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CN110121489A - 制备(4s)-或(4r)-3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的方法 - Google Patents

制备(4s)-或(4r)-3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的方法 Download PDF

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CN110121489A
CN110121489A CN201780078313.0A CN201780078313A CN110121489A CN 110121489 A CN110121489 A CN 110121489A CN 201780078313 A CN201780078313 A CN 201780078313A CN 110121489 A CN110121489 A CN 110121489A
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chiral
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Abstract

本发明涉及制备3,4‑二羟基‑2,6,6‑三甲基环己‑2‑烯酮对映体之一的新方法，以及制备(3S，3'S)‑虾青素的方法，该方法包括：提供3,4‑二羟基‑2,6,6‑三甲基环己‑2‑烯酮的(4S)‑对映体的步骤。

Description

制备(4S)-或(4R)-3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的 方法
本发明涉及制备3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮对映体之一的新方法，以及制备(3S，3'S)-虾青素的方法，该方法包括：提供3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的(4S)-对映体的步骤。
由于位于3和3'位置的两个手性中心，虾青素(3,3'-二羟基-β,β'-胡萝卜素-4,4'-二酮)可以以(3S,3'S)-,(3R,3'R)-,(3S,3'R)-,(3R,3'S)-非对映体或这些立体异构体的混合物的形式存在。(3S，3'R)-和(3R，3'S)-非对映体是相同的并且构成内消旋形式(参见：Carotenoids Handbook，2004(编辑：G.Britton，S.Liaaen-Jensen，H.Pfander)，主要清单编号404，405和406)。
得到的三种非对映异构形式的虾青素存在于各种天然来源中。然而，当从外消旋前体开始时，化学全合成导致(3S，3'S)-，内消旋-和(3R，3'R)-虾青素的1:2:1混合物(参见例如E.Widmer等人，Helvetica Chimica Acta 1981,64,2436)。
虾青素的(3S，3'S)-非对映体(在本文中也称为(3S，3'S)-虾青素)具有特别重要的意义。它通过绿藻(雨生红球藻(Haematococcus pluvialis))以对映体和非对映体富集的形式进行生物合成，绿藻可能是这种非对映体最丰富的天然来源(参见：M.Grung等人，J.Applied Phycology 1992，4，165；B.等，Phytochemistry 1981，20，2561)。来自绿藻的(3S，3'S)-虾青素被用作对人类健康具有积极作用的食品补充剂(参见：G.Hussein等人，J.Nat.Prod.2006,69,443)。据报道，它还适合作为阻断罗非昔布(Vioxx)的不利促氧化活性的有效抗氧化剂(参见：R.P.Mason，J.Cardiovasc.Pharmacol.2006,47Suppl.1,7)。
然而，考虑到绿藻中低浓度的(3S，3'S)-虾青素(参见：J.-P.Yuan，J.Agric.FoodChem.1998,46,3371)，这种活性成分的可用性非常有限。此外，(3S，3'S)-虾青素作为单-和二-脂肪酸酯和游离虾青素的混合物存在于藻类中，这使得分离和纯化具有相当大的复杂性(参见例如M.Grung等人，J.Applied Phycology 1992,4,165；B.等人，Phytochemistry 1981,20,2561)。因此，为了能够提供更大量和高纯度的(3S，3'S)-虾青素，化学合成是所选择的技术。
