CN110280304B - 一类手性氨基醇衍生的磷酰胺-胺双功能催化剂及其三步一锅合成方法 - Google Patents
一类手性氨基醇衍生的磷酰胺-胺双功能催化剂及其三步一锅合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
一类手性氨基醇衍生的磷酰胺‑胺双功能催化剂及其三步一锅合成方法。本发明公开了一类(亚)磷酰胺‑叔胺双功能催化剂及其三步一锅合成方法，其合成方法是从简单易得的手性氨基醇与各种磷酰氯反应，羟基再与甲基磺酰氯反应，随后胺对其发生取代三步一锅法制得具有手性的高效催化活性的磷酰胺类‑胺双功能催化剂。本发明催化剂是一种结构新型、性质稳定、催化活性高的双功能催化剂；本发明合成方法简单，具有适用范围广、反应条件温和、操作简便等显著特点。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物技术领域，涉及一类新型的手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂及其三步一锅合成方法。
背景技术
双功能催化通常是指同一个催化剂分子中利用共价键链接的两个官能团，同时活化亲电试剂和亲核试剂使得反应底物被更好的活化；并使得反应以类似于分子内的方式进行，从而提高反应的活性与选择性。
氢键给体双功能催化剂是指催化剂分子中含有氢键给体官能团，如(硫)脲，磺酰胺，酰胺，磷酰胺，四方酸等等。通常，与其他类型的氢键给体相比，磷酰胺作为氢键给体催化剂具有几个明显的特点：1)磷酰胺具有三维的空间结构的两个取代基，可以从两个不同方向通过位阻效应，调节不对称诱导效果；2)通过改变两个取代基(如芳基，烷基，烷氧基等)，可以很容易调节催化剂的位阻以及酰胺N-H键的pKa值，从而有利于对反应的手性诱导以及亲电试剂的活化；3)尽管磷酰胺类型催化剂合成方便、性质稳定，但是作为氢键给体研究很少。[a)2012年华东师范大学丁苗硕士学位论文《无保护基的3位取代氧化吲哚与硝基烯烃的不对称Michael加成反应研究》；b)S.E.Denmark,Angew.Chem.Int.Ed.2008,1560.]
尽管磷酰胺催化剂具有以上所述的特点，但磷酰胺催化剂作为手性催化剂或手性配体在不对称催化反应中的应用却仍然很少。将磷酰胺基团引用手性双功能催化剂中在有机小分子催化中的应用也鲜有报道。施敏小组和宋玲小组分别报道了次磷酰胺-二级胺作为金属配体用于二乙基锌试剂对亚胺和醛的加成反应研究[a)M.Shi,W.Zhang,Tetrahedron Asymmetric 2003,14,3407.b)H.Huang,H.Zong,G.Bian,L.Song,J.Org.Chem.2012,77,10427-10434.]；2 段伟良小组报道了手性膦酰胺作为配体实现C(sp3)-H的不对称的芳基化反应[S.-B.Yan,S. Zhang,W.-L.Duan,Org.Lett.2015,17,2458-2461]；此外，周剑小组利用手性环己基二胺衍生的磷酰胺-仲胺催化剂应用于Mukaiyama-Michael加成反应中(J.-S.Yu,F.-M.Liao,W.-M.Gao, K.Liao,R.-L.Zuo,J.Zhou,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7381.)。2011年发展了一类金鸡纳碱衍生的磷酰胺-叔胺双功能催化剂(M.Ding,F.Zhou,Y.-L.Liu,C.-H.Wang,X.-L.Zhao,J. Zhou,Chem.Sci.2011,2,2035.)，并将其应用于3-取代的氧化吲哚与硝基烯烃的不对称 Michael加成反应研究；尽管已有一些磷酰胺-胺催化剂被报道，而基于手性氨基醇衍生的(亚) 磷酰胺-胺双功能催化剂未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂及其三步一锅合成方法，所述催化剂结构新型、性质稳定、催化活性高。所述合成方法简单，具有适用范围广、反应条件温和、操作简便等显著特点。
实现本发明目的的具体技术方案是：
本发明提供了一类手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂，其结构如下式(1) -(5)所示：
其中：
R为芳基或者C1-C30的烷基；
R1、R2为芳基或者C1-C30的烷基，手性的或者非手性的；R1和R2之间成环或者不成环；所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；
R3、R4为氢、C1-C50的烷基、芳基或者是与负载材料相连的烷基；R3和R4之间成环或者不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环；其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；
R与R3或R4均不成环；
R5、R6、R7和R8为芳基或者C1-C50的烷基，手性的或者非手性的；R5和R6之间成环或者不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R7和R8之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；
R9、R10和R11为芳基或者C1-C50的烷基，手性的或者非手性的；R9和R10之间、R10和R11之间或者R9和R11之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R9、R10和R11任意两者之间或者三者之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘。
优选地，
R为苯基、苄基、C1-C10的烷基；
R1、R2为苯基、C1-C10的烷基，手性的或者非手性的；R1和R2之间成环或者不成环；所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；
R3、R4为氢、C1-C10的烷基，R3、R4与氮原子成五元或六元脂肪环；
R5、R6、R7和R8为C1-C10的烷基、苯基，R5和R6之间成环或者不成环，R7和R8之间成环或者不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；
R9、R10和R11为C1-C10的烷基、苯基，手性的或者非手性的；R9和R10之间、R10和R11之间或者R9和R11之间成环或不成环；R9、R10和R11任意两者之间或者三者之间成环或不成环，其中，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘。
进一步优选地，
R为苯基、异丙基、苄基；
R1、R2为苯基、乙基、异丙基、；
R3、R4为氢、甲基、R3、R4与氮原子成五元或六元脂肪环；
R5、R6、R7和R8为甲基、乙基、苯基；
R9、R10和R11为甲基、乙基、苯基。
本发明还提供了一类手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的三步一锅合成方法，所述合成方法包括以下合成步骤，在溶剂、碱存在的条件下，以手性氨基醇、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺为反应原料，经三步反应得所述手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂，所述反应过程如下反应式(I)-(V)所示：
其中，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇、二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃。
