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CN110041174B - 一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种ebinol轴手性化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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CN110041174B
CN110041174B CN201910348709.3A CN201910348709A CN110041174B CN 110041174 B CN110041174 B CN 110041174B CN 201910348709 A CN201910348709 A CN 201910348709A CN 110041174 B CN110041174 B CN 110041174B
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张健
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Abstract

本发明属于轴手性化合物领域，公开了一种EBINOL轴手性化合物，其具有如下通式：
Figure DDA0002043231150000011
其中，R1、R2各自独立地选自氢、烷基、炔基、烯基、苯基、烷氧基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、醛基、羧基、乙酰基、酯基、硝基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、巯基、硫烷基。本发明还公开了EBINOL轴手性化合物的合成方法和应用。本发明设计了一种结构新颖的轴手性EBINOL化合物，并通过手性
Figure DDA0002043231150000012
酸催化芳基炔烃的不对称氢化芳基化来构建EBINOL骨架，合成方法具有良好的产率、优异的E/Z选择性和对映选择性，EBINOL化合物可以衍生出手性磷酸、手性亚磷酰胺等用于不对称反应的催化剂。

Description

一种EBINOL轴手性化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于轴手性化合物领域，具体涉及一种EBINOL轴手性化合物及其合成方法和应用。
背景技术
自1980年以来，带有轴手性1,1'-联萘骨架的BINOL作为不对称过渡金属催化的配体而广泛应用。但是对于某些类型的反应，对映选择性效果不佳，因此，又开发了TADDOL和SPINOL手性骨架的配体。目前在寻找不对称反应的配体或者催化剂时，通常同时筛选BINOL和SPINOL衍生物。轴手性BINOL和SPINOL化合物已经广泛应用于不对称催化领域，然而仍然有必要探索新型结构骨架的轴手性配体。
Figure BDA0002043231130000011
发明内容
炔烃的官能化是构建烯烃的有效方法之一，炔烃的活化通常依赖于过渡金属催化。2012年，Freccero的研究小组用2-亚炔基酚通过辐射的激发态质子转移获得亚乙烯基-醌甲基化物(VQMs)，在接下来的几年中，Irie和Yan的研究小组先后报道了利用手性有机碱催化的不对称分子内杂Diels-Alder反应原位形成VQMs。这些结果表明，邻羟基苯基能够在没有过渡金属催化的温和条件下实现炔基官能化，通过VQM可以对炔烃的分子间亲核加成进行轴手性控制。手性双功能
Figure BDA0002043231130000012
酸用于许多不对称反应，发明人设想手性
Figure BDA0002043231130000013
酸能够活化炔烃进而提供亲电子VQM，随后加入亲核萘酚，最终形成EBINOL。
本发明的目的是设计一种双取代的EBINOL(1,1'-(乙烯-1,1-二基)联萘酚)化合物，这种轴手性骨架可以作为BINOL和SPINOL配体/催化剂的有益补充。
本发明的另一目的是提供该EBINOL轴手性化合物的合成方法。
本发明的另一目的是提供该EBINOL轴手性化合物衍生得到的手性磷酸催化剂及其合成方法。
本发明的另一目的是提供该EBINOL轴手性化合物衍生得到的手性亚磷酰胺催化剂及其合成方法。
为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：
一种EBINOL轴手性化合物，其具有如下通式：
Figure BDA0002043231130000021
其中，R1、R2各自独立地选自氢、烷基、炔基、烯基、苯基、烷氧基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、醛基、羧基、乙酰基、酯基、硝基、酰胺基、磺酰基、磺酸基、巯基、硫烷基。
进一步地，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素。
进一步地，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
一种上述的EBINOL轴手性化合物的合成方法，包括以下步骤：以手性磷酸为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到EBINOL轴手性化合物：
Figure BDA0002043231130000022
进一步地，所述手性磷酸选自以下结构之一：
Figure BDA0002043231130000023
其中，R3选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基；R4选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基
进一步地，R3选自苯基、1-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基；R4选自2,4,6-三异丙基苯基、9-蒽基、9-菲基。
进一步地，所述手性磷酸的用量至少是5mol％。手性磷酸的用量的基准是相对于式B化合物的用量，比如，手性磷酸的用量写成5mol％的形式，指每1mol式B化合物使用0.05mol催化剂。
进一步地，所述反应以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种或多种为溶剂。
进一步地，所述式A化合物和式B化合物的摩尔比为1～3：1。
进一步地，所述反应的温度为0℃以上。
一种手性磷酸，其具有如下通式：
Figure BDA0002043231130000031
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素，R5选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基。
进一步地，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基。
进一步地，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
进一步地，R5为3,5-二三氟甲基-苯基。
一种上述手性磷酸的合成方法，所述方法包括：
使化合物C与NaH、氯甲基甲醚反应以形成化合物D；
使化合物D与叔丁基锂、碘反应以形成化合物E；
使化合物E与芳基苯硼酸R5B(OH)2、四(三苯基膦)钯、碳酸铯反应以形成化合物F；
使化合物F与三氟乙酸、三氯氧磷、水反应以形成化合物G；
Figure BDA0002043231130000032
一种手性亚磷酰胺，其具有如下通式：
Figure BDA0002043231130000041
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素。
进一步地，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
一种上述手性亚磷酰胺的合成方法，所述方法包括：
使化合物C与(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺、三氯化磷反应以形成化合物H；
Figure BDA0002043231130000042
在化合物A～H中，R1的取代位置可以是萘环的3、4、5、6、7、8位，R2的取代位置也可以是萘环的3、4、5、6、7、8位，
本文所用的“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基。
本文所用的“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述双键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除一分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的烯基，更有选含有2至6个碳原子的烯基。所述基团可以关于一个或更多个双键呈顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基。
本文所用的“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链或直链烷基基团，所述三键通过从母体烷基的相邻的碳原子上去除两分子氢而得到。优选含有2至20个碳原子的炔基，更优选含有3至6个碳原子的炔基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基。
本文所用的“烷氧基”指-O-(烷基)，烷基的定义如本文所述，烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本文所用的“羟基”指基团-OH。
本文所用的“醛基”指基团-CHO。
本文所用的“羧基”指基团-COOH。
本文所用的“酯基”指-C(O)O(烷基)，其中烷基如本文所定，既可以由苯环的酚羟基与羧酸形成，如PhOCOCH3，也可以由苯环的羧基与醇形成，如PhCOOCH3。
本文所用的“氰基”指-CN。
本文所用的“三氟甲基”指-CF3。
本文所用的“硝基”指-NO2。
本文所用的“磺酰基”指以下基团：-S(O2)-(烷基)、-S(O2)-(氨基)。烷基、氨基的定义如本文所述。
本文所用的“磺酸基”指-SO3H。
本文所用的“巯基”指-SH。
本文所用的“硫烷基”指-S-(烷基)，烷基的定义如本文所述。
本文所用的“苯基”指
Figure BDA0002043231130000051
本文所用的“氨基”指-NH2。
本文所用的“酰胺基”指基团-CONRbRc，其中Rb选自H氢、烷基，Rc选自烷基；烷基的定义如本文所述。
本文所用的“乙酰基”指-COCH3。
以下缩写和术语自始至终具有指出的含义：
Ac指乙酰基；EA指乙酸乙酯；PE指石油醚；DCM指二氯甲烷；THF指四氢呋喃；HPLC指高压液相色谱；m/z指质荷比；minor指次要产物；major指主要产物；Ph指苯基；MOMCl指氯甲基甲醚；Cu(OTf)2指三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)；Rh(cod)2BF4指二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明设计了一种结构新颖的轴手性EBINOL化合物，其具有独特的空间构型，是BINOL和SPINOL骨架的补充。
2、本发明通过手性
Figure BDA0002043231130000052
酸催化芳基炔烃的不对称氢化芳基化来构建EBINOL骨架，合成方法能够适应具有各种官能团的底物，具有良好的产率(高达99％)、优异的E/Z选择性和对映选择性(高达99％ee)。
3、本发明利用合成的EBINOL化合物可以衍生出手性磷酸、手性亚磷酰胺等用于不对称反应的催化剂，表明此类EBINOL化合物具有很好的应用前景。
附图说明
图1是化合物7g的X射线衍射晶体结构；
图2是化合物Phos-9a的X射线衍射晶体结构。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
