度。
在其他方面中，如下文提供的实施例中所述，可通过使用具有高时间分辨率的SIP-PACT系统可视化动物内部器官内的染料灌注。此外，可使用SIP-PACT系统跟踪循环黑素瘤癌细胞随时间的移动，这提供了对转移进行成像的额外能力。在另一方面中，可使用本文所述的SIP-PACT系统进行三维PA成像。
实施例
通过以下实施例对本发明的各个方面进行说明。
实施例1：使用SIP-PACT系统的3D全身PACT
为了演示使用本文所述的SIP-PACT系统和方法的3D全身光声计算机断层摄影(PACT)成像，进行以下实验。
使用成年的8-10周龄裸小鼠(Hsd:Athymic Nude-FoxlNU,Harlan Co.；体重20-30g)进行在体全身成像试验。在整个实验中，使用1.5％蒸发的异氟烷将每只小鼠维持在麻醉状态下。对于大脑成像，将小鼠固定至实验室制造的成像平台上(参见图25)，并且将皮质表面定位成与环形换能器阵列的焦平面对准。在全身成像实验期间，将小鼠的前腿和后腿分别捆绑至实验室制成的保持器的顶部和底部，以使小鼠在成像期间保持直立。保持器的顶部包括贴附在小鼠鼻子和嘴上的铝管，且保持器的底部包括连接到永磁体基座的铝制圆筒。磁体基座将动物保持装置牢固地保持在扫描台上以进行高度扫描。动物保持装置的顶部和底部通过四种长度的4磅测试鱼线(0.13mm直径的编织线)进行连接。将每只小鼠的躯干浸入水中，并且通过使水循环穿过水箱外的加热池来使将小鼠的体温维持在37℃。
使用上文描述并在图1A和图1B中示意性地示出的SIP-PACT系统来获取沿着每只小鼠身体的各个轴位的大脑图像和全身图像。SIP-PACT系统包括用于2D全景平面内声学检测的512阵元全环形超声换能器阵列(Imasonic,Inc.,5MHz,90％单向带宽)。通过使用上文所述的双声速全局后向投影算法来执行使用数字化原始数据的图像重建。使用两种不同的照射方法来分别对小鼠的大脑皮质和躯干进行成像：使用顶部照射和侧面检测来进行大脑皮层成像(参见图1A)，且使用全环形侧面照射和侧面检测(共焦地对准以使检测灵敏度最大化)来进行躯干成像(参见图1B)。所有图像均使用具有1064nm的脉冲波长和50Hz的重复频率的激光脉冲。
图2A、2B、2C、2D、2E和2F是通过使用SIP-PACT系统非侵入性地获得的小鼠整个身体的横切片(在小鼠的插图中示意性地示出)的PA图像。SIP-PACT成像大脑皮质的解剖结构(图2A)和胸腔内的内部器官：心脏(图2B中的HT)、肺(图2B和2C中的LL/RL)、腹腔(图2C中的肝脏(LV)和图2D中的LLV/RLV)、脾脏(图2E和2F中的SP)、肾脏(图2E和2F中的LK/RR)、胃(图2F中的SM)以及肠(图2E和2F中的IN)。每个完整横断面均以均一的约100μm空间分辨率得到清晰地成像，通过血红蛋白对比度显示了详细的结构。在穿过共焦平面垂直地扫描动物并堆叠横断面图像的切片之后，编译出了小鼠躯干的三维(3D)断层图像(未示出)。基于上述图像，小鼠躯干的最厚部分具有约28mm的直径。
这些实验表明，SIP-PACT系统能够以约100μm的空间分辨率进行全身PA成像。
实施例2：使用SIP-PACT系统对心脏和呼吸周期的2D时间分辨成像
为了演示使用本文所述的SIP-PACT系统和方法进行的心脏和呼吸周期的2D时间分辨全身成像，进行以下实验。
制备裸小鼠并使用与实施例1中的方案类似的方案将其安装在图1B所示的SIP-PACT系统中。在SIP-PACT系统中对小鼠进行定位，使得环形换能器阵列的焦平面穿过小鼠的心脏，产生与图2B中所示的PA图像类似的PA图像。SIP-PACT系统的操作方式与实施例1中类似，使用全环形侧面照射和侧面检测，以50Hz重复频率将1064nm激光脉冲发射至小鼠胸腔的同一横断面，从而获得时间序列图像。
图3A是穿过小鼠胸腔的横切片的代表性图像。在50Hz的成像帧速率下，呼吸运动和心跳被充分捕获。为了量化胸腔中的运动，对时间序列的PA图像中沿图3A上叠加的红色实心横切线(对应于肋)和沿图3A上叠加的蓝色虚横切线(对应于心脏壁)的PA信号的变化进行分析，以分别识别并跟踪呼吸运动和心跳。提取沿图3A中所示的横切线的PA信号，并且跟踪每帧中的主PA信号峰值。图3B是红色横切线(上图)和蓝色横切线(下图)的PA振幅随沿横切线的距离(轨迹，纵轴)和时间(横轴)变化的图。对于所检查的每条横切线，PA信号峰值的位置形成时间轨迹，该时间轨迹通过傅里叶变换被转换到呼吸频率分量和/或心跳频率分量可视的时间频率域中。对图3中映射的数据进行傅里叶分析，以产生图3C中曲线所示的频谱。傅立叶分析表明，肋骨(红色实线)在约1Hz的呼吸频率下重复运动，且心脏壁(蓝色虚线)在约1Hz的呼吸频率和约5.2Hz的心跳频率下重复运动(图3C)。
另外，通过对穿过小鼠的下腹腔的横切片的时间序列PA图像(对应于图2F的横切片图像)进行频率分析，生成了动脉网络的运动对比PA图像。对时间序列的PA图像中的每个像素的每个时间轨迹执行傅里叶变换，以获得每个像素的频谱。从每个频谱中提取图像的整个视场(FOV)中的每个像素在约5.2Hz的心跳频率下发生的PA信号变化的幅度。图3D是映射了心跳频率下的归一化的PA信号变化的幅度的运动对比PA图像。该运动对比PA图像选择性地成像全身横断面图像上的动脉网络(图3D)。特别地，在图3D中，通过运动对比(心跳频率下的PA信号变化)突出显示了右肾的肾动脉网络。
为了分析动脉网络中不同动脉之间的血流的相位延迟，我们检查了相邻多块(patch)的选定垂直分布动脉，通过阈值化对每帧的选定动脉进行分割，并计算时间序列PA图像的每帧的每个选定动脉的横截面积。对动脉网络中的两个垂直分布的动脉(由图3D中的箭头1和2突出显示)的时间序列PA图像进行分析，以计算它们的横截面积随时间的变化。然后，使用高通滤波器对这些选定动脉的横截面积的变化进行滤波，以使用零相位数字滤波(zero-phase digital filtering)技术消除低频干扰，从而避免改变相位信息，其中截止频率设置在呼吸频率的二次谐波与心跳频率之间的中间点。根据整体最小值和最大值，将选定动脉的横截面积的变化归一化为0和1，这并不改变相位信息。
