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CN110237046A - 一种l-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法 - Google Patents

一种l-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种L‑5‑甲基四氢叶酸微囊的制备方法，该方法首先将L‑5‑甲基四氢叶酸水溶液加入到虫胶甲醇溶液中，引起相分离产生沉淀，从而将L‑5‑甲基四氢叶酸包裹在虫胶中，形成第一层微囊，然后再用成膜材料玉米醇溶蛋白和乙基纤维素对第一层微囊进行薄膜包裹，从而形成具有两层包裹的L‑5‑甲基四氢叶酸微囊，可大幅提高L‑5‑甲基四氢叶酸的稳定性。

Description

一种L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法。
背景技术
叶酸(folic acid)也叫维生素B9，是一种水溶性维生素。0.4毫克叶酸用于预防胎儿神经管畸形，准妈妈在备孕期间就服用0.4毫克叶酸可以下降胎儿神经管畸形率85％；5毫克叶酸可用来治疗女性贫血，有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，人类如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症，对孕妇尤其重要。
叶酸在体内的生物活性形式是四氢叶酸(THF)，THF是体内一碳单位转移酶系统中的辅酶，是由叶酸在维生素C和NADH+存在下，经叶酸还原酶作用下生成二氢叶酸，然后由二氢叶酸还原酶催化生成THF。THF能够传递一碳单位，是一碳基团的载体，参与嘧啶、嘌呤的合成，能够促进正常血细胞的生成。如L-5-甲基四氢叶酸携带亚甲基、甲基等一碳单位，形成5,10-亚甲基四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)等。其中5-MTHF与人体中血浆蛋白结合后，主要转运到肝脏储存。所以当叶酸还原酶被一些药物抑制或者叶酸缺乏，会影响叶酸向L-5-甲基四氢叶酸(L-5-MTHF)的正常转变，从而影响血细胞的成熟和发育，造成巨幼红细胞性贫血。
叶酸在人体的血液和组织中主要以L-5-MTHF的方式存在，参与人体当中的很多生化反应。L-5-MTHF是叶酸在体内发挥作用的主要形式，不需要经过复杂的酶促反应，就可以直接被人体吸收和利用。在国外，关于L-5-MTHF的报道有很多，但由于它本身具有稳定性差，对氧敏感等缺陷，因此在生产上未得到普遍工业化。
通过文献检索，目前国内外文献未见有关于L-5-甲基四氢叶酸微囊及其制备方法的报导，也未见有L-5-甲基四氢叶酸微囊在国内外产品上市。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，该方法制备的微囊具有稳定性好、生物利用度高、释放速度可控等优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将L-5-甲基四氢叶酸与氨基酸用水溶解，于10-20℃搅拌反应10-30min，将虫胶用无水甲醇溶解，制成重量浓度为1-5％的虫胶溶液，然后将上述反应后的溶液缓慢滴加到虫胶溶液中，边加边搅拌，将析出的固体过滤后用水洗涤，得到黄色固体粉末；
2)将玉米醇溶蛋白和乙基纤维素用50-90％(均为重量浓度)乙醇溶解，制成重量浓度为0.5-5％的混合溶液，然后向混合溶液中加入淀粉、糊精、二氧化硅并搅拌均匀，将步骤1)得到的黄色固体粉末与抗氧化剂混合后用少量水分散并加入到混合溶液中，搅拌均匀后进行喷雾干燥，出料后即得L-5-甲基四氢叶酸微囊，
其中，各成分的重量配比是：
优选地，各成分的重量配比是：
优选地，所述氨基酸为鸟氨酸。
优选地，所述抗氧化剂为叔丁基对苯二酚或抗坏血酸。
优选地，所述有机溶剂为无水甲醇。
优选地，所述喷雾干燥的工艺条件是，物料温度50-70℃，进料速度1-5mL/min，干燥时间为10-100min。
本发明利用虫胶的溶解特性，根据其易溶于甲醇、乙醇、正丙醇等有机溶剂，几乎不溶于酸性至中性水性介质的性质，将L-5-甲基四氢叶酸水溶液加入到虫胶甲醇溶液中，引起相分离产生沉淀，从而将L-5-甲基四氢叶酸包裹在虫胶中，形成第一层微囊。然后再用成膜材料玉米醇溶蛋白和乙基纤维素对第一层微囊进行薄膜包裹，从而形成具有两层包裹的L-5-甲基四氢叶酸微囊，可大幅提高L-5-甲基四氢叶酸的稳定性。
其中，将L-5-甲基四氢叶酸与氨基酸反应，主要有以下三个目的，一是为了生成L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐，以改善L-5-甲基四氢叶酸的溶解性，从而提高药物的生物利用度；二是成盐后的L-5-甲基四氢叶酸更加稳定，更不容易被氧化降解；三是为了降低溶液的pH，使L-5-甲基四氢叶酸水溶液更好地与虫胶甲醇溶液发生相分离。
其中，通过试验发现，鸟氨酸与其它氨基酸如精氨酸、赖氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸相比，L-5-甲基四氢叶酸性质最稳定，最不容易氧化降解。