其中，所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶。
本发明还提出了所述式(1)手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的三步一锅合成方法，所述合成反应如以下反应式(I)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
前两步反应无需后处理，三步可以“一锅法”进行。
其中，R、R1、R2、R3、R4的定义同式(1)-(5)。
步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇、二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃。
步骤(1)中，所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性氨基醇对应使用的量为1-100mL；优选地，为2mL。
步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(1)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为4h。
步骤(2)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(2)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为5h。
步骤(3)中，所述反应的温度为40℃-100℃；优选地，为70℃。
步骤(3)中，所述反应的时间为1-5d；优选地，为1.5d。
其中，所述手性氨基醇、碱、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)： (1-10)：(1-10)；优选地，为1：2：1.1：1.2：6。
本发明还提出了所述式(3)手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的三步一锅合成方法，所述合成反应如以下反应式(II)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
前两步反应无需后处理，三步可以“一锅法”进行。
其中，R、R1、R3、R4、R5、R6的定义同式(1)-(5)。
步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇、二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃。
步骤(1)中，所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性氨基醇对应使用的量为1-100mL；优选地，为2mL。
步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(1)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为4h。
步骤(2)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(2)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为5h。
步骤(3)中，所述反应的温度为40℃-100℃；优选地，为70℃。
步骤(3)中，所述反应的时间为1-5d；优选地，为1.5d。
其中，所述手性氨基醇、碱、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)： (1-10)：(1-10)；优选地，为1：2：1.1：1.2：6。
本发明还提出了所述式(2)手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的三步一锅合成方法，所述合成反应如以下反应式(III)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
前两步反应无需后处理，三步可以“一锅法”进行。
其中，R、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义同式(1)-(5)。
步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇、二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃。
步骤(1)中，所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性氨基醇对应使用的量为1-100mL；优选地，为2mL。
步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(1)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为4h。
步骤(2)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(2)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为5h。
步骤(3)中，所述反应的温度为40℃-100℃；优选地，为70℃。
步骤(3)中，所述反应的时间为1-5d；优选地，为1.5d。
其中，所述手性氨基醇、碱、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)： (1-10)：(1-10)；优选地，为1：2：1.1：1.2：6。
本发明还提出了所述式(4)手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的三步一锅合成方法，所述合成反应如以下反应式(IV)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
前两步反应无需后处理，三步可以“一锅法”进行。
其中，R、R1、R3、R4、R9、R10、R11的定义同式(1)-(5)。
步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇、二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃。
步骤(1)中，所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性氨基醇对应使用的量为1-100mL；优选地，为2mL。
步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(1)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为4h。
步骤(2)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(2)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为5h。
步骤(3)中，所述反应的温度为40℃-100℃；优选地，为70℃。
步骤(3)中，所述反应的时间为1-5d；优选地，为1.5d。
其中，所述手性氨基醇、碱、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)： (1-10)：(1-10)；优选地，为1：2：1.1：1.2：6。