除非另有说明，所有溶剂和试剂均购自商业化产品并且无需进一步纯化。薄层色谱分析(TLC)使用60GF254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm)。核磁图谱使用Bruker DPX 400NMR表征，400MHz记录1HNMR，101MHz记录13C NMR，溶剂为氘代二氯乙烷、氘代氯仿、氘代丙酮或氘代DMSO，四甲基硅烷(TMS)作为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在1H NMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。通过Agilent手性HPLC仪器和大赛璐CHIRALCEL、CHIRALPAK色谱柱测定对映体过量值。
实施例1
底物的合成
Figure BDA0002043231130000061
在0℃、搅拌条件下，向浓H2SO4(0.98mL，18.0mmol)的MeOH(20mL)溶液、2-萘酚化合物J(12.0mmol)中依次加入KI(2.19g，13.2mmol)和30％H2O2(2.72mL，24.0mmol)，将混合物在0℃下搅拌约2小时，通过TLC监测反应完成后，混合物用水稀释，50mL DCM萃取两次，将合并的有机相依次用20mL饱和Na2S2O3、40mL H2O和50mL食盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，通过重结晶纯化残余物，得到产物K。
在氩气保护下，向装有搅拌棒的100mL Schlenk管中加入化合物K(10.0mmol)，Pd(PPh3)4(1.16g，1.00mmol)，CuI(381mg，2.00mmol)和40mL无水THF，然后加入3,3-二甲基-1-丁炔(2.46mL，20.0mmol)和iPr2NH(4.20mL，30.0mmol)。将Schlenk管密封，混合物在室温下搅拌约2h，通过TLC监测化合物K完全消耗后，混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并用2×40mLH2O和40mL食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/DCM洗脱，得到粗产物，通过PE重结晶得到目标产物6。
Figure BDA0002043231130000071
白色固体，79％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.36–7.32(m,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),1.44(s,10H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ157.30,135.50,130.37,129.38,129.14,127.96,125.62,124.50,118.39,118.29,109.94,104.67,73.32,31.62,29.44。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C16H15O-,m/z:223.1128,实测值:223.1122。IR(KBr,cm-1)3476,2965,1584,1522,1462,1206,1140,816,746。M.P.49-50℃。
Figure BDA0002043231130000072
黄色固体，74％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),6.00(s,1H),2.47(s,3H),1.45(s,9H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.86,133.37,131.89,129.44,129.13,128.74,127.39,124.77,116.15,111.14,103.28,71.56,31.47,28.93,21.51。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C17H19O+-,m/z:239.1430,实测值:239.1426。IR(KBr,cm-1)3476,2965,1591,1196,1140,816。M.P.73-75℃。
Figure BDA0002043231130000073
淡黄色固体，50％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.80–7.70(m,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.09(s,1H),1.47(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ155.56,141.12,136.74,132.99,130.08,129.00,128.82,127.37,127.33,126.88,126.28,125.52,116.68,111.44,103.44,71.39,31.47,28.97。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C22H21O+,m/z:301.1587,实测值:301.1580。IR(KBr,cm-1)3499,3449,2967,1591,1501,1213,1144,760。M.P.96-99℃。
Figure BDA0002043231130000081
淡黄色固体，68％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.89(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.08(s,1H),1.46(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.6,132.2,130.3,130.1,129.5,128.6,126.6,117.5,117.2,111.7,103.6,70.8,31.2,28.8。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C16H14OBr-,m/z:301.0234,实测值:301.0232。IR(KBr,cm-1)3482,2965,1584,1362,1204,1138,816。M.P.95-97℃。
Figure BDA0002043231130000082
浅棕色固体，59％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),2.50(s,3H),1.44(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ157.34,137.59,135.66,130.06,129.00,127.56,126.52,124.78,117.34,109.71,104.03,73.39,31.56,29.39,22.15。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C17H19O+,m/z:239.1430,实测值:239.1426。IR(KBr,cm-1)3434,2965,1632,1513,1331,831。M.P.50-51℃。
Figure BDA0002043231130000083
淡黄色固体，48％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.44(d,J＝1.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.79(m,3H),7.69–7.67(m,1H),7.55–7.51(m,2H),7.41(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),1.45(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ157.53,141.98,140.22,135.79,129.93,129.87,129.72,128.43,128.37,127.93,123.69,123.31,118.46,110.04,104.84,73.37,31.47,29.33。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C22H21O+,m/z:301.1587,实测值:301.1580。IR(KBr,cm-1)3447,3059,2972,1618,1454,1371,1192,845,752,694。M.P.92-93℃。
Figure BDA0002043231130000091
淡黄色固体，42％收率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),1.46(s,9H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ156.13,135.00,129.92,129.68,127.37,127.26,126.99,121.88,116.69,111.96,102.92,70.87,31.39,28.98。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C16H14OBr-,m/z:301.0234,实测值:301.0237。IR(KBr,cm-1)3495,2965,2868,1612,1503,1360,1213,1196,837。M.P.81-83℃。
Figure BDA0002043231130000092
无色油状物，23％收率。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),7.48–7.44(m,1H),7.33–7.29(m,1H),2.37(d,J＝0.8Hz,3H),1.44(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ156.16,133.98,129.98,129.43,128.37,127.21,126.99,125.32,124.52,110.56,103.92,72.96,31.52,17.11。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C17H19O+,m/z:239.1430,实测值:239.1426。IR(KBr,cm-1)3495,3059,2968,1628,1402,1231,748。
实施例2
反应条件的筛选：将6a(0.10mmol)，1a(0.15mmol)和催化剂(5mol％)在2.0mL溶剂中反应36小时。
Figure BDA0002043231130000093
Figure BDA0002043231130000094
Figure BDA0002043231130000101
b:分离收率；c:通过HPLC分析确定；d:反应48h；e:6a用量0.2mmol,1a用量0.3mmol。
选择1-(3,3-二甲基-1-炔基)-2-萘酚6a和2-萘酚1a作为底物，在SPINOL磷酸(S)-C1存在下，反应顺利进行，以86％收率、71％ee得到轴手性EBINOL(aR)-7a。然后对具有不同手性骨架和取代基的磷酸催化剂进行筛选，发现SPINOL磷酸和BINOL磷酸C10都具有优异的对映选择性，其中C3是效果最好的催化剂。筛选溶剂后发现DCM是最佳选择，筛选温度后发现在10℃下反应48小时效果最好(98％ee、93％产率)。
经过反应条件筛选，得到了通用的合成步骤：在10℃下，向化合物1(0.30mmol)和催化剂C3(5mol％，6.9mg，0.010mmol)的DCM(4.0mL)溶液中加入化合物6(0.20mmol)，在10℃下搅拌48小时后，将混合物通过硅胶柱色谱纯化(用PE/THF洗脱)，得到纯产物。
Figure BDA0002043231130000111
外消旋产物的制备：将化合物6(0.02mmol)，化合物1(0.03mmol)，磷酸二苯酯(0.50mg，0.002mmol)溶于0.5mL DCM，反应混合物在室温下搅拌反应，并通过TLC监测，反应完成后，混合物通过TLC制备硅胶板纯化得到外消旋体。
Figure BDA0002043231130000112
实施例3～23对底物的适用范围进行拓展，具有不同种类和位置的取代基(甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基)的2-萘酚均以优异的产率和对映选择性得到相应的产物，具有不同取代基(甲基、苯基、溴)的芳基炔类化合物以良好至优异的产率(81～98％)、非常高的对映选择性(96～98％ee)得到相应的产物。可见，取代基的电子性质和位置都不会对反应的对映选择性和Z/E选择性产生任何影响。
