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CN118871443A - 用于制备shp2抑制剂的方法 - Google Patents

用于制备shp2抑制剂的方法 Download PDF

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CN118871443A
CN118871443A CN202380027252.0A CN202380027252A CN118871443A CN 118871443 A CN118871443 A CN 118871443A CN 202380027252 A CN202380027252 A CN 202380027252A CN 118871443 A CN118871443 A CN 118871443A
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CN
China
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compound
formula
reaction
acid
mixture
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Application number
CN202380027252.0A
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English (en)
Inventor
F·莫拉纳
D·戈尔内蒂
J·罗莱托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genzyme Corp
Original Assignee
Genzyme Corp
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Publication date
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Abstract

本文提供了用于制备SHP2抑制剂的方法和在这些方法中有用的中间体。

Description

用于制备SHP2抑制剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年3月28日提交的美国临时申请号63/324,292的优先权，该申请的披露内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本披露总体上涉及用于制备SHP2抑制剂的方法以及在这些方法中有用的中间体。
背景技术
含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2通过Ras-促分裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径参与信号传导。
SHP2具有两个N-末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C-末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该蛋白质以无活性的、自抑制的构象存在，该构象通过涉及N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定。某些分子，例如细胞因子或生长因子，刺激SHP2并导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。
PTPN11基因中以及随后SHP2中的突变已经在若干人类疾病中被鉴定，这些人类疾病为例如诺南综合征、莱普德综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，SHP2是开发用于治疗这些疾病的新颖疗法的有吸引力的靶标。
美国专利号10,590,090披露了作为SHP2抑制剂的化合物{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇(在本披露中称为“式(11)的化合物”或“化合物(11)”)。在美国专利号10,590,090中披露的化合物(11)的合成涉及十个步骤并且需要对非对映异构体进行色谱纯化。因此，需要更有效和选择性地合成化合物(11)。
因此，在一个方面，本文提供了用于制备化合物(11)或其盐的改进方法，以及在这些方法中有用的中间体。在一些实施例中，式(9)和式(10)的化合物和/或盐(在本披露中也称为“化合物(9)”和“化合物(10)”，其化学结构如下所示)不经色谱纯化而制备，从而通过更有效的方法提供期望的产物。
发明内容
在某些实施例中，本文描述了用于制备化合物(11)或其盐的方法和在这些方法中有用的中间体，例如化合物(9)和化合物(10)或其盐。
涵盖以下实施例。
实施例1.一种制备式(7)的化合物的方法：
该方法包括：
使式(6)的化合物：
与还原剂反应形成式(7)的化合物。
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。
实施例3.如实施例1或2所述的方法，其中使用醇、非质子溶剂或其混合物作为溶剂进行该反应。
实施例4.一种制备式(6)的化合物的方法：
该方法包括使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应形成式(6)的化合物。
实施例5.如实施例1-4中任一项所述的方法，其中该式(6)的化合物通过以下来制备：使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应形成式(6)的化合物。
实施例6.如实施例4或5所述的方法，其中该脱保护剂是氟离子源、乙酰氯、N-碘代琥珀酰亚胺、HCl、乙酸、甲酸、磷酸、FeCl3、AlCl3、CeCl3、草酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或亚硫酰氯。
实施例7.如实施例4-6中任一项所述的方法，其中该式(5)的化合物与该脱保护剂的反应使用非质子溶剂进行。
实施例8.如实施例4-7中任一项所述的方法，其中该式(5)的化合物通过以下来制备：使式(3)的化合物：
与式(4)的化合物反应：
其中R2是C1-C6烷基，
形成式(5)的化合物。
实施例9.如实施例8所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应进一步包含碱。
实施例10.如实施例8或9所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。
实施例11.如实施例8-10中任一项所述的方法，其中该式(3)的化合物通过以下来制备：使式(2)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与还原剂反应形成式(3)的化合物。
实施例12.如实施例11所述的方法，其中该用于式(2)的化合物的反应的还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。
实施例13.如实施例11或12所述的方法，其中该式(2)的化合物与该还原剂的反应使用非质子溶剂进行。
实施例14.如实施例11-13中任一项所述的方法，其中该式(2)的化合物通过以下来制备：使式(1)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与TBDMS-X反应，其中X是卤化物，
形成式(2)的化合物。
实施例15.如实施例14所述的方法，其中该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应进一步包含碱。
实施例16.如实施例14或15所述的方法，其中该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应使用非质子溶剂进行。
实施例17.一种制备式(8)的化合物的方法：
该方法包括使根据实施例1-16中任一项所述的方法制备的式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯以及碱反应，形成该式(8)的化合物。
实施例18.如实施例17所述的方法，其中该磺酰氯或该酰氯是芳基磺酰氯、烷基磺酰氯或芳基酰氯。
实施例19.如实施例17或18所述的方法，其中该式(7)与磺酰氯或酰氯以及碱的反应使用水和非质子溶剂的混合物进行。
实施例20.一种制备式(9)的化合物的方法：
该方法包括使根据实施例17-19中任一项所述的方法制备的式(8)的化合物与氧化剂反应，形成该式(9)的化合物。
实施例21.如实施例20所述的方法，其中该氧化剂是戴斯-马丁高碘烷、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)、或三氧化硫吡啶络合物。
实施例22.如实施例21所述的方法，其中该式(8)的化合物与TEMPO的反应进一步包含(二乙酰氧基碘)苯或次氯酸钠，并且任选地进一步包含盐。
实施例23.如实施例20-22中任一项所述的方法，其中该式(8)的化合物与氧化剂的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂和水的混合物进行。
实施例24.一种制备式(10)的化合物或其盐的方法：
该方法包括使根据实施例20-23中任一项所述的方法制备的式(9)的化合物与酸反应，形成该式(10)的化合物或其盐。
实施例25.一种制备式(10)的化合物HCl的方法，该方法包括以下步骤：
其中R1和R2各自独立地是甲基或乙基。
实施例26.如实施例20-25中任一项所述的方法，其中该式(9)的化合物和/或该式(10)的化合物或其盐不使用柱色谱法制备。
实施例27.一种制备式(11)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括将根据实施例24-26中任一项制备的式(10)的化合物或其盐转化为式(11)的化合物或其盐。
实施例28.一种式(6)的化合物：
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同意义。应当理解，详细描述仅是示例性和解释性的，并且不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，除非另外明确说明，否则单数的使用包括复数。必须注意，除非上下文另外清楚地指明，否则如本说明书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。
尽管可以在单个实施例的上下文中描述本发明的各种特征，但是也可以单独地或以任何合适的组合来提供这些特征。相反，尽管为了清楚起见，本文可以在单独实施例的上下文中描述本发明，但是本发明也可以在单个实施例中实现。
在说明书中对“一些实施例”、“实施例”、“一个实施例”或“其他实施例”的提及意指结合实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一些实施例中，但不一定包括在本披露的所有实施例中。
如本文所用，范围和量可以表示为“约”特定的值或范围。约还包括确切的量。因此“约0℃”意指“约0℃”以及“0℃”。通常，术语“约”包括预期在实验误差范围内的量，例如像在15％、10％或5％内。
如本文所用，术语“盐”是指本文披露的化合物的酸式盐或碱式盐。在一些情况下，该盐是被理解为无毒的“药学上可接受的盐”。盐的非限制性实例包括无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)盐和季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。
酸加成盐由以下形成：无机酸，例如，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，例如，但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
碱加成盐是通过将无机碱或有机碱加成到游离酸中制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。无机盐的非限制性实例包括铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺，和碱性离子交换树脂，其非限制性实例包括氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、水巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱，三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。
“烷基”是指无支链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即C1-C20烷基)、1至10个碳原子(即C1-C10烷基)、1至6个碳原子(即C1-C6烷基)或1至3个碳原子(即C1-C3烷基)。烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、和4-乙基己基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式鉴定时，可以涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“卤化物”、“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴、和碘。
如本文所用，引用“式(X)的化合物”也意指引用“化合物(X)”。例如，“式(10)的化合物”可与“化合物(10)”互换使用。
化合物或组合物的“治疗有效量”是指一定量的化合物或组合物，其结果是减少或抑制症状或延长受试者(即人类患者)的生存期。结果可能需要多剂量的化合物或组合物。
“治疗(Treating或treatment)”受试者中的疾病是指1)预防该疾病在易患或尚未显示该疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)改善疾病或引起疾病消退。如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方法。出于本披露的目的，有益或期望的结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少由该疾病或障碍引起的一种或多种症状，降低该疾病或障碍的程度，稳定该疾病或障碍(例如，预防或延迟该疾病或障碍的恶化)，延迟该疾病或障碍的发生或复发，延迟或减慢该疾病或障碍的进展，改善该疾病或障碍状态，提供对该疾病或障碍的缓解(无论是部分还是全部)，减少治疗该疾病或障碍所需的一种或多种其他药物的剂量，增强用于治疗该疾病或障碍的另一种药物的作用，延迟该疾病或障碍的进展，改善生活质量，和/或延长受试者的生存期。“治疗”还涵盖了该疾病或障碍的病理后果的减少。本发明的方法考虑了治疗的这些方面中的任何一个或多个。
如本文所用，术语“一个或多个受试者”和“一个或多个患者”意指任何哺乳动物。实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
化合物的合成
在一个方面，本文提供了制备式(10)的化合物或其盐的方法。本文还提供了可用于制备式(10)的化合物或其盐的中间体化合物，以及这样的中间体的合成。本披露的式(10)的化合物或其盐的合成的概述在方案1中示出。
方案1.
其中X是卤化物；并且R1和R2各自独立地是C1-C6烷基。
在一些实施例中，本文提供了制备式(6)的化合物的方法。在一些实施例中，本文提供了制备式(6)的化合物的方法，该方法包括使式(5)的化合物与脱保护剂反应。在一些实施例中，本文提供了制备式(7)的化合物的方法，该方法包括使式(6)的化合物与还原剂反应。在一些实施例中，本文提供了制备式(7)的化合物的方法，该方法包括使式(5)的化合物与脱保护剂反应，形成式(6)的化合物。在一些实施例中，本文提供了制备式(8)的化合物的方法，该方法包括使式(6)的化合物与还原剂反应。在一些实施例中，本文提供了制备式(8)的化合物的方法，该方法包括使式(5)的化合物与脱保护剂反应，形成式(6)的化合物。在一些实施例中，本文提供了制备式(9)的化合物的方法，该方法包括使式(6)的化合物与还原剂反应。在一些实施例中，本文提供了制备式(9)的化合物的方法，该方法包括使式(5)的化合物与脱保护剂反应，形成式(6)的化合物。在一些实施例中，本文提供了制备式(10)的化合物或其盐的方法，该方法包括使式(6)的化合物与还原剂反应。在一些实施例中，本文提供了制备式(10)的化合物或其盐的方法，该方法包括使式(5)的化合物与脱保护剂反应，形成式(6)的化合物。
在另一个方面，本文提供了制备式(11)的化合物或其盐的方法。本披露的式(11)的化合物或其盐的合成的概述在方案2中示出。
方案2.
其中M+是Li+、Na+或K+；R是C1-C12烷基；并且代表具有E或Z构型的双键。贯穿本说明书，在其化学结构中用表示的化合物指示该化合物具有呈E或Z构型的双键。在一些实施例中，是具有E构型的双键。在其他实施例中，是具有Z构型的双键。
式(7)的化合物
在一个方面，本文提供了制备式(7)的化合物的方法：
该方法包括使式(6)的化合物：
与还原剂反应形成式(7)的化合物。
在一些实施例中，还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。在一些实施例中，还原剂是有机氢化铝。在一些实施例中，还原剂是氢化铝。在一些实施例中，还原剂是有机硼烷氢化物。在一些实施例中，还原剂是硼氢化物试剂。在一些实施例中，还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)、LiAlH4、LiBHEt3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化钾。在一些实施例中，还原剂是硼氢化锂。
在一些实施例中，使用醇、非质子溶剂或其混合物作为溶剂进行该反应。在一些实施例中，使用醇进行反应。在一些实施例中，使用非质子溶剂进行反应。在一些实施例中，使用醇和非质子溶剂的混合物进行反应。在一些实施例中，醇是乙醇、甲醇或异丙醇。在一些实施例中，醇是乙醇。在一些实施例中，醇是甲醇。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是有机腈。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚(MBTE)、环戊基甲基醚、或1,4-二噁烷。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施例中，使用醇(如甲醇或乙醇)和四氢呋喃的混合物进行反应。在一些实施例中，使用甲醇和四氢呋喃的混合物进行反应。在一些实施例中，使用乙醇和四氢呋喃的混合物进行反应。
在一些实施例中，该反应在约0至30℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约10℃至20℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约10℃、15℃、或20℃的温度下进行。
式(6)的化合物
在另一个方面，本文提供了式(6)的化合物：
在一些实施例中，式(6)的化合物是式(6a)的化合物
在一些实施例中，式(6)的化合物是式(6b)的化合物
在另一个方面，本文提供了制备式(6)的化合物的方法：
该方法包括使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应形成式(6)的化合物。
在一些实施例中，式(5)的化合物的R2是C1-C6烷基。在一些实施例中，R2是C1-C3烷基。在一些实施例中，R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基。在一些实施例中，R2是甲基或乙基。在一些实施例中，R2是甲基。在一些实施例中，R2是乙基。
在一些实施例中，脱保护剂是氟离子源、乙酰氯、N-碘代琥珀酰亚胺、HCl、乙酸、甲酸、磷酸、FeCl3、AlCl3、CeCl3、草酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或亚硫酰氯。在一些实施例中，脱保护剂是酰基氯。在一些实施例中，脱保护剂是酸。在一些实施例中，脱保护剂是氯甲酸烷基酯。在一些实施例中，脱保护剂是金属卤化物盐，如金属氯化物盐。在一些实施例中，脱保护剂是氟离子源。在一些实施例中，氟离子源是四正丁基氟化铵(TBAF)、NH4F、CsF、HF吡啶或HF·Et3N。在一些实施例中，氟离子源是四正丁基氟化铵(TBAF)。
在一些实施例中，式(5)的化合物与该脱保护剂的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是卤代烃，如氯代烃。在一些实施例中，非质子溶剂是烃，如芳香族烃。在一些实施例中，非质子溶剂是有机腈。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚(MBTE)、环戊基甲基醚、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃。
在一些实施例中，式(5)的化合物与脱保护剂的反应在约0至25℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约5℃至20℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约10℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约15℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(6)的化合物作为具有高化学纯度的固体分离。在一些实施例中，式(6)的化合物作为固体分离，该固体具有大于约90％的化学纯度，例如约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％化学纯度。在一些实施例中，式(6)的化合物作为固体分离，该固体具有大于约99％的化学纯度，如约99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％化学纯度。在一些实施例中，式(6)的化合物作为具有约99％化学纯度的固体分离。
在一些实施例中，式(6)的化合物作为具有高光学纯度的固体分离。在一些实施例中，式(6)的化合物作为固体分离，该固体具有大于约90％的光学纯度，例如约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％光学纯度。在一些实施例中，式(6)的化合物作为固体分离，该固体具有大于约99％的光学纯度，例如约99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％光学纯度。在一些实施例中，式(6)的化合物作为具有约99％光学纯度的固体分离。
在一些实施例中，分离的式(6)的化合物的高化学和光学纯度允许不使用柱色谱法(即，不使用色谱纯化或色谱分离)制备式(9)和式(10)的化合物及其盐。
在一些实施例中，式(6)的化合物在常规后处理后通过简单结晶纯化。在一些实施例中，式(6)的化合物的结晶允许除去未反应的起始材料和在合成的先前步骤中产生的杂质，例如在式(2)、(3)或(5)的化合物的合成期间形成的杂质。在一些实施例中，式(6)的化合物的结晶允许除去可商购获得的式(1)的化合物的起始材料中存在的任何残余(R)对映异构体，其典型地是在0.7％与2.5％之间，其中R1是乙基。在一些实施例中，式(6)的化合物的制备允许合成光学纯度大于或等于98:2的式(9)的化合物。相比之下，WO 2020/065453披露了式(9)的化合物的制备，该化合物具有较低的光学纯度(97:3)。