本发明还提出了所述式(5)手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的三步一锅合成方法，所述合成反应如以下反应式(V)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇中与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
前两步反应无需后处理，三步可以“一锅法”进行。
其中，R、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11的定义同式(1)-(5)。
步骤(1)中，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇、二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃。
步骤(1)中，所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶。
步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔(mmol)手性氨基醇对应使用的量为1-100mL；优选地，为2mL。
步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(1)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为4h。
步骤(2)中，所述反应的温度为-20℃-100℃；优选地，为-20℃-室温；进一步优选地，为0℃-室温。
步骤(2)中，所述反应的时间为1-24h；优选地，为5h。
步骤(3)中，所述反应的温度为40℃-100℃；优选地，为70℃。
步骤(3)中，所述反应的时间为1-5d；优选地，为1.5d。
其中，所述手性氨基醇、碱、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)： (1-10)：(1-10)；优选地，为1：2：1.1：1.2：6。
本发明所述一类手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的合成方法，分别如下反应式(Ⅰ)、反应式(Ⅱ)、反应式(Ⅲ)、反应式(IV)、反应式(V)所示：
在具体实施方式中，如反应式(I)-(V)中所示，手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的合成方法为：在反应容器中加入A摩尔的手性氨基醇，然后依次加入B毫升溶剂、C摩尔的碱，冷却到-20℃，滴加D摩尔的磷酰氯，在-20℃到室温范围下搅拌至TLC 显示反应完成后，再冷却至-20℃，滴加E摩尔的甲基磺酰氯，在-20℃到室温范围下搅拌至TLC显示反应完成后，再加入F摩尔的胺，40℃到100℃反应完成，得到目标化合物；
所述反应式(I)-(V)中，A＝0.1-100；溶剂的用量B为每毫摩尔(mmol)手性氨基醇对应使用范围为2mL；C＝0.2-200；D＝0.11-110；E＝0.12-120；F＝0.6-600；其不同化合物之间的比例关系为A:C:D:E:F＝1:2:1.1:1.2:6。
本发明合成方法中，进一步，通过石油醚萃取得到目标产物。
本发明合成方法中，所述不同磷酰氯分别由如下化学式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)表示：
其中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同式(1)-(5)。
其中，所述手性氨基醇具有下式结构：
其中，氨基醇的绝对构型是R或者S，通过氨基酸还原得到或者商业购买获得；R为芳基或者C1-C30的烷基；
所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇、二甲基亚砜等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃。
所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等中的一种或多种；优选地，为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶。
本发明还提出了所述手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂在2-叠氮酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应中的应用。
本发明的催化剂具有结构新型、性质稳定、催化活性高的特点；其合成方法具有以下几方面的显著特点：
(1)原料商业易得；
(2)反应条件温和，操作简单方便，合成步骤短；
(3)合成的目标催化剂已经在Michael加成反应中可以取得优秀的产率和对映选择性。
具体实施方式
结合以下实施例来更详细地说明本发明，以下实例显示了本发明的不同方面，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实例所表示内容。同时，实施例中还显示了该类催化剂在α- 叠氮酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应中的应用实例，其中对映选择性由手性HPLC 测定。
实施例1
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-苯丙氨醇Ia(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二异丙酯IIa(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsCl III(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入哌啶IVa(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用PE(3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C1。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.31-7.26(m,2H),7.23-7.17(m,3H),4.65-3.53(m,2H),3.53-3.47(m,1H),3.19(s,1H),3.13 (ABd,J＝13.3Hz,J＝4.2Hz,1H),2.68(ABd,J＝13.2Hz,J＝7.5Hz,1H),2.36-2.05(m,6H), 1.58-1.50(m,4H),1.43-1.39(m,2H),1.35-1.28(tm,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.03, 129.79,128.14,126.11,70.59(d,JC-P＝3.9Hz),70.54(d,JC-P＝3.9Hz),62.27(d,JC-P＝8.5Hz), 54.57,49.80,40.14(d,JC-P＝2.5Hz),26.03,24.34,23.95(d,JC-P＝5.1Hz),23.90(d,JC-P＝5.0Hz), 23.87(d,JC-P＝1.9Hz),23.82(d,JC-P＝2.0Hz)；31P NMR(121MHz,CDCl3):δ7.54(s,1P). HRMS(ESI):Exact mass calcd for C20H36N2O3P[M+H]+:383.2458,found:383.2455.