在图3D中所示的下腹腔的横截面视图中，来自动脉的PA信号的变化由于它们与心脏直接连接而在时间上相关联。图3E是图3D中的标记动脉的归一化横断面随时间变化的曲线。在心脏收缩期间，主动脉壁由于血液从收缩的左心室的喷出而扩张，产生了沿着动脉树传播的压力波。图3F是图3E的曲线的放大图，其示出了血管1与血管2之间的放大的稳定相位延迟，这表明这些血管中的横截面积的变化可能是脉搏波传播穿过动脉网络的结果。
这些实验表明，SIP-PACT系统能够以50Hz的帧速率和相对较高的空间分辨率捕获时间序列PA图像。对时间序列PA图像进行频谱分析(例如，傅立叶分析)能够增强成像能力，例如将心跳频率下的PA信号变化用作内在造影剂对小鼠全身动脉网络进行的映射。对时间序列PA图像进行时间序列分析能够量化全身的与心脏相关的动力学(包括动脉网络中不同血管之间的血流的相位差异)。
实施例3：使用SIP-PACT系统的功能成像
为了演示使用本文所述的SIP-PACT系统和方法的功能成像，进行以下实验。
使用成年的3-4个月大的Swiss Webster小鼠(Hsd:ND4,Swiss Webster,HarlanCo.；体重20-30g)进行在体脑功能和CTC成像。在使用SIP-PACT系统进行脑功能成像之前，用剪毛器和脱毛膏除去每只小鼠的毛发。然后，将每只小鼠固定到实验室制造的成像平台上，并如实施例1所示地将大脑的皮质表面与换能器阵列的焦平面对准。每只小鼠呼吸具有不同氧浓度的吸入气体，以系统地调节在SIP-PACT功能成像期间小鼠体内的血红蛋白的氧饱和度(sO2)，如下面所详细描述。
使用与实施例1所述的系统类似的SIP-PACT系统(参见图1A)来获得小鼠大脑的时间序列PA图像。对于这些实验，使用两种不同波长(1064nm和630nm)的激光脉冲从上方照射小鼠大脑。1064nm脉冲波长被选择用来稳定传输穿过哺乳动物组织，而630nm波长被选择用来获得脱氧血红蛋白(Hb)与氧合血红蛋白(HbO2)之间的相对高的对比度(参见图11A和图11B)。利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白产生的PA信号的差异，通过使用SIP-PACT系统对氧动力学进行成像，其中响应于如图1A的插图所示的具有两种不同波长的激光脉冲(其以10Hz的脉冲重复频率和生物学上可忽略不计的延迟(50μs)进行发射)的交替照射，从小鼠大脑激发出PA信号。
使用SIP-PACT系统对皮质脉管系统以及氧激发期间的皮质血管的sO2进行非侵入性和在体成像，其中通过改变供应给每只小鼠的吸入混合物中的氧水平来对每只小鼠进行氧激发。在成像的前三分钟内，向每只小鼠供应95％氧气和5％氮气的混合物(其中添加有气态异氟烷以用于麻醉)。在氧激发期间，将吸入混合物的成分切换为5％氧气和95％氮气持续3分钟(全身氧激发为4.5分钟)，然后切换回初始浓度(95％氧气和5％氮气)后结束氧激发。
使用上文公开的公式(2)和(3)计算氧饱和度(sO2)、％Hb和％HbO2。为了估计公式(2)中的每种波长的PA/F，使用换能器表面产生的信号对来自环形换能器阵列的所有通道的所有PA信号数据进行归一化。将环形换能器阵列的最初的4000帧原始数据分成160堆，并对每堆内的数据在每个通道的基础上进行平均。随后，以5的窗口尺寸沿着第三维度(时间)对数据立方体(即，在多个数据采集时间处，PA信号振幅随x,y位置的变化)进行平均。使用Hessian滤波器对重建的PA图像进行平滑，并且对几个血管分支进行分割，以彩色显示计算出的sO2。图4A是在氧激发之前的常氧状态下计算的脑血管内的氧饱和度的图，且图4B是在氧激发期间的低氧状态下计算的氧饱和度的对应图。图4C是氧激发期间小鼠大脑中sO2水平随时间变化的图，其中以灰色区域突出显示低氧时段。图4D是与图4中所示的sO2水平对应的HbO2(蓝线)和Hb(红线)各自浓度的图。氧激发伴随着由低氧引起的sO2下降，且低氧期间全身sO2水平的下降速率明显慢于恢复期间返回常氧sO2浓度的速率，这与先前的观察结果一致。
使用与图1B中所示系统类似的SIP-PAT系统评估氧激发期间的全身氧动力学。对于全身功能成像，使用两种不同波长(1064nm和720nm)的交替激光脉冲从两侧照射每个小鼠全身。1064nm脉冲波长被选择用来稳定传输穿过哺乳动物组织，而630nm波长被选择用来获得脱氧血红蛋白(Hb)与氧合血红蛋白(HbO2)之间的相对高的对比度(参见图11A和图11B)。通过使用SIP-PACT系统对氧动力学进行成像，其中响应于如图1B的插图所示的具有两种不同波长的激光脉冲(其以10Hz的脉冲重复频率和10μs的延迟进行发射)的交替照射，在穿过小鼠胸腔和腹腔的各个横断面处从小鼠身体激发出PA信号。
为了量化全身氧动力学，将全身功能图像的前1000帧(对应于实验的前50秒)平均为基准图像，并将随后的2500帧(对应于氧激发内的起于3分钟止于5分钟的2分钟时段)视为氧激发信号图像。计算相对信号变化图像作为基准图像与氧激发信号图像之间的差异。在将相对信号变化图像叠加在解剖图像上之前，使用盘式滤波器(5像素/0.25mm；Matlab图像处理工具箱)对相对信号变化图像进行平滑处理。
图4E和图11C是穿过小鼠下腹腔的横切片的PA振幅的分数变化的代表性图。图11D是穿过小鼠的下腹腔的包括两个肝叶的横切片的PA振幅的分数变化的图。在t＝3分钟处将氧浓度从95％切换至5％以开始氧激发的低氧阶段之后，全身氧水平相应降低。由于在720nm的激发波长下，脱氧血红蛋白具有比氧合血红蛋白强得多的摩尔光学吸收(参见图11A)，计算出的PA信号变化主要反映全身脱氧血红蛋白浓度变化。在图4E、图11C和图11D中，像素被分配黄色表示该像素处为正的相对PA信号变化，对应于sO2减小。类似地，像素被分配蓝色则表示该像素处为负的相对PA信号变化，对应于sO2增大。
进一步分析在各个横断面处获得的基准信号图像和氧激发信号图像，以计算在常氧和低氧条件下小鼠的胃、肾脏和肝脏内的像素的平均归一化PA信号振幅。图4F是概括了本实验中成像的小鼠胃、肾脏和肝脏在常氧状态(空心柱)和低氧状态(黑色柱)下的平均归一化PA信号振幅的柱状图。不受任何特定理论的限制，对小鼠供氧的总体短缺会引起相应的全身sO2下降。基于这些实验结果，在大多数器官(例如，大脑(参见图4C)以及肝脏和肾脏(参见图4F))中观察到相对sO2下降，而在一些器官(例如，胃(参见图4F))中观察到相对sO2。不受任何特定理论的限制，小鼠很可能会调整全身代谢活动以在氧激发中存活。由于诸如大脑、心脏和肾脏等重要器官必须独立于氧状态而维持基本功能，所以在低氧期间相对不变的氧消耗导致sO2下降。由于已知诸如胃等其他非重要器官会根据需要(膳食状态、交感神经/副交感神经刺激等)调节其代谢活动，低氧期间代谢活动的减少可导致这些非重要器官内的sO2增大。