式(5)的化合物
在另外的方面，本文提供了制备式(5)的化合物的方法，该方法包括使式(3)的化合物：
与式(4)的化合物反应：
其中R2是C1-C6烷基，
形成式(5)的化合物。
在一些实施例中，式(4)的化合物的R2是C1-C6烷基。在一些实施例中，R2是C1-C3烷基。在一些实施例中，R2是甲基、乙基、异丙基或正丙基。在一些实施例中，R2是甲基或乙基。在一些实施例中，R2是甲基。在一些实施例中，R2是乙基。
在一些实施例中，该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应进一步包含碱。在一些实施例中，碱是二烷基酰胺。在一些实施例中，碱是二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)、四甲基哌啶锂(LiTMP)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)。在一些实施例中，碱是二异丙基氨基锂(LDA)。
在一些实施例中，该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是卤代烃，如氯代烃。在一些实施例中，非质子溶剂是有机腈。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃。
在一些实施例中，式(3)的化合物与式(4)的化合物的反应在约0至-40℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约-10℃至-30℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约-15℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约-20℃的温度下进行。
式(3)的化合物
在另一个方面，本文提供了制备式(3)的化合物的方法，该方法包括使式(2)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与还原剂反应形成式(3)的化合物。
在一些实施例中，式(2)的化合物的R1是C1-C6烷基。在一些实施例中，R1是C1-C3烷基。在一些实施例中，R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基。在一些实施例中，R1是甲基或乙基。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施例中，R1是乙基。
在一些实施例中，该用于式(2)的化合物的反应的还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。在一些实施例中，还原剂是有机氢化铝。在一些实施例中，还原剂是氢化铝。在一些实施例中，还原剂是有机硼烷氢化物。在一些实施例中，还原剂是硼氢化物试剂。在一些实施例中，还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)、LiAlH4、LiBHEt3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化钾。在一些实施例中，还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
在一些实施例中，该式(2)的化合物与该还原剂的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是卤代烃，如氯代烃。在一些实施例中，非质子溶剂是烃，如直链烷烃或环烷烃。在一些实施例中，非质子溶剂是有机腈。在一些实施例中，非质子溶剂是甲苯、甲基叔丁基醚(MBTE)、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正己烷、环己烷、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是甲苯。在一些实施例中，非质子溶剂是环醚和甲苯的混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是非环醚和甲苯的混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是甲基叔丁基醚(MBTE)。在一些实施例中，非质子溶剂是甲苯和甲基叔丁基醚(MBTE)的混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是甲苯、甲基叔丁基醚(MBTE)、或其混合物。
在一些实施例中，式(2)的化合物与还原剂的反应在约-20℃至-80℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约-30℃至-60℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约-30℃、-40℃、-50℃、或-60℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约-40℃或-50℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(2)的化合物与还原剂的反应包括使用连续搅拌釜式反应器(CSTR)技术。在一些实施例中，使用CSTR技术用于式(2)的化合物与还原剂的反应允许适合于大规模制造的低温反应。
式(2)的化合物
在另一个方面，本文提供了制备式(2)的化合物的方法，该方法包括使式(1)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与TBDMS-X反应，其中X是卤化物，
形成式(2)的化合物。
在一些实施例中，式(1)的化合物的R1是C1-C6烷基。在一些实施例中，R1是C1-C3烷基。在一些实施例中，R1是甲基、乙基、异丙基或正丙基。在一些实施例中，R1是甲基或乙基。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施例中，R1是乙基。
在一些实施例中，X是Cl、Br、或I。在一些实施例中，X是Cl或Br。在一些实施例中，X是Cl。在一些实施例中，X是Br。
在一些实施例中，该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应进一步包含碱。在一些实施例中，碱是NaOH、KOH、LiOH、NaHCO3、K2CO3、或咪唑。在一些实施例中，碱是咪唑。在一些实施例中，碱是NaOH、KOH或LiOH。在一些实施例中，碱是NaHCO3或K2CO3。
在一些实施例中，该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是卤代烃，如氯代烃。在一些实施例中，非质子溶剂是烃，如芳香族烃。在一些实施例中，非质子溶剂是有机腈。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是甲苯。
在一些实施例中，式(1)的化合物与TBDMS-X的反应在约-10℃至50℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约0至25℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约10℃、15℃、或20℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约25℃、30℃、35℃、40℃、或45℃的温度下进行。
式(8)的化合物
在另一个方面，本文提供了制备式(8)的化合物的方法：
该方法包括使式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯以及碱反应，形成该式(8)的化合物。
在一些实施例中，式(7)的化合物的反应使用磺酰氯进行。在一些实施例中，使用酰氯进行反应。在一些实施例中，磺酰氯或酰氯是芳基磺酰氯、烷基磺酰氯或芳基酰氯。在一些实施例中，磺酰氯或酰氯是对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、4-溴-苯磺酰氯、4-硝基-苯磺酰氯、1-萘甲酰氯、或2-萘甲酰氯。在一些实施例中，磺酰氯是对甲苯磺酰氯。
在一些实施例中，用于式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯反应的碱是NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、CsOH、NaHCO3、K2CO3或Cs2CO3。在一些实施例中，碱是NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2或CsOH。在一些实施例中，碱是NaOH。在一些实施例中，碱是NaHCO3、K2CO3或Cs2CO3。在一些实施例中，用于式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯反应的温和碱适合大规模制造。
在一些实施例中，式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯的反应使用水和非质子溶剂的混合物进行。在一些实施例中，使用双相溶剂系统进行反应。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是烃，如烷烃、环烷烃或芳香族烃。在一些实施例中，非质子溶剂是卤代烃，如氯代烃。在一些实施例中，非质子溶剂是甲基叔丁基醚(MBTE)、甲苯、环己烷、正庚烷、二异丙基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是甲基叔丁基醚(MBTE)、甲苯、环己烷、正庚烷、二异丙基醚、或环戊基甲基醚。在一些实施例中，非质子溶剂是甲基叔丁基醚(MBTE)。在一些实施例中，非质子溶剂是甲苯。在一些实施例中，非质子溶剂是环己烷。在一些实施例中，非质子溶剂是正庚烷。在一些实施例中，非质子溶剂是二异丙基醚。在一些实施例中，非质子溶剂是环戊基甲基醚。
在一些实施例中，式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯的反应在约-10℃至30℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约-5℃至25℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约0℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约10℃或20℃的温度下进行。
在一些变型中，其中式(7)的化合物与对甲苯磺酰氯在双相溶剂系统中反应，温和的反应条件允许不使用柱色谱法以高产率和高对映异构体比例(例如大于约98:2)制备式(8)的化合物。
式(9)的化合物
在另外的方面，本文提供了制备式(9)的化合物的方法：
该方法包括使式(8)的化合物与氧化剂反应，形成该式(9)的化合物。
在一些实施例中，氧化剂是戴斯-马丁高碘烷。在一些实施例中，氧化剂是(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。在一些实施例中，氧化剂是三氧化硫吡啶络合物。在一些实施例中，氧化剂的安全性和成本允许大规模制造。在一些实施例中，氧化剂允许制备式(9)的化合物而不在立体中心处进行外消旋。
在一些实施例中，其中氧化剂是TEMPO，该反应进一步包含(二乙酰氧基碘)苯或次氯酸钠。在一些实施例中，其中氧化剂是TEMPO，该反应进一步包含盐。在一些实施例中，盐是金属卤化物盐。在一些实施例中，盐是卤化钾盐。在一些实施例中，盐是KBr、KCl或KI。在一些实施例中，盐是KBr。
在一些实施例中，该式(8)的化合物与氧化剂的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂和水的混合物进行。在一些实施例中，使用非质子溶剂进行反应。在一些实施例中，使用双相溶剂系统进行反应。在一些实施例中，使用非质子溶剂和水的混合物进行反应。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是卤代烃，如氯代烃。在一些实施例中，非质子溶剂是有机腈。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是二氯甲烷或乙腈。在一些实施例中，非质子溶剂是二氯甲烷。在一些实施例中，非质子溶剂是乙腈。在一些实施例中，非质子溶剂是水和二氯甲烷的混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是水和乙腈的混合物。
在一些实施例中，式(8)的化合物与氧化剂的反应在约-10℃至30℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约0至25℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约10℃、15℃、或20℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(9)的化合物不使用柱色谱法而制备。在一些实施例中，不使用柱色谱法制备式(9)的化合物至少部分归因于使用式(6)的中间体化合物。
式(10)的化合物
本文还提供了制备式(10)的化合物或其盐的方法：
该方法包括使式(9)的化合物与酸反应，形成该式(10)的化合物或其盐。
在一些实施例中，酸是HCl、草酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、HBr或甲磺酸。在一些实施例中，酸是HCl。在一些实施例中，酸是H2SO4。
在一些实施例中，式(10)的化合物以盐的形式提供。在一些实施例中，式(10)的化合物的盐是HCl、草酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、HBr、或甲磺酸盐。在一些实施例中，式(10)的化合物的盐是HCl盐。在一些实施例中，式(10)的化合物的盐是H2SO4盐。
在一些实施例中，式(9)的化合物与酸的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂和质子溶剂的混合物进行。在一些实施例中，使用非质子溶剂进行反应。在一些实施例中，使用非质子溶剂和质子溶剂的混合物进行反应。在一些实施例中，非质子溶剂是有机腈。在一些实施例中，非质子溶剂是醚。在一些实施例中，醚是环醚。在一些实施例中，醚是非环醚。在一些实施例中，非质子溶剂是酮。在一些实施例中，非质子溶剂是丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是丙酮。在一些实施例中，质子溶剂是醇。在一些实施例中，使用丙酮和醇的混合物进行反应。在一些实施例中，醇是甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。在一些实施例中，醇是甲醇。在一些实施例中，醇是乙醇。在一些实施例中，醇是异丙醇。在一些实施例中，使用丙酮和甲醇的混合物进行反应。在一些实施例中，使用丙酮和乙醇的混合物进行反应。在一些实施例中，使用丙酮和异丙醇的混合物进行反应。
在一些实施例中，式(9)的化合物与酸的反应在约-10℃至30℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约0至25℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约10℃、15℃、或20℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐不使用柱色谱法而制备。在一些实施例中，不使用柱色谱法制备式(10)的化合物或其盐至少部分归因于使用式(6)的中间体化合物。在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐原位生成并直接使用。
在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为具有高化学纯度的固体分离。在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为固体分离，该固体具有大于约90％的化学纯度，例如约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％化学纯度。在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为固体分离，该固体具有大于约99％的化学纯度，如约99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％化学纯度。在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为具有约99％化学纯度的固体分离。
在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为具有高光学纯度的固体分离。在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为固体分离，该固体具有大于约90％的光学纯度，例如约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％光学纯度。在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为固体分离，该固体具有大于约99％的光学纯度，如约99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％光学纯度。在一些实施例中，式(10)的化合物或其盐作为具有约99％光学纯度的固体分离。
在另一个方面，本文提供了制备式(10)的化合物HCl的方法，该方法包括方案3中概述的步骤。
方案3.
其中R1和R2各自独立地是甲基或乙基。
式(11)的化合物
在另一个方面，本文提供了制备式(11)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括将式(10)的化合物或其盐转化为式(11)的化合物或其盐。用于将式(10)的化合物或其盐转化为式(11)的化合物或其盐的各种中间体和反应步骤的概述总结在以上方案2中，并且以下提供了其详细描述。
式(a-6)的化合物
在一个方面，本文提供了制备式(a-6)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括：
使式(a-5)的化合物：
与酸反应，形成该式(a-6)的化合物或其盐。
在一些实施例中，用于式(a-5)的化合物的反应的酸是HCl、HBr、甲磺酸、三氟乙酸或乙酸。在一些实施例中，酸是HCl。在一些实施例中，HCl是通过乙酰氯、三甲基甲硅烷基氯或AlCl3与醇(如甲醇或乙醇)的反应原位产生的。
在一些实施例中，该式(a-5)的化合物与酸的反应使用醇作为溶剂进行。在一些实施例中，醇是乙醇、甲醇或异丙醇。在一些实施例中，醇是乙醇。在一些实施例中，醇是甲醇。在一些实施例中，使用醚(例如1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二乙醚)作为溶剂进行反应。在一些实施例中，醚是四氢呋喃。在一些实施例中，使用醚和醇(如甲醇或乙醇)的混合物作为溶剂进行反应。在一些实施例中，醚是1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二乙醚。在一些实施例中，使用水作为溶剂进行反应。在一些实施例中，使用水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物进行反应。在一些实施例中，使用双相溶剂系统进行反应。在一些实施例中，双相溶剂系统是水和2-甲基四氢呋喃的混合物。在一些实施例中，使用酸性双相溶剂系统(例如在水和2-甲基四氢呋喃的混合物中的HCl)进行反应。在一些实施例中，使用酸性乙酸乙酯作为溶剂(例如在乙酸乙酯中的HCl)进行该反应。在一些实施例中，使用酸性二噁烷作为溶剂(例如在二噁烷中的HCl)进行反应。
在一些实施例中，式(a-5)的化合物与酸的反应在约0-25℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约22℃。在一些实施例中，该反应在约0-100℃，例如约35℃-90℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(a-5)的化合物是式(a-5a)的化合物：
式(a-5)的化合物
在另外的方面，本文提供了制备式(a-5)的化合物的方法：
该方法包括使式(a-2)的化合物：
与还原剂反应形成式(a-5)的化合物。
在一些实施例中，该用于式(a-2)的化合物的反应的还原剂是有机氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。在一些实施例中，还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、LiBHEt3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、或硼氢化钾。在一些实施例中，还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。在一些实施例中，DIBAL-H作为纯液体使用。在一些实施例中，DIBAL-H用作四氢呋喃、甲苯、环己烷、庚烷或二氯甲烷的有机溶液。
在一些实施例中，该式(a-2)的化合物与该还原剂的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在一些实施例中，式(a-2)的化合物与还原剂的反应在约-15℃至-25℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约-20℃。在一些实施例中，该反应在约-60℃至25℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约-35℃。在一些实施例中，反应温度为约-10℃。在一些实施例中，反应温度为约-35℃至-10℃。在一些实施例中，式(a-2)的化合物与还原剂的反应在约-40℃至20℃的温度下进行。在一些实施例中，式(a-2)的化合物与还原剂的反应在约-30℃至30℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约-40℃。在一些实施例中，反应温度为约0℃。在一些实施例中，反应温度为约10℃。在一些实施例中，反应温度为约20℃。
在一些实施例中，式(a-2)的化合物是式(a-2a)的化合物：
并且，式(a-5)的化合物是式(a-5a)的化合物：
式(a-2)的化合物
在另外的方面，本文提供了制备式(a-2)的化合物的方法：
该方法包括使式(a-1)的化合物：
与式(A1)的化合物：
和钛醇盐试剂反应，形成式(a-2)的化合物。
在一些实施例中，式(a-2)的化合物具有式(a-2a)的结构：
在其他实施例中，式(a-2)的化合物具有式(a-2b)的结构：
在式(a-2)、式(a-2a)和式(a-2b)的结构中，代表具有E构型或Z构型的双键。在一些实施例中，是具有E构型的双键。在其他实施例中，是具有Z构型的双键。
