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CN110200917B - 类胡萝卜素的医药组合物 - Google Patents

类胡萝卜素的医药组合物 Download PDF

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CN110200917B
CN110200917B CN201910440454.3A CN201910440454A CN110200917B CN 110200917 B CN110200917 B CN 110200917B CN 201910440454 A CN201910440454 A CN 201910440454A CN 110200917 B CN110200917 B CN 110200917B
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pharmaceutical composition
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Abstract

本发明提供包含乳糜微粒及类胡萝卜素的医药组合物。本发明也提供包含微胞及类胡萝卜素、悬浮在水性溶液并适用于静脉内给药的医药组合物。医药组合物的类胡萝卜素的生物利用度相对于自由态类胡萝卜素的生物利用度更高。

Description

类胡萝卜素的医药组合物
本申请是申请日为2014年12月9日，申请号为201480043191.8，标题为“类胡萝卜素的医药组合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
相关申请案的交互参照
本申请案主张于2013年12月11日提交的美国专利申请号第61/914879号的效益，其全部公开内容于此并入作为参考。
本发明是有关于一种包含(a)一个或多个乳糜微粒或一个或多个微胞(micelle)；以及(b)至少一种类胡萝卜素的医药组合物。
背景技术
类胡萝卜素为烃类化合物的一类，可化学上细分成叶黄素(含氧分子)及胡萝卜素(缺氧的烃类)。胡萝卜素，如茄玉红(solanorubin)及其前躯物六氢茄玉红(hexahydrogenosolanorubin)及八氢茄玉红(octohydrogenosolanorubin)，常见于西红柿中，并可降低心血管疾病的风险。从西红柿中萃取出的茄玉红是一种暗红色粘性液体且不溶于水。
茄玉红的临床使用受到其不稳定性及低生物利用度所限制。当暴露于热、光、氧、酸或金属离子时，茄玉红容易异构化或降解。先前的研究已显示来自天然来源的茄玉红的生物利用度为约1.85％。(费萨尔等人Z“茄玉红在大鼠中的生物利用度：淋巴运输的作用”。制药及药理期刊，2010年3月62(3)：323-31((Faisal et al“Bioavailability ofsolanorubin in the rat:the role of lymphatic transport.J.Pharm.Pharmacol.2010,Mar 62(3):323-31)))。
鉴于类胡萝卜素所赋予的健康益处，以及上面概述的低生物利用度及不稳定性，有必要于提供一种包含具有改善的生物利用度及稳定性的类胡萝卜素的组合物。
发明内容
在一实施例中，本发明涉及一种医药组合物，其包含(a)包含三酸甘油酯、磷脂及植物固醇的混合物的乳糜微粒，其中三酸甘油酯：磷脂：植物固醇相对于医药组合物的比例范围为约80：5：0.1(w/w)至约92：12：1(w/w)；以及(b)类胡萝卜素。
在另一实施例中，本发明的医药组合物包含(a)包含表面活性剂及磷脂的混合物的一种微胞，其中表面活性剂：磷脂相对于医药组合物的比例范围为约5：0.01(w/w)至约20：0.5(w/w)；以及(b)类胡萝卜素。
本专利或专利申请案中所使用的用语，Z“发明(invention)”、Z“该发明(theinvention)”、Z“此发明(this invention)”及Z“本发明(the present invention)”，是旨在广义地指所有本专利及下面的专利的申请专利范围的专利标的。含有这些用语的声明应理解为不限于本文所述的专利标的或限于下面的专利的权利要求保护范围的含义及范畴。
当阅读到下面详细的叙述时，本发明将变得更显而易见。
具体实施方式
如使用于以上及整份公开本中，除非另有说明，下列用语应理解为具有以下含义。