实施例3
Figure BDA0002043231130000113
按照通用合成步骤得到7a，白色固体，96％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.99(brs,2H),8.73(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.74–7.72(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.18(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(s,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.27,152.90,152.23,135.58,134.49,130.50,130.24,130.13,129.89,129.62,129.11,127.10,126.88,126.30,125.56,124.62,124.34,123.86,123.49,121.14,119.16,118.44,36.13,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H23O2 -,m/z:367.1704,实测值:367.1699。IR(KBr,cm-1)3464,3364,2961,1622,1516,1341,1269,1200,816,750。M.P.226-228℃。
Figure BDA0002043231130000114
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝10.0min,tR(major)＝11.6min,ee＝98％。
实施例4
Figure BDA0002043231130000121
按照通用合成步骤得到7b，白色泡沫状，95％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.01(brs,2H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.77–7.72(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.20-7.18(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,1H),2.47(s,3H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ152.67,152.41,135.64,132.71,132.61,130.74,130.17,130.12,129.25,129.18,129.10,128.62,126.83,126.35,125.61,124.92,124.34,123.80,121.22,119.18,118.57,36.10,30.00,21.23。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1857。IR(KBr,cm-1)3250,2963,2864,1599,1263,1094,1026,804。M.P.59-62℃。
Figure BDA0002043231130000123
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/0,0.3mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.9min,tR(major)＝16.7min,ee＝97％。
实施例5
Figure BDA0002043231130000122
按照通用合成步骤得到7c，白色固体，97％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.11(brs,2H),8.83(d,J＝8.9Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(s,1H),1.06(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.46,152.83,152.21,141.58,135.70,135.54,133.70,130.73,130.26,130.20,130.07,129.79,129.06,127.94,127.71,127.15,126.89,126.23,124.65,124.28,123.81,121.03,119.62,118.40,36.07,29.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:443.2017,实测值:443.2013。IR(KBr,cm-1)3264,2955,1593,1493,1337,1215,806,760,696。M.P.126-128℃。
Figure BDA0002043231130000124
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(minor)＝8.0min,tR(major)＝9.2min,ee＝97％。
实施例6
Figure BDA0002043231130000131
按照通用合成步骤得到7d，白色固体，97％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.10(brs,2H),8.92(s,1H),8.05(s,1H),7.77–7.72(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.24,152.34,151.43,134.93,134.54,130.52,129.42,129.12,128.94,128.25,127.81,127.08,126.06,125.51,125.08,123.46,122.95,120.18,119.75,118.91,117.44,35.34,28.97。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0809,实测值:445.0807。IR(KBr,cm-1)3283,2951,1612,1501,1213,812,752。M.P.164-165℃。
Figure BDA0002043231130000134
(c＝0.3,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.6min,tR(major)＝15.4min,ee＝96％。
实施例7
Figure BDA0002043231130000132
按照通用合成步骤得到7e，白色固体，86％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.87(brs,2H),8.64(d,J＝9.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.15(s,1H),3.88(s,3H),1.03(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ156.34,152.62,152.27,151.51,135.54,131.48,130.15,130.08,129.61,129.06,128.55,127.14,126.83,126.25,124.96,124.70,123.79,121.14,119.47,119.38,118.49,107.87,55.58,36.05,29.95。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O3 -,m/z:397.1809,实测值:397.1806。IR(KBr,cm-1)3221,2959,1599,1516,1371,1234,1209,808。M.P.118-119℃。
Figure BDA0002043231130000133
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLCDAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝10.6min,tR(major)＝13.3min,ee＝97％。
实施例8
Figure BDA0002043231130000141
按照通用合成步骤得到7f，白色固体，63％收率，95％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ10.13(s,1H),9.36(brs,2H),8.88(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.04(s,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.75–7.73(m,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.16(m,3H),6.20(s,1H),1.06(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ192.34,156.26,153.54,152.05,137.60,136.11,135.40,132.47,131.70,130.36,130.01,129.33,129.07,126.96,126.39,125.95,124.98,124.07,123.85,123.52,120.54,120.28,118.21,36.08,29.78。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H23O3 -,m/z:395.1653,实测值:395.1649。IR(KBr,cm-1)3246,2957,1661,1614,1277,1165,810。M.P.144-147℃。
Figure BDA0002043231130000144
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(minor)＝18.9min,tR(major)＝22.5min,ee＝95％。
实施例9
Figure BDA0002043231130000142
按照通用合成步骤得到7g，白色固体，97％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.27(brs,2H),8.80(d,J＝9.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.75–7.73(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.21–7.18(m,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.18(s,1H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ197.56,155.73,153.17,152.18,136.78,135.49,132.60,132.05,131.70,130.32,130.07,129.30,129.09,126.93,126.07,125.85,124.91,124.77,124.35,123.85,120.74,120.08,118.32,36.09,26.57。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C28H25O3 -,m/z:409.1809,实测值:409.1805。IR(KBr,cm-1)3208,2965,1653,1607,1472,1281,1215,808。M.P.230-233℃。
Figure BDA0002043231130000143
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAKID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝13.5min,tR(major)＝14.9min,ee＝98％。