在一些实施例中，用于式(a-1)的化合物与式(A1)的化合物的反应的钛醇盐试剂是Ti(OCH2CH3)4。在一些实施例中，钛醇盐试剂是Ti(OCH(CH3)2)4。
在一些实施例中，该式(a-1)的化合物与该式(A1)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环己烷、己烷、环戊基甲醚、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿。在一些实施例中，非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在一些实施例中，式(a-1)的化合物与式(A1)的化合物的反应在约70℃-90℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约80℃。在一些实施例中，该式(a-1)的化合物与该式(A1)的化合物的反应在溶剂的回流温度下进行。例如，式(a-1)的化合物与该式(A1)的化合物的反应可以在100℃下使用甲基环己烷作为溶剂进行。
在一些实施例中，式(a-1)的化合物与该式(A1)的化合物和钛醇盐试剂的反应提供式(a-2)的化合物，其作为式(a-2a)和式(a-2b)的化合物的混合物。在一些实施例中，混合物包含约50％或更多的式(a-2a)的化合物和约50％或更少的式(a-2b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约50％-99％的式(a-2a)的化合物，例如约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％的式(a-2a)的化合物，和约1％-50％的式(a-2b)的化合物，例如约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的式(a-2b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约80％-99％的式(a-2a)的化合物，例如约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的式(a-2a)的化合物，和约1％-20％的式(a-2b)的化合物，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％的式(a-2b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约90％或更多的式(a-2a)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约99％的式(a-2a)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约99％的式(a-2a)的化合物和约1％的式(a-2b)的化合物；约98％的式(a-2a)的化合物和约2％的式(a-2b)的化合物；约97％的式(a-2a)的化合物和约3％的式(a-2b)的化合物；约96％的式(a-2a)的化合物和约4％的式(a-2b)的化合物；约95％的式(a-2a)的化合物和约5％的式(a-2b)的化合物；约94％的式(a-2a)的化合物和约6％的式(a-2b)的化合物；约93％的式(a-2a)的化合物和约7％的式(a-2b)的化合物；约92％的式(a-2a)的化合物和约8％的式(a-2b)的化合物；约91％的式(a-2a)的化合物和约9％的式(a-2b)的化合物；或约90％的式(a-2a)的化合物和约10％的式(a-2b)的化合物。
在一些实施例中，式(A1)的化合物是式(A1a)的化合物：
并且，式(a-2)的化合物是式(a-2a)的化合物：
在其他实施例中，式(A1)的化合物是式(A1b)的化合物：
并且，式(a-2)的化合物是式(a-2b)的化合物：
式(a-1)的化合物
在又另一个方面，本文提供了制备式(a-1)的化合物的方法：
该方法包括使式(10)的化合物：
或其盐，
与式(IV)的化合物反应：
形成式(a-1)的化合物。
在一些实施例中，式(10)的化合物以盐的形式提供。在一些实施例中，式(10)的化合物的盐是HCl、HBr、三氟乙酸、甲磺酸、或H2SO4盐。在一些实施例中，式(10)的化合物的盐是HCl盐。
在一些实施例中，该式(10)的化合物与该式(IV)的化合物的反应进一步包含碱。在一些实施例中，碱是K2CO3、Na2CO3或NaHCO3。在一些实施例中，碱是K2CO3。在一些实施例中，碱是叔胺，如三烷基胺(例如，二异丙基乙胺或三乙胺)。在一些实施例中，碱是三烷基胺。
在一些实施例中，该式(10)的化合物与该式(IV)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿。在一些实施例中，非质子溶剂是二氯甲烷。
在一些实施例中，式(10)的化合物与式(IV)的化合物的反应在约30℃-50℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约40℃。在一些实施例中，该反应在约10℃至溶剂的回流温度下进行。在一些实施例中，该反应在溶剂的回流温度下进行。在一些实施例中，该反应在约30℃-180℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约30℃-120℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约30℃-150℃的温度下进行。
式(IV)的化合物
在一个方面，本文提供了制备式(IV)的化合物的方法：
该方法包括使式(III)的化合物：
与POBr3反应，形成式(IV)的化合物。
在一些实施例中，该式(III)的化合物与POBr3的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。在一些实施例中，非质子溶剂是二氯甲烷。
在一些实施例中，式(III)的化合物与POBr3的反应在约70℃-90℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约80℃。在一些实施例中，式(III)的化合物与POBr3的反应在约30℃-40℃的温度下进行。在一些实施例中，该式(III)的化合物与POBr3的反应在溶剂的回流温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约110℃或120℃。在一些实施例中，反应温度为约30℃或40℃。
在一些实施例中，该式(III)的化合物与POBr3的反应进一步包含二甲基甲酰胺作为催化剂。
本文还提供了制备式(IV)的化合物的方法，该方法包括使式(III)的化合物与N-溴-琥珀酰亚胺和三苯基膦反应，形成式(IV)的化合物。在一些实施例中，使用醚(例如1,4-二噁烷)作为溶剂进行式(III)的化合物与N-溴-琥珀酰亚胺和三苯基膦的反应。在一些实施例中，式(III)的化合物与N-溴-琥珀酰亚胺和三苯基膦的反应在约25℃-100℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在约100℃的温度下进行。在一些实施例中，该反应在溶剂的回流温度下进行。
式(VI)的化合物
在仍另外的方面，本文提供了制备式(VI)的化合物的方法：
其中M+是Li+、Na+或K+；
该方法包括使式(V)的化合物：
其中R是C1-C12烷基，
与碱反应，形成式(VI)的化合物。
在一些实施例中，R是C1-C12烷基。在一些实施例中，R是C1-C10烷基。在一些实施例中，R是C1-C6烷基。在一些实施例中，R是C1-C3烷基。在一些实施例中，R是甲基、乙基或丙基。在一些实施例中，R是乙基。在一些实施例中，R是C1-C8烷基。在一些实施例中，R是1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、或5-乙基己基。在一些实施例中，R是2-乙基己基并且式(V)的化合物是式(Va)的化合物：
在一些实施例中，用于式(V)的化合物的反应的碱是NaOH、KOH、LiOH、KOCH3、NaOCH3、LiOCH3、KOCH2CH3、NaOCH2CH3、LiOCH2CH3、KO(叔丁基)、NaO(叔丁基)、或LiO(叔丁基)。在一些实施例中，碱是KOCH2CH3。
在一些实施例中，该式(V)的化合物与碱的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、甲基叔丁基醚、或二甲苯。在一些实施例中，非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施例中，该式(V)的化合物与碱的反应使用醇和非质子溶剂的混合物进行。在一些实施例中，醇是乙醇或甲醇。在一些实施例中，式(V)的化合物与碱的反应使用2-甲基四氢呋喃和醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的混合物进行。在一些实施例中，醇是乙醇。在一些实施例中，该式(V)的化合物与碱的反应使用质子溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇)进行。
在一些实施例中，式(V)的化合物与碱的反应在约15℃-25℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约22℃。在一些实施例中，式(V)的化合物与碱的反应在约0-50℃的温度下进行。在一些实施例中，式(V)的化合物与碱的反应在约10℃-30℃的温度下进行。在一些实施例中，该式(V)的化合物与碱的反应在溶剂的回流温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约10℃-120℃。
式(a-7)的化合物
本文还提供了制备式(a-7)的化合物：
或其盐的方法，
该方法包括使式(a-6)的化合物：
或其盐与式(VI)的化合物反应：
其中M+是Li+、Na+或K+；
形成该式(a-7)的化合物或其盐。
在一些实施例中，M+是Li+。在一些实施例中，M+是Na+。在一些实施例中，M+是K+并且式(VI)的化合物是式(VIa)的化合物：
在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应进一步包含铜盐。在一些实施例中，铜盐是铜(I)盐。在其他实施例中，铜盐是铜(II)盐。在一些实施例中，铜盐是CuI。在一些实施例中，铜盐是CuBr。在一些实施例中，铜盐是乙酸铜水合物(即Cu(CO2CH3)2·xH2O)。在一些实施例中，铜盐包含咪唑。在其他实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应在不存在铜盐的情况下进行。
在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丁腈、环丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、吗啉、1,4-二噁烷、乙二醇、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯仿。在一些实施例中，非质子溶剂是吡啶。在一些实施例中，非质子溶剂是亚烷基二醇，如亚甲基二醇、乙二醇或丙二醇。在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应使用非质子溶剂和醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的混合物进行。在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应使用亚烷基二醇(如亚甲基二醇、乙二醇或丙二醇)和醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的混合物进行。在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应使用乙二醇和异丙醇的混合物进行。
在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应在约50℃-130℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约80℃。在一些实施例中，式(a-6)的化合物或其盐与式(VI)的化合物的反应在约100℃-130℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约115℃。在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应在溶剂的回流温度下进行。
在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应在升高的压力下进行。在一些实施例中，反应的压力是从约1-10巴(约14.5-145psi)。
在一些实施例中，该式(a-6)的化合物或其盐与该式(VI)的化合物的反应使用流动化学进行。在一些实施例中，流动化学在升高的压力下进行，例如从约1-10巴(约14.5-145psi)。
在一些实施例中，本文提供了根据方案4制备式(11)的化合物或其盐的方法。
方案4.
在本文披露的合成方法的一些实施例中，式(11)的化合物的螺环上的C4位置处的绝对构型(其编号示于方案4中)由式(A1a)的化合物的硫原子处的绝对立体化学促进。在一些实施例中，式(11)的化合物的螺环上的C4位置处的(S)绝对构型由式(A1a)的化合物的硫原子处的(R)绝对立体化学促进，并在式(a-2a)、(a-5a)和(a-6)的化合物中继续使用。
在其他实施例中，式(11)的化合物或其盐的制备包括方案5中所示的反应。
方案5.
式(a-2)的亚磺酰基亚胺化合物可以使用例如DIBAL-H还原为式(a-3)的亚磺酰胺化合物，随后用酸处理，形成式(a-4)的胺化合物。然后可以使用例如DIBAL-H还原式(a-4)的化合物的酯部分，形成式(a-6)的化合物，并随后用于制备式(11)的化合物，如方案2和4所示。在一些实施例中，式(a-3)的化合物在C4处具有(S)绝对构型，并且式(a-4)的化合物在C4处具有(S)绝对构型。在一些实施例中，式(a-3)的化合物具有式(a-3a)的结构，并且式(a-4)的化合物具有式(a-4a)的结构。相应地，在一些实施例中，式(11)的化合物或其盐的制备包括方案6中所示的反应。
方案6.
式(a-3)的化合物
本文还提供了制备式(a-3)的化合物的方法
该方法包括使式(a-2)的化合物：
与还原剂反应形成式(a-3)的化合物。
在一些实施例中，式(a-3)的化合物具有式(a-3a)的结构：
在其他实施例中，式(a-3)的化合物具有式(a-3b)的结构：
在一些实施例中，该用于式(a-2)的化合物的反应的还原剂是有机氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。在一些实施例中，还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、LiBHEt3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、或硼氢化钾。在一些实施例中，还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。在一些实施例中，DIBAL-H作为纯液体使用。在一些实施例中，DIBAL-H用作四氢呋喃、甲苯、环己烷、庚烷或二氯甲烷的有机溶液。
在一些实施例中，该式(a-2)的化合物与该还原剂的反应使用非质子溶剂进行。在一些实施例中，非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。在一些实施例中，非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃或甲苯。在一些实施例中，非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。在一些实施例中，非质子溶剂是甲苯。
在一些实施例中，式(a-2)的化合物与还原剂的反应提供式(a-3)的化合物，其作为式(a-3a)和式(a-3b)的化合物的混合物。在一些实施例中，混合物包含约50％或更多的式(a-3a)的化合物和约50％或更少的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约50％-99％的式(a-3a)的化合物，例如约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％的式(a-3a)的化合物，和约1％-50％的式(a-3b)的化合物，例如约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约80％-99％的式(a-3a)的化合物，例如约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的式(a-3a)的化合物，和约1％-20％的式(a-3b)的化合物，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约90％或更多的式(a-3a)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约99％的式(a-3a)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约99％的式(a-3a)的化合物和约1％的式(a-3b)的化合物；约98％的式(a-3a)的化合物和约2％的式(a-3b)的化合物；约97％的式(a-3a)的化合物和约3％的式(a-3b)的化合物；约96％的式(a-3a)的化合物和约4％的式(a-3b)的化合物；约95％的式(a-3a)的化合物和约5％的式(a-3b)的化合物；约94％的式(a-3a)的化合物和约6％的式(a-3b)的化合物；约93％的式(a-3a)的化合物和约7％的式(a-3b)的化合物；约92％的式(a-3a)的化合物和约8％的式(a-3b)的化合物；约91％的式(a-3a)的化合物和约9％的式(a-3b)的化合物；或约90％的式(a-3a)的化合物和约10％的式(a-3b)的化合物。
式(a-4)的化合物
本文还提供了制备式(a-4)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括：
使式(a-3)的化合物：
与酸反应，形成该式(a-4)的化合物或其盐。
在一些实施例中，式(a-4)的化合物是盐。在一些实施例中，式(a-4)的化合物的盐是HCl、甲磺酸或HBr盐。在一些实施例中，式(a-4)的化合物的盐是HCl盐。在一些实施例中，式(a-4)的化合物的盐是甲磺酸盐。在一些实施例中，式(a-4)的化合物的盐是HBr盐。
在一些实施例中，用于式(a-3)的化合物的反应的酸是HCl、HBr、甲磺酸、三氟乙酸或乙酸。在一些实施例中，酸是HCl。在一些实施例中，HCl是通过乙酰氯、三甲基甲硅烷基氯或AlCl3与醇(如甲醇或乙醇)的反应原位产生的。
在一些实施例中，该式(a-3)的化合物与酸的反应使用醇作为溶剂进行。在一些实施例中，醇是乙醇、甲醇或异丙醇。在一些实施例中，醇是乙醇。在一些实施例中，醇是甲醇。在一些实施例中，使用醚和醇(如甲醇或乙醇)的混合物作为溶剂进行反应。在一些实施例中，醚是1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二乙醚。在一些实施例中，使用水作为溶剂进行反应。在一些实施例中，使用水和醇(如甲醇或乙醇)的混合物进行反应。在一些实施例中，使用双相溶剂系统进行反应。在一些实施例中，双相溶剂系统是水和2-甲基四氢呋喃的混合物。在一些实施例中，使用酸性双相溶剂系统(例如在水和2-甲基四氢呋喃的混合物中的HCl)进行反应。在一些实施例中，使用酸性乙酸乙酯作为溶剂(例如在乙酸乙酯中的HCl)进行该反应。在一些实施例中，使用酸性二噁烷作为溶剂(例如在二噁烷中的HCl)进行反应。
在一些实施例中，式(a-3)的化合物与酸的反应在约0-25℃的温度下进行。在一些实施例中，反应温度为约22℃。在一些实施例中，该反应在约0-100℃，例如约35℃-90℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(a-3)的化合物具有式(3a)的结构：
并且，式(a-4)的化合物具有式(a-4a)的结构：
在一些实施例中，使式(a-3)的化合物与酸反应以提供式(a-4)的化合物或其盐包含式(a-3a)和式(a-3b)的化合物的混合物。在一些实施例中，混合物包含约50％或更多的式(a-3a)的化合物和约50％或更少的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约50％-99％的式(a-3a)的化合物，例如约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％的式(a-3a)的化合物，和约1％-50％的式(a-3b)的化合物，例如约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约80％-99％的式(a-3a)的化合物，例如约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的式(a-3a)的化合物，和约1％-20％的式(a-3b)的化合物，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含至少约80％的式(a-3a)的化合物和不超过20％的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约80％或更多的式(a-3a)的化合物和20％或更少的式(a-3b)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约90％或更多的式(a-3a)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约99％的式(a-3a)的化合物。在一些实施例中，混合物包含约99％的式(a-3a)的化合物和约1％的式(a-3b)的化合物；约98％的式(a-3a)的化合物和约2％的式(a-3b)的化合物；约97％的式(a-3a)的化合物和约3％的式(a-3b)的化合物；约96％的式(a-3a)的化合物和约4％的式(a-3b)的化合物；约95％的式(a-3a)的化合物和约5％的式(a-3b)的化合物；约94％的式(a-3a)的化合物和约6％的式(a-3b)的化合物；约93％的式(a-3a)的化合物和约7％的式(a-3b)的化合物；约92％的式(a-3a)的化合物和约8％的式(a-3b)的化合物；约91％的式(a-3a)的化合物和约9％的式(a-3b)的化合物；或约90％的式(a-3a)的化合物和约10％的式(a-3b)的化合物。
尽管本文披露的合成反应已经使用溴作为式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(III)、(IV)的化合物及其变型的离去基团进行了描述，可以理解，其他离去基团可以用于实现类似的化学转化。可以使用的合适的离去基团包括但不限于其他卤素(如氯或碘)、磺酸酯(如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、以及全氟烷基磺酸酯(如三氟甲磺酸酯)。
因此，本文涵盖了式(a-1-A)、(a-2-A)、(a-3-A)、(a-4-A)、(a-5-A)、(a-6-A)、(III-A)和(IV-A)的化合物在化合物(11)或其盐的合成中的用途：
其中LG是如本文描述的合适的离去基团。