本实验的结果表明了SIP-PACT系统能够以如下帧速率获得光声图像，该帧速率使得能够在没有标记的情况下在体捕获内部器官间的全身氧分布的动力学。
实施例4：使用SIP-PACT系统对循环肿瘤细胞(CTC)的跟踪
为了演示使用本文所述的SIP-PACT系统和方法对循环肿瘤细胞(CTC)的跟踪，进行以下实验。
使用成年的3-4个月大的Swiss Webster小鼠(Hsd:ND4,Swiss Webster,HarlanCo.；体重20-30g)进行在体CTC成像。以与实施例3中的方式类似的方式准备用于SIP-PACT成像的小鼠。然后，将小鼠固定在实验室制作的成像平台上，且将皮质表面平放，并使其与换能器阵列的焦平面对准。在整个实验中，使用1.5％蒸发的异氟烷使小鼠保持在麻醉状态下。为对黑色素瘤癌细胞进行成像，将100μL的含有1×106个B16细胞(在本文中，也被称为循环肿瘤细胞或CTC)的细胞悬液注入到颈外动脉和/或颈总动脉(为其设置有定制构造的结扎线)中。
通过使用与实施例1所述和图1A中示意性地示出的系统类似的系统获得小鼠皮质血管的时间序列PA图像。在这些实验中，使用680nm的激光脉冲从上方照射小鼠，该激光脉冲具有6ns的脉冲宽度和10Hz的重复频率，并以8mJ/cm2的能量密度发射至覆盖在小鼠皮质上的皮肤表面。不受任何特定理论的限制，选择680nm的激光脉冲波长是因为在约680nm附近，CTC中包含的黑色素的光学吸收比血红蛋白的光学吸收强得多，如图12A中的频谱所示。
在将CTC悬液注射到小鼠中之前，使用本文先前在实施例2中描述的运动对比方法获得小鼠皮质血管的运动对比PA图像以作为基准(对照)。图5A是在注射CTC细胞悬浮液之前使用实施例2中所述的方法重建的代表性PA运动对比图像(其叠加在小鼠皮质血管的解剖图像上)。在注射CTC细胞悬浮液后，使用实施例2的方法获得时间序列的运动对比PA图像。对这些时间序列的运动对比PA图像进行分析，使用基于密集光流(dense opticalflow)的算法从连续帧/图像中获得局部运动矢量。图5B是注射CTC之后获得的代表性PA运动对比图像(其叠加在小鼠皮质血管的解剖图像上)，其中CTC细胞的运动由彩色点表示。如图5B所描述，每个彩色点的大小表示移动的幅度，颜色表示移动的方向。
注入的CTC在图5A上叠加的黄色虚线框区域内的皮质血管内的运动被可视化在图5C中所示的特写图像序列中。在各个时间帧中检测到的CTC以红色突出显示，在先前帧中检测到的CTC以黄色显示，且每个CTC的流动路径由橙色虚线标记。
另外，通过实时跟踪CTC并分析流动CTC在如下所述的时空频域中的移动来计算CTC的流速(通常小于脑血流速)。
通过检查由如上所述获得的时间序列图像组成的视频来识别含有流动CTC的皮质血管。沿着识别的多个皮质静脉中的一个皮质静脉界定一个横切线。该横切线被描绘为叠加在图5A上的红色虚线。提取针对沿皮质横切线的每个像素测量的PA信号振幅的时间轨迹并将其映射到空间-时间域。图12B是空间-时间域中的提取PA信号振幅的图，其中，沿着皮质横切线的位移距离被表示为图上的每个像素的水平位置，且每个位移距离处的每个PA信号的经过时间被表示为图上该像素的垂直位置。参考图12B，每条具有相对高的归一化PA振幅的条纹表示沿皮质横切线移动的CTC。
对图12B的时空图执行二维傅立叶变换，以获得这些数据在时空频域中的对应映射，如图12C所示。参考图12C，水平方向上的像素位置对应于频率信号。如图12C所示，二维傅里叶变换将时空域中具有相同斜率的多个线条映射到时空频域中的单个线条上，这简化了流速的计算并提高了精确度。在去除两个DC分量并以最大振幅的10％进行阈值处理之后，对变换的图像进行线性拟合以估计总体流速。如根据图12C中所示的图计算的那样，通过线性拟合计算所选皮质血管内的注入的黑素瘤细胞的流速为0.65mm/s。
对于期望获得其速度分布的较长血管，选择试探性地确定的1.5mm的滑动窗口，并且在每个窗口内执行上述方法来计算沿皮质血管的CTC流速的变化。对滑动窗口尺寸进行试探性调整，以平衡CTC流速图的流速量化精度和空间分辨率的竞争性目标。通过将该方法与滑动窗口结合使用，类似地计算大脑多个皮质血管中的CTC流速分布。图5D是计算的CTC流速的图(其叠加在大脑的解剖图像上)。
在另一个实验中，使用上述方法使皮质动脉中注入的CTC的流动可视化。提取针对沿皮质动脉界定的皮质横切线(以叠加在图13A上的红色虚线表示)的每个像素测量的PA信号振幅的时间轨迹。图13B是与图12B中所示的图类似的空间-时间域中的提取PA信号振幅的图。图13C是根据图13的图的二维傅里叶变换信号的图。使用上述方法计算CTC沿皮质动脉界定的皮质横切线的流速为10.0mm/s。
图14A是使用实施例2中所述的方法重建的另一代表性PA运动对比图像。在注射CTC细胞悬液之后，使用实施例2中所述的方法获得时间序列的运动对比PA图像。图14B是PA振幅随沿皮质血管的位移(位移，横轴)和时间(纵轴)变化的图。再次参见图14B，叠加的红线跟踪非移动CTC的中心位置的轨迹，且红线的水平平高线表示CTC在皮质血管中停止移动的位置和时间。对时间序列的运动对比PA图像进行分析获得局部运动矢量，且注入的CTC在图14A上所叠加的虚线框区域内的皮质血管内的运动在图14C所示的系列特写图像中被可视化。在图14C所示的各个时间帧中检测到的CTC以红色突出显示，在先前帧中检测到的CTC以黄色显示，且各个CTC的流动路径用橙色虚线标记。如图14C所示，表示CTC的叠加红点的位置在25秒或更晚的成像时间没有变化，这表明CTC的运动被约束在皮质血管内。
这些实验表明了SIP-PACT系统能够通过在小鼠脑内在体跟踪循环CTC并观察CTC被困在皮质血管中来进行非侵入性转移成像。这能够为转移细胞的外渗(extravasation)和归巢(homing)提供新的见解，并且能够解决转移研究中尚未解决的问题。这些知识可潜在地用于增强定制癌症疗法的设计。
实施例5：SIP-PACT系统的EIR响应
为了评估本文所述的SIP-PACT系统的电脉冲响应(electrical impulseresponse,EIR)，进行以下实验。