通过单晶X射线衍射分析确定产物7g的绝对构型，并借此类推其他产物的绝对构型，X射线衍射晶体结构如图1所示，7g的X射线晶体学数据保存在剑桥晶体学数据中心(CCDC)，保藏号为CCDC 1867700，可以从http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif(剑桥晶体学数据中心)获得。
实施例10
Figure BDA0002043231130000151
按照通用合成步骤得到7h，白色固体，97％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.15(brs,1H),9.03(d,J＝8.6Hz,1H),8.65(d,J＝9.3Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.77-7.66(m,3H),7.25-7.10(m,3H),6.17(s,1H),3.94(s,3H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ167.87,152.79,152.47,151.38,134.54,134.21,129.42,129.15,128.24,126.83,126.36,125.99,125.12,124.82,123.51,122.91,119.86,119.64,117.49,51.51,35.25,28.93。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C28H25O4 -,m/z:425.1758,实测值:425.1757。IR(KBr,cm-1)3339,2951,1719,1684,1518,1508,1265,816。M.P.50-52℃。
Figure BDA0002043231130000154
Figure BDA0002043231130000155
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(major)＝13.9min,tR(minor)＝22.6min,ee＝97％。
实施例11
Figure BDA0002043231130000152
按照通用合成步骤得到7i，白色固体，97％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.97(brs,1H),8.50(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.26–7.14(m,4H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),2.51(s,3H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.17,152.57,152.30,136.32,135.47,134.58,130.04,129.97,129.45,129.32,128.99,128.60,126.69,126.39,125.43,124.83,124.47,123.85,123.68,121.14,118.37,118.10,36.10,29.87,22.21。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1859。IR(KBr,cm-1)3279,2959,1622,1516,1460,1265,1213,818。M.P.222-225℃。
Figure BDA0002043231130000153
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝11.3min,tR(major)＝12.5min,ee＝98％。
实施例12
Figure BDA0002043231130000161
按照通用合成步骤得到7j，白色固体，95％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.99(brs,1H),8.91(s,1H),8.27(d,J＝3.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.72-7.69(m,3H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.24–7.20(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(s,1H),3.15(brs,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.61,152.89,152.44,142.41,139.46,135.51,134.67,130.18,129.98,129.77,129.55,129.53,129.15,128.17,128.07,127.04,126.29,124.77,124.47,123.74,122.87,121.13,119.25,118.44,36.20,29.94。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:403.2017,实测值:403.2013。IR(KBr,cm-1)3261,2951,1620,1510,1215,1192,814,746,696。M.P.148-151℃。
Figure BDA0002043231130000164
(c＝0.3,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IG,正己烷/异丙醇＝95/5,0.15mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝40.2min,tR(major)＝43.6min,ee＝98％。
实施例13
Figure BDA0002043231130000162
按照通用合成步骤得到7k，白色固体，75％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.11(m,1H),8.68(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(s,2H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.25–7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(s,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.73,153.18,152.16,135.45,133.11,131.60,131.24,130.32,130.06,129.95,129.11,129.00,127.93,126.96,126.03,124.64,124.37,123.87,120.74,120.47,118.33,116.65,36.10,29.87。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0809,实测值:445.0808。IR(KBr,cm-1)3327,2951,1587,1261,1209,957,806。M.P.225-226℃。
Figure BDA0002043231130000163
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝11.0min,tR(major)＝12.0min,ee＝97％。
实施例14
Figure BDA0002043231130000171
按照通用合成步骤得到7l，白色固体，94％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.97(brs,2H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(d,J＝4.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.92(m,2H),6.20(s,1H),3.86(s,3H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ159.15,153.76,152.33,135.64,135.49,130.93,130.03,129.91,129.50,129.06,126.85,126.35,125.63,124.81,123.66,121.21,118.40,116.41,116.05,104.40,55.72,35.98,29.88。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O3 -,m/z:397.1809,实测值:397.1806。IR(KBr,cm-1)3343,2967,2955,1622,1512,1460,1327,1221,1209,828,746。M.P.214-215℃。
Figure BDA0002043231130000175
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAKAD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝7.16min,tR(major)＝8.55min,ee＝98％。
实施例15
Figure BDA0002043231130000172
按照通用合成步骤得到7m，白色固体，94％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.79(m,3H),8.14(s,2H),7.76–7.70(m,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(s,1H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ156.82,153.54,152.37,151.96,136.04,135.50,131.09,129.96,129.90,129.53,128.80,126.63,126.38,125.27,124.93,123.63,122.68,121.32,118.32,115.83,115.60,107.61,35.77,29.87。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H23O3 -,m/z:386.1653,实测值:386.1651。IR(KBr,cm-1)3288,2961,1620,1516,1263,1207,810,752。M.P.87-89℃。
Figure BDA0002043231130000174
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝7.57min,tR(major)＝12.55min,ee＝96％。
实施例16
Figure BDA0002043231130000173
按照通用合成步骤得到7n，白色固体，84％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.98(brs,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.56(brs,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.71(m,2H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.17(s,1H),2.23(s,3H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ152.21,151.80,150.56,134.74,132.29,129.54,129.44,129.32,128.46,128.18,127.98,127.04,126.08,125.36,125.16,124.32,123.54,123.09,122.64,122.41,120.10,117.05,35.16,29.05,16.47。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:386.1860,实测值:386.1857。IR(KBr,cm-1)3391,3292,2961,1506,1211,1082,814,746。M.P.192-193℃。