类似地，尽管本文披露的合成反应已经使用附接到式(a-2)、(a-3)、(a-5)、(A1)的化合物及其变型的硫原子上的叔丁基进行了描述，可以理解，其他基团(R’)可以用于实现类似的化学转化。可以使用的合适的R’基团包括但不限于其他烷基基团，如2-甲基丁基，和芳基基团，如对甲苯基。
因此，本文涵盖了式(a-2-B)、(a-3-B)、(a-5-B)和(A1-B)的化合物在化合物(11)或其盐的合成中的用途：
其中LG是如本文描述的合适的离去基团，并且R’是如本文描述的合适的部分。
此外，尽管本文披露的合成反应已经使用Boc(叔丁氧基羰基)作为式(9)的化合物及其变型的保护基团进行了描述，可以理解，其他保护基团可以用于实现类似的化学转化。可以使用的合适的保护基团包括但不限于苄基和苄氧基羰基。在一些实施例中，使用酸不稳定的保护基团。
相应地，本文涵盖了式(9-C)的化合物在化合物(11)或其盐的合成中的用途：
其中PG是如本文描述的合适的保护基团。
应当理解，本文披露的以游离碱或酸形式存在的任何化合物可以通过用适当的无机或有机碱或酸处理通过本领域技术人员已知的方法转化为其盐。类似地，本披露的化合物的盐可以通过标准技术转化为其游离碱或酸形式。相应地，适当时，本文披露的化合物的盐可以代替所述的游离碱或酸形式用于合成方法中。相反，适当时，本文披露的化合物的游离碱或酸形式可以代替所述的盐形式用于合成方法中。
组合物和使用方法
式(11)的化合物或其盐的组合物及该化合物或其盐在治疗或预防有需要的受试者中与SHP2调节相关的疾病中的用途描述于美国专利号10,590,090中，将其披露内容通过引用并入本文。
相应地，在一个方面，本文提供了在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据本文披露的任一种方法制备的式(11)的化合物或其盐。在一些实施例中，本文提供了在有需要的受试者中预防与SHP2调节相关的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据本文披露的任一种方法制备的式(11)的化合物或其盐。
在一些实施例中，本文提供了根据本文披露的任一种方法制备的式(11)的化合物或其盐在制造用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本文提供了根据本文披露的任一种方法制备的式(11)的化合物或其盐用于在有需要的受试者中治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的用途。在一些实施例中，本文提供了根据本文披露的任一种方法制备的式(11)的化合物或其盐用于在有需要的受试者中治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。
与SHP2调节相关的疾病的非限制性实例包括诺南综合征、莱普德综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、肺癌和结肠癌。
示例性实施例
通过以下实施例进一步描述本披露。在适当且实际的情况下，每个实施例的特征可与任何其他实施例组合。
实施例P1.一种制备式(7)的化合物的方法：
该方法包括：
使式(6)的化合物：
与还原剂反应形成式(7)的化合物。
实施例P2.如实施例P1所述的方法，其中该还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。
实施例P3.如实施例P1或P2所述的方法，其中该还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)、LiAlH4、LiBHEt3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化钾。
实施例P4.如实施例P3所述的方法，其中该还原剂是硼氢化锂。
实施例P5.如实施例P1-P4中任一项所述的方法，其中使用醇、非质子溶剂或其混合物作为溶剂进行该反应。
实施例P6.如实施例P5所述的方法，其中使用醇和非质子溶剂的混合物进行反应。
实施例P7.如实施例P5或P6所述的方法，其中该醇是乙醇、甲醇或异丙醇。
实施例P8.如实施例P5-P7中任一项所述的方法，其中该非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚(MBTE)、环戊基甲基醚、或1,4-二噁烷。
实施例P9.如实施例P5-P8中任一项所述的方法，其中使用甲醇和四氢呋喃的混合物进行反应。
实施例P10.如实施例P5-P8中任一项所述的方法，其中使用乙醇和四氢呋喃的混合物进行反应。
实施例P11.如实施例P1-P10中任一项所述的方法，其中该反应在约0至30℃的温度下进行。
实施例P12.如实施例P11所述的方法，其中该反应在约10℃至20℃的温度下进行。
实施例P13.一种制备式(7)的化合物的方法：
该方法包括使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应。
实施例P14.一种制备式(6)的化合物的方法：
该方法包括使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应形成式(6)的化合物。
实施例P15.如实施例P1-P12中任一项所述的方法，其中该式(6)的化合物通过以下来制备：使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应形成式(6)的化合物。
实施例P16.如实施例P13-P15中任一项所述的方法，其中R2是甲基或乙基。
实施例P17.如实施例P13-P16中任一项所述的方法，其中该脱保护剂是氟离子源、乙酰氯、N-碘代琥珀酰亚胺、HCl、乙酸、甲酸、磷酸、FeCl3、AlCl3、CeCl3、草酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或亚硫酰氯。
实施例P18.如实施例P17所述的方法，其中该脱保护剂是氟离子源。
实施例P19.如实施例P18所述的方法，其中该氟离子源是四正丁基氟化铵(TBAF)、NH4F、CsF、HF吡啶或HF·Et3N。
实施例P20.如实施例P19所述的方法，其中该氟离子源是四正丁基氟化铵(TBAF)。
实施例P21.如实施例P13-P20中任一项所述的方法，其中该式(5)的化合物与该脱保护剂的反应使用非质子溶剂进行。
实施例P22.如实施例P21所述的方法，其中用于该式(5)的化合物与该脱保护剂的反应的该非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚(MBTE)、环戊基甲基醚、或其混合物。
实施例P23.如实施例P22所述的方法，其中用于该式(5)的化合物与该脱保护剂的反应的该非质子溶剂是四氢呋喃。
实施例P24.如实施例P13-P23中任一项所述的方法，其中该式(5)的化合物与脱保护剂的反应在约0至25℃的温度下进行。
实施例P25.如实施例P24所述的方法，其中该式(5)的化合物与脱保护剂的反应在约15℃的温度下进行。
实施例P26.如实施例P13-P25中任一项所述的方法，其中该式(5)的化合物通过以下来制备：使式(3)的化合物：
与式(4)的化合物反应：
其中R2是C1-C6烷基，
形成式(5)的化合物。
实施例P27.如实施例P26所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应进一步包含碱。
实施例P28.如实施例P27所述的方法，其中该碱是二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)、四甲基哌啶锂(LiTMP)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)。
实施例P29.如实施例P28所述的方法，其中该碱是二异丙基氨基锂(LDA)。
实施例P30.如实施例P26-P29中任一项所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。
实施例P31.如实施例P30所述的方法，其中用于该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应的该非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。
实施例P32.如实施例P31所述的方法，其中用于该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应的该非质子溶剂是四氢呋喃。
实施例P33.如实施例P26-P32中任一项所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应在约0至-40℃的温度下进行。
实施例P34.如实施例P33所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应在约-15℃的温度下进行。
实施例P35.如实施例P26-P34中任一项所述的方法，其中该式(3)的化合物通过以下来制备：使式(2)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与还原剂反应形成式(3)的化合物。
实施例P36.如实施例P35所述的方法，其中R1是甲基或乙基。
实施例P37.如实施例P35或P36所述的方法，其中该用于式(2)的化合物的反应的还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。
实施例P38.如实施例P35-P37中任一项所述的方法，其中该用于式(2)的化合物的反应的还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)、LiAlH4、LiBHEt3、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化钾。
实施例P39.如实施例P38所述的方法，其中该用于式(2)的化合物的反应的还原剂是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
实施例P40.如实施例P35-P39中任一项所述的方法，其中该式(2)的化合物与该还原剂的反应使用非质子溶剂进行。
实施例P41.如实施例P40所述的方法，其中用于该式(2)的化合物与该还原剂的反应的该非质子溶剂是甲苯、甲基叔丁基醚(MBTE)、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、正己烷、环己烷、或其混合物。
实施例P42.如实施例P41所述的方法，其中用于该式(2)的化合物与该还原剂的反应的该非质子溶剂是甲苯、甲基叔丁基醚(MBTE)、或其混合物。
实施例P43.如实施例P35-P42中任一项所述的方法，其中该式(2)的化合物与还原剂的反应在约-20℃至-80℃的温度下进行。
实施例P44.如实施例P43所述的方法，其中该式(2)的化合物与还原剂的反应在约-30℃至-60℃的温度下进行。
实施例P45.如实施例P35-P44中任一项所述的方法，其中该式(2)的化合物通过以下来制备：使式(1)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与TBDMS-X反应，其中X是卤化物，
形成式(2)的化合物。
实施例P46.如实施例P45所述的方法，其中TBDMS-X是TBDMSCl或TBDMSBr。
实施例P47.如实施例P45或P46所述的方法，其中TBDMS-X是TBDMSCl。
实施例P48.如实施例P45-P47中任一项所述的方法，其中该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应进一步包含碱。
实施例P49.如实施例P48所述的方法，其中用于式(1)与TBDMS-X的反应的碱是NaOH、KOH、LiOH、NaHCO3、K2CO3或咪唑。
实施例P50.如实施例P49所述的方法，其中用于式(1)与TBDMS-X的反应的碱是咪唑。
实施例P51.如实施例P45-P50中任一项所述的方法，其中该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应使用非质子溶剂进行。
实施例P52.如实施例P51所述的方法，其中用于该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应的该非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。
实施例P53.如实施例P52所述的方法，其中用于该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应的该非质子溶剂是甲苯。
实施例P54.如实施例P45-P53中任一项所述的方法，其中该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应在约-10℃至50℃的温度下进行。
实施例P55.如实施例P54所述的方法，其中式(1)的化合物与TBDMS-X的反应在约0至25℃的温度下进行。
实施例P56.一种制备式(8)的化合物的方法：
该方法包括使根据实施例P1-P55中任一项所述的方法制备的式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯以及碱反应，形成该式(8)的化合物。
实施例P57.如实施例P56所述的方法，其中该磺酰氯或该酰氯是芳基磺酰氯、烷基磺酰氯或芳基酰氯。
实施例P58.如实施例P56或P57所述的方法，其中该磺酰氯或酰氯是对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、4-溴-苯磺酰氯、4-硝基-苯磺酰氯、1-萘甲酰氯、或2-萘甲酰氯。
实施例P59.如实施例P58所述的方法，其中该磺酰氯是对甲苯磺酰氯。
实施例P60.如实施例P56-P59中任一项所述的方法，其中用于式(7)与磺酰氯或酰氯反应的碱是NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、CsOH、NaHCO3、K2CO3或Cs2CO3。
实施例P61.如实施例P60所述的方法，其中用于式(7)与磺酰氯或酰氯反应的碱是NaOH。
实施例P62.如实施例P59-P61中任一项所述的方法，其中该式(7)与磺酰氯或酰氯以及碱的反应使用水和非质子溶剂的混合物进行。
实施例P63.如实施例P62所述的方法，其中用于该式(7)的化合物与该磺酰氯或该酰氯以及该碱的反应的非质子溶剂是甲基叔丁基醚(MBTE)、甲苯、环己烷、正庚烷、二异丙基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。
实施例P64.如实施例P63所述的方法，其中用于该式(7)的化合物与该磺酰氯或该酰氯以及该碱的反应的非质子溶剂是甲基叔丁基醚(MBTE)、甲苯、环己烷、正庚烷、二异丙基醚、或环戊基甲基醚。
实施例P65.如实施例P56-P64中任一项所述的方法，其中该式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯以及碱的反应在约-10℃至30℃的温度下进行。
实施例P66.如实施例P65所述的方法，其中该式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯以及碱的反应在约0℃的温度下进行。
实施例P67.一种制备式(9)的化合物的方法：
该方法包括使根据实施例P56-P66中任一项所述的方法制备的式(8)的化合物与氧化剂反应，形成该式(9)的化合物。
实施例P68.如实施例P67所述的方法，其中该氧化剂是戴斯-马丁高碘烷。
实施例P69.如实施例P67所述的方法，其中该氧化剂是(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)。
实施例P70.如实施例P67所述的方法，其中该氧化剂是三氧化硫吡啶络合物。
实施例P71.如实施例P69所述的方法，其中该式(8)的化合物与TEMPO的反应进一步包含(二乙酰氧基碘)苯或次氯酸钠。
实施例P72.如实施例P71所述的方法，其中该式(8)的化合物与TEMPO的反应进一步包含盐。
实施例P73.如实施例P72所述的方法，其中该盐是KBr、KCl或KI。
实施例P74.如实施例P73所述的方法，其中该盐是KBr。
实施例P75.如实施例P67-P74中任一项所述的方法，其中该式(8)的化合物与氧化剂的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂和水的混合物进行。
实施例P76.如实施例P75所述的方法，其中该式(8)的化合物与氧化剂的反应使用非质子溶剂和水的混合物进行。
实施例P77.如实施例P75或P76所述的方法，其中用于该式(8)的化合物与氧化剂的反应的该非质子溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、或其混合物。
实施例P78.如实施例P75-P77中任一项所述的方法，其中用于该式(8)的化合物与该氧化剂的反应的该非质子溶剂是二氯甲烷或乙腈。
实施例P79.如实施例P67-P78中任一项所述的方法，其中该式(8)的化合物与氧化剂的反应在约-10℃至30℃的温度下进行。
实施例P80.如实施例P79所述的方法，其中该式(8)的化合物与氧化剂的反应在约0至25℃的温度下进行。
实施例P81.如实施例P67-P80中任一项所述的方法，其中该式(9)的化合物不使用柱色谱法而制备。
实施例P82.一种制备式(10)的化合物或其盐的方法：
该方法包括使根据实施例P67-P81中任一项所述的方法制备的式(9)的化合物与酸反应，形成该式(10)的化合物或其盐。
实施例P83.如实施例P82所述的方法，其中该酸是HCl、草酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、HBr或甲磺酸。
实施例P84.如实施例P82或P83所述的方法，其中该酸是HCl。
实施例P85.如实施例P82-P84中任一项所述的方法，其中该盐是HCl盐、草酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、HBr盐或甲磺酸盐。
实施例P86.如实施例P85所述的方法，其中该盐是HCl盐。
实施例P87.如实施例P82-P86中任一项所述的方法，其中该式(9)的化合物与酸的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂和质子溶剂的混合物进行。
实施例P88.如实施例P87所述的方法，其中用于该式(9)的化合物与该酸的反应的该非质子溶剂是丙酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷或其混合物。
实施例P89.如实施例P88所述的方法，其中用于该式(9)的化合物与该酸的反应的该非质子溶剂是丙酮。
实施例P90.如实施例P87-P89中任一项所述的方法，其中该质子溶剂是醇。
实施例P91.如实施例P90所述的方法，其中该醇是甲醇、乙醇、异丙醇、或其混合物。
实施例P92.如实施例P82-P91中任一项所述的方法，其中该式(9)的化合物与酸的反应在约-10℃至30℃的温度下进行。
实施例P93.如实施例P92所述的方法，其中式(9)的化合物与酸的反应在约0至25℃的温度下进行。
实施例P94.一种制备式(10)的化合物HCl的方法，该方法包括以下步骤：
其中R1和R2各自独立地是甲基或乙基。
实施例P95.如实施例P82-P94中任一项所述的方法，其中该式(10)的化合物或其盐不使用柱色谱法而制备。
实施例P96.一种制备式(11)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括将根据实施例P82-P95中任一项制备的式(10)的化合物或其盐转化为式(11)的化合物或其盐。
实施例P97.一种式(6)的化合物：
实施例P98.如实施例P97所述的化合物，该化合物具有式(6a)：
实施例P99.如实施例P97所述的化合物，该化合物具有式(6b)：
实例
以下提供的实例和制备进一步说明和例示了本披露的化合物和合成方法。应当理解，本披露的范围不以任何方式受以下实例的范围限制。
以下缩写可能与本申请相关。
缩写
ACN：乙腈
aq.：水性
Boc：叔丁氧基羰基
Bu：丁基
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIPE：二异丙基醚
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMSO：二甲亚砜
EA或EtOAc：乙酸乙酯
EP：预期产物
eq.或equiv.：当量
Et：乙基
EtOH：乙醇
FA：甲酸
FCC：快速柱色谱法
GC：气相色谱法
h或hr：小时
HPLC：高效液相色谱法
LCMS：液相色谱-质谱法
LDA：二异丙基氨基锂
Me：甲基
MeOH：甲醇
MeTHF或2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃
MTBE：甲基叔丁基醚
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
OAc：乙酸盐
PE：石油醚
rt：保留时间
RT：室温
sat.：饱和
TBAF：四正丁基氟化铵
TBDMSCl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEMPO：(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
vol：体积
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
实例1-8提供了根据如下所示的一般反应方案用于制备化合物(10)或其盐的合成细节，其中R1和R2各自独立地是C1-C6烷基。
实例1a.(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(2a)的合成
条件1.向(S)-乳酸乙酯(10.0g，84.7mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中添加咪唑(6.3g，93.1mmol)并搅拌悬浮液直至获得澄清溶液。然后将混合物冷却至0℃，并分批添加固体TBDMSCl(14.0g，93.1mmol)，同时将温度保持在25℃以下。一旦添加完成，将悬浮液在25℃下搅拌16h，之后冷却至10℃并用水(30mL)淬灭。相分离后，将有机层进一步用水(2x30mL)洗涤，然后浓缩，以给出18.9g呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(2a)(96％产率)。
条件2.向(S)-乳酸乙酯(12.0g，101.6mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加咪唑(7.6g，111.7mmol)并搅拌悬浮液直至获得澄清溶液。然后将混合物冷却至0℃并滴加在甲苯中的50％w/w TBDMSCl(38.8mL，111.7mmol)，同时将温度保持在低于25℃。一旦添加完成，将悬浮液在25℃下搅拌16h，之后冷却至10℃并用水(30mL)淬灭。相分离后，将有机层进一步用水(2x 30mL)洗涤，然后浓缩，以给出22.4g呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(2a)(95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.33(q,1H),4.13(q,1H),1.27(d,3H),1.19(t,3H),0.88(s,9H),0.10(s,6H)。
实例1b.(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸甲酯(2b)的合成