如用于本文中，单数形式“一(a)”、“一(an)”及“该(the)”包含复数参照，除非上下文另有明确地说明。
用语“个体(subject)”可指患有前列腺疾病的脊椎动物，或被认为需要前列腺疾病治疗的脊椎动物。个体包含温血动物，例如哺乳动物，例如灵长类动物，而更佳地为人类。非人类的灵长类也是个体。用语个体包含驯养的动物，如猫、狗等，家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)及实验动物(例如，小鼠、兔、大鼠、沙鼠、豚鼠等)。因此，兽医用途及医学制剂也涵盖于本文中。
本文所有的数字是理解为可被“约(about)”所修饰。
医药组合物
在一实施例中，本发明的医药组合物包含(a)一或多个乳糜微粒；及(b)一种或多种类胡萝卜素，其中封装在乳糜微粒中的类胡萝卜素的生物利用度是相对高于未封装在乳糜微粒中的所述类胡萝卜素的生物利用度。在一实施例中，医药组合物的封装效率是高于50、60、70、80％。
在一例示性实施例中，乳糜微粒包含三酸甘油酯(triglyceride)、磷脂(phospholipid)及植物固醇(phytosterol)的混合物，其中三酸甘油酯：磷脂：植物固醇相对于医药组合物的比例范围为从约75：1：0.1(w/w)至约95：15：1.5(w/w)。在另一例示性实施例中，三酸甘油酯：磷脂：植物固醇相对于医药组合物的比例范围为从约80：5：0.1(w/w)至约92：12：1(w/w)。不受限于任何特定的理论，据信三酸甘油酯：磷脂：植物固醇的重量百分比在类胡萝卜素乳糜微粒的形成中起着重要作用。这是因为高粘度的类胡萝卜素(如茄玉红(solanorubin))不能或难以形成乳糜微粒。乳糜微粒的形成改善了封装的类胡萝卜素的生物利用度及稳定性。
在一例示性实施例中，约75至约95重量％的组合物是三酸甘油酯。在一例示性实施例中，组合物的三酸甘油酯的重量％是等于或小于约94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76或75或其间以0.1％为单位(increments)的任何值或值的范围(例如，约86.5％、约83.2％等)。在另一例示性实施例中，组合物的三酸甘油酯的重量％是等于或小于约50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31或30或其间以0.1％为单位的任何值或值的范围(例如，约48.7％、约33.9％、约33-48％等)。
在一例示性实施例中，约1至约15重量百分比的组合物是磷脂。在另一例示性实施例中，约6至约12重量百分比的组合物是磷脂。在又一例示性实施例中，组合物的磷脂的重量％是等于或小于约14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或其间以0.1％为单位的任何值或值的范围(例如，约7.1％、约8.3％、约8-10％等)。在另一例示性实施例中，组合物的磷脂的重量％是等于或小于约5、4、3、2或其间以0.1％为单位的任何值或值的范围(例如，约4.5％、约2.1％、约0.1-5％等)。
在一实施例中，约1至约3重量百分比的组合物是植物固醇。在例示性实施例中，组合物的植物固醇的重量％是等于或小于约2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或其间以0.01％为单位的任何值或值的范围(例如，约1.71％)。在另一例示性实施例中，相对于组合物的植物固醇的重量％为约0.1至约1.5。在又一例示性实施例中，相对于组合物的植物固醇的重量％是等于或小于约1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或其间以0.01％为单位的任何值或值的范围(例如，约0.71％)。
在一实施例中，医药组合物进一步包含约0.01重量％至约1重量％的β-胡萝卜素。在另一实施例中，相对于组合物的β-胡萝卜素的重量％是等于或小于约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或其间以0.01％为单位的任何值或值的范围(例如，约0.14％)。