使点PA信号源定位在如实施例1所述和图1A所示的SIP-PACT系统的环形超声换能器阵列的中心。点源是通过在单模光纤的尖端沉积红色环氧树脂而产生的。沉积的环氧树脂测量为约30μm×30μm×50μm，并小到足以被视为SIP-PACT系统的空间点源。在使光纤尖端定位在换能器阵列的声学焦平面和环的中心之后，通过单模光纤发射脉冲宽度为1纳秒的激发激光脉冲，并且通过512阵元阵列中的每个换能器记录原始PA信号。
图6A是概括了由环中心处的点PA信号源产生而被环形阵列的各个超声换能器阵元检测到的原始射频(RF)信号的曲线图。图6A的黑色实线表示所有换能器阵元的响应的平均值，灰色区域表示振元之间的标准偏差。图6B是概括了图6A中概括的每个RF信号的傅里叶变换振幅的频谱，其中黑色实线表示所有RF信号的频谱振幅的平均值，且灰色区域表示振元之间的标准偏差。再次参见图6B，基于频谱确定换能器阵列的带宽约为4.55MHz。
实施例6：SIP-PACT系统的面内和高度分辨率
为了评估使用本文所述的SIP-PACT系统和方法获得的光声计算机断层成像(PACT)图像的面内和高度分辨率，进行以下实验。
为了量化SIP-PACT系统的面内分辨率，将两根标称直径为50μm的交叉钨丝定位在实施例1中所述和图1A中所示的SIP-PACT系统内。使用该SIP-PACT系统获得交叉钨丝的PA图像，如图7A所示。从该PA图像中沿着与两根钨丝中的一根钨丝垂直的横切线(由叠加在图7A的PA图像上的红色虚线表示)提取PA图像的PA信号。图7C是对比度噪声比(CNR)与(b)中所示的原始线轮廓和移位的线轮廓之和的移位的曲线图。面内分辨率(被定义为与6dB CNR对应的移位)为125μm。
基于图7C中所概括的PA振幅数据，在某一移位距离范围内计算对比度噪声比(CNR)，其中使用图7B中所示的基准PA信号轮廓和移位了某一移位距离的PA信号轮廓的和来确定每个CNR。图7C是针对相应的移位距离绘制的对比度噪声比(CNR)的曲线图。基于图7C的数据，确定面内分辨率(被定义为与6dB CNR对应的移位)为约125μm。
为了评估实施例1中所述和图1A所示的SIP-PACT系统的环形换能器阵列的高度分辨率，进行模拟以估计环形阵列的声学焦场。图8A是投影在x-z平面(参见图1A的坐标轴插图)上的模拟声学焦场的图。图8C是从模拟声学焦场中提取的沿位于环形阵列中心处的第一线性横切线(由图8中的白色实线表示)和沿距离环形阵列中心6.5mm处的第二线性横切线(由图8中的白色虚线表示)获得的归一化PA信号的轮廓。参见图8B，环中心处的轮廓的半高全宽(full width at half maximum,FHHM)为0.85mm，且距离环形阵列中心6.5mm处的轮廓的FHHM为1.34mm。图8B是使用如上所述的SIP-PACT系统获得并投影在x-z平面上的标称直径为50μm的钨丝的光声图像。图8D是从图8B的PA图像提取的沿位于环形阵列中心处的第一线性横切线(白色实线)和沿距离环形阵列中心6.5mm处的第二线性横切线(白色虚线)的归一化PA信号的轮廓。参见图8D，环中心处的轮廓的半高宽(FHHM)为1.05mm，距离环形阵列中心6.5mm处的轮廓的FWHM为1.51mm，这与从图8A的模拟声场估计的FWHM值一致。
实施例7：双速UBP重建方法对图像质量的影响
为了评估双速UPB重建方法对使用本文所述的SIP-PACT系统和方法获得的PACT图像的图像质量的影响，进行以下实验。
在MATLAB(MathWorks,Natick,MA,USA)中使用k-Wave工具箱来开发具有圆形超声换能器阵列的SIP-PACT系统的2D模拟。图9A中示意性地示出了该模拟。如图9A所示，该模拟包括具有13mm的半径和1520m/s的均一声速(c组织)的体模。体模被具有1480m/s的均一声速(c水)的水包围，包含水的整个区域以半径为52mm的环形探测器阵列为界。体模和环形阵列被同心地定位，体模位于环形阵列的中心。如图9B所示，在模拟的体模内，使用表示叶骨架的光学吸收图案。
再次使用k-Wave工具箱来生成模拟的PA数据，并且根据两种算法分别将模拟的PA数据重建为PA图像。使用假设了单一声速(被设定为c组织与c水之间的中间值)的全局后向投影(UBP)重建算法来重建单SOS PA图像，如图9C所示。使用上文所述的假设了双声速的UBP重建算法来重建双SOS PA图像，如图9D所示。比较图9C的单SOS PA图像和图9D的双SOS PA图像可以发现，双声速PA重建算法减少了图像中的分裂或边缘伪影。
开发对具有环形换能器阵列的SIP-PACT系统内的体模的另一2D模拟，以评估由使用上文所述的单SOS重建算法引起的PA图像定位误差。图10A是该模拟的示意图，其中，圆形体模具有10mm的半径(Rx＝Ry＝10mm)和均一SOS(v1＝1570m/s)，并位于以模拟原点(x＝y＝0)为中心的具有环半径Rd＝52mm的环形换能器阵列的中心部位。体模在环形阵列内被具有均一SOS(v2＝1506m/s)的水包围，并且从环形阵列的中心偏移任意的偏移距离(x0,y0)。单个PA信号源位于模拟体模内的任意位置(xs,ys)。
在假设单一SOS(v1和v2之间的中间值)的情况下，对由位于体模内的位置(xs,ys)的点光源产生并由位于位置(xd,yd)的各个模拟超声检测器接收到的模拟PA信号进行后向投影。图9B是由位于对应方位角的各个检测器接收到的模拟PA信号的后向投影位置的概括。PA信号源的真实位置由叠加在图9B的曲线图上的红星指示，且基于由位于环形阵列的各个方位角的各个检测器接收到的PA信号的各个后向投影位置用颜色进行编码，以指示检测器的用于重建位置的相应方位角。如9B所示，根据单SOS假设，点源的重建位置根据换能器的方位角在正确位置周围散开，在环形阵列的所有探测器中观察到的位置差异至多为约0.4mm。
使用实施例1所述的SIP-PACT系统和方法获得小鼠肝脏的PA信号的测量值。在分别假设如前所述的单个中值声速和假设两个声速的情况下，通过在后向投影算法中使用PA信号来分别重建小鼠肝脏的单SOS PA图像和双SOS PA图像。将单SOS PA图像(图10C)与双SOS PA图像(图10D)进行比较后发现，在图10C的单SOS PA图像中出现了许多伪影，包括体表上的马蹄形特征(例如，与PA图像的平面垂直并分布在图像的圆周上的血管)以及身体的左上和右下区域中的脉管系统的分裂。这些伪影在图10D的对应双SOS PA图像中显著减少。