其中，加入抗氧化剂可进一步提高L-5-甲基四氢叶酸的稳定性。
其中，淀粉的作用是改善微囊的流动性，增加微囊的喷雾干燥速度；糊精具有一定的粘性，可改善微囊的表面结构，防止其出现裂纹；二氧化硅具有多孔结构和疏水特性，加入微囊中不仅可降低吸湿性，同时还有致孔作用，使微囊在水中溶胀后形成细密的孔径，从而使L-5-甲基四氢叶酸缓慢释放，另外，二氧化硅还有润滑的作用，可使微囊表面更加光滑，流动性更好。
本发明的有益效果是：
本发明降低了L-5-甲基四氢叶酸在储藏中的的吸湿性，提高了L-5-甲基四氢叶酸的含量稳定性，可防止其发生氧化降解，从而提高了药物的稳定性。本发明还提高了L-5-甲基四氢叶酸的生物利用度，延缓了药物的释放速度。
本发明制备的微丸形状规则均匀、表面光滑，流动性好，而且L-5-甲基四氢叶酸含量高、包埋率高，所提供的制备方法工艺简单，生产成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
1)在氮气保护下，将30g L-5-甲基四氢叶酸与20g鸟氨酸用200ml水溶解，于15℃搅拌反应10min，将15g虫胶用无水甲醇溶解，制成重量浓度为2％的虫胶溶液，然后将上述反应后的溶液缓慢滴加到虫胶溶液中，边加边搅拌，将析出的固体过滤后用水洗涤，得到黄色固体粉末；
2)将14g玉米醇溶蛋白和7g乙基纤维素用70％乙醇溶解，制成重量浓度为1.5％的混合溶液，然后向混合溶液中加入6g淀粉、6g糊精、1g二氧化硅并搅拌均匀，将步骤1)得到的黄色固体粉末与1g抗坏血酸混合后用少量水分散并加入到混合溶液中，搅拌均匀后进行喷雾干燥，控制物料温度60℃，进料速度3mL/min，干燥时间为60min，出料后即得L-5-甲基四氢叶酸微囊。
各成分的重量配比是：
将微囊称重，取样检测，L-5-甲基四氢叶酸含量为27.5％，包埋率86.0％。将喷雾干燥后的微囊粉均匀的粘贴于载玻片上，吹去多余的粉末，用电子显微镜观察成囊情况，结果微囊颗粒圆整，表面光滑，基本无裂纹，微囊大小均匀。
实施例2
1)在氮气保护下，将30g L-5-甲基四氢叶酸与30g鸟氨酸用300ml水溶解，于10℃搅拌反应30min，将10g虫胶用无水甲醇溶解，制成重量浓度为1％的虫胶溶液，然后将上述反应后的溶液缓慢滴加到虫胶溶液中，边加边搅拌，将析出的固体过滤后用水洗涤，得到黄色固体粉末；
2)将10g玉米醇溶蛋白和10g乙基纤维素用50％乙醇溶解，制成重量浓度为5％的混合溶液，然后向混合溶液中加入3g淀粉、3g糊精、2g二氧化硅并搅拌均匀，将步骤1)得到的黄色固体粉末与2g叔丁基对苯二酚混合后用少量水分散并加入到混合溶液中，搅拌均匀后进行喷雾干燥，控制物料温度50℃，进料速度1mL/min，干燥时间为100min，出料后即得L-5-甲基四氢叶酸微囊。
其中，各成分的重量配比是：
将微囊称重，取样检测，L-5-甲基四氢叶酸含量为24.7％，包埋率81.3％。
实施例3
1)在氮气保护下，将30g L-5-甲基四氢叶酸与10g鸟氨酸用100ml水溶解，于20℃搅拌反应10min，将20g虫胶用无水甲醇溶解，制成重量浓度为5％的虫胶溶液，然后将上述反应后的溶液缓慢滴加到虫胶溶液中，边加边搅拌，将析出的固体过滤后用水洗涤，得到黄色固体粉末；
2)将20g玉米醇溶蛋白和5g乙基纤维素用90％乙醇溶解，制成重量浓度为0.5％的混合溶液，然后向混合溶液中加入10g淀粉、3g糊精、0.5g二氧化硅并搅拌均匀，将步骤1)得到的黄色固体粉末与1.5g抗坏血酸混合后用少量水分散并加入到混合溶液中，搅拌均匀后进行喷雾干燥，控制物料温度70℃，进料速度5mL/min，干燥时间为10min，出料后即得L-5-甲基四氢叶酸微囊，
其中，各成分的重量配比是：
将微囊称重，取样检测，L-5-甲基四氢叶酸含量为25.3％，包埋率83.1％。
试验例
1.吸湿性试验
取实施例1(批号0401)、实施例2(批号0402)、实施例3(批号0403)和普通L-5-甲基四氢叶酸(批号0501)样品，考察原料吸湿性，吸湿性测定方法：精确称量约2g样品，放入培养皿中，置于盛有饱和NaSO4溶液的干燥器内(相对湿度81％)，于室温下平衡1周。取出后再次称量，并按下列公式计算吸湿性：吸湿性/％＝吸收水分的重量(g)/样品的重量(g)×100，结果显示实施例1吸湿性为23.33％、实施例2吸湿性为25.15％、实施例3吸湿性为28.25％，普通L-5-甲基四氢叶酸吸湿性为65.33％，微囊后的L-5-甲基四氢叶酸吸湿性明显降低。
2.稳定性试验
取实施例1-3L-5-甲基四氢叶酸微囊和普通L-5-甲基四氢叶酸样品进行加速试验对照考察，加速条件为37℃±2℃、RH75％±5％，分别于0、1、2、3月检测各样品L-5-甲基四氢叶酸的含量并计算占起始含量的百分比，从而评判其稳定性，结果见表1。
表1 L-5-甲基四氢叶酸微囊的加速稳定性试验结果
从加速试验可以看出，L-5-甲基四氢叶酸在加速条件下含量均有下降的趋势，从下降趋势来看经过微囊化处理的L-5-甲基四氢叶酸明显优于未经处理的L-5-甲基四氢叶酸盐，且实施例1中微囊的稳定性最好。