医药组合物中的乳糜微粒的直径可大于或等于约75nm，像是例如，约80nm、约85nm、约90nm、约95nm、约100nm、约105nm、约110nm、约115nm、约120nm、约125nm、约130nm、约135nm，以及约140nm。医药组合物中的乳糜微粒的直径可小于或等于约450nm，像是例如，约445nm、约440nm、以及约435nm。在一实施例中，医药组合物中的乳糜微粒的直径为约100至约150nm。在另一实施例中，医药组合物中的乳糜微粒的直径为约125nm至约140nm。在又一实施例中，医药组合物中的乳糜微粒的直径为约130nm至约135nm。在又一实施例中，药物组合物中的乳糜微粒的直径是为约125nm至约140nm。
在一实施例中，适合于本发明中使用的类胡萝卜素是胡萝卜素。胡萝卜素的非限制性实例包含α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、茄玉红及其前躯物六氢茄玉红及八氢茄玉红。在另一实施例中，在本发明中适合的类胡萝卜素是叶黄素。叶黄素的非限制性实例包含β-隐黄素(beta-cryptoxanthin)、黄体素(lutein)、及玉米黄素(zeaxanthin)。
在一实施例中，类胡萝卜素是选自以下的一个或多个：茄玉红、八氢茄玉红或六氢茄玉红。在另一实施例中，本发明的组合物的类胡萝卜素实质上是不含叶黄素的。在另一实施例中，叶黄素是较佳地以≤2重量％、更佳地≤1.5重量％、甚至更佳地≤1重量％、且最佳地≤0.5重量％的含量存在于组合物中。
在一实施例中，医药组合物实质上是不含玉米醇溶蛋白质(zein protein)。在另一实施例中，玉米醇溶蛋白质是较佳地以≤2重量％、更佳地≤1.5重量％、甚至更佳地≤1重量％、且最佳地≤0.5重量％的含量存在于组合物中。
在一实施例中，医药组合物实质上是不含氨基酸。在另一实施例中，玉米醇溶蛋白质是较佳地以≤2重量％、更佳地≤1.5重量％、甚至更佳地≤1重量％、且最佳地≤0.5重量％的含量存在于组合物中。
医药组合物可构成为适合于所选的投药的模式的任何形式。较佳地，医药组合物是配制用于口服投药。投药的其它医学上可接受的途径包含静脉内、皮下、肌肉内、经皮、经直肠或吸入等。在一实施例中，医药组合物是选择性地与含有0.1g至1.5g磷脂(例如，卵磷脂)的约1-10mL去离子水所构成。在另一实施例中，用于构成的水的体积是等于或小于约9、8、7、6、5、4、3、2ml，或其间以0.1％为单位的任何值或值的范围(例如，约4-6ml，约5.4ml)。在又一实施例中，用于构成的磷脂的重量是等于或小于约1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2g，或其间以0.01％为单位的任何值或值的范围(例如，约0.45-0.75g，约6g)。
医药组合物或类胡萝卜素的剂量可借由本领域具有通常知识者根据实施例而判定。单位剂量或多剂量的形式皆属本发明的范围，其各在某些临床情况提供优点。根据本发明，类胡萝卜素或医药组合物待施用的实际量可根据年龄、体重、待治疗个体的状况及其它合并症而变化，并取决于医疗专业人员的判断力。在一实施例中，约1至约10重量百分比的组合物是茄玉红，约0.1至约1.5重量百分比的组合物是八氢茄玉红，而约0.1至约1.5重量百分比的组合物是六氢茄玉红。在另一实施例中，约2至约6重量％的组合物是茄玉红，约0.2至约0.6重量％的组合物是八氢茄玉红，而约0.1至约0.5重量％的组合物是六氢茄玉红。在例示性实施例中，茄玉红的重量％相对于乳糜微粒组合物是等于或小于约9、8、7、6、5、4、3、2，或其间以0.1％为单位的任何值或值的范围(例如，约4.3％)。在另一例示性实施例中，八氢茄玉红的重量％相对于乳糜微粒组合物是等于或小于约1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2，或其间以0.01％为单位的任何值或值的范围(例如，约0.43％)。在又一例示性实施例中，六氢茄玉红的重量％相对于乳糜微粒组合物是等于或小于约1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或其间以0.01％为单位的任何值或值的范围(例如，约0.35％)。
在一实施例中，在医药组合物中的茄玉红的Cmax(峰值血浆浓度)的范围可为约0.15ug/mL至约0.5ug/mL，或约0.12ug/mL至约0.55ug/mL。在第二实施例中，在医药组合物中的茄玉红的tmax(达到峰值血浆浓度的时间)的范围可为约1.5至约265分钟，或约1至约290分钟。在第三实施例中，在医药组合物中的茄玉红的t1/2(半衰期)的范围可为约1800分钟至约2500分钟，或约1600分钟至2700分钟。