该实验的结果表明，在用于根据检测到的PA信号重建PA图像的全局后向投影重建算法中假设单SOS引入了异常的定位误差。在使用单SOS假设重建的PA图像中，这些异常定位误差表现为图像伪影，例如，马蹄形特征。当使用假设双SOS的UPB重建算法时，这些图像伪影显著减少。
实施例8：使用SIP-PACT系统对染料灌注进行的2D时间分辨成像
为了演示使用本文所述的SIP-PACT系统和方法对染料灌注进行的2D时间分辨成像，进行以下实验。
以与实施例4中类似的方式准备成年的3-4个月大的Swiss Webster小鼠(Hsd:ND4,Swiss Webster,Harlan Co.；体重20-30g)以用于使用SIP-PACT系统进行成像。对于染料灌注成像，在进行如实施例4所示的成像之前，将100μL的质量浓度为0.5％的NIR染料(FHI 104422P,Fabricolor Holding Int'l LLC)溶液注射到设置有定制构造的结扎线的颈外动脉和/或颈总动脉中。
使用与实施例1所述和图1A示意性地示出的系统类似的SIP-PACT系统获得小鼠皮质血管的时间序列PA图像。在这些实验中，使用具有1064nm的波长和50Hz的重复频率的激光脉冲从上方照射小鼠，该激光脉冲以约50mJ/cm2的能量密度发射至覆盖在小鼠皮质上的皮肤表面。在将NIR染料注射到小鼠中之前，使用本文先前在实施例2中描述的运动对比方法获得小鼠皮质血管的运动对比PA图像以作为基准(对照)。
图15A是对应于不同的注射后时间(post-injection time)的代表性时间序列PA图像。将NIR染料的灌注量化为归一化的差分PA信号振幅(每个注射后时间的PA信号减去注射前的PA信号)。将各个注射后时间的归一化差分PA信号的振幅图叠加在注射NIR染料之前获得的归一化PA振幅图像上。参见图15A，观察到注入的NIR染料在中心血管中向上移动并进入尺寸减小的血管中。图15B是由环形换能器阵列中的所有检测器接收到的总PA信号随注射后时间变化的曲线图。图15B显示在注射后约20秒，注射后的总PA信号增大至相对恒定的信号振幅。
使用与图1中所示系统类似的SIP-PAT系统评估动脉注射后NIR染料的全身灌注。对于全身功能成像，如前所述，使用1064nm的激光脉冲从侧面照射小鼠全身，激光脉冲以50Hz的重复频率和皮肤表面处50mJ/cm2的能量密度进行发射。使用SIP-PACT系统对全身灌注动力学进行成像，其中响应于激光脉冲的照射，在穿过小鼠的胸腔和腹腔的各个横断面处从小鼠身体激发PA信号。图16是对应于不同的注射后时间的代表性时间序列PA图像。
实施例9：使用SIP-PACT系统对大鼠全脑进行的深度成像
为了演示使用一个方面中的如上所述的SIP-PACT系统进行的全脑成像，进行以下实验。
使用成年的2-3个月大的Sprague Dawley大鼠(Hsd:Sprague Dawley SD,HarlanCo.；体重170-200g)进行在体大鼠全脑成像。在全脑成像实验之前，对大鼠进行了开颅手术，形成颅窗(cranial window)，以最大化声学透射。在异氟烷的麻醉下，将大鼠置于立体定位器中。在剃去脑部毛发并擦洗后，将头皮切开并对其进行牵拉。使用精细钻头移除顶骨，并且用冷的无菌磷酸盐缓冲盐水频繁冲洗和擦拭。在约0.5cm×0.9cm的区域上移除骨瓣(bone flap)，暴露出大鼠大脑的顶叶(parietal lobe)。使皮质表面平置并使其与换能器阵列的焦平面对准。
如图19示意性地所示，将大鼠的头部垂直安装在SIP-PACT系统内，并且从斜射方向将光脉冲引导至大鼠皮层上。在定位到适合获得大鼠大脑的冠状视图的成像平面后，将供应给小鼠的异氟醚水平从1.5％变为0.5％。在大约四十分钟后，开始测量功能连接。在2Hz帧频和1064nm的光脉冲的照射下，每个功能连接测量值在大约十分钟内获得。
如图20所示，利用SIP-PACT的1064nm波长光的深穿透性、全视角声学换能器覆盖和高检测灵敏度，使用详细的脉管系统成像生成了深度高达约11mm的大鼠全脑的冠状视图。
现有的诸如静息态功能磁共振成像(fMRI)等系统和方法使用BOLD信号中的区域关联的、自发的、低频(0.01-0.1Hz)波动来测量空间分离的脑区域(特别是在静息状态和无任务期间)之间的内在功能连接。以类似于fMRI的方式，SIP-PACT还利用足够的时空分辨率和穿透力全面监测大脑的血流动力学。为了测量大鼠大脑的功能连接，测量并比较了大鼠大脑对侧区域之间的自发血液动力学反应。
为了使用SIP-PACT系统测量功能连接，首先使用5像素盘式滤波器对全脑图像进行滤波，以减少由呼吸引起的运动噪声。然后，人工识别可见脑区域中的感兴趣区域(ROI)，并随后将二阶巴特沃斯带通滤波器(0.01Hz至0.1Hz)应用于所有的时间序列PA信号。如图21中标记所示，大鼠全脑的冠状面(～前囟-2.16mm)上测量的功能连接包括16个功能区域。
在ROI内对时间序列执行全局信号回归，并且以如下方式进行基于功能区域的功能连接分析以形成连接网络图像：识别功能区域，对来自每个功能区域内的像素的信号求平均以及计算每对功能区域之间的相关系数。图22是通过全局信号回归获得的相关系数的图，其示出了左半球和右半球之间的清晰相关性以及新皮质中相邻区域之间的相关性。此外，在深度为9.7mm的深丘脑区域之间确定了左右相关性。
还通过在图像中选择脑内的种子点并计算ROI中的所有像素与种子点之间的相关系数来执行基于种子点的功能连接分析。在图23中示出了大脑两侧的RSGc区域(顶行)、海马区域(中间行)和丘脑区域(底行)的基于种子点的功能连接图。
该实验的结果表明了SIP-PACT系统能够进行如下高分辨率成像，该高分辨率成像适于先前使用现有光学对比方法获得的图像难以达到的深度处的深层大脑功能研究。
实施例10：SIP-PACT的检测灵敏度
为了评估如上所述的SIP-PACT系统的检测灵敏度，进行以下实验。
使用血红蛋白的噪声等效摩尔浓度(noise-equivalent molar concentrationNEC)来定量检测灵敏度。为了进行公平比较，将SIP-PACT的入射能量密度调整至符合美国国家标准协会(ANSI)对皮肤的安全限制的双速UPB重建的1064nm(皮肤表面处能量密度为100mJ/cm2,重复频率为10Hz)。