虾青素的合成制备广泛描述于文献中，例如，在专著G.Britton，S.Liaanen-Jensen，H.Pfander(编辑)，Carotenoids，Vol.2，Verlag，巴塞尔，1996年，特别是第11页，第267页及随后各页和第281页及随后各页以及在那里引用的文献，描述于各种教课书中，如B.Natural Products in the Chemical Industry,Springer,Heidelberg,2014,第626页及随后各页以及在那里引用的文献，描述于H.Ernst，Pure andApplied Chemistry，2002,74,2213中，以及描述于专利文献中，例如，EP1197483或EP1285912。
已知的针对虾青素的合成途径通常从式I的外消旋3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮开始，如以下方案1中所示。通常，该式I前体最初通过转化为式III的缩酮或缩醛来保护。在多步骤方法中，通常将式III化合物转化为式IV的C15-鏻盐或其苯磺酰基类似物。该方法包括以下步骤：通过格氏反应在位置1(在类胡萝卜素编号中为6位)引入带有取代的丁烯基的乙炔基部分，消除水，将三键部分还原为双键和引入鏻部分或苯磺酰基。最后通过Wittig反应或Julia烯化将式IV化合物与式V的C10-二醛偶联，如下面步骤b)所示，得到虾青素的全反式衍生物，然而它是三种非对映体形式的混合物。
方案1：
从文献中还已知立体选择性制备(3S，3'S)-虾青素的各种方法。一个策略包括将外消旋前体分裂成光学对映体，使用式I的化合物的非对映盐(见：R.Zell等人，HelveticaChimica Acta 1981 64,2447)或3-乙酰氧基甲基-4-氧代-β-紫罗兰酮的非对映酯(参见：E.Becher等人，Helvetica Chimica Acta 1981，64，2419)。还有关于外消旋前体的微生物光学拆分的报道。对这些方法特别不利的是，导致通常不需要的(R，R)-虾青素的对映体只能以非常大的难度再循环。
到目前为止，只有很少的尝试来制备式I化合物的S-对映体作为(3S，3'S)-虾青素的手性合成前体，其允许从头开始立体选择性制备(3S，3'S)-虾青素。
WO 2006/039685尤其描述了通过立体选择性还原式A的相应二酮，对映选择性制备式B的S-构型化化合物，其对应于式I化合物的3-甲氧基化S-对映体：
用于该转化的催化剂优选为钌配合物，其中光学活性胺作为配体。然而，该方法是不利的，因为它在位置3需要甲氧基保护基团。由于式B化合物的3-OH衍生物是制备(3S，3'S)-虾青素所需的前体，因此先前引入以及随后除去该保护基团需要额外的合成复杂性。
WO 2008/116714公开了通过用还原剂2-丙醇对映选择性还原3-羟基-4-氧代-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮，使用手性钌配合物作为催化剂制备式I化合物的S-对映体。该方法具有不完全的转化率和非常长的反应时间，这使其不适合工业合成虾青素。
本发明的一个目的是提供一种简单且经济有效的对映选择性制备式(I)化合物的(4S)-或(4R)-对映体的方法，所述对映体作为在生产规模上通过上述已知的非立体选择性合成途径立体选择性制备(3S，3'S)-虾青素或(3R，3'R)-虾青素的合适前体。
已经发现，实际上可以通过在手性催化剂存在下用甲酸盐还原3-羟基-4-氧代-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的盐来实现该目的，所述手性催化剂包括过渡金属原子。
因此，本发明首先涉及对映选择性制备式I化合物的一种对映体的方法，
包括在手性过渡金属催化剂存在下式II化合物与甲酸盐的反应，
其中
M+选自碱金属阳离子，基团(M1 1/2)+和基团(M1X)+，其中M1为碱土金属原子，X为单电荷阴离子。
以下将本发明的该方法也称为“方法A”。