在一实施例中，在医药组合物中的八氢茄玉红的Cmax的范围可为约0.05ug/mL至约0.3ug/mL，或约0.04ug/mL至约0.33ug/mL。在第二实施例中，在医药组合物中的八氢茄玉红的tmax的范围可为约1.8分钟至约132分钟，或约1.5分钟至约145分钟。在第三实施例中，在医药组合物中的八氢茄玉红的t1/2的范围可为从约885分钟至约1900分钟，或从约800分钟至约2050分钟。
在一实施例中，在医药组合物中的六氢茄玉红的Cmax的范围可为约0.08ug/mL至约0.31ug/mL，或约0.07ug/mL至约0.34ug/mL。在第二实施例中，在医药组合物中的六氢茄玉红的tmax的范围可为约1.8分钟至约265分钟，或约1.5分钟至约288分钟。在第三实施例中，在医药组合物中的六氢茄玉红的t1/2的范围可为约1250分钟至约1900分钟，或约1110分钟至约2050分钟。
本发明也提供医药组合物，其包含(a)一或多个微胞；以及(b)一种或多种类胡萝卜素，其中微胞是在水溶液中。在一实施例中，类胡萝卜素是封装在微胞中。在另一实施例中，医药组合物的封装效率是高于60、70、或80％。
在一实施例中，微胞是包含表面活性剂及磷脂的混合物。不受限于任何特定的理论，据信表面活性剂、磷脂及油的重量％在类胡萝卜素-微胞的形成中起着重要作用。这是因为类胡萝卜素(如茄玉红)是高粘度的，且难以形成微胞。微胞的形成改善了封装的类胡萝卜素的生物利用度及稳定性。此外，微胞是水溶性的，并可借由静脉途径(IV route)给药。
在一例示性实施例中，约1至约20重量百分比的组合物是表面活性剂。在例示性实施例中，表面活性剂的重量％相对于组合物是等于或小于约19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7或6、5、4、3、2或其间以0.1％为单位的任何值或值的范围(例如，约9.9％，约7.4％等)。在另一例示性实施例中，表面活性剂的重量％相对于组合物为约5至约15。在另一例示性实施例中，表面活性剂的重量％相对于组合物是约10。
在一实施例中，约0.01至约2重量百分比的组合物是磷脂。在例示性实施例中，组合物的磷脂的重量％是等于或小于约1.95、1.9、1.85、1.8、1.75、1.7、1.65、1.6、1.5、1.45、1.4、1.35、1.3、1.25、1.2、1.15、1.1、1.05、1、0.95、0.9、0.85、0.8、0.75、0.7、0.65、0.6、0.5、0.45、0.4、0.35、0.3、0.25、0.2、0.15、0.1、0.05或其间以0.01％为单位的任何值或值的范围(例如，约0.06％)。在另一例示性实施例中，磷脂的重量％相对于组合物是约0.01％至等于或小于约1％。在又一例示性实施例中，组合物的磷脂的重量％相对于组合物是约至约0.01％至等于或小于约0.5。在又一例示性实施例中，磷脂的重量％相对于组合物是约至约0.01％至等于或小于约0.1。
在一实施例中，医药组合物进一步包含约0.001重量％至约1重量％的β-胡萝卜素。在另一实施例中，β-胡萝卜素的重量％相对于组合物是等于或小于约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或其间以0.001％为单位的任何值或值的范围(例如，约0.001至约0.01％)。
微胞的直径可为大于或等于约1nm，像是例如，约1.5nm、约2nm、约2.5nm、约3nm及约3.5nm。微胞的直径可为小于或等于约10nm，像是例如，约9.5nm、约9nm、及约8nm。在一实施例中，微胞的直径为约3.5nm、约为5nm或约7.5nm。
与在本发明的乳糜微粒中的类胡萝卜素的总量相比较，在微胞中的类胡萝卜素的总量会减少。在一例示性实施例中，约0.001至约1重量％的医药组合物是茄玉红。在一例示性实施例中，茄玉红的重量％相对于组合物是等于或小于约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或其间以0.001％为单位的任何值或值的范围(例如，0.035％，约0.022％等)。在另一例示性实施例中，茄玉红的重量％相对于组合物为约0.035。
在一例示性实施例中，约0.001至约1重量百分比的组合物为八氢茄玉红。在例示性实施例中，八氢茄玉红的重量％相对于组合物是等于或小于约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1，或其间以0.0001％为单位的任何值或值的范围(例如，0.0027％，约0.0053％等)。在另一例示性实施例中，八氢茄玉红的重量％相对于组合物为约0.0035。