选择上腹腔的横断面图像内的四个血管(参见图27中的圆圈)用来进行信号振幅量化。选择SIP-PACT系统的水箱内的上腹腔外部的图像区域(参见图27中的虚线方框)用来进行噪声水平量化。使用标准方法来计算NEC。
图28是示出了在各个成像深度处SIP-PACT系统计算的NEC值与以前报道的灵敏度值相比较的曲线图。图28中的圆点是以前报道的NEC值，且实线是对报道的NEC值的拟合。图28中的方点是从图27的图像中的血管量化的NEC值，且虚线是对从SIP-PACT获得的NEC值的拟合。如图28所示，从SIP-PACT获得的NEC值始终低于以前报道的从各种其他光学成像技术获得的NEC值，这表明SIP-PACT系统具有更高的灵敏度。
实施例11：SIP-PACT的图像质量
为了评估如上所述的SIP-PACT系统的图像质量，进行以下实验。
将使用SIP-PACT系统获得的全身图像(参见图29)与使用现有技术中的小动物PACT成像系统获得的对应图像(参见图31)以及冷冻小鼠横断面的肉眼可见的参考RGB图像进行比较。图29显示了内部器官的详细结构和脉管系统，而图31的现有技术中的PACT图像由于低的图像对比度几乎没有区分内部器官。SIP-PACT的图像质量远高于现有技术中的PACT成像系统。
实施例12：数据复用对SIP-PACT的图像质量的影响
为了评估多路复用对如上所述的SIP-PACT系统的成像质量的影响，进行以下实验。
通过SIP-PACT系统获取八个连续图像(参见图32)，从左到右以两行示出。获得第一图像的特写(参见图33)和图33的图像中的一部分的放大图(图34)。通过使用图32中的图像的原始数据模拟8选1多路复用来获得对比图像(参见图35)和对应的特写图像(参见图36)。图33、34、35和36中叠加的箭头表示在图33和34的SIP-PACT图像中可见而在图35和36的模拟多路复用PACT图像中丢失的特征。
图37示出了沿由图33和图35中的叠加线表示的横切线的PA信号轮廓。图37的数据表明多路复用使成像血管模糊并降低了图像分辨率。图38示出了图33和图35中的图像的对比度噪声比的比较。图38的数据表明PA信号多路复用降低了重建图像的对比度。
实施例13：检测视角对SIP-PACT的图像质量的影响
为了评估超声探测器阵列的视角对如上所述的SIP-PACT系统的图像质量的影响，进行以下实验。
图39A、39B、39C和39D是在换能器阵列检测视角分别为90°、180°、270°和360°的情况下重建的SIP-PACT图像。重建的图像表明，随着换能器阵列检测视角的增大，可以辨别出更多重建伪像较少的结构。在360°(全景)视角下，重建的图像具有最佳图像质量和最少的条纹伪影。所有图像均是使用半时双声速全局后向投影方法重建的。
为了评估由针对不同图像重建算法的检测视角引起的图像质量劣化的灵敏度，使用全时双速声全局后向投影方法来重建360度检测视角(图40A)和270度检测视角(图40B)下的SIP-PACT图像。图40A中的箭头指出了图40B的受限视角图像中丢失的特征，而图40B中的箭头指出了由受限视角引起的重建伪影。图40C是图40A与图40B之间的差分图像。将阈值零应用于图40C的差分图像，使得仅示出正差值，以突出显示图40A中存在而图40B中丢失的特征。
另外，使用半时双速声全局后向投影方法来重建360度检测视角(图40D)和270度检测视角(图40E)下的SIP-PACT图像。图40D中的箭头指出了图40E的受限视角图像中丢失的特征，而图40E中的箭头指出了由受限视角引起的重建伪影。图40F是图40D与图40E之间的差分图像。将阈值零应用于图40F的差分图像，使得仅示出正差值，以突出显示图40A中存在而图40B中丢失的特征。图40G是图40A与图40D之间的差分图像，这表明半时双速声全局后向投影重建方法使由被动物内部的骨骼多次反射的PA信号引起的重建伪影最小化。
该实验的结果表明，全景检测和半时双声速全局后向投影重建的组合提高了SIP-PACT图像质量。
实施例14：呼吸运动和心跳的SIP-PACT测量值的验证
为了验证通过对如上所述的SIP-PACT图像进行分析而检测到的呼吸运动和心跳，进行以下实验。
如上所述对小鼠进行SIP-PACT成像，并且对同一只小鼠进行与SIP-PACT成像并行的压力传感器和心电图(ECG)测量。图41A示出了SIP-PACT图像的呼吸运动的时空图(上图)与压力传感器测量值(下图)的共同登记测量。图41B示出了图41A的时空图和压力传感器测量值的傅里叶变换，其示出了由SIP-PACT和压力传感器测量的相同呼吸频率。图41C示出了SIP-PACT图像的心跳时空图(上图)与ECG测量值(下图)的共同登记测量。图41D示出了图41C的时空图和ECG测量值的傅里叶变换，其示出了由SIP-PACT和ECG测量的相同心跳。
实施例15：帧速率对由SIP-PACT测量的呼吸速率和心率的影响
为了评估帧速率对由SIP-PACT测量的呼吸速率和心率的影响，进行以下实验。
以50Hz和10Hz的帧速率分别获得上部胸腔的时间序列的横断面SIP-PACT图像(类似于图42A中所示图像)。如图42A中叠加线所示，在图像内限定了与肋骨和心壁交叉的横切线。从每个序列沿横切线提取PA信号数据并进行分析以确定如上所述的呼吸速率和心率。图42B是沿50Hz帧速率数据的横切线提取的PA信号数据的时空图，其示出了呼吸期间肋骨和心跳期间心脏壁的位移。图42C是沿10Hz帧速率数据的横切线提取的PA信号数据的时空图，其示出了呼吸期间肋骨和心跳期间心脏壁的位移。图42D是示出了图42B的50Hz时空图的肋骨和心脏壁运动的傅里叶变换的图，其示出了呼吸频率和心跳频率。图42E是示出了图42C的10Hz时空图的肋骨和心脏壁运动的傅里叶变换的图，其示出了由于低帧速率而混叠的呼吸频率和心跳频率。
该实验的结果表明，更高的帧速率使得基于SIP-PACT的生理活动测量中混叠和其他不准确性减少。
本书面说明书使用实施例(包括最佳实施方式)来公开本发明，并且还使得本领域技术人员能够实施本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何组合方法。本发明的保护范围由权利要求限定，并且可包括本领域技术人员想到的其他示例。如果其他示例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素或包括与权利要求的字面语言无实质差别的等效结构要素，则这些其他示例落入到本发明权利要求的保护范围内。