本发明还涉及分别制备式VI-S的(3S，3S')-虾青素和式VI-R的(3R，3R')-虾青素的方法，其包括通过上述方法A提供式I化合物的4S-或4R-对映体的步骤。
本发明的方法A以高产率和良好的对映选择性提供了对式I化合物的4S-对映体以及4R-对映体的容易和有效的获得。因此，获得具有高对映体过量(ee)的式I的4S-对映体或4R-对映体，其通常高于90％ee。通过本发明方法A可获得的式I化合物的每种所述对映体打开通向直接且完全立体选择性合成(3S，3S')-虾青素或(3R，3R')-虾青素的途径，其合成是非常适合工业规模的生产。
式I化合物，无论其是对映异构体形式还是外消旋混合物形式，也可以由下列式I和I-T的平衡互变异构体化合物表示，其通常移向互变异构体I的一边：
因此，在本发明的上下文中，术语“式I化合物”不仅包括互变异构体I，还包括互变异构体I-T。
同样，式II'的化合物，即衍生出式II的烯醇化物的醇，也可以由下列式II'和II'-T的平衡互变异构体化合物表示，其通常移向互变异构体II'的一边：
因此，在本发明的上下文中，术语“式II'化合物”不仅包括互变异构体II'，还包括互变异构体II'-T。
在本发明的上下文中，一般使用的术语定义如下：
前缀Cx-Cy表示特定情况下可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟，溴，氯或碘，尤其是氯或溴。
术语“C1-C4-烷基”表示包含1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基(异丙基)，丁基，1-甲基-丙基(仲丁基)，2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
在式I化合物的上下文中，术语“对映体”涉及式I的4位的不对称碳原子上的构型，其可以是S-或R-构型。因此，式I化合物可以是式I-S的S-对映体，式I-R的R-对映体或其混合物：
对映体过量(ee)通常定义为比例
ee＝[W(a)-W(b)]：[W(a)+W(b)]×100％
其中W(a)是对映体a的量，例如，式(I-S)化合物，W(b)是对映体b的量，例如，式(I-R)化合物。
表述“高对映体过量”或“高ee”表示至少90％，优选至少95％，更优选至少98％，特别是至少99％，特别是大于99％的对映体过量。
优选地，式II化合物中的变量M+选自：
-碱金属阳离子，例如Li+，Na+，K+，Rb+或Cs+，特别是Li+，Na+或K+；
-基团(M1 1/2)+或基团(M1X)+，其中M1是碱土金属阳离子，例如Be2+，Mg2+，Ca2+，Sr2+或Ba2+，特别是Mg2+或Ca2+，X是单电荷阴离子，优选选自碳酸氢盐，氰化物，氢氧化物，硝酸盐和卤化物，例如特别是碘化物，溴化物或氯化物。
更优选地，式II化合物中的变量M+选自Li+，Na+，K+，基团(M1 1/2)+或基团(M1X)+，其中M1为Mg2+或Ca2+，X为溴化物或氯化物。
特别地，式II化合物中的变量M+是Na+或K+。
根据本发明的方法A用于制备式I化合物的反应可以认为是转移氢化。通过在手性过渡金属催化剂存在下使式II化合物与甲酸盐反应来实现转化。在该反应中，甲酸盐充当氢供体，其中氢化物从甲酸根阴离子转移到式(II)化合物并形成二氧化碳。所形成的二氧化碳可以在反应过程中或在反应结束时容易地以其气态从反应容器中释放，这显着促进了反应完成后的后处理过程。此外，简单地通过从反应混合物中排出二氧化碳，可以有利地将式II化合物与甲酸盐的反应驱向式I产物的一侧。
作为方法A的反应的起始化合物，可以将式II的盐加入到反应混合物中，特别是以钠盐的形式，即3,5,5-三甲基-1,4-二氧代环己-2-烯-2-醇钠，或钾盐形式，即3,5,5-三甲基-1,4-二氧代环己-2-烯-2-醇钾。或者，式II的盐可以通过使式II'的化合物与碱反应原位制备，
用于此目的的合适的碱优选选自碱金属氢氧化物，如LiOH，NaOH或KOH，碱土金属氢氧化物，如Mg(OH)2或Ca(OH)2，和碱金属和碱土金属碳酸盐，例如Li2CO3，Na2CO3，K2CO3，MgCO3或CaCO3，特别是选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，并且特别选自NaOH和KOH。显然，在这些情况下，优选使用至少1摩尔当量的碱将式II'化合物转移成式II化合物。