在一例示性实施例中，约0.001至约1重量％的组合物是六氢茄玉红。在例示性实施例中，组合物的六氢茄玉红的重量％是等于或小于约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1，或其间以0.0001％为单位的任何值或值的范围(例如，0.0047％，约0.0483％等)。在另一例示性实施例中，组合物的六氢茄玉红的重量％为约0.003。
医药组合物可构成为适合于所选投药的模式的任何形式。较佳地，包含一或多个微胞的医药组合物被配制用于静脉内投药。投药的其它医学上可接受的途径包含口服、皮下、肌肉内、经皮、经直肠或吸入等。
医药组合物可以单剂量治疗或以多剂量治疗，按时间表、或在适合于被治疗的疾病、接受者的状况及投药途径的时间周期期间投药。所需的剂量可便利地以单一剂量呈现，或作为以适当的间隔投药的分剂量，例如，每天两个、三个、四个或更多个子剂量。子剂量本身可进一步分割，例如，分割成松散地隔开投药的若干个离散量。
医药组合物或类胡萝卜素的剂量可借由本领域具有通常知识者根据实施例而判定。单位剂量或多剂量的形式皆属本发明的范围，其各在某些临床建置中提供优点。根据本发明，类胡萝卜素或医药组合物待施用的实际量可根据年龄、体重、待治疗个体的状况及其它合并症而变化，并取决于医疗专业人员的判断力。
医药组合物被选择性地消毒及/或冻干。医药组合物可为冻干粉末的形式，并在像是无菌水(sterile water)、盐水或其它合适的用于注射的流体的水溶液中进一步稀释或重构。在一实施例中，本文提供的医药组合物进一步包含至少一种冷冻保护剂，像是甘露醇(mannitol)、甘油、右旋糖(dextrose)、蔗糖、及/或海藻糖(trehalose)。在一些实施例中，医药组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂、稀释剂、载具、用于活性成分的介质、或其组合。在一实施例中，药学上可接受的赋形剂为生育酚(tocopherol)。医药组合物的每一剂量，赋形剂或载体的重量，为约0.001mg至约50mg。在一实施例中，医药组合物的每一剂量，可接受的载体的重量，为约0.01mg至约30mg。在另一实施例中，医药组合物的每一剂量，可接受的载体的重量，为约0.1mg至约10mg。在又一实施例中，载体或赋形剂的重量％相对于医药组合物为约0.001至约5。在一例示性实施例中，载体或赋形剂的重量％相对于医药组合物是等于或小于约5、4、3、2、1或其间以0.001％为单位的任何值或值的范围(例如，1.430％，0.012％，000.1％-0.5％)。
在一实施例中，在医药组合物中的茄玉红的Cmax的范围可为约0.24ug/mL至约3.8ug/mL，或约0.22ug/mL至约4.2ug/mL。在第二实施例中，在医药组合物中的茄玉红的tmax的范围可为约1.8至约132分钟，或约1.6至约145分钟。在第三实施例中，在微胞的组成物中的茄玉红的t1/2的范围可为约520分钟至约1560分钟，或约460分钟至约2080分钟。
在一实施例中，在医药组合物中的八氢茄玉红的Cmax的范围可为约0.05ug/mL至约1.76ug/mL，或约0.04ug/mL至约1.95ug/mL。在第二实施例中，在医药组合物中的八氢茄玉红的tmax的范围可为约1.8分钟至约66分钟，或约1.5分钟至约75分钟。在第三实施例中，在医药组合物中的八氢茄玉红的t1/2的范围可为565分钟至约1620分钟，或约500分钟至约1765分钟。
在一实施例中，在医药组合物中的六氢茄玉红的Cmax的范围可为约0.11ug/mL至约3ug/mL，或约0.10ug/mL至约3.3ug/mL。在第二实施例中，在医药组合物中的六氢茄玉红的tmax的范围可为约1.8分钟至约132分钟，或约1.5分钟至约145分钟。在第三实施例中，在医药组合物中的六氢茄玉红的t1/2的范围可为约565分钟至约2865分钟，或从约500分钟至约3130分钟。
下列实例进一步说明本发明。这些实例仅旨在为本发明的说明，而不解释为限制性的。
实例1：包含乳糜微粒及类胡萝卜素的医药组合物的制备
本发明的一实施例是借由以下步骤而制备：
(1)一种高粘度的类胡萝卜素混合物(
Figure GDA0003192106210000091