向(S)-乳酸甲酯(10.0g，96.1mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中添加咪唑(7.2g，105.7mmol)并搅拌悬浮液直至获得澄清溶液。然后将混合物冷却至0℃并滴加在甲苯中的50％w/w TBDMSCl(36.8mL，105.7mmol)，同时将温度保持在低于25℃。一旦添加完成，将悬浮液在25℃下搅拌16h，之后冷却至10℃并用水(30mL)淬灭。相分离后，将有机层进一步用水(2x 30mL)洗涤，然后浓缩，以给出19.9g呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸甲酯(2b)(95％产率)。
实例2.(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(3)的合成
条件1.将(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(232.4g/L在MTBE中)和20％w/w DIBAL-H在甲苯溶液中的溶液泵送到连续搅拌罐反应器(CSTR)中。将反应温度设定在-56℃与-40℃之间，并且将停留时间设定在2与9分钟之间。用略微过量的DIBAL-H(相对于(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯从1.05至1.3当量)进行反应。用20％w/w罗谢尔盐水溶液淬灭CSTR输出物。相分离后，将水相用MTBE反萃取，并将合并的有机层浓缩至干燥，以给出呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(3)(80％产率)。
条件2.将(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(232.4g/L在甲苯中)和20％w/w DIBAL-H在甲苯溶液中的溶液泵送到连续搅拌罐反应器(CSTR)中。将反应温度设定在-56℃与-40℃之间，并且将停留时间设定在2与9分钟之间。用略微过量的DIBAL-H(相对于(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯从1.05至1.3当量)进行反应。用20％w/w罗谢尔盐水溶液淬灭CSTR输出物。相分离后，将水相用甲苯反萃取，并将合并的有机层浓缩至干燥，以给出呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(3)(82％产率)。
条件3.使用三个系列的连续搅拌罐反应器(CSTR)进行(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯的还原。将(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯溶液(46.5g/L在MTBE中)连续泵送到第一CSTR中，将其冷却至-40℃。在第二CSTR中，使冷试剂与20％w/w DIBAL-H在甲苯溶液中反应(反应温度：从-56℃至-40℃，停留时间：从2至9分钟，DIBAL-H，1.05当量至1.3当量)。在第三CSTR中用罗谢尔盐的20％w/w水溶液连续地淬灭反应混合物(淬灭温度：0-5℃)。相分离后，将水相用MTBE反萃取，并将合并的有机层浓缩至干燥，以给出呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(3)(83％产率)。
条件4.将(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(20.0g，86.1mmol)在MTBE(200mL)中的溶液冷却至-55℃。一旦达到此温度，小心地添加在甲苯溶液中的25％w/wDIBAL-H(69.5mL，103.3mmol)以不超过-50℃，并且将混合物搅拌15min，之后用罗谢尔盐的20％w/w水溶液(100mL)淬灭。相分离后，将水相用MTBE(2x 100mL)反萃取，并将合并的有机层浓缩至干燥，以给出13.8g呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(3)(85％产率)。
条件5.将(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(10g，43.1mmol)在甲苯(100mL)中的溶液冷却至-55℃。一旦达到此温度，小心地添加在甲苯溶液中的25％w/wDIBAL-H(34.8mL，51.7mmol)以不超过-50℃，并且将混合物搅拌15min，之后用罗谢尔盐的20％w/w水溶液(50mL)淬灭。相分离后，将水相用MTBE(2x 50mL)反萃取，并将合并的有机层浓缩至干燥，以给出6.7g呈无色油状物的(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(3)(82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.61(s,1H),4.09(q,1H),1.28(d,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
实例3.4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(5)的合成
将二异丙胺(5.0g，49.4mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至-30℃，并且逐滴添加在己烷中的1.6M丁基锂(29.5mL，46.9mmol)。添加后，将溶液加温至0℃并进一步搅拌30min。在这段时间之后，将混合物冷却至-10℃并且经2小时逐滴添加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯(11.6g，45.0mmol)而不超过-5℃。一旦添加完成，在-5℃下添加(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙醛(7.7g，41.0mmol)之前，将混合物在-5℃下再搅拌1小时。然后将所得混合物升温至20℃并搅拌1小时，之后用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭。相分离后，用MTBE(1x 30mL)反萃取水层，浓缩合并的有机层以除去THF，然后用5％w/w柠檬酸水溶液(30mL)、8％w/w碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤。然后将所得MTBE相浓缩，以给出12.8g呈淡黄色油状物的4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(5)(70％产率)。
实例4.(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6)
条件1.将4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(15.0g，33.7mmol)在THF(70mL)中的溶液冷却至15℃，并经1小时添加在THF中的1M四丁基氟化铵(37.1mL，37.1mmol)。将混合物在15℃下再搅拌1小时，并用8％w/w碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。相分离后，将水相用乙酸异丙酯(3x 30mL)反萃取，并将合并的有机相浓缩以除去THF。将所得乙酸异丙酯相用水(2x 30mL)洗涤以除去过量TBAF并浓缩直至固体(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6)沉淀。将悬浮液进一步浓缩至30mL，与正庚烷(30mL)合并，冷却至-20℃，并过滤以得到8.2g呈白色结晶固体的(6)(85％产率，为98:2非对映异构体混合物)。
条件2.将4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(10.0g，22.5mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至15℃，并经1小时添加在THF中的1M四丁基氟化铵(24.7mL，24.7mmol)。将混合物在15℃下再搅拌1小时，并用8％w/w碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。相分离后，将水相用2-MeTHF(3x 20mL)反萃取，并将合并的有机相浓缩以除去THF。将所得2-MeTHF相用水(2x 20mL)洗涤以除去过量TBAF并浓缩直至固体(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6)沉淀。将悬浮液进一步浓缩至20mL，冷却至-20℃，并过滤以得到5.3g呈白色结晶固体的(6)(83％产率，为98:2非对映异构体混合物)。
条件3.将4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(10.0g，22.5mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至15℃，并经1小时添加在THF中的1M四丁基氟化铵(24.7mL，24.7mmol)。将混合物在15℃下再搅拌1小时，并用8％w/w碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。相分离后，将水相用甲苯(3x 20mL)反萃取，并将合并的有机相浓缩以除去THF。将所得甲苯相用水(2x 20mL)洗涤以除去过量TBAF并浓缩直至固体(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6)沉淀。将悬浮液进一步浓缩至40mL，冷却至-20℃，并过滤以得到5.3g呈白色结晶固体的(6)(82％产率，为96:4非对映异构体混合物)。
条件4.将4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(12.0g，27.0mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至15℃，并经1小时添加在THF中的1M四丁基氟化铵(29.7mL，29.7mmol)。将混合物在15℃下再搅拌1小时，并用8％w/w碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。相分离后，将水相用二氯甲烷(3x 20mL)反萃取，并将合并的有机相浓缩以除去THF。将所得二氯甲烷相用水(2x 20mL)洗涤以除去过量TBAF并添加MTBE(40mL)直至固体(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6)沉淀。将悬浮液进一步浓缩至20mL，冷却至-20℃，并过滤以得到6.5g呈白色结晶固体的(6)(84％产率，为97:3非对映异构体混合物)。
条件5.将4-((2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙酯(10.0g，22.5mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至15℃，并经1小时添加在THF中的1M四丁基氟化铵(24.7mL，24.7mmol)。将混合物在15℃下再搅拌1小时，并用8％w/w碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭。相分离后，将水相用乙酸乙酯(3x 20mL)反萃取，并将合并的有机相浓缩以除去THF。将所得乙酸乙酯相用水(2x 20mL)洗涤以除去过量TBAF并浓缩直至固体(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6)沉淀。将悬浮液进一步浓缩至30mL，冷却至-20℃，并过滤以得到5.6g呈白色结晶固体的(6)(87％产率，为95:5非对映异构体混合物)。
(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6)的表征数据。96.2:3.8非对映异构体混合物的反相HPLC(柱：Waters Xbridge C18，150*4.6mm，3.5μm，UV 200nm，流速：1mL/min，流动相(A：水(0.1％ FA)，B：乙腈(0.1％ FA))，梯度：4min 5％ B，20min 80％ B)在rt 13.588min(3.83％)和14.152min(96.17％)产生两个峰。98.7:1.3非对映异构体混合物的反相手性HPLC(柱：AY-H Chiralpak，150*4.6mm，5μm，UV 210nm，流速：2mL/min，流动相(A：正己烷，B：异丙醇，10％ B))在rt 3.307min(98.53％)和4.511min(1.47％)产生两个峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.78(d,1H),4.22(m,1H),3.68(m,2H),3.55(m,2H),3.15(m,1H),1.75(m,1H),1.65(m,1H),1.55(m,2H),1.4(s,9H),1.35(d,3H)。
实例5.4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)
条件1.将(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(20.0g，70.1mmol)在THF(120mL)中的溶液冷却至10℃，并经3小时滴加在THF中的4MLiBH4(35.1mL，140.2mmol)。一旦添加完成，向混合物中添加MeOH(20mL)并在20℃下再搅拌3h。在这段时间之后，将混合物在5℃下轻轻倾倒在水性柠檬酸盐缓冲液pH 3.5(60mL)上，并且再搅拌1小时。然后通过蒸馏除去THF，水相用2-MeTHF(3x 60mL)萃取。将合并的有机层用8％w/w碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤，并浓缩以得到19.3g呈无色粘性油状物的4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)(95％产率)。
条件2.将(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(10.0g，35.0mmol)在THF(40mL)/MeOH(20mL)中的溶液冷却至10℃，并经3小时滴加在THF中的4M LiBH4(17.5mL，70.0mmol)。在20℃下再搅拌3小时后，将混合物在5℃下轻轻倒入20％w/w乙酸水溶液(20mL)中并再搅拌1小时。然后通过蒸馏除去THF，水相用2-MeTHF(3x30mL)萃取。将合并的有机层用8％w/w碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，并浓缩以得到9.4g呈无色粘性油状物的4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)(93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.77(q,1H),4.62(d,1H),4.50(d,1H),3.77(q,1H),3.50(m,4H),3.18(t,1H),3.12(m,2H),1.60(m,2H),1.39(m,11H),1.12(d,3H)。
条件3.
将(3S)-4-羟基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(10.0g，35.0mmol)在THF(40mL)/EtOH(20mL)中的溶液冷却至10℃，并经3小时滴加在THF中的LiBH4 4M(17.5mL，70.0mmol)。在20℃下再搅拌3小时后，将混合物在5℃下轻轻倒入水性柠檬酸盐缓冲液pH 3.5(20mL)中并再搅拌1小时。然后通过蒸馏除去THF，水相用2-MeTHF(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用8％w/w碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，并浓缩以得到9.1g呈无色粘性油状物的4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)(90％产率)。
实例6.(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)
条件1.在5℃下，向4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15.0g，51.8mmol)在水(450mL)中的溶液中添加NaOH(8.3g，207.2mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(24.7g，129.5mmol)在MTBE(150mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌16h，同时通过用另外的NaOH漂洗保持pH高于12。通过蒸馏除去MTBE后，添加正庚烷(50mL)并将混合物再搅拌1小时。在相分离(丢弃有机相)之后，将水相用甲苯(3x 200mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩，以给出9.8g呈无色粘性油状物的(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)(70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(m,5H),3.25(d,1H),2.98(bs,2H),1.61(m,1H),1.35(m,12H),1.18(d,3H)。
条件2.在10℃下，向4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.0g，41.4mmol)在水(350mL)中的溶液中添加NaOH(6.6g，165.8mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(19.8g，103.6d mmol)在甲苯(120mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌16h，同时通过用另外的NaOH漂洗保持pH高于12。在相分离之后，将水相用另外的甲苯(2x 120mL)反萃取，并且将合并的甲苯层浓缩，以给出8.2g呈无色粘性油状物的(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)(73％产率)。
条件3.在10℃下，向4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，34.5mmol)在水(300mL)中的溶液中添加NaOH(5.5g，138.2mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(16.5g，86.3mmol)在环己烷(300mL)中的溶液，并且将所得混合物搅拌16h，通过用另外的NaOH漂洗保持pH高于12。在相分离(丢弃有机相)之后，将水相用甲苯(3x 150mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩，以给出5.6g呈无色粘性油状物的(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)(60％产率)。
条件4.在10℃下，向4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.0g，41.4mmol)在水(200mL)中的溶液中添加NaOH(6.6g，165.8mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(19.8g，103.6mmol)在正庚烷(200mL)中的溶液，并且将所得混合物搅拌16h，通过用另外的NaOH漂洗保持pH高于12。在相分离(丢弃有机相)之后，将水相用甲苯(3x 150mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩，以给出7.6g呈无色粘性油状物的(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)(68％产率)。
条件5.在10℃下，向4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g，27.6mmol)在水(200mL)中的溶液中添加NaOH(4.4g，110.5mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(13.2g，69.1mmol)在二异丙基醚(200mL)中的溶液，并且将所得混合物搅拌16h，通过用另外的NaOH漂洗保持pH高于12。蒸馏除去二异丙基醚，添加正庚烷(50mL)，再搅拌混合物1小时。在相分离(丢弃有机相)之后，将水相用甲苯(3x 100mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩，以给出5.4g呈无色粘性油状物的(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)(72％产率)。
条件6.在10℃下，向4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.0g，41.4mmol)在水(300mL)中的溶液中添加NaOH(6.6g，165.8mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(19.8g，103.6mmol)在环戊基甲基醚(300mL)中的溶液，并且将所得混合物搅拌16h，通过用另外的NaOH漂洗保持pH高于12。通过蒸馏除去环戊基甲基醚，添加正庚烷(100mL)，将混合物再搅拌1小时。在相分离(丢弃有机相)之后，将水相用甲苯(3x 200mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩，以给出8.0g呈无色粘性油状物的(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)(71％产率)。
条件7.在10℃下，向4-((2S)-1,2-二羟基丙基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g，27.6mmol)在水(250mL)中的溶液中添加NaOH(4.4g，110.5mmol)，随后经6小时分5批添加固体对甲苯磺酰氯(13.2g，69.1mmol)，并将所得混合物搅拌16h，同时通过用另外的NaOH漂洗保持pH高于12。然后添加正庚烷(50mL)，再搅拌混合物1小时。在相分离(丢弃有机相)之后，将水相用甲苯(3x 150mL)萃取，并且将合并的有机层浓缩，以给出5.3g呈无色粘性油状物的(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(8)(71％产率)。
实例7.(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)
条件1.
