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CN118787751A - Lsd1抑制剂与药物联用治疗癌症的用途 - Google Patents

Lsd1抑制剂与药物联用治疗癌症的用途 Download PDF

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CN118787751A CN202310388385.2A CN202310388385A CN118787751A CN 118787751 A CN118787751 A CN 118787751A CN 202310388385 A CN202310388385 A CN 202310388385A CN 118787751 A CN118787751 A CN 118787751A
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李佳
黄河
王江
周宇波
任雪莲
李淳朴
阚伟娟
许子超
胡小蓓
吴恒搏
汪翰林
叶云飞
邱小慧
苏明波
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Abstract

本发明提供了一种LSD1抑制剂与药物联用治疗癌症的用途。具体地，本发明提供了一种组合物，其包括反苯环丙胺类化合物和/或其衍生物，以及选自激酶抑制剂、作用或影响DNA的抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK‑STAT信号通路抑制剂、NF‑κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5‑羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂，或其组合的药物。两种活性成分具有协同作用，协同治疗效果明显优于二者的单独使用，显著增强了癌症的治疗效果。

Description

LSD1抑制剂与药物联用治疗癌症的用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，尤其涉及一种反苯环丙胺类LSD1抑制剂与药物联用在制备用于预防和/或癌症的药物的用途。
背景技术
癌症是严重危害人类生命健康的疾病之一，是指细胞由于不正常增殖、分化而导致不受控制的生长和转移的恶性疾病，并往往会导致病人死亡。据世界卫生组织(WHO)最新统计显示，2020年全球确诊的恶性肿瘤患者数量达到1929万，并且有996万患者死于恶性肿瘤。目前恶性肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病的第二大死亡原因，因此，开发具有良好治疗效果的抗肿瘤治疗策略对于改善肿瘤病人的生活质量具有重要的意义。随着分子生物学的发展，基于肿瘤分子机制的肿瘤分子靶向治疗的研究己获重大进展，表观遗传领域是目前肿瘤靶向治疗药物研究的重点之一，通过对组蛋白修饰的动态调控，影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展。然而，单独使用表观遗传药物的药效有限并存在一定的毒副作用，临床治疗癌症急需治疗效果显著并且毒副作用小的药物组合。
表观遗传学是在基因DNA序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传变化的一门遗传学分支学科；其调控方式主要包括DNA甲基化和组蛋白共价修饰等。赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是首个被发现的组蛋白去甲基化酶，LSD1(KDM1A)由852个氨基酸组成，其结构从酵母到人类均高度保守。晶体结构分析发现LSD1包含三个主要的区域：一个羧酸(C)端的胺氧化酶(Amine oxidase like)结构域、一个氨基(N)端的SWIRM(Swi3p/Rsc8p/Moira)结构域以及一个中心伸出的Tower结构域。LSD1的C-端结构域与单胺氧化酶MAO具有较高的同源性；其包括两个部分，FAD结合结构子域和底物结合子域，两者共同构建了一个大的空腔口袋，并在交界处形成催化活性中心。Tower区插入在胺氧化酶区域中，把胺氧化酶结构域分成两个部分，形成的长螺旋结构可与不同伴侣蛋白结合，从而调节LSD1去甲基化活性。
研究表明LSD1与白血病的发生发展密切相关。在90％的急性髓性白血病(AML)和78％急性淋巴性白血病(ALL)病例的骨髓中发现LSD1高表达。在MLL-AF9白血病裸鼠实验中发现LSD1是MLL白血病中抑制分化的关键因子。通过小分子或基因敲除阻断LSD1活性可影响鼠科与人AML细胞克隆形成、诱导其分化，但对正常的造血干细胞的克隆形成无影响。此外，在神经胶质母细胞瘤、结肠癌、小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体瘤细胞和组织中发现LSD1过表达现象。同时，LSD1与引起恶性肿瘤转移的上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)过程紧密相关。可见，LSD1抑制剂不仅可以作为阐明该酶生物学功能的重要工具，也可成为潜在的抗癌药物分子。目前，也有多个LSD1小分子抑制剂作为抗肿瘤候选药物进入临床研究阶段，其中反苯环丙胺类LSD1抑制剂是近年来研究的热点。
LSD1通过与相关的伴侣蛋白相结合对下游基因的表达产生重要影响，组蛋白的甲基化既可能对基因转录激活也会产生转录抑制作用，这取决于甲基化的位点与程度。当LSD1与转录抑制复合物(CoREST)联合作用时，对H3K4位点产生去甲基化作用，抑制相关基因表达；LSD1与雄激素受体或者雌激素受体相结合，可特异性地对H3K9位点进行去甲基化修饰，从而激活相关基因的表达。由于LSD1对基因表达调控具有多样性，寻找全新的药物联用组合达到更好的临床治疗效果具有十分重要的意义。LSD1抑制剂与全反式视黄酸(ATRT)的联合用药引起了人们的高度关注，研究表明LSD1抑制剂可明显影响急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞分化并与ATRA联用起到协同增效的作用。
然而，目前合理的LSD1抑制剂联用方案仍十分缺乏，探索新的LSD1抑制剂联用组合物是目前面临的重点和难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于癌症治疗的组合物、药盒以及活性成分的组合，及其在制备癌症治疗药物中的用途。本发明利用两种活性成分的协同作用，以增强治疗癌症的效果。
在本发明的第一方面，提供了一种组合物，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA的抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