Figure BDA0002043231130000184
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝270nm,tR(minor)＝8.62min,tR(major)＝11.78min,ee＝97％。
实施例17
Figure BDA0002043231130000181
按照通用合成步骤得到7p，白色固体，96％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.95(br,2H),8.72(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝6.6Hz,1H),7.65(d,J＝6.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.15(s,1H),2.31(s,3H),1.04(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ154.65,153.20,152.60,151.41,134.35,133.63,132.98,130.36,13024,129.71,129.48,129.41,128.93,127.94,126.92,126.11,125.45,124.65,124.33,123.32,120.93,119.07,118.25,35.97,29.86,21.06。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1858。IR(KBr,cm-1)3354,3152,2955,1680,1263,824,752。M.P.202-205℃。
Figure BDA0002043231130000183
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝5.69min,tR(major)＝11.43min,ee＝97％。
实施例18
Figure BDA0002043231130000182
按照通用合成步骤得到7q，白色固体，95％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.11brs,2H),8.78(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.63(m,4H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.40–7.31(m,4H),7.29–7.25(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.20(s,1H),1.07(d,J＝3.4Hz,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.10,152.82,152.32,141.33,136.01,134.59,134.30,130.45,130.30,130.22,129.73,129.53,129.49,127.74,127.51,127.00,126.75,126.57,125.95,125.32,124.35,124.13,123.33,120.91,118.98,118.76,35.94,29.83。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:443.2017,实测值:443.2014。IR(KBr,cm-1)3237,2951,2899,2864,1597,1495,1207,752,696。M.P.79-80℃。
Figure BDA0002043231130000194
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝11.6min,tR(major)＝16.7min,ee＝97％。
实施例19
Figure BDA0002043231130000191
按照通用合成步骤得到7r，白色泡沫状，83％收率，97％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.06(brs,1H),8.66(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.36–7.27(m,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.17(s,1H),1.04(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.21,153.06,134.37,134.11,131.23,130.86,130.44,129.96,129.62,129.33,128.40,127.21,125.24,124.12,123.51,121.60,119.86,119.20,119.06,116.94,36.09,31.36。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0809,实测值:445.0807。IR(KBr,cm-1)3266,2951,1589,1499,1331,1207,955,824。M.P.62-64℃。
Figure BDA0002043231130000193
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD-3,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝25.2min,tR(major)＝51.5min,ee＝97％。
实施例20
Figure BDA0002043231130000192
按照通用合成步骤得到7s，白色固体，98％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.03(brs,2H),8.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.64(m,3H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),6.16(s,1H),2.16(s,2H),1.05(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.23,152.60,152.01,136.31,135.65,134.36,130.41,129.80,129.77,129.50,128.79,128.26,126.75,125.90,125.71,125.46,124.67,124.22,123.38,120.55,119.06,117.32,36.00,29.90,21.64。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1859。IR(KBr,cm-1)3267,2963,1510,1331,1215,826,748。M.P.225-226℃。
Figure BDA0002043231130000205
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IG,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝9.73min,tR(major)＝22.98min,ee＝98％。
实施例21
Figure BDA0002043231130000201
按照通用合成步骤得到7t，白色固体，81％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.03(brs,1H),8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(d,J＝4.6Hz,1H),7.78(d,J＝4.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.32–7.27(m,4H),7.15(s,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.24(s,1H),1.07(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ153.33,153.11,152.56,141.46,139.38,135.76,134.39,130.48,129.92,129.74,129.45,129.31,128.18,128.04,127.88,125.50,124.44,124.29,123.91,123.36,123.15,121.37,119.11,118.42,36.08,29.96。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C32H27O2 -,m/z:443.2017,实测值:443.207。IR(KBr,cm-1)3379,2959,1684,1508,1337,826。M.P.111-114℃。
Figure BDA0002043231130000204
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝240nm,tR(minor)＝11.6min,tR(major)＝16.7min,ee＝98％。
实施例22
Figure BDA0002043231130000202
按照通用合成步骤得到7u，白色固体，82％收率，98％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.03(brs,2H),8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.35(s,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.70–7.65(m,3H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.18(s,1H),1.05(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮-d6)δ152.44,152.24,135.80,133.46,130.03,129.55,129.24,129.11,128.65,127.47,126.37,125.96,124.36,123.07,122.65,120.09,119.85,118.23,118.05,35.17。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C26H22O2Br-,m/z:445.0798,实测值:445.0808。IR(KBr,cm-1)3267,2963,1618,1499,1211,829,748。M.P.182-184℃。
Figure BDA0002043231130000203
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝9.41min,tR(major)＝11.02min,ee＝98％。
实施例23
Figure BDA0002043231130000211
按照通用合成步骤得到7v，白色固体，85％收率，96％ee。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)1H NMR(400MHz,丙酮)δ9.10(br,1H),8.63(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.53–7.49(m,1H),7.32(t,J＝7.1Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.15(t,J＝3.4Hz,1H),2.40(d,J＝0.7Hz,3H),1.01(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮-d6)δ151.69,151.58,133.68,133.25,129.62,128.98,128.92,128.67,128.47,127.38,126.77,126.21,125.14,124.76,124.70,124.29,124.13,122.73,122.58,119.96,117.71,35.21,16.70。HRMS(ESI)精确质量计算[M-H]-C27H25O2 -,m/z:381.1860,实测值:381.1859。IR(KBr,cm-1)3420,2955,1508,1204,750。M.P.217-219℃。
