CN110115803A - 一种可用于生物医学研究的电源装置及配套电极阵列设计 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可用于生物医学研究的电源装置及配套电极阵列设计。所设计的电源装置可以输出有效电压和频率可调的交流电压信号。与电源装置连接的配套的电极阵列可以通过介电电容片阻断交流电流而将电场施加到细胞或生物体。通过选择合适的频率和电场，可以有效实现抑制目标细胞生长的作用。

Description

一种可用于生物医学研究的电源装置及配套电极阵列设计

技术领域

本发明涉及选择性抑制特定细胞生长的电源装置及配套电极阵列设计。具体涉及在针对不同目标细胞的特定频率下，提高场强抑制目标细胞生长的电源装置及配套电极阵列。

背景技术

基于电场对细胞和活体组织的生物学效应，活细胞对于所施加的交变电场的反应具有频率依赖性。在低频(1千赫兹以下)，交变电场可以通过使细胞膜去极化来刺激神经和肌肉。此外，低频或脉冲电场还可以加速骨折愈合。在高频条件下(高于10兆赫兹的频率)，交变电场可以引起组织发热，这可以用于肿瘤消融[文献1，2，3]。

由于目前现有的癌症疗法包括化疗或放射疗法的持续局限性，近来包括电刺激在内的新的治疗形式已经引起了人们广泛的研究探索或临床应用兴趣。中频电场长期以来被认为对生物过程没有重大影响，因为它们的交替太快不能引起有效的神经肌肉刺激，低强度也只能引起有限的加热效果。然而近些年来的研究及临床发现，当电场频率在100-500千赫兹的范围内时，外加交变电场对不同的癌细胞在体外和体内的生长速度均有明显的抑制作用【文献1， 2，3，4】。这类研究随后导致了肿瘤治疗领域新的电场疗法的发展。具体技术在有些国家已经用于针对脑部肿瘤及其它癌症的医学研究及临床治疗。【文献5，6，7，8，9】

有具体研究结果显示，施加低强度、中频的交变电场可以通过破坏有丝分裂来抑制活性肿瘤细胞的分裂生长。此外，有限元模拟计算也已经证明，施加电场可以影响肿瘤细胞的分裂及生长。【文献2，3，4】

在交流电场条件下，不同的电偶极子会由于交变电场方向的交替变化而转动。普通细胞与肿瘤细胞相对比，由于他们内部不同的局部化学组成对应不同的电偶极子，它们具有不同的介电响应。比如普通细胞与肿瘤细胞的 DNA链的化学键细节不同，这意味着两种细胞的DNA链会对应不同的介电响应。已经有实验证据表明在特定频率下的交变电场可以导致肿瘤细胞内部的 DNA键断裂破坏，进而导致肿瘤细胞死亡，但所施加的电场对于普通细胞的 DNA链没有明显的影响，也不影响正常细胞的生长。【文献1，3，4，5，6，7】

尽管在特定频率的电场作用下，已经有许多可以抑制体外和体内癌细胞生长的令人鼓舞人心的实验结果，而且在美国食品和药物管理局(FDA)已经批准可以利用NovoCure公司的肿瘤治理电场设备临床治疗脑瘤，但是目前对于对电场治疗的精确的治疗机制仍然不够清楚。为了更加有效地检测及治疗肿瘤，并帮助科学家和医生深层次研究理解电场治疗抑制肿瘤生长的精确机制，同时避免或最小化施加电场对于体内正常细胞可能的不利影响，许多国家或地区，包括新加坡【文献1】，澳大利亚【文献1】，美国【文献1， 6，7，9】，法国【文献2】，捷克【文献2】以色列【文献2，3，4】瑞士【文献2，5，8】，丹麦【文献11】，香港【文献10】，德国【文献11】在内都在抓紧研究电场治疗肿瘤的精确治疗机制。