在另一优选例中，所述反苯环丙胺类化合物为式I所示的化合物或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中，
A选自：取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的5-12元芳香杂环、或取代或未取代的C6-C12芳环-L1-取代或未取代的5-12元芳香杂环-，其中所述的芳香杂环选自下组：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、四唑基，且所述的芳香杂环的环上含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子；所述取代是指被1-3个(例如1、2、3个)选自下组的取代基取代：氢的同位素(如氘)、卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、羧基、C2-C6酰基；
-L1-选自无、-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C3亚烯基)-、-(C2-C3亚炔基)-、-O-；
X为NR1或C(R1)2；
各个R1各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C6-C12芳基、-L2-L3-Ra、-NRcRd；
其中，-L2-选自下组：无、-SO2-、-NH-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-CH2O-；-L3-选自下组：无、-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-；
各个Ra各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烯基、-COO-(C1-C6烷基)、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的3-7元杂环基、取代的或未取代的C6-C12芳基、或取代的或未取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被1-3个(例如1、2、3个)选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基取代的C1-C4烷基-、苯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4酯基、C1-C4烷基-磺酰基-、卤素、羧基、羟基、氰基、其中所述取代基中的苯基任选地进一步被羧基、卤素、羟基取代；
Rc为氢或取代的或未取代的C1-C3直链或支链烷基；
Rd为H；
所述反苯环丙胺类化合物的衍生物为式II所示的衍生物或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中，A如上所述，
R2选自氢、
在另一优选例中，所述组合物由(A)治疗有效量的第一活性成分，和(B)治疗有效量的第二活性成分组成。
在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为0.01wt％至99.99wt％，以组合物活性成分的总重量计；优选为0.1wt％至99.9wt％；更优选为1wt％至99wt％；更优选为10wt％至99wt％；更优选为20wt％至99wt％；更优选为30-99wt％，更优选为40-99wt％。
在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为0.01wt％至99.99wt％，以组合物活性成分的总重量计；优选为0.1wt％至99.9wt％；更优选为1wt％至99wt％；更优选为1wt％至90wt％；更优选为1wt％至80wt％；更优选为1-70wt％，更优选为1-60wt％。
在另一优选例中，第一活性成分与第二活性成分之和的量占组合物总重量的20-100wt％，优选为30-99wt％，更优选为40-95wt％。
在另一优选例中，所述第一活性成分是式(1R,2S)-Ia、(1S,2R)-Ib所示的化合物，或式(1R,2S)-IIa、(1S,2R)-IIb所示的衍生物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
在另一优选例中，A为取代或未取代的C6-C10芳基，优选苯基。
在另一优选例中，各个R1各自独立地为-L2-L3-Ra。
在另一优选例中，-L2-为-C(O)O-，-L3-为无、-(C1-C4亚烷基)-或-(C2-C4亚烯基)-，Ra为取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的3-7元杂环基、取代的或未取代的C6-C12芳基、或取代的或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，-L2-为-C(O)O-，-L3-为无或-(C1-C4亚烷基)-，Ra为取代的或未取代的C5-C6环烷基、取代的或未取代的4-6元杂环基、取代的或未取代的C6芳基。
在另一优选例中，-L2-为-C(O)O-，-L3-为无或-(C1-C4亚烷基)-，Ra为取代的或未取代的4-6元含氮杂环基。
在另一优选例中，-L2-为无，-L3-为-(C1-C4亚烷基)-，Ra为取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的3-7元杂环基、取代的或未取代的C6-C12芳基、或取代的或未取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，-L2-为无，-L3-为-(C1-C4亚烷基)-，Ra为取代的或未取代的C5-C6环烷基、取代的或未取代的5-6元杂环基、取代的或未取代的C6芳基。
在另一优选例中，-L2-为无，-L3-为-(C1-C4亚烷基)-，Ra为取代的C6芳基，其中所述取代是指被羧基、C2-C4酯基取代。
在另一优选例中，所述含氮杂环基为
在另一优选例中，所述第一活性成分为选自下组的化合物，或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
在另一优选例中，所述第一活性成分为化合物A3、A5、A21、A67、A71-A72，或其对映异构体，GSK2879552、(1R,2S)-A43。
在另一优选例中，所述第一活性成分为和/或
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述激酶抑制剂选自下组中的一种或多种：细胞外信号调节激酶、酪氨酸受体激酶抑制剂，酪氨酸非受体激酶抑制剂、多靶点激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、磷脂酰肌-3-激酶抑制剂、雷帕霉素(PI3K-AKT-mTOR)信号通路抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂。