特别地，方法A在碱存在下进行，无论式II的盐是直接加入反应混合物中还是由式II'化合物原位产生。这里合适的碱是上文提到的那些。在一个特别优选的实施方案中，方法A的反应在NaOH或KOH存在下进行。根据该实施方案，碱优选以水溶液或醇溶液的形式引入反应混合物中，优选以水溶液的形式引入。如果在方法A中使用碱的水溶液，例如特别是NaOH或KOH，则水溶液中碱的浓度优选为1-20重量％，特别是5-15重量％。
在方法A的反应中，碱的用量通常使得待氢化的原料基本上以式II的盐形式存在。换句话说，如果使用式II'化合物，则碱以至少等摩尔量使用。特别地，使用略微过量的碱，优选其量为每1摩尔式II'化合物1.005至2摩尔当量，特别是1.01至1.6摩尔当量，特别是1.01至1.4摩尔当量。如果使用式II化合物作为起始原料，则优选使用额外的碱，其量为每1摩尔式II化合物至少0.005摩尔当量，特别是至少0.01摩尔当量，例如0.005至1摩尔当量，特别是0.01至0.6摩尔当量，特别是0.01至0.4摩尔当量。
如上所述，甲酸盐充当氢供体。术语“甲酸盐”或同义术语“甲酸盐”在本文中理解为由甲酸根阴离子和有机或无机阳离子作为抗衡离子组成的化合物。
适用于本发明方法A的甲酸盐选自碱金属甲酸盐，碱土金属甲酸盐和单-，二-，三-和四-C1-C4-烷基铵甲酸盐，例如甲酸钠，甲酸钾，甲酸镁，甲酸钙，甲酸甲基铵，甲酸乙基铵，甲酸正丙基铵，甲酸异丙基铵，甲酸仲丁基铵，甲酸叔丁基铵，甲酸二甲基铵，甲酸二乙基铵，甲酸二正丙基铵，甲酸二正丁基铵，甲酸三甲基铵，甲酸三乙基铵，甲酸三正丙基铵，甲酸三正丁基铵，甲酸乙基二异丙基铵，甲酸四甲基铵，甲酸四乙基铵，甲酸四正丁基铵，甲酸乙基三异丙基铵，以及这些盐的混合物。
优选用于本发明方法A的甲酸盐通常选自碱金属甲酸盐和碱土金属甲酸盐，例如甲酸钠，甲酸钾，甲酸镁，甲酸钙及其混合物，尤其选自碱金属甲酸盐，例如甲酸钠，甲酸钾及其混合物。
特别地，方法A通过使用甲酸钠或甲酸钾等碱金属甲酸盐作为甲酸盐来进行。
通过使用甲酸和适量的碱将甲酸中和成甲酸盐，可以原位制备甲酸盐。但是，优选使用预形成的甲酸盐。
在本发明方法A的反应中，甲酸盐的用量通常为1至20mol，优选2至15mol，特别是3至12mol，特别是4至10.5mol，在每种情况下均基于1摩尔式II'化合物或其式II的盐。
在本发明的方法A中，式II化合物在手性过渡金属催化剂存在下与甲酸盐反应，其特征在于所述手性过渡金属催化剂包含过渡金属原子和每个过渡金属原子至少一个手性配体，特别是仅一个手性配体。
手性过渡金属催化剂的过渡金属原子选自Ti，Zr，Hf，V，Nb，Ta，Cr，Mo，W，Mn，Re，Fe，Ru，Os，Co，Rh，Ir，Ni，Pd，Pt，Cu，Ag和Au，优选选自Zr，Nb，Mo，W，Ru，Co，Rh，Ir，Ni和Pd，更优选选自Mo，Ru，Co，Rh，Ir，Ni和Pd，特别选自Ru，Ir，Ni和Pd。
特别地，方法A的反应在手性过渡金属催化剂的存在下进行，该催化剂包含作为过渡金属的钌原子。根据特别优选的实施方案，每个手性过渡金属催化配合物仅包含一个钌原子。
优选的手性过渡金属催化剂，例如特别是手性钌催化剂，可以例如通过使合适的过渡金属前体化合物，例如特别是钌化合物，例如式Ru-I的钌化合物与合适的手性配体反应获得
[RuY2(η6-Ar)]2 (Ru-I)，
其中在式Ru-I中，变量Y是选自氟，氯，溴和碘的卤素，特别是氯，Ar是苯或取代的苯衍生物，尤其是被一个或多个C1-C4烷基取代的苯衍生物，例如特别是对甲基异丙基苯。特别优选的钌化合物具有式Ru-I，其中Y为氯，Ar为对甲基异丙基苯，即1-甲基-4-(丙-2-基)苯。
在一个优选的实施方案中，方法A中使用的手性过渡金属催化剂，例如特别是上述手性钌催化剂，包含一个手性配体，其衍生自光学活性胺或光学活性氨基酸，特别是衍生自光学活性胺。光学活性胺配体优选具有至少90％ee的对映体过量。通常，通过使光学活性胺或氨基酸的氨基去质子化，光学活性胺或光学活性氨基酸在与合适的过渡金属化合物反应期间转化为手性配体，例如，[RuY2(η6-Ar)]2。