在0℃下，向(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(5.0g，18.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中分批添加戴斯-马丁高碘烷(8.2g，19.3mmol)并将所得混合物保持至RT并在用8％w/w碳酸氢钠水溶液(50mL)和焦亚硫酸钠(4.0g，21.0mmol)淬灭之前进一步搅拌4小时。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 20mL)反萃取，并将合并的有机层浓缩，以给出4.5g呈淡黄色粘性油状物的(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)(90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.23(d,1H),3.925(d,1H),3.77(d,1H),3.70(m,2H),3.12(bs,1H),2.85(bs,1H),1.35(m,13H),1.18(d,3H)。
条件2.
在0℃下，向(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(10.0g，36.8mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加TEMPO(0.6g，3.7mmol)，随后添加(二乙酰氧基碘)苯(12.4g，38.6mmol)。将所得混合物保持至RT并在用8％w/w碳酸氢钠水溶液(30mL)和焦亚硫酸钠(8.0g，42.0mmol)淬灭之前进一步搅拌16小时。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 30mL)反萃取，并将合并的有机层浓缩，以给出8.3g呈淡黄色粘性油状物的(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)(84％产率)。
条件3.在0℃下，向(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(10.0g，36.8mmol)在乙腈(40mL)/水(40mL)中的溶液中添加TEMPO(0.6g，3.7mmol)，随后添加(二乙酰氧基碘)苯(12.4g，36.8mmol)。将所得混合物保持至RT并在用8％w/w碳酸氢钠水溶液(30mL)和焦亚硫酸钠(8.0g，42.0mmol)淬灭之前进一步搅拌16小时。相分离后，将水层用MTBE(2x 40mL)反萃取，并将合并的有机层浓缩，以给出8.5g呈淡黄色粘性油状物的(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)(86％产率)。
条件4.
在0℃下，向(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(15.0g，55.2mmol)在乙腈(70mL)/水(70mL)中的溶液中添加TEMPO(0.9g，5.6mmol)，随后添加10％w/w次氯酸钠水溶液(45.0g，60.7mmol)。将所得混合物保持至RT并在用焦亚硫酸钠(12.4g，65.0mmol)淬灭之前进一步搅拌16小时。相分离后，将水层用MTBE(2x 70mL)反萃取，并将合并的有机层浓缩，以给出12.3g呈淡黄色粘性油状物的(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)(83％产率)。
条件5.
在0℃下，向(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(6.0g，22.1mmol)在二氯甲烷(30mL)/水(30mL)中的溶液中添加TEMPO(0.34g，2.2mmol)，随后添加溴化钾(2.9g，24.3mmol)和次氯酸钠水溶液(1.8g，24.3mmol)。将所得混合物保持至RT并在用焦亚硫酸钠(5.1g，27.0mmol)淬灭之前进一步搅拌16小时。相分离后，将水层用二氯甲烷(2x 30mL)反萃取，并将合并的有机层浓缩，以给出4.8g呈淡黄色粘性油状物的(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)(81％产率)。
条件6.
将(3S)-4-羟基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(32.0g，118.0mmol)溶解于DCM(640mL)。添加二异丙基乙胺(60.9g，471.22mmol)并且将所得淡黄色溶液冷却至15℃。在另一个烧瓶中，在室温下将三氧化硫吡啶络合物(37.6g，236.24mmol)分批添加至DMSO(111g，1.42mol)中并搅拌60min。将所得溶液经2h添加至化合物(8)在DIPEA/DCM溶液中的溶液中，同时保持15℃。添加后，将反应混合物在相同温度下搅拌2h，并且然后冷却至5℃。通过添加15％w/w柠檬酸水溶液(250mL)直至pH 4-5将反应淬灭，同时保持温度低于10℃。分离两层后，将有机层在减压下浓缩，并且将水层用DIPE(320mL)萃取。将合并的有机层用水(3x 90mL)和25％w/w NaCl水溶液(90mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到30.2g的呈黄色油状物的(9)(95％产率)。
(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(9)的表征数据。99.7:0.3对映异构体混合物的直接相手性HPLC(柱：AY-HChiralpak，150mm*4.6mm，5μm，柱温度：40℃，UV：210nm，流速：2mL/min，注射体积：20μL，样品浓度：5mg/mL，稀释剂：异丙醇，流动相(A：正己烷，B：异丙醇，10％ B))在rt 4.427min(99.71％)和5.871min(0.29％)产生两个峰。
实例8.(S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮盐酸盐(10)·HCl
条件1.在0℃下，向(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(20.0g，74.3mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(46.5mL，185.8mmol)，并将混合物保持至RT并进一步搅拌12h，之后通过过滤收集所得固体。获得呈白色固体的产物(S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(10)·HCl(13.0g，85％产率)。
条件2.在0℃下，向(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(16.0g，59.4mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中添加在水中的12M HCl(9.9mL，118.8mmol)，并将混合物保持至RT并进一步搅拌12h，之后通过过滤收集所得固体。获得呈白色固体的产物(S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(10)·HCl(9.8g，80％产率)。
条件3.在0℃下，向(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(20.0g，74.3mmol)在丙酮(120mL)中的溶液中添加在EtOH中的HCl 13％w/w(45.9g，163.4mmol)，并将混合物保持至RT并进一步搅拌12h，之后通过过滤收集所得固体。获得呈白色固体的产物(S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(12.7g，83％产率)。
条件4.在0℃下，向(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(16.0g，59.4mmol)在丙酮(65mL)中的溶液中添加在MeOH中的HCl 15％w/w(31.8g，130.7mmol)，并将混合物保持至RT并进一步搅拌12h，之后通过过滤收集所得固体。获得呈白色固体的产物(S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(9.8g，80％产率)。
条件5.在0℃下，向(S)-3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(16.0g，59.4mmol)在丙酮(80mL)中的溶液中添加在i-PrOH中的HCl 10％w/w(47.7g，130.7mmol)，并将混合物保持至RT并进一步搅拌12h，之后通过过滤收集所得固体。获得呈白色固体的产物(S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(10.6g，87％产率)。
(S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮盐酸盐(10)·HCl的表征数据。游离碱释放并萃取到有机相(DCM)中后的GC(柱：RTX-5Amine，30m x 0.53μm，3μm，梯度温度：在100℃下保持3min，速率10℃/min至220℃并且保持5min，速率20℃/min至280℃保持10分钟，流速：3.0mL/min，注射器温度：280℃，注射体积：1μL，分流比：1-10，FID检测器温度：280℃，FID空气流速：400mL/min，FID H2流速：40mL/min，FID尾吹气流速：25mL/min)在rt10.061min(99.44％)产生峰。99.1:0.9对映异构体混合物的用苯甲酰氯衍生化后的直接相手性HPLC(柱：AY-HChiralpak，150mm*4.6mm，5μm，柱温度：40℃，UV：205nm，流速：2mL/min，注射体积：10μL，样品浓度：1mg/mL，流动相(A：正己烷，B：乙醇，20％ B))在rt 6.392min(0.92％)和7.232min(99.08％)产生两个峰。
实例9-18提供了根据以下所示的一般反应方案将化合物(10)或其盐转化为化合物(11)的细节。细节还提供于PCT申请号PCT/US2021/064040中，其披露内容通过引用并入本文。
实例9.(S)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(a-1))的制备。
化合物(a-1)通过上述方案中所示的一系列反应制备。简言之，化合物(IV)通过化合物(III)与POBr3的反应来制备。接着，将化合物(10)或其盐与化合物(IV)偶联以给出化合物(a-1)。
化合物(III)的合成。
途径A.化合物(III)可以根据美国专利号10,590,090中描述的程序制备，如以下方案中所示。
途径B.根据以下方案制备化合物(III)。在这个反应中，水合的酮丙二酸酯代替以上途径A的酮丙二酸酯。
步骤1.(c-III)的合成。
向1500-L反应器中装入EtOH(810kg，5vol)。将反应器排空并用氮气气氛回填两次。向反应器中装入丙烷-1,2-二胺(a-III)(68.4kg，922.8mol，1.05equiv)。将所得混合物冷却至-8℃至-15℃。然后经4小时以十五等份向反应器中装入2,2-二羟基丙二酸二乙酯(b-III)(168.9kg，878.9mol，1.0equiv)，同时保持温度为-10℃-0℃。将反应混合物在-10℃至0℃下保持2小时，在此期间有白色固体沉淀，并且在此时GC监测显示第一次反应完成。将反应混合物加温至60℃-65℃，在此期间形成澄清溶液。将反应混合物在60℃-65℃下保持15小时，此时HPLC监测显示第二次反应完成。
将反应冷却至25℃-35℃，并且然后蒸馏至约1.2vol，同时保持温度低于45℃。将浓缩物经1小时冷却至0-5℃，并且然后保持在0-5℃持续1小时。经1小时向该混合物中装入甲基叔丁基醚(MTBE)(63.0kg，0.5vol)，同时保持温度为0-5℃。将所得混合物在0-5℃下保持1小时，并且然后过滤，用EtOH/MTBE(2x 1:1(v/v)，68.0kg)洗涤滤饼。将滤饼在40℃-45℃下在减压下干燥13小时，以得到呈砖红色固体的3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(c-III)(32.9kg，99.1％a/a HPLC纯度，96.9％w/w qNMR测定，21％测定校正的产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(br s,1H),7.36(s,1H),4.26(q,J＝7Hz,2H),2.24(s,3H),1.26(t,J＝6Hz,3H)。
步骤2.化合物(III)的合成。
向1000-L反应器中装入3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(c-III)(32.9kg，96.9％w/w测定，175.0mol，1.0equiv)和DCM(450kg，10vol)。将反应器排空并用氮气气氛回填两次。经2.5小时以五等份向反应器中装入NBS(32.1kg，180.4mol，1.03equiv)，同时保持温度为20℃-30℃。将反应混合物在20℃-30℃下保持1小时，此时装入更多的NBS(400g，2.2mol，0.01equiv)，同时保持温度为20℃-30℃。将反应混合物在20℃-30℃下保持0.5小时，此时HPLC监测显示反应完成。
向该反应中装入5％w/w NaHSO3水溶液(160kg，5vol)。分离各层。将有机层用水(160kg，5vol)、盐水(160kg，5vol)洗涤，然后过滤。将滤液浓缩至约2vol(约70L)。向浓缩物中添加MTBE(45kg，2.0vol)。将混合物浓缩至约2vol(约70L)。经1.5小时，向浓缩物中添加正庚烷(112kg，5vol)，同时保持温度为10℃-20℃。将所得悬浮液在10℃-20℃下保持1小时，并且然后过滤。将滤饼在40℃-45℃下干燥5小时，以得到呈浅橙色固体的6-溴-3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(III)(37.8kg，99.6％a/a HPLC纯度，81％测定校正产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(br s,1H),4.51(q,J＝7Hz,2H),2.66(s,3H),1.44(t,J＝6Hz,3H)。
MS(ESI+)：计算值，260.00；发现值，260.7。
化合物(IV)的合成。
根据以下方案制备化合物(IV)。
合成A.在20℃-30℃下，将化合物(III)(60g，1equiv.)用在DCM(450mL)中的POBr3(85.7g，1.3equiv.)和DMF(2.7g，0.16equiv.)处理90h。向反应混合物中添加K2CO3(1320g，10％溶液)并将有机层用水洗涤。在减压下除去溶剂，得到化合物(IV)(75.6g，94％产率)。
合成B.向反应器中装入DCM(458kg)、POBr3(58.0kg，1.3equiv)和DMF(2.2kg，0.2equiv)。将混合物在20℃-30℃下保持1小时。然后向反应器中装入6-溴-3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(III)(40.0kg，1equiv)和另外DCM(22kg)。将反应加热至30℃-40℃并在该温度下保持60小时，此时UPLC监测显示反应完成。
然后将反应冷却至20℃-30℃。向反应器中装入10％w/wK2CO3水溶液(851kg)，同时保持温度低于30℃。分离各层并且将水层用DCM(280kg)萃取。将合并的有机层用水(2x220kg)洗涤，然后在≤35℃下在减压下浓缩至约4vol以得到作为DCM溶液的3,6-二溴-5-甲基吡嗪-2-甲酸乙酯(IV)(160.4kg，98.3％a/a UPLC纯度，30.0％w/w测定，97％测定校正产率)。
化合物(a-1)的合成。
根据以下方案制备化合物(a-1)。
将化合物(10)(200g，1equiv.)用在丙酮(1400mL)中的化合物(IV)(135g，1.05equiv.)和三乙胺(156.2g，2.5equiv.)处理。在20℃-30℃下搅拌20h后，在15℃-25℃下添加乙酸(18.5g，0.5equiv.)。接下来，缓慢添加水(1400mL)并且将反应混合物在20℃-30℃下搅拌1.5h。将所得固体通过过滤分离并用水/丙酮(1:1v/v)洗涤以得到化合物(a-1)(236.5g，91.3％产率)，其手性纯度>99％。
实例10.6-溴-3-[(3S)-4-[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(亚磺酰基亚胺化合物(a-2b))的制备。
如下文和实例11中详细描述的，亚磺酰基亚胺化合物(a-2b)和(a-2a)分别由化合物(a-1)和(S)-亚磺酰胺(A1b)或(R)-亚磺酰胺(A1a)制备。在所研究的每一种方法中，除了相应的异丙酯外，还形成了预期的产物(“EP”或“化合物(a-2a)”或“化合物(a-2b)”)。如实例14所示，异丙酯的存在不影响随后分子的合成，因为两种酯(乙基和异丙基)最终都被还原成相应的醇。因此，不必纯化含有化合物(a-2a)或化合物(a-2b)的产物以除去相应的异丙酯。
方法1-3(小规模试验)。进行三次小规模合成以确定待使用的钛试剂的最佳量。如下表1中总结的，在转化率或杂质分布方面没有出现大缺陷，并且选择2当量的Ti(OEt)4用于大规模合成。
表1.