在另一优选例中，所述的激酶抑制剂选自下组中的一种或多种：TyrphostinAG126、派吗色替(Pimasertib，AS-703026)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、OM-137、AS-604850，
其中，Tyrphostin AG126的结构式为
OM-137的结构式为
AS-604850的结构式为
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述作用或影响DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种：阿糖胞苷、顺铂、卡铂、拓扑替康、卡莫司汀、白消安。
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述抗糖尿病类化合物选自下组中的一种或多种：米格列酮(Mitoglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)。
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述抗病毒类化合物选自下组中的一种或多种：依米丁(Emetine)、吐根酚碱(Cephaeline)、恩替卡韦(Entecavir)。
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述抗高血压类化合物选自下组中的一种或多种：缬沙坦(Valsartan)、氯沙坦(Losartan)、阿齐沙坦(Azilsartan)、奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)。
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述JAK-STAT信号通路抑制剂选自下组中的一种或多种：高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、青蒿琥酯、隐丹参酮、氯硝柳胺。
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述NF-κB信通路抑制剂选自下组中的一种或多种：香叶基香叶醇(Geranylgeraniol)、法尼醇(Farnesol)、SC75741。
其中，SC75741的结构式为
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述蛋白质合成抑制剂选自下组中的一种或多种：疣孢菌素A(Verrucarin A)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)。
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述5-羟色胺受体激动剂选自下组中的一种或多种：PNU-22394、苯基双胍(1-phenylbiguanide)。
其中，PNU-22394的结构式为
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂选自下组中的一种或多种：爱塔乐伦(Atalureno)、维托拉生(Viltolarsen)、依特立生(Eteplirsen)。
在另一优选例中，所述第二活性成分中，所述GABA受体调节剂选自下组中的一种或多种：PK-11195、CL-218872、CGP37157。
其中，PK-11195的结构式为
CL-218872的结构式为
CGP37157的结构式为
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组：阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、柔红霉素、顺铂，或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000:1；较佳地为1:1000至1000:1；更佳地为l:500至500:1；更佳地为l:100至100:1；更佳地为10:90至100:1，例如80:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、1:2、1:5、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:80。
在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物、保健品组合物或膳食补充剂。
在另一优选例中，所述组合物还包括药学上可接受的载体、保健品学上可接受的载体或食品学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、混悬剂、溶胶剂、乳剂、溶液剂、注射剂、滴丸、微丸、微球、微囊或聚合物胶束。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为速释制剂、缓释制剂、控释制剂、定位释放制剂。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为口服制剂、或注射制剂。
在另一优选例中，所述注射制剂包括皮下注射制剂、静脉注射制剂或腹腔注射制剂。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体包括选自下组的一种或多种成分：填充剂、吸附剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助悬剂、增溶剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、甜味剂、芳香剂。
在本发明的第二方面，提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，其中，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)含有第二活性成分的第二制剂，其中，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
在另一优选例中，所述药盒任选地还包括使用说明书。
在另一优选例中，所述药盒包括：
(A)第一药盒，所述第一药盒中装有含有第一活性成分的第一制剂；
(B)第二药盒，所述第二药盒中装有含有第二活性成分的第二制剂。
在另一优选例中，所述第一活性成分如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述第二活性成分如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述药盒的给药方式包括先服用第一制剂，一段时间后施用第二制剂；第一制剂和第二制剂同时施用；或先施用第二制剂，一段时间后施用第一制剂。