市售自健永生技股份有限公司，中国台湾)，包含15mg的茄玉红(类胡萝卜素)、1.5mg的八氢茄玉红(类胡萝卜素)、1.25mg的六氢茄玉红(类胡萝卜素)、25mg的卵磷脂(磷脂)及1.5mg的植物固醇、5mg的生育酚、0.5mg的β-胡萝卜素，彻底地与300.25mg的大豆油(三酸甘油酯)混合。
(2)在步骤(1)中的混合物被超音波处理30分钟，以得到低粘度的水/油(W/O)乳液(相较于
Figure GDA0003192106210000101
类胡萝卜素混合物为低粘度)。
在步骤(2)中的医药组合物包含4.3重量％的茄玉红(类胡萝卜素)、0.43重量％的八氢茄玉红(类胡萝卜素)、0.35重量％的六氢茄玉红(类胡萝卜素)、1.43重量％的生育酚、0.14重量％的β-胡萝卜素、0.43重量％的植物固醇、7.14重量％的卵磷脂(磷脂)、85.78重量％的大豆油(三酸甘油酯)。
然而，在步骤(2)中的粘的W/O乳液难以用于静脉内及/或口服投药。因此，在投入之前，此乳液被选择性地溶解在含有0.6g卵磷脂(磷脂)的5.4mL去离子水中。
如借由DLS所测定，水溶液中的乳糜微粒的平均尺寸为约131.5nm，具有0.053的多分散性(polydispersity)，而借由TEM所拍摄的表面形态展现出，在乳糜微粒W/O乳液中的茄玉红的封装具有实质上为球形的形状。当保存在4℃或25℃达3个月或在100℃加热4小时时，当只显示小幅的浓度变化时，对于乳糜微粒，观察到了高稳定性的茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红。同样地，当乳糜微粒储存在pH 2.0、3.5、6.0、6.8及7.4达1、2、4、6、12或24小时时，保持了茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的稳定性。乳糜微粒中的茄玉红的封装效率评估为约80％。
实例2：包含微胞及类胡萝卜素的医药组合物的制备
本发明的一实施例是借由以下步骤而制备：
(1)50mg的高粘度的类胡萝卜素混合物，包含(a)2.2g的茄玉红(类胡萝卜素)，(b)0.21mg的八氢茄玉红(类胡萝卜素)，(c)0.18mg的六氢茄玉红(类胡萝卜素)，(d)3.28mg的卵磷脂(磷脂)，(e)0.71mg的生育酚，(f)0.07mg的β-胡萝卜素及(g)42.9mg的油，彻底地与600mg的Tween 80(表面活性剂)在玻璃管中混合。搅拌混合物直到其变匀相。
(2)在步骤(1)中的混合物与5.4mL(相当于5.4g)的去离子水混合，并超音波处理30分钟。
(3)在步骤(2)中的混合物在室温下放置24小时，以得到微胞(O/W乳液)，其中茄玉红的浓度为约0.37mg/mL。
在步骤(3)中的医药组合物包含0.035重量％的茄玉红、0.0035重量％的八氢茄玉红、0.003重量％的六氢茄玉红、0.012重量％的生育酚、0.0012重量％的β-胡萝卜素、0.0035重量％的植物固醇、0.06重量％的卵磷脂、89.27重量％的水、0.71重量％的油、9.9重量％的Tween80。
基于DLS及TEM分析，微胞的平均尺寸为约7.5nm，具有球形形状及透明的外观。此外，具有0.033多分散性，粒径分布为狭窄的，这表明高度均匀的微乳液被成功地制备。贮存在4℃或25℃达3个月或在100℃加热4小时的期间，显示对于茄玉红微胞的颗粒尺寸(7.0-7.5nm)及形状只有小幅的差异，这表明此茄玉红微乳液的高稳定性。而且，在相同的条件下储存或加热的期间，茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的平均值范围分别为0.34-0.38mg/mL、0.03-0.04mg/mL及0.03-0.04mg/mL。同样地，当微胞贮存在pH 2.0、3.5、6.0、6.8及7.4达1、2、4、6、12或24小时时，发现茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的浓度只有小幅的变化。微胞中的茄玉红的封装效率测定为约78％。
实例3：医药(Pharmaceutical)及医药组合物的药物动力学研究
实例1中制备的医药组合物及实例2中制备的医药组合物的药物动力学性质是在雄性史－道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)中评估。