Figure BDA0002043231130000212
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK ID,正己烷/异丙醇＝95/5,0.5mL/min,λ＝210nm,tR(minor)＝9.18min,tR(major)＝12.16min,ee＝96％。
实施例24
放大试验：为了证明本发明方法的实用性，进行7a的制备规模合成，以98％收率和98％ee得到1.81g 7a，产率和对映选择性没有变化，这说明轴手性EBINOL化合物可以大规模制备。
Figure BDA0002043231130000213
二芳醇广泛用于制备手性催化剂，例如手性
Figure BDA0002043231130000214
酸和膦配体，在此，将EBINOL化合物转化为有用的催化剂。
EBINOL手性磷酸的合成
Figure BDA0002043231130000221
在氩气保护下，向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入7a(98％ee，730mg，2.0mmol)和无水THF(20mmL)，将所得溶液置于冰水浴中，然后分批加入NaH(60％，分散于矿物油，320mg，8.0mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入MOMCl(380μL，5.0mmol)，将混合物温热至室温，再搅拌2小时，随后用饱和NH4Cl水溶液(5.0mL)淬灭反应，并用H2O(30mL)稀释，将得到的混合物用2×30mL EA萃取，将合并的有机相用H2O(30mL)和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到778mg 8a(85％收率，98％ee)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,丙酮)δ8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(t,J＝9.3Hz,2H),7.56–7.51(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),5.91(s,1H),4.85(d,J＝6.6Hz,1H),4.67(d,J＝7.1Hz,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,1H),4.40(d,J＝6.5Hz,1H),2.63(s,3H),2.50(s,3H),1.00(s,9H)。13CNMR(101MHz,丙酮)δ206.09,152.87,152.56,147.88,136.02,135.55,130.98,129.99,129.70,129.38,129.05,128.99,128.43,128.21,128.10,127.60,126.02,125.84,125.35,123.99,123.93,115.70,115.48,93.51,93.37,55.35,55.21,35.91,30.05。HRMS(ESI)精确质量计算[M+Na]+C30H32NaO4 +,m/z:479.2193,实测值:479.2191。IR(KBr,cm-1)3053,2955,2899,1593,1506,1248,1146,1040,1016,810,748。
Figure BDA0002043231130000222
(c＝0.4，CHCL3)。HPLC条件:HPLC DAICELCHIRALCEL OD3,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝8.33min,tR(major)＝9.08min,ee＝98％。
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥圆底烧瓶中，加入8a(685mg，1.5mmol)和无水Et2O 20mL，将所得溶液冷却至-78℃，然后滴加2.4M n-BuLi/戊烷(2.5mL，6.0mmol)，搅拌0.5小时后，将反应物缓慢升温至室温，再搅拌2小时。将反应溶液冷却至-78℃，加入I2(1.52g，6.0mmol)的无水Et2O溶液，缓慢升温至室温后，将反应物再搅拌2小时。将得到的混合物用2.0M Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭，并用30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用30mLH2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到778mg 8b(90％收率，98％ee)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝10.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(ddd,J＝8.0,7.1,1.0Hz,2H),7.50–7.45(m,2H),5.98(s,1H),4.83(d,J＝4.3Hz,1H),4.53(s,1H),4.29(d,J＝3.1Hz,1H),3.67(d,J＝4.2Hz,1H),3.13(s,3H),2.87(s,3H),0.94(s,9H)。13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ151.51,150.95,150.44,140.37,140.34,136.71,135.93,135.04,133.80,133.07,132.77,130.05,128.57,127.27,126.96,126.80,126.55,126.30,126.04,124.70,99.70,99.65,91.70,91.64,58.11,57.91,36.40,29.49。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C30H30I2NaO4 +,m/z:731.0126,实测值:731.0113。IR(KBr,cm-1)3449,2955,1734,1163,932,752。M.P.74-77℃。
Figure BDA0002043231130000232
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IG,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝9.49min,tR(minor)＝17.23min,ee＝98％。
在氩气保护下，向装有搅拌棒的25mL Schlenk管中加入8b(500mg，0.71mmol)，Cs2CO3(1.63g，5.0mmol)，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸(1.29g，5.0mmol)，Pd(PPh3)4(162mg，0.14mmol)和甲苯(20mL)，将混合物用氩气鼓泡脱气10分钟，随后将Schlenk管密封，并在50℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将得到的混合物用H2O(20mL)稀释，并用2×30mL乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用H2O(20mL)和食盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到530mg 8a(87％收率，97％ee)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,丙酮)δ8.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.69(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(s,4H),8.06(s,1H),8.01(s,2H),7.97(d,J＝12.2Hz,3H),7.68(dd,J＝15.4,7.7Hz,3H),7.55(dt,J＝7.7,3.9Hz,3H),6.14(s,1H),4.33-4.26(m,1H),3.96–3.91(m Hz,2H),3.02(brs,1H),2.52(s,3H),2.31(s,3H),1.06(s,9H)。13C NMR(101MHz,丙酮)δ151.19,151.08,150.90,142.68,142.65,136.31,135.42,133.42,133.26,133.09,132.75,131.84,131.69(q,2JCF＝32.9Hz),131.70,131.59(q,2JCF＝33.1Hz),131.20,129.31,128.99,128.48,127.42,127.14,126.47,126.16,124.58(q,1JCF＝271.9Hz),124.55(q,1JCF＝272.0Hz),121.47(penta,3JCF＝3.8Hz),100.34,100.28,56.58,56.20,36.55,29.77。19F NMR(376MHz,丙酮)δ-63.21,-63.22。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C46H40O4F12 +,m/z:898.2760,实测值:898.2734。IR(KBr,cm-1)3447,2961,1377,1279,1175,1134,1009,756,685。M.P.84-86℃。
Figure BDA0002043231130000231
(c＝0.3,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AZ3,正己烷/异丙醇＝100/0,0.5mL/min,λ＝230nm,tR(major)＝9.46min,tR(minor)＝10.31min,ee＝97％。
向8c(440mg，0.50mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，将反应液在室温下搅拌，并通过TLC监测。反应完成后，将溶液真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到二酚(297mg，75％收率)，为浅黄色泡沫状。
在装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入二酚(230mg，0.29mmol)，Et3N(242μL，1.74mmol)和无水DCM(4.0mL)。将溶液在室温下搅拌10分钟，然后缓慢加入POCl3(108μL，1.16mmol)，搅拌6小时后，加入Et3N(80.5μL，0.58mmol)，H2O(2.0mL)和THF(2.0mL)。随后，混合物在室温下搅拌8小时，之后用H2O(20mL)稀释，用2M HCl酸化至pH 2～3，并用30mL DCM萃取，用2×20mL HCl洗涤有机层并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱。将获得的产物溶于30mL DCM中，用3×20mL 2M HCl洗涤并浓缩，得到产物(241mg，97％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,丙酮)δ9.01(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(s,2H),8.25(s,1H),8.20–8.17(m,3H),8.13–8.11(m,3H),8.04(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(p,J＝6.5Hz,2H),6.45(s,1H),1.08(s,9H)。13C NMR(126MHz,丙酮)δ155.96,146.95,146.87,144.44,144.38,140.80,140.78,134.97,134.96,133.22,133.21,133.06,131.99(q,2JCF＝33.3Hz),131.96(q,2JCF＝33.2Hz),131.89,131.57,131.36,131.33,131.13,131.10,130.69,130.66,130.31,129.80,129.06,128.64,127.49,127.45,127.03,126.98,126.29,126.03,124.51(q,1JCF＝272.1Hz),124.39(q,1JCF＝272.2Hz),122.80,122.79,122.15(p,3JCF＝3.6Hz),122.05(p,3JCF＝3.9Hz),36.21,29.88。31P NMR(202MHz,丙酮)δ-11.23。19F NMR(376MHz,丙酮)δ-63.20,-63.26。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C42H28F12O4P+,m/z:855.1528,实测值:855.1542。IR(KBr,cm-1)3422,2967,1620,1377,1283,1180,1138,1016,694。M.P.168-170℃。