在另一优选例中，所述药盒中，所述第一制剂和所述第二制剂的给药方式相同或不同。
在另一优选例中，所述药盒中，所述第一制剂和所述第二制剂的给药方式各自独立地选自口服给药、皮下注射给药、静脉注射给药或腹腔注射给药。
在另一优选例中，所述第一制剂中，所述第一活性成分的施用剂量为0.01-100mg/kg/天，优选0.1-10mg/kg/天。
在另一优选例中，所述第二制剂中，所述第二活性成分的施用剂量为0.1-100mg/kg/天，优选0.5-50mg/kg/天。
本发明的第三方面提供了一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分或由以下组分组合而成：
(A)第一活性成分，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA的抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述第二活性成分如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1：10000至10000：1。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述的组合物或本发明第三方面所述的活性成分组合的用途，用于制备(a)抑制癌细胞和/或(b)预防和/或治疗癌症的药物组合物、保健品组合物或膳食补充剂。
在另一优选例中，所述癌症选自：骨癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠直肠癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、皮肤癌、血液瘤、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或恶性黑色素瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述抑制癌细胞包括选自下组的一个或多个特征：
(1)抑制癌细胞增殖；
(2)诱导癌细胞凋亡。
在另一优选例中，所述预防和/或治疗癌症包括选自下组的一个或多个特征：
(1)抑制癌细胞增殖；
(2)诱导癌细胞凋亡；
(3)降低肿瘤的体积和/或质量；
(4)延长患癌对象的寿命。
本发明的第五方面提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物或其衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA的抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂，或其组合；
(C)药学上可接受的载体，
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1：10000至10000：1。
在另一优选例中，所述第一活性成分如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述第二活性成分如本发明第一方面所述。
本发明的第六方面提供了一种预防和/或治疗癌症的方法，所述方法包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的组合物或本发明第三方面所述的活性成分组合或本发明第五方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述癌症选自：骨癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠直肠癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、皮肤癌、血液瘤、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或恶性黑色素瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物(如人)、啮齿类动物(如小鼠)。
在另一优选例中，所述组合物的日施用量为0.1mg-2000mg。
在另一优选例中，所述第一活性成分的日施用量为0.1mg-1000mg，所述第二活性成分的日施用量为0.1mg-1000mg。
在另一优选例中，所述施用量较佳地以每kg体重计算。
在另一优选例中，所述施用包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了(1R,2S)-A43、GSK2879552与阿糖胞苷联用促进白血病细胞MV-4-11的凋亡。
图2显示了(1R,2S)-A43与高三尖杉酯碱联用抑制白血病细胞增殖。
图3显示了(1R,2S)-A43与高三尖杉酯碱联用促进白血病细胞MV-4-11的凋亡。
图4显示了(1R,2S)-A43与高三尖杉酯碱联用延长荷MV-4-11的B-NDG小鼠生存期。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现了将反苯环丙胺类LSD1抑制剂或其衍生物联合激酶抑制剂、作用或影响DNA的抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂可协同作用于癌症。且协同治疗效果明显优于二者的单独使用。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。“C1-C6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，或类似基团。“C1-C6烷氧基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷氧基。
如本文所用，术语“C3-C7环烷基”指具有3-7个碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环庚基，或类似基团。“C3-C7环烷基”包括C3、C4、C5、C6、C7的环烷基。
如本文所用，术语“3-7元杂环基”指具有3-7个环原子和1-3个杂原子的单环和多环杂环(优选单环杂环)，例如哌啶基团、四氢吡咯基、吗啉基，或相似基团。“3-7元杂环基”包括3、4、5、6、7元杂环基。
如本文所用，术语“C2-C4酯基”指具有C1-C3烷基-COO-结构的基团或者具有-(COO)-C1-C3烷基结构的基团，其中烷基可以为直链或支链的，例如CH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、(CH3)2CHCOO-、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H8，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C4酰基”指具有C1-C3烷基-CO-结构的基团，其中烷基可以为直链或支链的，例如CH3-CO-、C2H5-CO-、C3H8-CO-，或类似基团。