为了国内可以研究电场治疗肿瘤的精确治疗机制，提高疗效。降低可能的副作用，有必要设计合适的电源装置及配套电极器件来施加交流电场，以便用于目前有迫切需求的生物医学研究。

本发明考虑到肿瘤细胞对于电场的强度和频率的依赖性，设置了一种可用于生物医学研究的，阻断交流电流的，施加频率及电压可调的交流电源装置及配套电极阵列。它可以用于选择性的抑制目标细胞的生长，促进利用交流电场进行生物医学研究和临床治疗。实验已近证明，抑制肿瘤生长的最佳电场治疗频率与不同肿瘤细胞的大小成反比关系。另外交变电场对不同癌细胞的最佳抑制作用与电场强度也紧密相关【文献2，4，7】。实验中一旦找到针对目标肿瘤细胞的合适频率，利用电场导致的介电响应来实现抑制目标细胞的生长，就可以达到治疗肿瘤的目的。

发明内容

具体如图1所示，电源装置包括充电电池，信号发生器，电压放大器和电压输出自动切换装置组成。电源装置的输出切换口有4个。如图2所示，电压输出依次从切换口1，2，3，4口连接到电极阵列。每个输出口有两个插孔引出两根导线，构成一个回路。

如果只需要两个输出口依次输出电压，如图3所示，只需要将1-4口与一对电极连接；然后将2-3口与另外一对电极连接。如果只需要从一个输出口输出电压，需要将1-2-3-4口与一对电极连接。

在生物医学与临床应用中，如果直接利用金属电极施加电场到人体，在传导电流的作用下，人体细胞内的带电矿物离子会出现迁移，导致细胞内离子浓度的变化，这对于人体是有害的[文献2]。另外由于高传导电流会直接与人体的生命安全有关，利用金属电极施加电场进行医学研究及治疗，电压不可过高，施加电压受限。由于纯电容对于传导电流是绝缘的，对于交流电场是导通的，所以在临床施加交流电压的实验中，如果利用绝缘的高介电常数的电容材料作为电极施加交流电压，就可以避免传导电流对细胞的副作用。通过电容电极施加在人体的电场是局部区域的，只有局部区域受到电场作用，而且没有传导电流通过加电场的人体区域。

另外，在细胞实验中，并不是所有的细胞生长都是沿着单一的方向。然而电场是矢量，具有方向性，为了提高电场在各个方向的作用效率，需要在两个(如图3所示)或多个方向(如图2所示)施加同一频率的电场。

由于生物体是椭圆形或不规则的，必要时需要利用柔性介电材料制作电极，确保与人体不同部位的良好接触。

由于生物体是椭圆形或不规则的，如图4所示必要时一个单一电极需要利用多片高介电常数的陶瓷片按照不同阵列制作电极，确保与生物体或人体不同部位的良好接触。

基于以上应用背景，需要利用高介电常数的介电陶瓷或柔性介电材料制作合适的电容电极阵列，以满足阻断电流，在不同方向导通电场的作用。

对于本发明的理解，基于上述设计，可以阻止特定肿瘤细胞生长。

附图说明

通过阅读参照以下附图所作的对非限制性实例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1所示为电源装置。电源装置包含相互连接的四个部件：充电电源，波形信号发生器，电压放大器，电压输出切换口。电源装置的输出口有4 个，由1，2，3，4输出口依次输出同一频率的电压。每个输出口有两个插孔与外电路构成一个回路。

图2所示利用电源装置施加4个方向的电场到一个生物体表面的连线图。电场沿着4个方向依次间歇式施加。电源装置的输出口有4个，由1，2，3，4 输出口依次输出电压。生物体标注部位的数字为电极位置。4对电极组成的电极阵列与电源装置的4个输出口依次相连。每个端口都有两个插孔，让每对电极组成一个回路。