Claims (23)
1.一种用于生成对象的至少一部分的2D或3D图像的PACT系统，所述PACT系统包括：
光源，其被配置成将光脉冲引导到穿过所述对象的所述至少一部分的成像平面中，其中响应于所述光脉冲的照射在所述成像平面内产生多个光声信号；以及
全环形换能器阵列，其包括多个超声换能器，所述多个超声换能器分布在围绕所述成像平面的环的圆周上，其中所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号进行空间采样，且其中所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号中的源自所述成像平面内的某一视场内的光声信号进行空间采样，所述视场具有被选择为满足奈奎斯特空间采样标准的直径。
2.如权利要求1所述的PACT系统，其还包括多个前置放大器，所述多个前置放大器中的每个前置放大器可操作地直接连接到所述多个超声换能器的一个对应超声换能器，每个前置放大器被配置成专门放大一个对应超声换能器采样的多个光声信号。
3.如权利要求2所述的PACT系统，其还包括至少一个模拟-数字采样装置，所述至少一个模拟-数字采样装置包括多个数据通道，所述多个数据通道中的每个数据通道可操作地连接到一个前置放大器，每个数据通道被配置成专门对一个前置放大器放大的多个光声信号进行采样和数字化。
4.如权利要求3所述的PACT系统，其还包括计算装置，所述计算装置包括至少一个处理器和存储多个模块的存储器，每个模块包括能够在所述至少一个处理器上执行的指令，所述多个模块包括图像重建模块，所述图像重建模块被配置成根据响应于单个光脉冲的照射而产生的所述多个光声信号重建所述对象的所述至少一部分的2D图像。
5.如权利要求4所述的PACT系统，其还包括扫描元件，所述扫描元件被配置成将所述全环形换能器阵列和所述成像平面相对于所述对象的所述至少一部分定位在沿扫描图案的多个位置，其中，
所述光源还被配置成将光脉冲序列引导到成像平面序列中，其中所述光脉冲序列中的每个光脉冲被引导到所述成像平面序列中的一个成像平面中，每个成像平面位于沿所述扫描图案的所述多个位置中的一个位置；
所述全环形换能器阵列还被配置成对多个光声信号集进行空间采样，每个光声信号集包括从所述成像平面序列中的一个成像平面产生的多个光声信号；
所述图像重建模块还被配置成重建所述对象的所述至少一部分的2D图像序列，所述2D图像序列中的每个2D图像是基于从所述成像平面序列中的一个成像平面采样的一个光声信号集重建的；且
所述图像重建模块还被配置成基于组合的多个光声信号重建所述对象的所述至少一部分的3D图像，所述组合的多个光声信号包括从所述成像平面序列采样的所述多个光声信号集的多个光声信号。
6.如权利要求5所述的PACT系统，其中，所述图像重建模块使用双声速全局后向投影重建算法来重建所述对象的所述至少一部分的所述2D图像序列和所述3D图像。
7.如权利要求4所述的PACT系统，其中，
所述光源还被配置成将光脉冲序列引导到所述成像平面中，所述光脉冲序列以某一光脉冲频率产生；
所述全环形换能器阵列还被配置成对多个光声信号集进行空间采样，每个光声信号集包括响应于所述光脉冲序列中的每个光脉冲对所述成像平面的照射而产生的多个光声信号；且
所述图像重建模块还被配置成重建所述对象的所述至少一部分在所述成像平面内的时间序列2D图像，所述时间序列2D图像中的每个2D图像是基于一个光声信号集重建的。
8.如权利要求7所述的PACT系统，其中，所述多个模块还包括运动对比模块，其被配置成基于所述时间序列2D图像产生运动对比图像，其中所述运动对比模块还被配置成：
逐像素地获得多个时间频谱，每个时间频谱是基于从所述时间序列2D图像中的每个2D图像内的对应像素获得的光声信号振幅的波动而获得的；
从每个时间频谱中选择预选频率范围内的光声信号振幅的峰值；以及
通过逐像素地将所述预选频率范围内的光声信号振幅的每个所选峰值分配给所述时间序列2D图像中的每个对应像素来生成运动对比图像。
9.如权利要求8所述的PACT系统，其中，所述预选频率范围选自心跳频率和呼吸频率。
10.如权利要求7所述的PACT系统，其中，所述多个模块还包括多尺度血管增强过滤模块，其被配置成增强由所述PACT系统生成的所述2D或3D图像的图像对比度，其中所述多尺度血管增强过滤模块还被配置成：
应用一组具有一个或多个不同尺度的基于Hessian的Frangi血管滤波器来产生一组滤波图像，其中所述一个或多个尺度的范围选择为所述PACT系统的分辨率的约1.2至约10倍；
对这组滤波图像进行平均以产生具有增强对比度的2D或3D图像。
11.根据权利要求7所述的PACT系统，其中，所述多个模块还包括运动分析模块，其被配置成沿所述时间序列2D图像内的预选横切线计算至少一个检测结构的运动，其中所述运动分析模块还被配置成：
从所述时间序列2D图像中提取多个光声信号横切线，每个光声信号横切线包括与沿所述时间序列2D图像中的每个2D图像内的所述预选横切线定位的一组像素相对应的一组光声信号振幅；
组合所述多个光声信号横切线以形成时空图，所述时空图包括多个像素行，每个像素行包括一个光声信号横切线，其中所述时空图的横轴表示与所述时间序列2D图像中的每个2D图像相关的成像时间，且所述时空图的纵轴表示沿所述预选横切线的像素距离；
跟踪所述时空图内的至少一个最大光声信号的位置，所述至少一个最大光声信号指示所述检测结构；
对所述时空图进行2D傅里叶变换以产生频谱图，所述频谱图包括多个像素行，每个像素行包括一系列的归一化频谱振幅，其中所述频谱图的横轴表示空间频率，且所述频谱图的纵轴表示时间频率；以及
计算所述频谱图内的多个最大频谱振幅的斜率，所述斜率表示所述至少一个检测结构的运动速度。
12.如权利要求7所述的PACT系统，其中，所述多个模块还包括稀疏采样校正模块，其被配置成减少与所述成像平面的位于所述全环形换能器阵列的所述视场外部的部分内的稀疏数据采样相关的图像伪影，其中，所述稀疏采样校正模块还被配置成：
通过使用具有选定截止频率的低通滤波器对所述多个光声信号进行滤波来产生至少一组多个滤波光声信号，所述选定截止频率对应于相对于由奈奎斯特空间采样标准确定的所述视场的放大视场，其中，所述选定截止频率小于所述全环形换能器阵列的与所述视场相关的高截止频率，且所述放大视场包含所述视场；