实施例2
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-苯丙氨醇Ia(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二乙酯IIb(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsClIII(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入哌啶IVa(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用PE (3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C21H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.26(m, 2H),7.22-7.18(m,3H),4.08-3.99(m,3H),3.91-3.85(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.19(t,J＝8.4 Hz,1H),3.01(ABd,J＝13.2Hz,J＝5.2Hz,1H),2.73(ABd,J＝13.4Hz,J＝6.8Hz,1H),2.34 (m,4H),2.22-2.10(m,2H),1.57-1.51(m,4H),1.40(q,J＝6.0Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H), 1.27(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.03,129.71,128.18,126.16,62.63(d, JC-P＝7.6Hz),62.11(d,JC-P＝5.6Hz),62.03(d,JC-P＝5.4Hz),54.64,50.08,40.45(d,JC-P＝2.9Hz),26.00,24.29,16.25(d,JC-P＝2.7Hz),16.18(d,JC-P＝2.9Hz)；31P NMR(121MHz,CDCl3):δ 9.07(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C18H31N2O3P[M]+:354.2072,found:354.2074.
实施例3
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-苯丙氨醇Ia(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二乙酯IIb(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsClIII(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入哌啶IVa(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用PE (3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C3.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.18(m, 5H),4.28-4.19(m,2H),3.95-3.89(m,2H),3.83-3.78(m,1H),3.63-3.58(m,1H),2.73-2.56(m, 2H),2.47-2.31(m,2H),2.22-2.10(m,2H),1.59-1.53(m,4H),1.42-1.39(m,2H),1.29(t,J＝7.2 Hz,3H),0.97(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.56,128.59,128.53,127.03,126.95,126.78,67.34,62.18,62.15,46.03,26.04,25.95,24.53,16.27,16.20；31P NMR(121MHz, CDCl3):δ9.46(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H30N2O3P[M+H]+:340.1916, found:340.1913.
实施例4
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-色氨醇Ib(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二乙酯IIb(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsCl III(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入哌啶IVa(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用PE (3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C4。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.03(s,br, 1H),7.70-7.68(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.18-7.06(m,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),4.14-4.02 (m,3H),4.00-3.89(m,1H),3.65-3.51(m,1H),3.35-3.29(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.9-2.82(m, 1H),2.34-2.23(m,4H),2.2(dd,J＝7.0Hz,J＝1.2Hz,2H),1.57-1.50(m,4H),1.40-1.38(m,2H), 1.33(td,J＝6.9Hz,J＝0.6Hz,3H),1.25(td,J＝6.9Hz,J＝0.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3):δ136.26,128.01,123.17,121.48,118.91(d,JC-P＝3.2Hz),111.17,111.14,111.11,62.93(d,JC-P＝7.7Hz),62.17(d,JC-P＝5.1Hz),62.12(d,JC-P＝5.1Hz),54.65,49.18,29.78(d,JC-P＝3.1 Hz),25.95,24.28,16.15(d,JC-P＝7.4Hz),16.07(d,JC-P＝7.6Hz)；31P NMR(121MHz,CDCl3):δ 9.45(s,1P).HRMS(EI):Exact mass calcd for C20H32N3O3P[M]+:393.2181,found:393.2188.
实施例5
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-缬氨醇Ic(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二乙酯IIb(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsCl III(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入哌啶IVa(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用PE (3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C5.1H NMR(300MHz,CDCl3):4.14-4.03(m, 4H),3.21-3.12(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.31-2.15(m,4H),2.08-1.98(m, 1H),1.57-1.50(m,4H),1.44-1.39(m,2H),1.34-1.29(m,6H),0.92(d,J＝7.2Hz,3H),0.85(d,J＝ 6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):62.09(d,JC-P＝2.1Hz),62.03(d,JC-P＝2.0Hz),59.81(d, JC-P＝7.3Hz),54.78,53.50,29.81(d,JC-P＝2.8Hz),25.97,24.32,17.51,17.37,16.22,16.15；31PNMR(121MHz,CDCl3):9.72(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C14H32N2O3P[M+H]+:307.2145,found:307.2152.