这里优选的光学活性胺是具有两个手性中心的胺的光学活性非对映体。显然，这种胺的特定光学活性非对映体将选择性地产生式I化合物的一种对映体，而其光学对映体将产生式I化合物的另一种对映体。技术人员可以通过常规方法容易地发现需要哪种对映体选择性地形成式I化合物的所需对映体。具有两个手性中心的胺优选选自1,2-二苯基-2-氨基乙醇(H2N-CHPh-CHPh-OH)，1-苯基-2-甲基-2-氨基乙醇(H2N-CHMe-CHPh-OH)，N-甲基-1-苯基-2-甲基-2-氨基乙醇(MeHN-CHMe-CHPh-OH)和N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(H2N-CHPh-CHPh-NHTs)，特别是H2N-CHPh-CHPh-NHTs。
因此，方法A中使用的手性过渡金属催化剂的手性配体优选为胺的单阴离子，其选自H2N-CHPh-CHPh-OH，H2N-CHMe-CHPh-OH，MeHN-CHMe-CHPh-OH和H2N-CHPh-CHPh-NHTs，特别是H2N-CHPh-CHPh-NHTs。因此，当选自H2N-CHPh-CHPh-OH，H2N-CHMe-CHPh-OH，MeHN-CHMe-CHPh-OH或H2N-CHPh CHPh-NHTs的二胺的光学活性非对映体，特别是H2N-CHPh-CHPh-NHTs的非对映体与合适的过渡金属化合物，特别是合适的钌化合物，特别是式Ru-1的化合物反应时，形成这些优选的手性配体。
本文中特别优选的光学活性非对映体选自(1S，2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺((1S，2S)-H2N-CHPh-CHPh-NHTs)和(1R，2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺((1R，2R)-H2N-CHPh-CHPh-NHTs)。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，手性过渡金属催化剂可通过使合适的钌化合物，例如特别是[RuY2(η6-Ar)]2与H2N-CHPh-CHPh-OH，H2N-CHMe-CHPh-OH，MeHN-CHMe-CHPh-OH或H2N-CHPh-CHPh-NHTs的一种非对映体，特别是与(1S，2S)-H2N-CHPh-CHPh-NHTs或(1R，2R)-H2N-CHPh-CHPh-NHTs反应而得到。
当用去质子化的(1S，2S)-H2N-CHPh-CHPh-NHTs或去质子化的(1R，2R)-H2N-CHPh-CHPh-NHTs作为手性过渡金属催化剂，特别是手性钌催化剂的手性配体进行本发明的方法A时，式(I)化合物的S-对映体和R-对映体可分别以高对映体过量获得。
因此，本发明的一个优选实施方案涉及本发明的方法A，其中式I-S的S-对映体，
通过使用去质子化的(1S，2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺作为手性过渡金属催化剂，特别是手性钌催化剂的手性配体以高ee制备。
因此，本发明的另一个优选实施方案涉及本发明的方法A，其中式I-R的R-对映体，
通过使用去质子化的(1R，2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺作为手性过渡金属催化剂，特别是手性钌催化剂的手性配体以高ee制备。
在本发明方法A的反应中，手性过渡金属催化剂的用量通常为0.1至20mmol，优选0.5至10mmol，特别是1至5mmol，特别是1.5至2mmol，各自基于1摩尔式II'化合物或其式II的盐。
本发明方法A的反应通常在包含极性非质子有机溶剂和任选至多90体积％水的溶剂中进行。
在本发明的一个实施方案中，方法A的反应在溶剂中进行，其中极性非质子有机溶剂占溶剂总体积的至少80体积％，优选至少90体积％，特别是至少95体积％，尤其是至少98体积％。
在本发明的一个优选实施方案中，方法A的反应在包含极性非质子有机溶剂和水的混合物的溶剂中进行，其中极性非质子有机溶剂与水的体积比为60:40至10:90，优选50:50至15:85，特别是40:60至20:80。根据该实施方案的优选方面，极性非质子有机溶剂和水的组合体积占溶剂总体积的至少80％，优选至少90％，特别是至少95％，特别是至少98％。