如本文所用，术语“C6-C12芳基”指具有6-12个环碳原子的具有芳香性的基团，例如苯基、萘基，或类似基团。
如本文所用，术语“C6-C12芳环”指具有6-12个环碳原子的具有芳香性的环，例如苯环、萘环，或类似环。
如本文所用，术语“5-12元杂芳基”指具有5-12个环原子的含有1-4个各自独立地选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的具有芳香性的基团，例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、三氮唑基或类似基团。“5-12元杂芳基”包括5-6元、5-8元、5-10元的杂芳基。
如本文所用，术语“5-12元芳香杂环”指具有5-12个环原子的含有1-4个各自独立地选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的具有芳香环，例如吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡啶环、吡唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、咪唑环、噻唑环、噁唑环、三氮唑环或类似基团。“5-12元芳香杂环”包括5-6元、5-8元、5-10元的芳香杂环。
如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“取代”是基团上的氢原子被非氢原子基团，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物。在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、氨基、C1-6烷氧基、C1-10磺酰基。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。在本发明中，优选选择(1R,2S)构型。
同样，应当理解的是，在本发明中，取代基可以在任何原子上与母体基团或底物连接，除非其连接违反化合价要求；母体基团或底物可的氢原子可以在同一原子上，也可以在不同的原子上。
第一活性成分
本发明所述第一活性成分即为反苯环丙胺类化合物或其衍生物。
在本发明中，所述反苯环丙胺类化合物为式I所示的化合物或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中，
A选自：取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的5-12元芳香杂环、或取代或未取代的C6-C12芳环-L1-取代或未取代的5-12元芳香杂环-，其中所述的芳香杂环选自下组：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、四唑基，且所述的芳香杂环的环上含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子；所述取代是指被1-3个(例如1、2、3个)选自下组的取代基取代：氢的同位素(如氘)、卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、羧基、C2-C6酰基；
-L1-选自无、-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C3亚烯基)-、-(C2-C3亚炔基)-、-O-；
X为NR1或C(R1)2；
各个R1各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C6-C12芳基、-L2-L3-Ra、-NRcRd；
其中，-L2-选自下组：无、-SO2-、-NH-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-CH2O-；-L3-选自下组：无、-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-；
各个Ra各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烯基、-COO-(C1-C6烷基)、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的3-7元杂环基、取代的或未取代的C6-C12芳基、或取代的或未取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被1-3个(例如1、2、3个)选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基取代的C1-C4烷基、苯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4酯基、C1-C4烷基-磺酰基-、卤素、羧基、羟基、氰基、其中所述取代基中的苯基任选地进一步被羧基、卤素、羟基取代；
Rc为氢或取代的或未取代的C1-C3直链或支链烷基；
Rd为H。
在本发明中，所述反苯环丙胺类化合物的衍生物为式II所示的衍生物或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
所述反苯环丙胺类化合物的衍生物为式II所示的衍生物或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中，A如上所述，
R2选自氢、
在另一优选例中，所述第一活性成分是式(1R,2S)-Ia、(1S,2R)-Ib所示的化合物，或式(1R,2S)-IIa、(1S,2R)-IIb所示的衍生物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
在另一优选例中，所述第一活性成分为选自下组的化合物，或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
上述反苯环丙胺类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使用，当组合使用时，在达到治疗目的前提下，各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中，对于获得反苯环丙胺类化合物的方法没有特别限制，比如其可以采用化学合成或半化学合成的方法制备等。
第二活性成分
本发明所述第二活性成分可为激酶抑制剂、作用或影响DNA抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂。