实施例6
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-缬氨醇Ic(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二乙酯IIb(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsCl III(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入四氢吡咯IVb(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用PE(3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C6。1H NMR(300MHz,CDCl3): 4.13-4.03(m,4H),3.18-3.07(m,1H),2.95(t,J＝8.4Hz,1H),2.58-2.38(m,6H),2.07-1.96(m, 1H),1.77-1.72(m,4H),1.35-1.29(m,6H),0.95-0.92(m,3H),0.90-0.86(m,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3):62.13(d,JC-P＝3.3Hz),62.08(d,JC-P＝3.0Hz),57.56(d,JC-P＝6.5Hz),55.48, 54.20,29.86(d,JC-P＝3.4Hz),23.48,17.98,17.22,16.20(d,JC-P＝1.4Hz),16.12(d,JC-P＝1.5Hz)；31P NMR(121MHz,CDCl3):9.50(s,1P).HRMS(EI):Exact mass calcd for C13H29N2O3P[M]+:292.1916:,found:292.1912.
实施例7
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-缬氨醇Ic(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二乙酯IIb(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsCl III(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入吗啡啉IVc(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用 PE(3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C7.1H NMR(300MHz,CDCl3):4.13-4.02 (m,4H),3.68(t,J＝4.8Hz,4H),3.25-3.14(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.56-2.50(m,2H), 2.41-2.34(m,2H),2.31-2.22(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.35-1.69(m,6H),0.93(d,J＝6.9Hz, 3H),0.86(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):66.98,62.28(d,JC-P＝3.7Hz),62.22 (d,JC-P＝3.6Hz),60.14(d,JC-P＝6.4Hz),53.85,53.30,29.98(d,JC-P＝3.3Hz),17.92,17.24, 16.27,16.20；31P NMR(121MHz,CDCl3):9.44(s,1P).HRMS(EI):Exact mass calcd for C13H29N2O4P[M]+:308.1865:found:308.1879.
实施例8
在N2气氛下，干燥的250mL三颈烧瓶中加入L-缬氨醇Ic(1.0当量)和THF(1.6mL)。然后将混合物冷却至0℃，通过注射器加入Et3N(2.0当量)，然后滴加新蒸馏的氯磷酸二乙酯IIb(1.1当量)的无水THF(0.4mL)溶液。然后将混合物恢复室温，搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃。然后在0℃下加入Et3N(1.5当量)，并依次缓慢加入新蒸馏的MsCl III(1.2当量)的无水THF(0.4mL)溶液。在室温下搅拌直至TLC分析(5小时)完全转化后，加入二甲胺IVd(6当量)。然后将所得反应混合物在70℃下搅拌1.5天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，然后用石油醚萃取。将有机相合并用HCl(2M)酸化，水相用 PE(3×20mL)洗涤。然后用饱和的NaHCO3(aq.)溶液中和。用PE萃取水相，合并有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到纯的催化剂C8.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.16-3.99 (m,4H),3.18-3.07(m,1H),2.86(t,J＝8.4Hz,1H),2.27-2.17(m,8H),2.15-1.98(m,2H), 1.35-1.29(tdd,J＝6.9Hz,2.4Hz,1.2Hz,6H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.85(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ62.21(d,JC-P＝3.3Hz),62.15(d,JC-P＝3Hz),61.03(d,JC-P＝6.5 Hz),54.23,45.67,29.48(d,JC-P＝3.3Hz),18.04,16.81,16.20(d,JC-P＝7.4Hz)；31P NMR(121 MHz,CDCl3):δ9.49(s,1P).HRMS(ESI):Exact mass calcd for C11H27N2O3P[M]+:266.1759, found:266.1756.