Claims (6)

1.一种L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将L-5-甲基四氢叶酸与氨基酸用水溶解，于10-20℃搅拌反应10-30min，将虫胶用有机溶剂溶解，制成重量浓度为1-5％的虫胶溶液，然后将上述反应后的溶液缓慢滴加到虫胶溶液中，边加边搅拌，将析出的固体过滤后用水洗涤，得到黄色固体粉末；
2)将玉米醇溶蛋白和乙基纤维素用50-90％乙醇溶解，制成重量浓度为0.5-5％的混合溶液，然后向混合溶液中加入淀粉、糊精、二氧化硅并搅拌均匀，将步骤1)得到的黄色固体粉末与抗氧化剂混合后用少量水分散并加入到混合溶液中，搅拌均匀后进行喷雾干燥，出料后即得L-5-甲基四氢叶酸微囊，
其中，各成分的重量配比是：
2.如权利要求1所述L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，其特征在于，各成分的重量配比是：
3.如权利要求1或2所述L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，其特征在于：所述氨基酸为鸟氨酸。
4.如权利要求1或2所述L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，其特征在于：所述抗氧化剂为叔丁基对苯二酚或抗坏血酸。
5.如权利要求1或2所述L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为无水甲醇。
6.如权利要求1或2所述L-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法，其特征在于：所述喷雾干燥的工艺条件是，物料温度50-70℃，进料速度1-5mL/min，干燥时间为10-100min。
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