这里有用的极性非质子有机溶剂包括卤代C1-C4烷烃，例如二氯甲烷，即亚甲基氯化物，和三氯甲烷，C1-C4-烷基腈，例如乙腈，醚，例如具有1，2，3或4个氧原子的脂族C2-C10-醚，例如C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷烃，例如乙醚，二丙醚，甲基异丁基醚，甲基叔丁基醚或乙基叔丁基醚，乙二醇二甲醚(甘醇二甲醚)，二甘醇二甲醚(二甘醇二甲醚)和三甘醇二甲醚(三甘醇二甲醚)，脂环族C4-C6-醚，例如四氢呋喃(THF)，四氢吡喃，2-甲基四氢呋喃，3-甲基四氢呋喃和1,4-二恶烷，脂族酯，如C1-C4-烷基-C1-C4-链烷酸酯，例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，芳烃，如任选带有1-4个选自C1-C4烷基和氯的取代基的苯，如氯苯，甲苯，二甲苯和均三甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，或这些溶剂彼此的混合物。
用于方法A的反应溶剂的极性非质子有机溶剂优选选自醚类，例如特别是乙醚，二丙醚，甲基异丁基醚，甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，THF，1,4-二恶烷及其混合物，特别是选自甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，THF，1,4-二恶烷及其混合物。
在本发明方法的反应A中使用的溶剂的总量通常为200至8000g，优选为400至4000g，特别是500至2000g，基于1摩尔的式II'化合物或其式II的盐。
原则上，方法A的反应物可以任何所需的顺序彼此接触。例如，式II'化合物或其式II的盐，甲酸盐和通常碱，如果合适的话以溶解或分散的形式，可以首先加入并相互混合。然后可以将所得混合物与手性过渡金属催化剂或其溶液或分散体混合。相反，式II'化合物或其式II的盐和碱，如果合适的话，以溶解或分散的形式，可以首先加入并首先与手性过渡金属催化剂或其溶液或分散体混合，然后与甲酸盐混合。或者，可以将所有反应物同时加入反应容器中。作为另一种选择，反应物也可以单独加入反应容器中，如果使用的话，式II'化合物优选仅在加入碱后与催化剂接触。
已经发现，首先用包含式II'化合物或其式II的盐和碱的溶液或分散体加入反应容器，然后加入手性过渡金属催化剂在极性非质子有机溶剂中的溶液或分散体是有益的。甲酸盐可以包含在初始加入的溶液或分散液中，或者在加入催化剂后加入。包含化合物II'或其盐II和碱的初始溶液或分散体通常通过使化合物II'或其盐II与碱在水中，在极性非质子有机溶剂中或在其混合物中的溶液或分散体，优选与碱的水溶液混合得到。
手性过渡金属催化剂通常在方法A反应之前通过使光学活性胺与过渡金属化合物反应制备，例如特别是上述式Ru-I的钌化合物，其中变量Y和Ar具有上面定义的含义，特别是那些优选的含义。光学活性胺和过渡金属化合物之间的反应优选在上述极性非质子有机溶剂之一中，特别是在优选提到的一种中，在约40至120℃，特别是60至100℃的高温下进行。为此目的，优选使用用于方法A反应的部分或全部量的极性非质子有机溶剂。然后将所得的最终手性过渡金属催化剂的溶液直接引入到方法A的反应中。
通常，本发明方法A的反应在温度控制下进行。该反应通常在带有搅拌装置的封闭的或优选开放的反应容器中进行。本发明方法的反应温度取决于不同的因素，特别是取决于所用的催化剂，并且可以由本领域技术人员在具体情况下确定，例如通过简单的初步试验。通常，本发明方法的转化在0至120℃，优选10至80℃，特别是20至60℃的温度下进行。
如下所述的本发明反应在常规用于这种反应的反应容器中进行，反应以连续，半连续或分批方式进行。通常，特定反应将在大气压下进行。然而，反应也可以在降低或升高的压力下进行，例如，压力范围为0.1至20巴。在惰性气氛下，特别是在氩气或氮气下进行反应可能是有益的。惰性气氛意味着基本上不存在氧气。
在催化剂存在下化合物II与甲酸盐之间的方法A的反应完成后，首先得到式I'化合物，它是式I所需产物的盐：
其中M+具有上面定义的含义，特别是优选提到的含义。
通常，通过酸化步骤将式I'的盐转化为式I的化合物，所述酸化步骤在后处理过程中被整合，如下所述。