应用例1
向5.0mL小瓶中加入叔胺-磷酰胺双功能催化剂3a(23.0mg，0.06mmol，20mol％)，α-叠氮基酮5(0.3mmol，1.0当量)和90mg
MS，然后加入干燥甲苯(1mL，0.3M)。将反应混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后加入硝基烯烃6(0.36mmol，1.2当量)。在该温度下搅拌至TLC分析完全转化。为了测定产物的非对映选择性，首先将残余物溶解在CDCl3中，并取一些样品进行1H NMR分析。然后将用于分析的样品和剩余的粗残余物重新组合并通过硅胶柱色谱法(PE:Et2O＝10:1，v/v)纯化，得到所需产物syn-7,76％yield.IR(neat):2925, 2101,1709,1551,1376,1093,978,692cm-1；1H NMR analysis revealed that the dr values is7:1. HPLC analysis[Chiralcel OZ-H,5％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；majordiastereomer:tr (major)＝18.80min,tr(minor)＝29.47min,minor diastereomer:tr(major)＝30.04min,tr(minor) ＝25.62min]gave the isomeric composition of majordiastereomer:93％ee；[α]D 20＝-13.6(c＝ 0.68,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.18(m,2H),7.13-7.11(m,2H),5.14-5.06(m,2H), 4.04(dd,J＝9.4Hz,J＝5.2Hz,1H),3.34(AB,J＝18.0Hz,1H),3.24(AB,J＝17.6Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ200.29,150.46,136.87,134.73,134.55,132.36,130.19,129.15, 128.74,126.33,124.96,75.71,70.75,49.22,37.56；HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H17ClN5O3[M+NH4]+:374.1014,Found:374.1014。
Claims (10)
1.一种手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂，其特征在于，所述催化剂的结构如下式(1)-(5)所示：
其中，
R为芳基或者C1-C30的烷基；
R1、R2为芳基或者C1-C30的烷基，手性的或者非手性的；R1和R2之间成环或者不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；
R3、R4为氢、C1-C50的烷基、芳基或者是与负载材料相连的烷基；R3和R4之间成环或者不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环；其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；
R与R3或R4均不成环；
R5、R6、R7和R8为芳基或者C1-C50的烷基，手性的或者非手性的；R5和R6之间成环或者不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R7和R8之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R9、R10和R11为芳基或者C1-C50的烷基，是手性的或者非手性的；R9和R10之间、R10和R11之间或者R9和R11之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R9、R10和R11任意两者之间或者三者之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘。
2.如权利要求1所述的催化剂，其特征在于，R为苯基、苄基、C1-C10的烷基；R1、R2为苯基、C1-C10的烷基，手性的或者非手性的；R1和R2之间成环或者不成环；所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R3、R4为氢、C1-C10的烷基，R3、R4与氮原子成五元或六元脂肪环；R5、R6、R7和R8为C1-C10的烷基、苯基，R5和R6之间成环或者不成环，R7和R8之间成环或者不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R9、R10和R11为C1-C10的烷基、苯基，手性的或者非手性的，R9和R10之间、R10和R11之间或者R9和R11之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘；R9、R10和R11任意两者之间或者三者之间成环或不成环，所述成环包括成脂肪环、含杂原子的脂肪环或者成芳香环，其中，所述杂原子包括氧、氮、硫、膦、氟、氯、溴、碘。
3.一种如权利要求1所述的手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂的三步一锅合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下合成步骤，在溶剂、碱存在的条件下，以手性氨基醇、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺为反应原料，三步反应得所述手性氨基醇衍生的(亚)磷酰胺-胺双功能催化剂，所述反应过程如下反应式(I)-(V)所示：
4.如权利要求3所述的催化剂的三步一锅合成方法，其特征在于，所述催化剂如式(1)所示，所述合成反应如以下反应式(I)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，所述中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，所述中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
5.如权利要求3所述的催化剂的三步一锅合成方法，其特征在于，所述催化剂如式(3)所示，所述合成反应如以下反应式(II)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，所述中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，所述中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
6.如权利要求3所述的催化剂的三步一锅合成方法，其特征在于，所述催化剂如式(2)所示，所述合成反应如以下反应式(III)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，所述中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，所述中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
7.如权利要求3所述的催化剂的三步一锅合成方法，其特征在于，所述催化剂如式(4)所示，所述合成反应如以下反应式(IV)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，所述中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，所述中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
8.如权利要求3所述的催化剂的三步一锅合成方法，其特征在于，所述催化剂如式(5)所示，所述合成反应如反应式(V)所示，主要包括以下步骤：
步骤(1)：在溶剂、碱存在的条件下，手性氨基醇与磷酰氯反应，得到中间体1；
步骤(2)：然后，所述中间体1与甲磺酰氯反应，得到中间体2；
步骤(3)：最后，所述中间体2与伯胺或仲胺发生取代反应，生成目标产物；
9.如权利要求4-8之任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为-20-100℃；步骤(1)中，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol手性氨基醇对应使用的量为1-100mL；步骤(2)中，所述反应的温度为-20-100℃；步骤(3)中，所述反应的温度为40-100℃。
10.如权利要求3-8之任一项所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、甲醇或二甲基亚砜中的一种或多种；所述碱为DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DABCO、吡啶、四氢吡咯、二乙胺、N-甲基苄胺、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种；所述手性氨基醇、碱、磷酰氯、甲基磺酰氯、胺的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-10)：(1-10)：(1-10)。
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