重建至少一个附加2D图像，所述至少一个附加2D图像中的每个附加2D图像是使用所述至少一组多个滤波光声信号中的每组多个滤波光声信号而重建的；
产生至少一个模糊掩模，其中所述至少一个模糊掩模中的每个模糊掩模是通过选择并模糊每个放大视场的位于每个放大视场内的任何较小放大视场之外的一部分而产生的；
将每个附加2D图像乘以相应模糊掩模，以产生至少一个掩模2D图像中的每个掩模2D图像；以及
相加所述至少一个掩模2D图像以产生最终的2D图像，所述最终的2D图像与由所述图像重建模块生成的所述2D图像相比减少了与稀疏采样相关的伪影。
13.如权利要求1所述的PACT系统，其中所述对象的所述至少一部分选自：大脑、乳房、腹腔、胸腔、胸膜腔、手、脚，手臂、腿、手指、脚趾和阴茎。
14.一种根据被包括多个检测器的检测器阵列检测到的多个光声信号重建2D图像的方法，所述方法包括：
设置表示声光成像装置的成像区域内的第一声速V1和第二声速V2的空间分布的声速图，所述声速图包括位于圆形水区域内的椭圆形组织区域；
对于所述声速图中的多个光声信号源位置和多个检测器位置的每种组合：
计算从每个光声信号源位置到每个检测器位置的信号路径的总距离L；
计算从每个光声信号源位置到所述信号路径与组织-水界面的交叉点的第一距离L1，在所述声速图上，所述组织-水界面包括包围所述椭圆形组织区域的边界；
通过从L中减去L1来计算从所述交叉点到每个检测器位置的第二距离L2；以及
根据公式(12)计算延迟时间t延迟，所述延迟时间t延迟是以所述第一声速V1传播穿过所述椭圆形组织区域的第一时间和以所述第二声速V2传播穿过所述圆形水区域的第二时间的和：
组合所有t延迟以形成包括各个t延迟和各个对应光声信号源位置的双速声延迟图；以及
使用全局后向投影方法结合所述双速声延迟图来重建2D图像。
15.如权利要求14所述的方法，其中，假设所述多个光声信号中的每个光声信号沿着从每个光声信号源位置到每个检测器位置的线性路径传播，且在所述组织-水界面处不发生折射。
16.如权利要求14所述的方法，其还包括：
设置声速图序列，所述声速图序列中的每个声速图对应于所述检测器阵列的垂直位置序列的一个垂直位置，其中通过位于所述检测器阵列的所述垂直位置序列的所述检测器获得光声信号集序列，所述光声信号集序列中的每个光声信号集包括所述多个光声信号中的一部分；
形成双速声延迟图序列，所述双速声延迟图序列中的每个双速声延迟图对应于所述声速图序列中的每个声速图；以及
根据所述光声信号集序列，使用所述全局后向投影方法结合所述双速声延迟图序列来重建3D图像。
17.一种用于生成对象的乳房的2D或3D图像的PACT系统，所述PACT系统包括：
光源，其被配置成将光脉冲引导到穿过所述对象的乳房的成像平面中，其中响应于所述光脉冲的照射在所述成像平面内产生多个光声信号；以及
全环形换能器阵列，其包括多个超声换能器，所述多个超声换能器分布在围绕所述成像平面的环的圆周上，其中所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号进行空间采样，且其中所述全环形换能器阵列被配置成对所述多个光声信号中的源自所述成像平面内的某一视场内的光声信号进行空间采样，所述视场具有被选择为满足奈奎斯特空间采样标准的直径。
18.如权利要求17所述的PACT系统，其还包括多个前置放大器，所述多个前置放大器中的每个前置放大器可操作地直接连接到所述多个超声换能器中的一个对应超声换能器，每个前置放大器被配置成专门放大一个对应超声换能器采样的多个光声信号。
19.如权利要求18所述的PACT系统，其还包括至少一个模拟-数字采样装置，所述至少一个模拟-数字采样装置包括多个数据通道，所述多个数据通道中的每个数据通道可操作地连接到一个前置放大器，每个数据通道被配置成专门对被一个前置放大器放大的多个光声信号进行采样和数字化。
20.如权利要求19所述的PACT系统，其中，
所述光源还被配置成将光脉冲序列引导到所述成像平面中，所述光脉冲序列以某一光脉冲频率产生；以及
所述全环形换能器阵列还被配置成对多个光声信号集进行空间采样，每个光声信号集包括响应于所述光脉冲序列中的每个光脉冲对所述成像平面的照射而产生的多个光声信号。
21.如权利要求20所述的PACT系统，其还包括线性扫描台，所述线性扫描台被配置成将所述全环形换能器阵列和所述成像平面相对于所述对象的乳房定位在沿扫描图案的多个位置，其中：
所述光源还被配置成将所述光脉冲序列引导到成像平面序列中，其中所述光脉冲序列中的每个光脉冲被引导到所述成像平面序列中的一个成像平面中，每个成像平面位于沿所述扫描图案的所述多个位置中的一个位置；
在所述成像平面序列中的一个成像平面处产生包括多个光声信号的每个光声信号集。
22.如权利要求21所述的PACT系统，其还包括计算装置，所述计算装置包括至少一个处理器和存储多个模块的存储器，每个模块包括能够在所述至少一个处理器上执行的指令，所述多个模块包括图像重建模块，所述图像重建模块被配置成使用双速声全局后向投影重建算法重建以下图像中的至少一个：
所述对象的所述至少一部分的2D图像，所述2D图像是基于响应于单个光脉冲的照射而产生的多个光声信号重建的；
所述对象的所述至少一部分的2D图像序列，所述2D图像序列中的每个2D图像是基于从所述成像平面序列中的一个成像平面采样的一个光声信号集重建的；
所述对象的乳房在单个成像平面内的时间序列2D图像，所述时间序列2D图像中的每个2D图像是基于一个光声信号集重建的；以及
所述对象的所述至少一部分的3D图像，所述3D图像是基于组合的多个光声信号重建的，所述组合的多个光声信号包括从所述成像平面序列采样的所述多个光声信号集的多个光声信号。
23.如权利要求22所述的PACT系统，其还包括：
成像床，其包括支撑表面和穿过所述支撑表面形成的开口，所述开口被构造成当所述对象俯卧在所述成像床的所述支撑表面上时容纳所述对象的乳房；以及
水箱，其以与所述成像床的所述支撑表面相对的方式连接到所述开口，所述水箱容纳一定量的水和所述全环形换能器阵列，
其中，所述对象的乳房位于所述全环形换能器阵列内的所述成像表面处。
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