图3所示为利用电源装置施加2个方向的电压的连线图。电源装置通过 2个输出口与细胞液边上的电极片连接。沿着X和Y方向对细胞液加两对电极。电源装置的输出口有4个，每个端口都有两个插孔，让每对电极组成一个回路。由1，2，3，4输出口依次输出电压，由于1-4，2-3口连接。输出电压沿着X和Y方向依次互换施加到细胞液上。

图4所示为利用多片陶瓷组成的一个陶瓷阵列。需要注明的是，在Y方向，陶瓷片间距大于陶瓷直径。在X方向，陶瓷片之间的间距与陶瓷片半径相当。

图5所示为一个6孔板的示意图。除非特别说明，每个孔边上安装4 片陶瓷，组成两对电极(如图6所示)其中1，2，3孔导线不加电场。4， 5，6孔导线连接电场。对比加与不加电场对实验结果的影响。对比实验效果。电极安装示意图如图6.

图6所示为在一个6孔板上，孔边上安装4片陶瓷，组成两对电极。电极引线与电源装置的端口连接。从两个方向施加电压。其中一个孔的侧面安装4片高介电陶瓷构成2对电极。

图7所示为采用本发明提供的电源装置及电极阵列，针对脑瘤细胞(F98) 的实验结果。

图8所示为采用本发明提供的电源装置及电极阵列，针对肺癌细胞 (H1299)的实验结果。

附图中相同或相似的附图标记代表相同或相似的部件。

具体实施方式

选择一个用于细胞培养的六孔板(图5)。对于每个孔，侧边掏空，每个孔安装4片绝缘高介电常数陶瓷为电极片(图6)。两片相互平行的陶瓷片可以组成一对电容电极，每对电极的两个陶瓷片之间相距约2厘米。两对相互垂直的陶瓷电极与电源装置的输出端口连接。

将含有肿瘤细胞的培养基液(肺癌或脑癌)加入六孔板的6个孔。作为对比，其中三个孔(1，2，3孔)的电极不通电，另外三个孔(4，5，6孔)的电极通电。36小时后观测结果。电路连线与图3所示。从两个垂直的方向依次施加电场。六孔板按照细胞的培养要求放在医用保温箱内。

针对脑瘤细胞(F98细胞)施加的双向正弦波电压，每1.1±0.2秒切换一次电场方向。优选的施加电压为25伏特，优选频率为198±3千赫兹。每36个小时后检测细胞变化。结果如图7所示。

针对肺癌细胞(非小细胞肺癌，H1299)施加双向正弦波电压，每1.1±0.2 秒切换一次电场方向。优选的施加电压为30伏特，优选的频率为151±2千赫兹。每36个小时后检测细胞变化。结果如图8所示。

实验结果通过计算治疗增强比例系数T来表征T＝(R1-R2)/R1。其中R1 和R2分别为不加电场或施加电场时特定肿瘤细胞的生长速率。显然当T＝0 时，没有治疗效果。一旦T＞0，就表明加场后特定细胞的生长速率变慢，治疗有效果。如果T＞1，就表明加场后肿瘤细胞总数减少，呈现负增长，治疗效果非常显著。

两种细胞有各自对应的最佳治疗频率，但是都统一显示合适的高电场可以明显提高抑制效果。

在生物医学研究和临床实验中，根据实验用动物的体型，和患者人体不同部位的形态，如图2所示，可以施加4对电极，每对电极依次输出电压。效果会更加明显。

在生物医学研究和临床实验中，根据实验用动物的体型，和患者人体不同部位的形态，单个电极电极可以由一片具有高介电常数的陶瓷片组成。也可以由两片，三片，甚至九片，12片或16片陶瓷片组成。每片陶瓷具有高介电常数(相对介电常数大于8000)。图4显示为带有12片陶瓷片的单电极。陶瓷片之间留有间隙，至少一边的间隙略大于最大陶瓷片的直径。