在本发明方法的反应A中获得的反应混合物的后处理和式I化合物的一种对映体的分离以常规方式进行，例如通过用水或碱水溶液稀释并用合适的有机溶剂洗涤水相。然后，优选使用无机酸，例如盐酸水溶液或硫酸水溶液，将分离的水相的pH值调节至1至3，特别是pH值为1。然后用合适的有机溶剂重复萃取水相，并在从合并的有机相中除去溶剂后，分离出式I-S或式I-R的产物，并且可任选地从合适的溶剂中结晶。通常，通过应用这些措施获得足够纯度的产物。因此，通常不需要额外的纯化步骤，特别是精制的纯化步骤，例如色谱法。然而，如果需要，可以通过本领域常用的方法进一步纯化。
优选地，为了后处理，首先将方法A的反应混合物冷却至环境温度，然后用水或含水碱如KOH或NaOH的水溶液稀释。在用合适的溶剂(例如特别是二氯甲烷)洗涤所得水溶液后，用酸(例如特别是浓HCl水溶液)将其调节至pH 1。随后用合适的有机溶剂(例如特别是二氯甲烷)将水相萃取数次，并合并有机相。除去溶剂后得到的产物通常足够纯。但是，如果要进行进一步的后处理步骤，可以将其重新溶解或重新悬浮在合适的有机溶剂中。
通过上述后处理步骤获得的含有式(I)化合物的对映体的有机相可以随后直接或在部分或完全除去溶剂后引入进一步的反应步骤，如果适用的话，和任选的其他纯化步骤，例如柱色谱法。或者，有机相可以经历结晶条件，并且在结晶完成后，将形成的晶体分离，洗涤并干燥。
根据本发明的方法A以良好的收率得到式I化合物的一种对映体，其通常>70％，通常>75％，特别是>80％，对映体过量通常>98％ee，特别是>99％ee。
如前所述，本发明的另一方面涉及分别制备(3S，3S')-虾青素和(3R，3R')-虾青素的方法，其包括通过本发明的方法A以高对映体纯度提供式I化合物的一种对映体的步骤。从式I化合物的4S-或4R-对映体开始，(3S，3S')-虾青素或(3R，3R')-虾青素可以按照上文所述并总结在方案1中的已建立的非立体选择性合成途径制备。这些路线可从上述文献中获知，例如专著G.Britton，S.Liaanen-Jensen，H.Pfander(编辑)，Carotenoids，Vol.2，Verlag，Basle，1996，特别是第11页，第267页及其随后各页和第281页及其随后各页和其中引用的文献。
在本发明方法A的反应中用作原料的式II化合物可以例如通过Widmer等人，Helvetica Chimica Acta 1981，64，2436描述的方法制备，其从市售的4-氧代异佛尔酮开始。在催化量的NaOH水溶液存在下用过氧化氢进行环氧化，得到2,3-环氧-4-氧代-2,6,6-三甲基环己酮，其在将NaOH的量增加至大于1摩尔当量时是容易地转化为所需的式II化合物，其中M+是钠阳离子。
以下实施例旨在用作本发明的进一步说明。
实施例
下文使用以下缩写：
aq.＝含水的
wt％＝重量％
DCM＝二氯甲烷
ee＝对映体过量
实施例1：(4S)-3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的制备
(1S，2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(1075.3mg，2.93mmol)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(898.4mg，1.47mmol)和甘醇二甲醚(60mL)混合并在80℃的温度下加热90分钟。将混合物冷却至20℃，然后在3分钟内滴加到40℃温热的3,5,5-三甲基-1,4-二氧代环己-2-烯-2-醇(50g，293.42mmol)，KOH水溶液(10重量％，171.87g)和甲酸钾(123.41g，1.467mol)混合物中。将所得反应混合物在40℃的温度下搅拌18.75小时。冷却至25℃的温度后，加入KOH水溶液(25重量％，64.06g)和DCM(50mL)。分开的水相用DCM(50mL)洗涤，然后使用浓缩的盐酸水溶液(37重量％，197.86克)将pH调节至1。将水相用水(700mL)稀释，然后用DCM(4×50mL)萃取四次。通过蒸发浓缩合并的有机相，得到47.88g所需产物，化学纯度为84.0wt％，通过定量HPLC测定。通过HPLC使用来自Daicel的ChiralpakAS-RH柱(150mm×4.6mm)测定产物>99ee。基于化学纯度，产率为80.5％。
实施例2：(4S)-3,4-二羟基-2,6,6-三甲基环己-2-烯酮的制备