共24只大鼠(所有大鼠中的每只具有约280g的体重)分成两组，每组有12只，一组接受口服给药(灌食法(gavage))，而另一组接受静脉内(第4路径(i.v.))注射。在这项研究中，不包含单独茄玉红的治疗，因为茄玉红几乎不溶于水，使得难以用于口服给药或静脉内注射。
实例1中的医药组合物，及实例2中的医药组合物是经由灌食法及静脉内(第4路径)注射而投药。等效量的1.43mg/kg的茄玉红是借由第4途径(十分之一的口服剂量)而给定，而等效量的14.3mg/kg的茄玉红是口服地给药。这些剂量是基于几个预先实验而选定，表明茄红素(lycopene)吸收的饱和可发生在高于14.3mg/kg体重(14.3mg/kg BW)的剂量。
血液样品是在以下时间间隔经由大鼠的尾静脉收集：在施用组合物之后的2分钟、5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时、48小时及72小时。
药物动力学的研究是借由非分室体模式(non-compartmental model)，使用威诺林(WinNonlin)软件系统(发赛公司，山景城，加州，美国(Pharsight Co,Mountain View,CA,USA))进行。使用药物浓度-时间曲线下面积(AUC)以确定达到体循环的所有反-茄玉红、顺-茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的总量。一些其它动力学参数像是Cmax、Tmax、及t1/2也被测定。反-茄玉红、顺-茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的绝对生物利用度是使用下列公式计算：
Figure GDA0003192106210000121
所有数据是使用统计分析软件(Statistical Analysis Software,SAS)进行变异数分析及邓肯多重范围试验(Duncan's multiple range test)，统计显著性，P<0.05。
表1显示在实例1(乳糜微粒)及实例2(微胞)中所制备的医药组合物的药物动力学。
表1
Figure GDA0003192106210000122
Figure GDA0003192106210000131
口服投药的医药组合物的生物利用度是显示于表2中。
表2
Figure GDA0003192106210000132
参照表1，在微胞组合物口服给药后的120、60及120分钟，茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的峰值血浆浓度(Cmax，μg/mL)为0.27、0.06及0.13μg/mL。在乳糜微粒组合物的口服给药后240、120及240分钟，茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的Cmax(μg/mL)为0.18、0.06及0.09。由于微胞较小的颗粒尺寸，微胞组合物相较于乳糜微粒组合物，达到Cmax所花费的时间较短。
对于口服地投药的微胞组合物，茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的AUC(分钟μg/mL)为496、209及204，而对于口服地投药的乳糜微粒组合物，茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的AUC(分钟μg/mL)为503、166及76。
在微胞组合物的静脉内给药后2、2及2分钟，茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的Cmax为3.5、1.6及2.7μg/mL。在乳糜微粒组合物静脉内给药后的2、2及2分钟，茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的Cmax分别为0.45、0.27及0.28μg/mL。由于微胞的较小平均颗粒尺寸，静脉内投药的微胞组合物的茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的Cmax，是7.8倍、5.9倍及9.6倍地高于静脉内投药的乳糜微粒组合物。
相似地，相较于静脉内投药的乳糜微粒组合物，静脉内投药的微胞组合物的茄玉红、八氢茄玉红及六氢茄玉红的AUC(分钟μg/mL)较高(分别高出203、311及544)。