Figure BDA0002043231130000241
(c＝0.4,CHCl3)。
实施例26
EBINOL手性亚磷酰胺的合成
Figure BDA0002043231130000242
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入PCl3(96μL，1.1mmol)，Et3N(360μL，2.6mmol)和无水DCM，加入(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺(254μL，1.1mmol)后，溶液搅拌6小时，将7a(98％ee，320mg，0.87mmol)加入到溶液中，并将反应溶液在室温下再搅拌8小时。将得到的混合物用30mL DCM稀释，用H2O和食盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到9a(白色固体，200mg，37％收率)和9b(白色泡沫，190mg，35％收率)。
通过单晶X射线衍射分析确定产物Phos-9a的绝对构型，X射线衍射晶体结构如图2所示，Phos-9a的X射线晶体学数据保存在剑桥晶体学数据中心(CCDC)，保藏号为CCDC1867701，可以从http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif(剑桥晶体学数据中心)获得。
Phos-9a表征数据：
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.79(d,J＝8.6Hz,1H),8.01–7.97(m,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.72–7.68(m,4H),7.50–7.46(m,1H),7.34(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,4H),7.27–7.13(m,9H),6.36(s,1H),4.82–4.76(m,2H),1.78(d,J＝7.1Hz,6H),0.97(s,9H)。13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ156.02,155.97,152.74,152.63,150.68,150.62,144.13,134.84,132.88,131.79,130.54,129.79,129.77,129.31,129.20,129.00,128.95,128.47,128.44,128.35,127.32,127.11,126.81,125.88,125.86,125.67,125.53,124.62,124.46,123.11,123.06,122.05,121.76,121.75,53.13,53.00,36.12,30.27,29.45,22.91。31P NMR(162MHz,CD2Cl2)δ139.47。IR(KBr,cm-1)3431,3049,2968,1510,1375,1236,968,824,783,748,700。M.P.233-234℃。
Figure BDA0002043231130000251
(c＝0.4,CHCl3)。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C42H41NO2P+,m/z:621.2869,实测值:621.2859。
Phos-9b表征数据：
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.73(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.68–7.64(m,3H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dt,J＝10.6,7.4Hz,2H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.05–7.03(m,6H),6.96(d,J＝2.0Hz,2H),6.95(d,J＝3.5Hz,2H),6.52(d,J＝8.7Hz,1H),6.14(s,1H),4.94(dq,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.77(d,J＝7.1Hz,6H),0.92(s,9H)。13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ150.27,150.22,149.78,149.74,149.26,149.24,143.98,143.96,134.06,133.20,133.18,132.99,131.99,131.62,131.18,131.13,129.80,129.17,128.74,128.62,128.60,128.32,127.15,126.86,126.41,126.37,126.26,125.05,124.85,124.14,124.12,123.65,123.62,53.13,53.01,35.53,30.26,27.49,22.72,22.63。31PNMR(162MHz,CD2Cl2)δ137.37。HRMS(ESI)精确质量计算[M+H]+C42H41NO2P+,m/z:621.2869,实测值:621.2858。IR(KBr,cm-1)3028,2961,1589,1460,1205,970,824,748,694。M.P.163-165℃。
Figure BDA0002043231130000252
(c＝0.4,CHCl3)。
实施例27
EBINOL手性磷酸的应用
为了证明EBINOL手性磷酸在不对称催化中应用价值，选择了几种先前用BINOL和SPINOL手性磷酸催化的反应。
首先尝试了吲哚和亚胺10a或11a之间的有机催化不对称Mannich反应，在ECPA的催化下，以优异的产率和较好的对映选择性顺利获得产物10b和11b。相比之下，具有相同3,5-双(三氟甲基)苯基的BINOL和SPINOL衍生的手性磷酸结果较差。
通常，需要对具有不同取代基的催化剂进行广泛筛选，才能获得立体选择性较好的BINOL和SPINOL手性磷酸。然而，在没有筛选的情况下，第一个EBINOL衍生的手性磷酸已经显示出很好的立体选择性，这一结果说明EBINOL骨架衍生的手性磷酸具有很好的应用前景。而且基于相似的结构，7b～7v也可以衍生出相应的手性磷酸催化剂。
Figure BDA0002043231130000261
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入吲哚(23.4mg，0.20mmol)，ECPA(0.85mg，0.001mmol)和PhCl(4.0mL)，向溶液中加入10a(16.1mg，0.10mmol)。在室温下搅拌36小时后，将溶液经硅胶柱色谱纯化，用PE/EA洗脱，得到34.3mg 10b，为白色固体(91％收率，70％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000264
c＝0.6,CHCl3)比较来确定10b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(t,J＝7.7Hz,2H),7.23–7.16(m,5H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.83(d,J＝7.1Hz,1H),5.25–5.21(m,1H),2.34(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.10,140.37,137.46,136.63,129.33,128.39,127.41,127.30,127.22,125.46,124.00,122.49,119.93,119.31,116.29,111.45,55.15,21.55。M.P.158-160℃。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK IB,正己烷/异丙醇＝80/20,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝13.54min,tR(major)＝20.4min,ee＝70％。
Figure BDA0002043231130000262
用热风枪加热装有
Figure BDA0002043231130000263
(200mg)的Schlenk管10分钟，活化分子筛。待冷却后，在氩气保护下加入吲哚(23.4mg，0.20mmol)，ECPA(4.3mg，0.005)和PhCF3(3.0mL)，在-10℃下向溶液中加入11a(16.1mg，0.10mmol)，在-10℃下搅拌72小时后，将溶液直接经硅胶柱色谱纯化，用PE/EA洗脱，得到25.5mg 11b，为黄色固体(95％收率，73％ee)。
通过与文献方法获得的S-11b的HPLC数据比较来确定11b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.37–7.31(m,3H),7.27–7.23(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.34(s,1H),2.34(s,3H),2.02(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.52,145.42,137.21,128.34,126.97,126.33,124.86,123.24,122.71,122.31,120.33,119.88,111.84,59.44,26.75,24.58。IR(KBr,cm-1)3433,3203,3183,1661,1489,748。M.P.202-205℃。
Figure BDA0002043231130000271
Figure BDA0002043231130000272
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝18.66min,tR(major)＝21.16min,ee＝73％。
实施例27
EBINOL手性亚磷酰胺的应用
手性亚磷酰胺已经在过渡金属催化的不对称反应中成为通用的配体，EBINOL衍生的手性亚磷酰胺Phos-a在Rh(I)催化的烯酰胺氢化方面非常有效。Phos-a的非对映异构体Phos-b用于Cu(II)催化的加成反应，具有优异的产率和对映选择性。相比之下，SPINOL和BINOL衍生的亚磷酰胺(Phos-bs，br，ss，sr)不能得到满意的结果，这说明EBINOL是1,1'-联萘和1,1'-螺二茚骨架的有益补充。而且基于相似的结构，7b～7v也可以衍生出相应的手性亚磷酰胺催化剂。
Figure BDA0002043231130000273