将(1S，2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(77.63mg，0.21mmol)和二氯(对甲基异丙基苯)钌(II)二聚体(64.86mg，0.11mmol)和二甘醇二甲醚(3.7g)混合并在80℃的温度下加热90分钟。将混合物冷却至20℃的温度，然后加入到3,5,5-三甲基-1,4-二氧代环己-2-烯-2-醇(3.75g，21.18mmol)在KOH水溶液(10重量％，15.4g)的溶液中。加入甲酸钾(17.82g，211.8mol)后，将所得反应混合物在40℃的温度下搅拌7.5小时，然后在20℃的温度下搅拌72小时。随后加入水(10mL)和DCM(10mL)。分开的水相用DCM(10mL)洗涤，然后使用浓缩的盐酸水溶液(37重量％，21.02克)将pH调节至1。用DCM(4×25mL)萃取水相四次。通过蒸发浓缩合并的有机相，得到3.6g所需产物，化学纯度为76.3重量％，通过定量HPLC测定。通过HPLC使用来自Daicel的Chiralpak AS-RH柱(150mm×4.6mm)测定产物>98ee。基于化学纯度，产率为76.2％。

Claims (15)

1.对映选择性制备式I化合物的一种对映体的方法，
包括在手性过渡金属催化剂存在下式II化合物与甲酸盐的反应，
其中
M+选自碱金属阳离子，基团(M1 1/2)+和基团(M1X)+，其中M1为碱土金属原子，X为单电荷阴离子。
2.根据权利要求1的方法，其中式II化合物通过式II'化合物与碱的反应原位制备
3.根据权利要求2的方法，其中碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。
4.根据权利要求3的方法，其中碱的用量为每摩尔式II'化合物至少1摩尔当量。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式II中的M+为钠阳离子或钾阳离子。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式II化合物与甲酸盐之间的反应在包含极性非质子有机溶剂和任选至多90体积％水的溶剂中进行。
7.根据权利要求6的方法，其中极性非质子有机溶剂选自醚及其混合物，特别是乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，四氢呋喃，1,4-二恶烷及其混合物。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中手性过渡金属催化剂包含钌原子。
9.根据权利要求8的方法，其中手性过渡金属催化剂包含至少一个手性配体，其衍生自光学活性胺或光学活性氨基酸。
10.根据权利要求9的方法，其中手性配体衍生自选自1,2-二苯基-2-氨基乙醇(H2N-CHPh-CHPh-OH)，1-苯基-2-甲基-2-氨基乙醇(H2N-CHMe-CHPh-OH)，N-甲基-1-苯基-2-甲基-2-氨基乙醇(MeHN-CHMe-CHPh-OH)和N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(H2N-CHPh-CHPh-NHTs)的化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中配体衍生自选自(1S，2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺和(1R，2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中式I-S的S-对映体，
通过使用去质子化的(1S，2S)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺作为手性配体制备。
13.根据权利要求11的方法，其中式I-R的R-对映体，
通过使用去质子化的(1R，2R)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺作为手性配体制备。
14.制备(3S，3S')-虾青素的方法，其包括通过权利要求1至12中任一项的方法提供式I-S的4S-对映体。
15.制备(3R，3R')-虾青素的方法，其包括通过权利要求1-11和13中任一项的方法提供式I-R的4R-对映体。
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