方法4(大规模)。在室温下，在N2下，在10mL小瓶中引入(S)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(a-1))(500mg，1.21mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(2mL)。经2min，向黄色溶液中滴加Ti(OEt)4(96％，530μL，2.43mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。然后经2min，向该溶液中滴加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(S)(A1b)(162mg，1.33mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。然后将所得黄色溶液加热至80℃持续24h，直到转化率达到89％。然后使用冰浴将反应混合物冷却至0-5℃。
向冷却的反应混合物中添加柠檬酸水溶液(2.5mL，1M，5vol.)。向稠悬浮液中添加2-甲基四氢呋喃(2.5mL，5vol.)。该反应混合物变成稀悬浮液，将其过滤。将固体用2-甲基四氢呋喃(2.5mL，4x 5vol.)洗涤4次以回收所有EP。分离各层，并且将有机层用柠檬酸水溶液(1M，5mL，2x 10vol.)洗涤两次并且用水(5mL，4x 10vol.)洗涤四次。可替代地，如实例3所述，使用水代替柠檬酸水溶液进行后处理程序。
将有机层浓缩至干燥以得到粗物质(655mg)，其通过快速色谱法纯化以获得呈黄色油状物的预期产物(“EP”或化合物(a-2b))(在乙酯和异丙酯以85/15比例的混合物中)(472mg，63％产率(乙酯))。
产物使用以下分析：LCMS(UPLC柱Acquity UPLC CSH C18，2.1x 50mm，1.7μm；洗脱液A＝H2O+0.02％ HCOOH；洗脱液B＝CH3CN+0.02％ HCOOH；烘箱温度＝55℃；梯度：t0 2％B，t4.5 min 98％ B，t5 min2％B；流速＝1mL/min；电喷雾电离模式-毛细管，3kV样品锥15/30V)。LCMS分析显示在514(乙酯)和528(异丙酯)处有峰。
实例11.6-溴-3-[(3S)-4-[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(亚磺酰基亚胺化合物(a-2a))的制备。
小规模合成。亚磺酰基亚胺化合物(a-2a)是按照与实例10中用于(S)-亚磺酰胺相同的方案由(R)-亚磺酰胺(A1a)制备的。(R)(化合物(a-2a))和(S)(化合物(a-2b))非对映异构体的保留时间相似，其中(R)-亚磺酰胺类似物(化合物(a-2a))极性稍小。
大规模合成。在室温下，在N2下，在250mL圆底烧瓶中引入(S)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(a-1))(5g，12.1mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(25mL)。经15min，向该黄色溶液中逐滴添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(R)(A1a)(2.94g，24.3mmol，2eq.)在2-无水甲基四氢呋喃(12.5mL)中的溶液。经20min，向黄色溶液中滴加Ti(OEt)4(99.99％，4.6mL，21.8mmol，1.8eq.)在无水2-甲基四氢呋喃(12.5mL)中的溶液。然后将所得澄清黄色溶液在80℃下加热15h，并且观察到完全转化。然后将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中添加柠檬酸水溶液(30mL，1M)。反应混合物变成稀悬浮液，将其在纸板上过滤。将固体用2-甲基四氢呋喃(20mL，4x 4vol.)洗涤4次。分离各层，并且将有机层用柠檬酸水溶液(30mL，1M，2x 6vol.)洗涤两次并且用水(30mL，4x 6vol.)洗涤四次。将有机层浓缩至干，以得到含有化合物(a-2a)的粗产物(6.24g)和约10％-20％相应的异丙酯。可替代地，使用水代替柠檬酸水溶液进行后处理程序。简而言之，一旦反应完成，将混合物冷却至20℃-25℃，并将水(8equiv.，相对于Ti(OEt)4)添加到橙色溶液中。将悬浮液经垫过滤，并将滤饼用MeTHF(4*5vol)洗涤。将黄色滤液保持为含有化合物(a-2a)和相应异丙酯的MeTHF溶液。
使用与实例10中所述用于化合物(a-2b)相同的LCMS条件分析粗产物。LCMS分析显示在514处的峰(乙酯)以及在528处的杂质峰(异丙酯)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)4.88(q,J＝6.4Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(q,J＝9.5Hz,2H),3.68-3.90(m,2H),3.02-3.21(m,2H),2.48(s,3H),1.56-1.87(m,4H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.33(m,3H),1.17(s,9H)。
实例12.(R/S)-N-[(3S,4S)-8-[5-溴-3-(羟基甲基)-6-甲基-吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(化合物(a-3a)和化合物(a-3b’))的制备。
方法1-8–还原(R)-亚磺酰基亚胺(化合物(a-2a))。在不同条件下，使用四种不同的还原剂检查(R)-亚磺酰基亚胺(化合物(a-2a))的还原(表2)。方法1-4改变还原剂，并且方法5-8检查温度对DIBAL-H还原的影响。
表2.
方法9-13–还原(S)-亚磺酰基亚胺(化合物(a-2b))。使用四种不同的还原剂检查(S)-亚磺酰基亚胺(化合物(a-2b))的还原(表3)。
表3.
化合物(a-3b)，EP(乙酯)，3S(Me)，4S(NH)：Rt1＝3.31min(9.1％)；化合物(a-3b’)，EP(乙酯)，3S(Me)，4R(NH)：Rt2＝3.40min(66.2％)；化合物(a-3b’)，异丙酯，3S(Me)，4R(NH)：Rt3＝3.59min(9.1％)；化合物(a-3b)异丙酯，3S(Me)，4S(NH)：Rt6＝3.5min(1.1％)。
方法14–用DIBAL-H还原(R)-亚磺酰基亚胺(扩大规模)。在室温下，在N2气氛下，在3颈圆底烧瓶中引入6-溴-3-[(3S,4Z)-4-[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(a-2a))(1.0091g，1.4mmol)和MeTHF(10mL)。将反应混合物冷却至-78℃，并且然后添加DIBAL-H(2.1mL，1M在THF中)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h并用罗谢尔盐淬灭。分离有机层并浓缩至干，然后快速色谱法纯化(CH2Cl2/丙酮)。分离出呈黄色油状物的化合物(a-3a)(571mg，79％)。LCMS分析显示在516处的峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,300K)δppm 5.10(d,J＝10.8Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(t,J＝6.2Hz,1H),3.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(br d,J＝13.7Hz,1H),3.60(br d,J＝13.7Hz,1H),3.50(d,J＝8.8Hz,1H),3.41(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),3.03-3.21(m,2H),2.48(s,3H),1.69-1.85(m,2H),1.49-1.64(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(s,9H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例13.氨基化合物(a-4)的制备。
在室温下，在3颈圆底烧瓶中引入6-溴-3-[(3S,4S)-4-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(a-3a))(92％，430mg，0.76mmol，1eq.)和EtOH(3.7mL)。将反应混合物冷却至0-5℃，然后添加0.87mL HCl(1.25M EtOH，1.09mmol，1.5eq.)。使反应混合物回到室温并搅拌1小时，然后直接浓缩至干，得到胺化合物(a-4)(S形式)(381mg，94％产率(粗产物))。LCMS分析显示在412处的峰。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.60-8.24(m,3H)4.29-4.36(m,2H)4.15-4.23(m,1H)3.83-3.87(m,1H)3.58-3.80(m,3H)3.39-3.43(m,1H)2.97-3.16(m,2H)2.49(s,3H)1.52-1.83(m,4H)1.29-1.34(m,3H)1.18-1.22(m,3H)。
实例14.化合物(a-5a)的制备。
如以上在实例10中所讨论的，亚磺酰基亚胺化合物(a-2b)和(a-2a)分别由(S)-6-溴-5-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-甲酸乙酯(化合物(a-1))和(S)-亚磺酰胺(A1b)或(R)-亚磺酰胺(A1a)制备。在所研究的每一种方法中，除了相应的异丙酯外，还形成了预期的产物(“EP”或“化合物(a-2a)”或“化合物(a-2b)”)。为了证明两种酯(乙基和异丙基)可以在混合物中一起还原成相应的醇，通过色谱法将少量化合物(a-2a)的混合产物纯化成乙酯和异丙酯级分。接下来，对所有三种产物进行还原反应：(1)分离的异丙酯；(2)分离的乙酯；和(3)酯(乙基和异丙基)的混合物。如下所示，异丙酯的存在不影响还原成相应的醇。
方法1-异丙酯的还原。在N2气氛下，在20mL小瓶中引入6-溴-3-[(3S,4Z)-4-[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸异丙酯(465mg，0.879mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(5mL)。向冷却至-20℃的黄色溶液中添加DIBAL-H(1.5mL，1MTHF，1.5mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1.5hr。LCMS监测显示亚磺酰基-亚胺部分的完全转化。在-20℃下每1h 20min引入三次另外量的DIBAL-H(3x1.5mmol)，以使异丙酯完全转化为相应的醇。
一旦转化完成，向黄色反应混合物中添加罗谢尔盐(10mL，20vol.)。允许反应混合物达到室温。将稠悬浮液在室温下搅拌过夜。分离各层，并将有机层用罗谢尔盐溶液(10mL，20vol.)洗涤两次。将澄清的黄色有机层干燥并浓缩至干，得到粗化合物(a-5a)(478mg，97％产率)。LCMS分析证实了预期产物。
方法2–化合物(a-2a)/异丙酯混合物的还原。在N2气氛下，在20mL小瓶中引入乙酯和异丙酯混合物(1:1)(280mg)和无水2-甲基四氢呋喃(2.8mL)。向冷却至-20℃的黄色溶液中添加DIBAL-H(0.81mL，1M THF，0.815mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1h。LCMS监测显示亚磺酰基亚胺部分完全还原。在-20℃下，每1h，引入两次另外量的DIBAL-H(2x0.815mmol)以使酯(乙酯和异丙酯)完全转化为相应的醇(化合物(a-5a))。
一旦转化完成，向黄色反应混合物中添加罗谢尔盐(2.8mL，10vol.)，并允许反应混合物达到室温。将悬浮液在室温下搅拌过夜。分离各层，并将有机层用罗谢尔盐溶液(2.8mL，2x10 vol.)洗涤两次。将澄清的黄色有机层干燥并浓缩至干，得到粗化合物(a-5a)(263mg，92％产率)。LCMS分析证实了预期产物。
方法3–乙酯(化合物(a-2a))的还原。在N2气氛下，在100mL 4颈圆底烧瓶中引入6-溴-3-[(3S,4Z)-4-[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酸乙酯(95％，1.99g，3.66mmol)和无水2-甲基四氢呋喃(20mL)。经7min，向冷却至-20℃的黄色溶液中添加DIBAL-H(5.8mL，1M THF，5.8mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1h。LCMS监测显示亚磺酰基亚胺部分完全还原。在-20℃下，每1h，引入五次另外量的DIBAL-H(2x 1.5eq.和3x 1eq.)，以使乙酯中间体(化合物(a-3a))完全转化为相应的醇(化合物(a-5a))。
一旦转化完成，将反应混合物加热至0-5℃，并且向黄色反应混合物中添加罗谢尔盐溶液(20mL)。允许反应混合物达到室温。将稠悬浮液在室温下搅拌45min。分离各层并且将水层用MeTHF(10mL)萃取两次。将合并的有机层用罗谢尔盐溶液(20mL)洗涤两次。将澄清的黄色有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，以得到粗制预期醇(化合物(a-5a))(1.6g，67％产率，LCMS纯度73％)。LCMS分析显示在预期质量474处的峰。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,300K)δppm 5.45(t,J＝5.9Hz,1H),5.09(d,J＝11.0Hz,1H),4.42(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(quin,J＝6.4Hz,1H),3.81(d,J＝8.6Hz,1H),3.49(d,J＝8.8Hz,2H),3.46-3.64(m,1H),3.41(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),2.85-3.02(m,2H),2.45(s,3H),1.74-1.99(m,2H),1.49-1.69(m,2H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例15.化合物(a-6)的制备。
向1颈圆底烧瓶中添加化合物(a-5a)(113mg，0.23mmol，1equiv.)和无水EtOH(1.5mL)。接下来，在0℃下，添加在EtOH中的HCl(1.25M，0.27mL，0.34mmol，1.5equiv.)。将反应混合物置于氮气气氛下并在RT下搅拌1h，并且然后在真空下浓缩，以得到作为HCl盐的粗制化合物(a-6)(85.9mg，LC-MS纯度为75％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d)δppm 7.48-8.72(m,3H),4.43(s,2H),4.16-4.23(m,1H),3.97-4.12(m,1H),3.83-3.86(m,1H),3.63-3.64(m,1H),3.54-3.61(m,2H),3.36-3.41(m,6H),2.83-3.01(m,2H),2.46(s,3H),1.58-1.90(m,4H),1.20-1.24(m,3H)。
实例16.化合物(a-6)的制备(扩大规模)。
步骤1.化合物(a-2a)的制备。在氮气下，向配备有温度计、漂白阱(bleach trap)、蒸馏系统和滴液漏斗的1L、4颈圆底烧瓶中添加在MeTHF(200mL，8vol.)中的化合物(a-1)(25.00g，纯度97％，59.1mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物(A1a))(9.49g，78.3mmol，1.3eq.)并将所得黄色浑浊溶液在100℃下加热。经由滴液漏斗将在MeTHF(25mL，1vol.)中的四乙氧基钛(100％，27.50g，0.121mol，2eq.)滴加至黄色溶液中，并将滴液漏斗用MeTHF(25mL，1vol.)漂洗。将反应混合物在回流下通过蒸馏MeTHF至残余体积并且用新鲜的MeTHF以10体积再填充反应器直到转化率达到约96.4％-97％而加热4-6hr。一旦反应完成，将反应混合物冷却至20℃-25℃，并将水(17.5mL，8eq.，相对于Ti(OEt)4)添加到橙色溶液中。将获得的悬浮液经垫过滤，并将滤饼用MeTHF(4*5vol)洗涤。将黄色滤液保持为MeTHF溶液，以得到化合物(a-2a)和相应的异丙酯(化合物(a-2a’))，通过HPLC分析确定产率为93.4％。LCMS分析显示在514(化合物(a-2a))和528(化合物(a-2a’))处有峰。某些参数总结在表4中。
表4.
*非对映异构体的存在与化合物(a-1)和化合物(A1a)的手性纯度有关
化合物(a-2a)：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)4.88(q,J＝6.4Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(q,J＝9.5Hz,2H),3.68-3.90(m,2H),3.02-3.21(m,2H),2.48(s,3H),1.56-1.87(m,4H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.33(m,3H),1.17(s,9H)。
化合物(a-2a’)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.18–5.11(m,1H),5.11–5.03(m,1H),4.05–3.87(m,2H),3.85–3.70(m,2H),3.23–3.11(m,2H),2.49(br s,3H),1.95–1.58(m,4H),1.40–1.36(m,3H),1.36–1.31(m,6H),1.21(s,9H)。
化合物(a-2a)+约10％化合物(a-2a’)的混合物：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)5.05-5.14(m,1H),4.31(q,J＝7.3Hz,2H),3.87-4.00(m,2H),3.71-3.83(m,2H),3.07-3.19(m,2H),2.48(s,3H),1.72-1.82(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.28-1.32(m,3H),1.18(s,9H)。
步骤2.化合物(a-5a)的制备。在N2下，向配备有温度计、漂白阱、蒸馏系统和蠕动泵的1L、4颈圆底烧瓶中，添加567.4g含有化合物(a-2a)(4.5％w/w，49.0mmol)和化合物(a-2a’)(0.58％w/w，6.18mmol)的MeTHF溶液。将该溶液共沸两次并且在100℃下浓缩以达到10％w/wMeTHF溶液的当量，水含量为约0.30％。然后将反应混合物冷却至-20℃并且将1M二异丁基氢化铝(331mL，0.331mol，6eq.，相对于化合物(a-2a)和(a-2a’)两者计算)滴加至黄色溶液中。反应完成后(添加结束后约2h)，将反应混合物在-20℃下通过受控添加331mL的MeOH；然后添加13.8mL的水；13.8mL的氢氧化钠(15％w/w)；和33.1mL的水来淬灭。将反应混合物加温至20℃-25℃并搅拌3-4h。将获得的悬浮液过滤并且将滤饼用MeTHF(3*5vol)洗涤。将所得黄色滤液保持为MeTHF溶液。如通过对MeTHF溶液的HPLC测定分析确定的，以80.5％的产率获得化合物(a-5a)。LCMS分析显示在474处的峰(化合物(a-5a))。某些参数总结在表5中。
表5.
化合物(a-5a)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6,300K)δppm5.45(t,J＝5.9Hz,1H),5.09(d,J＝11.0Hz,1H),4.42(d,J＝5.9Hz,2H),4.12(quin,J＝6.4Hz,1H),3.81(d,J＝8.6Hz,1H),3.49(d,J＝8.8Hz,2H),3.46-3.64(m,1H),3.41(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),2.85-3.02(m,2H),2.45(s,3H),1.74-1.99(m,2H),1.49-1.69(m,2H),1.16(s,9H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤3.化合物(a-6)的制备。在N2下，向配备有温度计、漂白阱、蒸馏系统和滴液漏斗的500mL、4颈圆底烧瓶中，添加773.4g含有2.7％w/w的化合物(a-5a)(44.4mmol)的MeTHF溶液。将溶液在100℃下蒸馏以获得残余的210mL的MeTHF溶液。添加水(53mL，2.5vol)，并将反应混合物冷却至0-5℃。逐滴添加浓氯化氢水溶液(36％，40mL，0.444mol，10eq.)。在添加结束时，将温度升高至20℃-25℃。搅拌2h后，反应完成。
将酸性水层与MeTHF层分离，冷却至0-5℃，并且在N2的强鼓泡下，除去残余的MeTHF。然后添加氢氧化钠(30％)以达到pH 12。将该反应混合物加温至20℃-25℃并且发生沉淀。将固体过滤并用水(3*5vol)漂洗以得到化合物(a-6)，产率为82.4％。LCMS分析显示在370处的峰(化合物(a-6))。某些参数总结在表6中。
表6.