表2显示，口服地投药的微胞组合物的茄玉红(包含茄玉红的所有反式及顺式异构体)、八氢茄玉红及六氢茄玉红的口服生物利用度分别为6.8、4.3及3.1％，而口服地投药的乳糜微粒组合物的茄玉红(包含茄玉红的所有反式及顺式异构体)、八氢茄玉红及六氢茄玉红的生物利用度是分别为9.5、9.4及7.1％。相较于微胞组合物，乳糜微粒组合物提供较高的类胡萝卜素的生物利用度。不受限于任何特定的理论，据信在消化及吸收期间，乳糜微粒对于类胡萝卜素提供较佳的保护，借由较厚外层的乳糜微粒所证明。在微胞中及在乳糜微粒中的茄玉红的生物利用度均高于非封装的茄玉红。(1.85％，参见费萨尔等人“茄玉红在大鼠中的生物利用度：淋巴运输的作用”。制药及药理期刊，2010年3月62(3)：323-31((Faisal et al“Bioavailability of solanorubin in the rat:the role oflymphatic transport.J.Pharm.Pharmacol.2010,Mar 62(3):323-31)))。
每个专利、专利申请案及在本文中所引用或叙述的出版物的公开内容的全部内容是于此并入作为参考。
本领域中具有通常知识者将理解到，可对本发明的较佳实施例进行许多变化及修改，且可进行这些变化及修改而不脱离本发明的精神。因此，其旨在使所附的权利要求保护范围覆盖落入本发明的真实精神及范畴内的所有这样的等效变异。

Claims (15)

1.一种医药组合物，包含：
(a)一乳糜微粒，包含三酸甘油酯、磷脂及植物固醇的一混合物，其特征在于，75至95重量％的组合物是三酸甘油酯，1至15重量百分比的组合物是磷脂，0.1至3重量百分比的组合物是植物固醇；以及
(b)类胡萝卜素，
其中该类胡萝卜素封装在该乳糜微粒中。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，85至92重量％的组合物是三酸甘油酯，5至12重量百分比的组合物是磷脂，0.1至1重量百分比的组合物是植物固醇。
3.如权利要求1所述的医药组合物，其进一步包含一药学上可接受的载体或赋形剂。
4.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，该药学上可接受赋形剂为生育酚。
5.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，三酸甘油酯是选自大豆油、南瓜籽油、亚麻籽油、葡萄籽油、橄榄油、葵花籽油及其组合。
6.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，磷脂是选自卵磷脂及磷脂酰胆碱。
7.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，类胡萝卜素为胡萝卜素。
8.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，类胡萝卜素是选自茄玉红、八氢茄玉红、六氢茄玉红及其组合。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，1-10重量％的组合物是茄玉红，0.1-1.5重量％的组合物是八氢茄玉红，0.1-1.5重量％的组合物是六氢茄玉红。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征在于，4-5重量％的组合物是茄玉红，0.1-1重量％的组合物是八氢茄玉红，0.1-1重量％的组合物是六氢茄玉红。
11.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，该乳糜微粒的直径为75至450nm。
12.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，该乳糜微粒的直径为100至150nm。
13.如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，茄玉红的药物浓度-时间曲线下面积为450至580分钟μg/mL。
14.如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，八氢茄玉红的药物浓度-时间曲线下面积为150至200分钟μg/mL。
15.如权利要求8所述的医药组合物，其特征在于，六氢茄玉红的药物浓度-时间曲线下面积为65至120分钟μg/mL。
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