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入Rh(cod)2BF4(根据J.Am.Chem.Soc,137,13748-13751(2015)制备，0.41mg，0.001mmol)，Phos-9a(1.37mg，0.002mmol)和脱气的iPrOH(2.0mL)，然后在室温下搅拌2小时。随后，在N2保护、手套箱中，将澄清溶液与13a(根据J.Org.Chem,76,339-341(2011)制备)一起转移到装有搅拌棒的4.0mL小瓶中。将小瓶置于钢制高压釜反应器中，将高压釜冷却至-0℃，然后用H2(<30bar)吹扫三次，之后，高压釜加压30bar H2，反应在0℃下搅拌24小时。随后将高压釜缓慢减压，然后浓缩反应溶液，TLC观察表明原料已被完全消耗。通过TLC制备硅胶板纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到31.9mg 12b，为白色固体(100％转化率，98％收率，86％ee)。
通过与R-12b的HPLC数据比较确定12b的绝对构型，R-12b是由R-1-苯基乙胺酰化而得。
采用通用的步骤，在0℃下使用Phos-9b，获得6.3mg 12b(19％收率，25％ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.18(m,5H),6.34(brs,1H),5.12–5.04(m,1H),1.93(s,3H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.41,143.39,128.64,127.30,126.22,48.82,23.31,21.84。M.P.99-100℃。
Figure BDA0002043231130000281
(c＝0.4,CHCl3)。HPLC条件:HPLCDAICEL CHIRALPAK IA,正己烷/异丙醇＝90/10,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝15.69min,tR(minor)＝18.05min,ee＝86％。
Figure BDA0002043231130000282
按照合成12b的步骤，在-10℃下用Phos-9a作为催化剂，得到43.1mg 13b，为白色固体(100％转化率，97％收率，90％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000285
c＝0.42，MeOH)比较来确定13b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.27(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.11–7.09(m,2H),6.11(d,J＝6.7Hz,1H),4.88(dt,J＝7.8,5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.11(qd,J＝13.9,5.9Hz,2H),1.98(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.25,169.86,135.93,129.30,128.65,127.20,53.24,52.40,37.91,23.14。IR(KBr,cm-1)3530,3401,2957,1593,1491,818。M.P.86-88℃。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝90/10,1.0mL/min,λ＝214nm,tR(major)＝8.43min,tR(minor)＝11.63min,ee＝98％。
Figure BDA0002043231130000283
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥Schlenk管中加入Cu(OTf)2(1.45mg，0.004mmol)，Phos-9b(4.97mg，0.008mmol)和甲苯(4.0mL)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-78℃，加入(E)-2-硝基苯乙烯14a(29.9mg，0.2mmol)，随后，在氩气保护下滴加1.5MEt2Zn/甲苯(267μL，0.4mmol)。将反应在-78℃下搅拌12小时，然后用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，混合物用10mL EA稀释，H2O和食盐水洗涤并浓缩，通过TLC制备硅胶板纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到35.0mg 14b，为浅棕色油状物(100％转化率，98％收率，97％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000284
c＝0.5,CHCl3)比较来确定14b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.31(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.19–7.16(m,2H),4.56(dd,J＝11.6,6.9Hz,1H),4.53(dd,J＝11.6,7.5Hz,1H),3.39–3.32(m,1H),1.81–1.63(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.39,128.99,127.68,80.88,46.11,26.27,11.64。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALCEL ODH,正己烷/异丙醇＝95/05,0.5mL/min,λ＝214nm,tR(minor)＝10.21min,tR(major)＝15.35min,ee＝97％。
Figure BDA0002043231130000291
在氩气保护下，向装有搅拌棒的干燥schlenk管中加入Cu(OTf)2(1.45mg，0.004mmol)，Phos-9b(4.97mg，0.008mmol)和THF(4.0mL)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-50℃，加入反式查尔酮15a(41.5mg，0.2mmol)，随后，在氩气保护下滴加1.5MEt2Zn/甲苯(400μL，0.6mmol)。将反应在-50℃下搅拌72小时，然后用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，混合物用10mL EA稀释，用H2O和食盐水洗涤并浓缩，通过TLC制备硅胶板纯化残余物，用PE/EA洗脱，得到43.9mg，为无色油状物(100％转化率，92％收率，97％ee)。
通过与文献中报道的比旋光度(
Figure BDA0002043231130000292
c＝2.4,EtOH)比较来确定15b的绝对构型。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(m,1H),7.89(t,J＝1.7Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.44–7.39(m,2H),7.30–7.26(m,2H),7.24–7.21(m,2H),7.18(dt,J＝7.1,1.5Hz,2H),73.32–3.22(m,3H),1.84–1.58(m,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.34,144.76,137.36,133.00,128.62,128.50,128.15,127.74,126.36,45.71,43.12,29.32,12.20。HPLC条件:HPLC DAICEL CHIRALPAK AD3,正己烷/异丙醇＝95/05,1.0mL/min,λ＝230nm,tR(minor)＝6.19min,tR(major)＝7.64min,ee＝89％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种EBINOL轴手性化合物，其特征在于，其具有如下通式：
Figure FDA0003298415090000011
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素；所述烷基为含有1～12个碳原子的烷基；所述烷氧基指-O-(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；所述酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子。
2.根据权利要求1所述的EBINOL轴手性化合物，其特征在于，R1选自氢、甲基、苯基、甲氧基、溴、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、甲基、苯基、溴。
3.一种权利要求1或2所述的EBINOL轴手性化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以手性磷酸为催化剂，式A化合物和式B化合物反应，得到EBINOL轴手性化合物：
Figure FDA0003298415090000012
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸选自以下结构之一：
Figure FDA0003298415090000013
其中，R3选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基；
R4选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述手性磷酸的用量至少是5mol％；所述反应以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯中的一种或多种为溶剂；所述式A化合物和式B化合物的摩尔比为1～3：1；所述反应的温度为0℃以上。
6.一种手性磷酸，其特征在于，其具有如下通式：
Figure FDA0003298415090000021
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素；所述烷基为含有1～12个碳原子的烷基；所述烷氧基指-O-(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；所述酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；
R5选自苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、4-苯基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二三氟甲基-苯基、3,5-二叔丁基-苯基、4-(2-萘基)-苯基、2,4,6-三甲基苯基、2,4,6-三异丙基苯基。
7.一种权利要求6所述手性磷酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
使化合物C与NaH、氯甲基甲醚反应以形成化合物D；
使化合物D与叔丁基锂、碘反应以形成化合物E；
使化合物E与芳基苯硼酸R5B(OH)2、四(三苯基膦)钯、碳酸铯反应以形成化合物F；
使化合物F与三氟乙酸、三氯氧磷、水反应以形成化合物G；
Figure FDA0003298415090000022
8.一种手性亚磷酰胺，其特征在于，其具有如下通式：
Figure FDA0003298415090000031
其中，R1选自氢、烷基、苯基、烷氧基、卤素、醛基、乙酰基、酯基、羟基，R2选自氢、烷基、苯基、卤素；所述烷基为含有1～12个碳原子的烷基；所述烷氧基指-O-(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子；所述酯基指-C(O)O(烷基)，其中的烷基含有1～12个碳原子。
9.一种权利要求8所述手性亚磷酰胺的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
使化合物C与(R,R)-双-(1-苯基乙基)胺、三氯化磷反应以形成化合物H；
Figure FDA0003298415090000032
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