化合物(a-6)：1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ5.42(br t,1H,J＝5.7Hz),4.42(d,2H,J＝5.3Hz),3.9-4.1(m,1H),3.63(d,1H,J＝8.5Hz),3.46(d,3H,J＝8.4Hz),3.0-3.2(m,2H),2.87(d,1H,J＝5.1Hz),2.44(s,3H),1.80(ddd,1H,J＝3.5,9.6,13.3Hz),1.69(ddd,1H,J＝3.7,9.5,13.3Hz),1.5-1.6(m,2H),1.29(br d,2H,J＝1.2Hz),1.07(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例17.化合物(11)的制备。
化合物(11)或其盐通过将化合物(a-6)与化合物(VIa)偶联来制备。
向5L烧瓶中装入化合物(a-6)(100g，1.0equiv.)、化合物(VIa)(64.22g，1.2equiv.)、CuI(10g，0.2equiv.)和吡啶(980g)。将混合物用N2脱气并加热至110℃-120℃，持续20-30h。将反应混合物冷却至20℃-30℃并通过硅藻土过滤。将滤饼用吡啶(400g)洗涤，并将滤液在真空下还原。接着，将MeOH(237g)和DCM(3990g)添加到滤液中并搅拌。向所得溶液中添加NH3·H2O(10wt.％，1000g)并且将反应混合物在20℃-30℃下搅拌1-2h。将水相用DCM洗涤。向合并的有机相中添加MeOH(158g)，并将有机相经由0.45μm过滤器过滤。将0.45μm过滤器用DCM/MeOH(4:1v/v)洗涤，并且将有机相在真空下浓缩。添加DCM/MeOH(4:1v/v)，随后经1h滴加MTBE(111g)。经约6h，添加另外的MTBE(703g)，并将反应混合物在20℃-30℃下搅拌8-24h。过滤混合物，干燥滤饼，得到化合物(11)，产率为55％-85％。
实例18.3-氯-2-(甲胺)吡啶-4-硫醇钾盐(化合物(VIa))的制备。
途径A.根据以下所示的反应制备化合物(VIa)：
步骤1.
向500L反应器中装入2-MeTHF(50mL)并用氮气脱气。向混合物中装入LDA(2.0M，102.6L，1.2equiv)，然后冷却至-70℃至-60℃。在-70℃至-60℃下，向混合物中添加3-氯-2-氟吡啶(22.5kg，171mol)在2-MeTHF(40kg)中的溶液。将混合物在-70℃至-60℃下搅拌30分钟。经30分钟，在-70℃至-60℃下向混合物中添加I2(47.7kg，1.1equiv)在2-MeTHF(80mL)中的溶液。将混合物在-70℃至-60℃下搅拌60分钟。TLC(PE:EA＝10:1，Rf＝0.5)显示完全转化。在0-20℃下，将反应混合物添加至含有225kg 1N HCl溶液的另一个反应器中。分离各相，水相用EA(79kg)萃取。将合并的有机相用112.5kg 30％ Na2S2O3溶液洗涤。将有机相经无水MgSO4(45kg)干燥，过滤。将滤饼用EA(11.25kg)漂洗。将合并的滤液在减压下浓缩至约2vol。向混合物中添加45kg MTBE，然后在45℃±5℃下在减压下蒸馏至约2vol，将其重复3次。将混合物冷却至20℃±5℃并且在1小时后过滤。将滤饼用5.6kg MTBE漂洗。将固体在减压下在45℃±5℃下干燥，以给出3-氯-2-氟-4-碘吡啶(32.0kg，99.6％纯度，72.7％产率)。
步骤2.
向100L压力反应中添加3-氯-2-氟-4-碘吡啶(11.0kg，42.7mol)和氢氧化铵溶液(33kg)。向混合物中缓慢添加DMSO(36.3kg)。将混合物加温至80℃±5℃并搅拌5小时。TLC(PE:EA＝2:1，Rf＝0.3)显示完全转化。在冷却至25℃±5℃之后，将混合物添加至500L反应器中的水(110kg)中，并且在25℃±5℃下搅拌1小时。将混合物过滤。将滤饼在20℃±5℃下用水(55kg X 2)再浆化两次。将滤饼在减压下在45℃±5℃下干燥，以给出呈固体的3-氯-4-碘-2-吡啶胺(30.8kg，99.3％纯度，94.4％产率)。
步骤3.(Va)的合成。
向1000L反应器中添加二噁烷(121kg)、3-氯-4-碘-2-吡啶胺(23.4kg，92.0mol)、3-巯基丙酸2-乙基己酯(21.1kg，96.6mol，1.05equiv)、DIPEA(23.8kg，2equiv)、Xantphos(0.267kg，0.005equiv)、和Pd(OAc)2(0.103kg，0.005equiv)。在用氮气吹扫三次后，将混合物加温至95℃±5℃并搅拌5小时。TLC(PE:EA＝2:1，Rf＝0.3)显示完全转化。冷却至20℃±5℃后，向混合物中添加2-MeTHF(187kg)和水(117kg)并搅拌30分钟。相分离后，用水(117kg)洗涤有机相。将合并的水相用2-MeTHF(47kg)萃取。将合并的有机相经无水MgSO4(37kg)干燥并通过硅胶垫(100-200目，9.5kg)过滤。将硅胶垫用MeTHF(70kg X 2)漂洗。将合并的滤液在减压下蒸馏至约2vol。向混合物中添加EA(47kg)并在减压下在45℃±5℃下蒸馏至约2vol。向混合物中添加EA(47kg)并在减压下在45℃±5℃下蒸馏至约2vol。向混合物中添加EA(84kg)并且在减压下在45℃±5℃下蒸馏至约2.5vol。将混合物冷却至15℃±5℃。搅拌1小时后，将混合物过滤并用9kg EA漂洗。将滤饼在45℃±5℃下干燥，以给出3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(Va)(28.6kg，97.9％纯度，90.2％产率)。
步骤4.
向反应器中装入3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(Va)(38.1kg，1equiv)和2-MeTHF(312kg)。将所得混合物在15℃-25℃下保持2小时，此时形成澄清溶液。经两小时向该溶液中装入KOEt(约24％w/w在EtOH中)(41.8kg，1.1equiv)，同时保持温度为15℃-25℃，随后装入另外的2-MeTHF(4kg)。将反应在15℃-25℃下保持4小时，此时UPLC监测显示反应完成。
向反应器中装入MTBE(147kg)。将所得悬浮液在15℃-25℃下保持4小时，并且然后过滤，用更多MTBE(84kg)洗涤滤饼。将滤饼在≤30℃下干燥24小时，以得到2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(VIa)(21.65kg，96.9％a/a UPLC纯度，95.8％w/w测定，95％测定校正产率)。
途径B.根据以下所示的方案制备化合物(VIa)：
步骤1.(b-VIa)的合成。
在烧瓶中装入3-氯吡啶-2-胺(a-VIa)(100g，1.0equiv)、DMAP(5.6g，0.1equiv)、和EtOAc(700mL，7.0vol)。将所得混合物在25℃–30℃下保持10分钟。经约1小时向该混合物中装入Boc2O(424g，2.5equiv)，同时保持温度为25℃-30℃，在此期间释放大量气体。将所得混合物在25℃-30℃下保持7小时，此时HPLC监测显示反应完成。
向该反应中装入10％w/w柠檬酸水溶液(200mL，2.0vol)并将所得混合物在25℃–30℃下保持10分钟。分离各层并且将水层用EtOAc(300mL，3.0vol)萃取。将合并的有机层用10％w/w NaCl水溶液(200mL，2.0vol)洗涤，并且然后在45℃下在减压下浓缩至约2vol。向浓缩物中添加正庚烷(300mL，3.0vol)，在此期间沉淀出大量固体。将悬浮液在减压下在45℃下浓缩至约2vol。向浓缩物中添加正庚烷(200mL，2.0vol)并将所得混合物在25℃–30℃下保持30分钟，然后过滤，用正庚烷(100mL，1.0vol)洗涤滤饼。将滤饼在减压下在45℃下干燥4h，以得到(叔丁氧基羰基)(3-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(b-VIa)(225g，98.3％a/aHPLC纯度，86％校正产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J＝4,8Hz,1H),7.80(dd,J＝4,8Hz,1H),7.26(dd,J＝4,8Hz,1H),1.41(s,18H)。
MS(ESI+)：计算值，329.13；发现值，329.1。
步骤2.(VIa)的合成。
向烧瓶中装入2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)(103g，1.5equiv)和THF(1.6L，10vol)。将烧瓶抽空并用氮气回填3次。将溶液冷却至-80℃至-70℃。向该烧瓶中装入n-BuLi(311mL，1.5equiv，2.5mol/L)，同时保持温度为-80℃至-70℃。将该反应在-80℃至-70℃下保持30分钟。经60分钟，向该烧瓶中装入(叔丁氧基羰基)(3-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(b-VIa)(160g，1.0equiv)在THF(800mL，5vol)中的溶液，同时保持温度为-80℃至-70℃。将所得混合物在-80℃至-70℃下保持2小时。向该烧瓶中装入S8(23.4g，1.5equiv)，同时保持温度为-80℃至-70℃。将所得混合物加温至20℃-30℃并保持温度为20℃-25℃持续2小时，此时HPLC监测显示反应完成。
将反应用水(800mL，5vol)淬灭，同时保持温度为20℃-30℃。将混合物用MTBE(1.6L，10vol)萃取并将有机层用水(800mL，5vol)洗涤。向合并的水层中添加25％w/wNa2SO3水溶液(1.6L，10vol)，同时保持温度为20℃-30℃。将溶液在20℃-30℃下保持3小时。然后将pH用30％w/w柠檬酸水溶液(1.2L，7.5vol)调节至5–6。然后将该溶液用2-MeTHF(800mL x 3)萃取。将合并的有机层用20％w/w NaCl水溶液(800mL，5vol)洗涤。
向反应混合物中装入在MeOH中的36％w/w HCl(395g，8.0equiv)。将所得混合物在50℃-60℃下保持4小时，在此期间有白色固体沉淀，并且HPLC监测显示反应完成。
在约45℃下在减压下通过蒸馏除去MeOH和2-MeTHF。向所得残余物中添加水(320mL，2.0vol)。将其在减压下在50℃-55℃下浓缩至约2vol。用40％w/w KOH水溶液(约280mL)将pH调节至7。过滤所得悬浮液，用水(160mL)洗涤滤饼。将滤饼在减压下在55℃下干燥4小时，以得到2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇(e-VIa)(64.6g，94.6％ HPLC纯度)，将其直接用于下一步骤。
将粗制2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇(e-VIa)悬浮于2-MeTHF(260mL，4vol)。向悬浮液中添加在EtOH(142g)中的t-BuOK(47.6g，1.05equiv)，同时保持温度为20℃-30℃，在此期间形成澄清溶液。将该溶液在20℃-30℃下保持30分钟。向该溶液中装入MTBE(260mL，4.0vol)，并将所得混合物保持30分钟直至停止沉淀。然后向该混合物中装入另外的MTBE(710mL，11vol)并将所得悬浮液保持60分钟。然后将该悬浮液过滤，用MTBE(320mL)洗涤滤饼。将滤饼在减压下在45℃下干燥4小时，以得到2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(VIa)(72g，98.8％a/a HPLC纯度，74％产率)。
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(VIa)的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(d,J＝8Hz,1H),6.47(d,J＝8Hz,1H),5.04(br s,2H)。
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(VIa)的13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.3,154.6,140.8,122.3,116.5。
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(VIa)的钾(K)含量(ICP-MS)：计算值，196.76g/kg；发现值，194.33g/kg。
2-氨基-3-氯吡啶-4-硫醇钾(VIa)的MS(ESI+)：计算值，160.99；发现值，161。
尽管本文中已经示出并描述了本披露的优选实施例，但是对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，此类实施例仅通过举例方式提供。在不背离本披露的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替代。应当理解，在实践本披露时可以采用本文所描述的本披露的实施例的各种替代方案。可以预期的是，以下权利要求限定了本披露的范围并且由此涵盖这些权利要求范围之内的方法和结构以及它们的等效物。本文引用的所有专利和科学文献的披露内容均通过引用以其全文并入本文。如果任何并入的材料与本披露的明示内容不一致，则以该明示内容为准。

Claims (28)

1.一种制备式(7)的化合物的方法：
该方法包括：
使式(6)的化合物：
与还原剂反应形成式(7)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中该还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中使用醇、非质子溶剂或其混合物作为溶剂进行该反应。
4.一种制备式(6)的化合物的方法：
该方法包括使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应形成式(6)的化合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该式(6)的化合物通过以下来制备：使式(5)的化合物：
其中R2是C1-C6烷基，并且TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基醚，
与脱保护剂反应形成式(6)的化合物。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中该脱保护剂是氟离子源、乙酰氯、N-碘代琥珀酰亚胺、HCl、乙酸、甲酸、磷酸、FeCl3、AlCl3、CeCl3、草酰氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或亚硫酰氯。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中该式(5)的化合物与该脱保护剂的反应使用非质子溶剂进行。
8.如权利要求4-7中任一项所述的方法，其中该式(5)的化合物通过以下来制备：使式(3)的化合物：
与式(4)的化合物反应：
其中R2是C1-C6烷基，
形成式(5)的化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应进一步包含碱。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中该式(3)的化合物与该式(4)的化合物的反应使用非质子溶剂进行。
11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中该式(3)的化合物通过以下来制备：使式(2)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与还原剂反应形成式(3)的化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中该用于式(2)的化合物的反应的还原剂是有机氢化铝、氢化铝、有机硼烷氢化物、或硼氢化物试剂。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中该式(2)的化合物与该还原剂的反应使用非质子溶剂进行。
14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中该式(2)的化合物通过以下来制备：使式(1)的化合物：
其中R1是C1-C6烷基，
与TBDMS-X反应，其中X是卤化物，
形成式(2)的化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应进一步包含碱。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中该式(1)的化合物与TBDMS-X的反应使用非质子溶剂进行。
17.一种制备式(8)的化合物的方法：
该方法包括使根据权利要求1-16中任一项所述的方法制备的式(7)的化合物与磺酰氯或酰氯以及碱反应，形成该式(8)的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中该磺酰氯或该酰氯是芳基磺酰氯、烷基磺酰氯或芳基酰氯。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中该式(7)与磺酰氯或酰氯以及碱的反应使用水和非质子溶剂的混合物进行。
20.一种制备式(9)的化合物的方法：
该方法包括使根据权利要求17-19中任一项所述的方法制备的式(8)的化合物与氧化剂反应，形成该式(9)的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中该氧化剂是戴斯-马丁高碘烷、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)、或三氧化硫吡啶络合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中该式(8)的化合物与TEMPO的反应进一步包含(二乙酰氧基碘)苯或次氯酸钠，并且任选地进一步包含盐。
23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，其中该式(8)的化合物与氧化剂的反应使用非质子溶剂或非质子溶剂和水的混合物进行。
24.一种制备式(10)的化合物或其盐的方法：
该方法包括使根据权利要求20-23中任一项所述的方法制备的式(9)的化合物与酸反应，形成该式(10)的化合物或其盐。
25.一种制备式(10)的化合物HCl的方法，该方法包括以下步骤：
其中R1和R2各自独立地是甲基或乙基。
26.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中该式(9)的化合物和/或该式(10)的化合物或其盐不使用柱色谱法制备。
27.一种制备式(11)的化合物：
或其盐的方法，该方法包括将根据权利要求24-26中任一项制备的式(10)的化合物或其盐转化为式(11)的化合物或其盐。
28.一种式(6)的化合物：
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IL264186B2 (en) * 2016-07-12 2024-08-01 Revolution Medicines Inc 2,5-dimutomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimutomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
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WO2021061515A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Synblia Therapeutics, Inc. Shp2 inhibitors and uses thereof
CN113135910A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2022133217A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Genzyme Corporation Process for preparing shp2 inhibitors

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