与电源装置连接的单个电极的每个陶瓷片后面都有热敏电阻，一旦陶瓷片温度升高超过特定值，电源装置立即封锁输出，触发报警。温度升高可能是电极散热不好或是在高电压下疲劳击穿发热。

在临床实验中，利用电容电极施加的电场，可以通过调整电场强度与频率，研究不同电场强度与频率对于人体内特定目标细胞生长的影响。

本发明提供的电源装置与电极阵列为生物医学研究和临床应用实现抑制肿瘤生长有明显效果。且本发明提供的制备方法简单易行，适合大面积推广使用，有良好的应用前景。

此外，本发明的应用范围不局限于说明书中描述的特定实施例的工艺、机构、制造、方法及步骤。从本发明的公开内容，作为本领域的普通技术人员很容易理解，对于目前已存在或者以后即将开发出的工艺、机构、制造、物质组成、手段、方法或步骤，其中它们执行与本发明描述的对应实施例大体相同的功能或者获得大体相同的结果，依照本发明可以对它们进行应用。因此，本发明所附权利要求旨在将这些工艺、机构、制造、手段、方法或步骤包含在其保护范围内。

Claims (23)

1.一种选择性抑制特定细胞生长的电源装置及配套电极阵列设计。其中电源装置可以输出电压及频率可调的交流信号。电极由绝缘电容材料组成，可以阻碍交流电流通过但是导通电场。

2.电源装置的输出电压连续可调，范围为0到65伏特。电源装置的输出波形可以是正弦波、三角波、方波。

3.电源装置的输出信号由4个端口(端口号1，2，3，4)依次输出，提供4个方向的电压。每个端口的输出时间为0.1秒到10秒(时间可调)。

4.电源装置的每个输出端口都有两个接口，每个端口通过两个接口构成一个电流回路。

5.电源装置的输出信号可由两个端口依次输出，提供两个方向的电压。

6.电源装置的输出信号可由一个端口连续输出，提供一个方向的电压。

7.电源装置的内部电源有充电电池供电。

8.电源装置的输出频率范围为0赫兹到1兆赫兹。

9.与电源装置连接的单个电极可以由柔性介电材料组成。

10.与电源装置连接的单个电极可以由具有高介电常数的单个陶瓷片组成。

11.与电源装置连接的单个电极也可以由数量不等的具有高介电常数的陶瓷片并联组成。

12.与电源装置连接的单个电极的每个介电片后面可以配有热敏电阻，一旦圆片温度升高超过特定值(特定值可根据要求参数值可调)，电源装置立即封锁输出，同时伴有报警提示。

13.与电源装置连接的单个电极可以由两片，三片，甚至九片，12或16片直径相同的，具有高介电常数的陶瓷片组成。陶瓷片之间留有间隙，间隙略大于陶瓷片的直径。

14.如果用于细胞实验，一对相互平行的电极可以从一个方向连续施加交流电压。

15.如果用于细胞实验，两对相互垂直的电极可以从两个方向依次施加交流电压。

16.如果用于动物实验，一对相互平行的电极可以从一个方向连续施加交流电压。

17.如果用于动物实验，两对相互垂直的电极可以从两个方向依次施加交流电压。

18.如果用于人体临床实验，一对相互平行的电极可以从一个方向连续施加交流电压。

19.如果用于人体临床实验，两对相互垂直的电极可以从两个方向依次施加交流电压。

20.如果用于人体临床实验，四对相互夹角为45度的电极可以从四个方向依次施加交流电压。

21.如果用于细胞实验，利用电极阵列施加的电场，可以通过调整电场强度与频率，研究不同电场强度与频率对于特定细胞生长的影响。

22.如果用于动物实验，利用电极阵列施加的电场，可以通过调整电场强度与频率，研究不同电场强度与频率对于特定细胞生长的影响。

23.如果用于人体临床实验，利用电极阵列施加的电场，可以通过调整电场强度与频率，研究不同电场强度与频率对于人体内特定细胞生长的影响。