在另一优选例中，所述激酶抑制剂选自下组中的一种或多种：细胞外信号调节激酶、酪氨酸受体激酶抑制剂，酪氨酸非受体激酶抑制剂、多靶点激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、磷脂酰肌-3-激酶抑制剂、雷帕霉素(PI3K-AKT-mTOR)信号通路抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂。
在另一优选例中，所述的激酶抑制剂包括：Tyrphostin AG126、派吗色替(Pimasertib，AS-703026)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、OM-137、AS-604850，其中，TyrphostinAG126的结构式为
OM-137的结构式为
AS-604850的结构式为
在另一优选例中，所述作用或影响DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种：阿糖胞苷、顺铂、卡铂、拓扑替康、卡莫司汀、白消安，
其中，阿糖胞苷的结构式优选为
顺铂的结构式优选为
在另一优选例中，所述抗糖尿病类化合物选自下组中的一种或多种：米格列酮(Mitoglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)。
在另一优选例中，所述抗病毒类化合物选自下组中的一种或多种：依米丁(Emetine)、吐根酚碱(Cephaeline)、恩替卡韦(Entecavir)。
在另一优选例中，所述抗高血压类化合物选自下组中的一种或多种：缬沙坦(Valsartan)、氯沙坦(Losartan)、阿齐沙坦(Azilsartan)、奥美沙坦酯(OlmesartanMedoxomil)。
在另一优选例中，所述JAK-STAT信号通路抑制剂选自下组中的一种或多种：
高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、青蒿琥酯、隐丹参酮、氯硝柳胺；
其中，高三尖杉酯碱的结构式优选为
在另一优选例中，所述NF-κB信通路抑制剂选自下组中的一种或多种：香叶基香叶醇(Geranylgeraniol)、法尼醇(Farnesol)、SC75741。
其中，SC75741的结构式为
在另一优选例中，所述蛋白质合成抑制剂选自下组中的一种或多种：疣孢菌素A(Verrucarin A)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)；
其中，柔红霉素的结构式优选为
在另一优选例中，所述5-羟色胺受体激动剂选自下组中的一种或多种：PNU-22394、苯基双胍(1-phenylbiguanide)。
其中，PNU-22394的结构式为
在另一优选例中，所述肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂选自下组中的一种或多种：爱塔乐伦(Atalureno)、维托拉生(Viltolarsen)、依特立生(Eteplirsen)。
在另一优选例中，所述GABA受体调节剂选自下组中的一种或多种：PK-11195、CL-218872、CGP37157。
其中，PK-11195的结构式为
CL-218872的结构式为
CGP37157的结构式为
组合物、药盒、活性成分组合和药物组合物
本发明所述组合物可以是药物组合物(药品)、膳食补充剂或保健品组合物，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分；
(B)治疗有效量的第二活性成分；
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000:1；较佳地，为1:1000至1000:1。
在本发明的药物组合物中，第一活性成分的含量范围为0.01wt％至99.99wt％，以组合物的总重量计。优选为0.1wt％至99.9wt％，更优选20wt％至99wt％。第二活性成分的含量范围为0.01wt％至99.99wt％，以组合物的总重量计。优选为1wt％至99wt％，更优选为1wt％至90wt％。
本发明所述的含有第一活性成分、第二活性成分、或它们的衍生物的药物组合物、膳食补充剂、保健品组合物，可以是适宜口服给药的各种剂型外，还可以是各种外用给药制剂或其它胃肠道外给药制剂。
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。代表性的包括(但不限于)：片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
必要时，所述组合物还可以包括药学、食品学、保健品学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学、食品学或保健品学上可接受的”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、剌激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
代表性的，液体剂型除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
例如，本发明所述的外用给药制剂，还可以通过添加表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、溶剂、抗氧剂、保湿剂、pH调节剂、着色剂、香料等辅料，进一步制备成(包括但不限于)：搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、熨剂、贴膏、贴片、涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、喷雾剂、气雾剂、植入剂、乳剂等。对于癌症，优选的剂型包括：口服给药的各种剂型、植入剂、注射剂。
本发明的组合物所添加的辅料为制剂领域常用辅料，其种类、使用方法、来源为本领域技术人员所熟知。
本发明还提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，其中，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)含有第二活性成分的第二制剂，其中，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
在另一优选例中，所述药盒任选地还包括使用说明书。
所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用，从而抑制(a)抑制癌细胞和/或(b)预防和/或治疗癌症。
本发明还提供了一种活性成分组合，所述活性成分组合包括以下组分或由以下组分组合而成：
(A)第一活性成分，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
所述组合中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1：10000至10000：1。
本发明的组合物、药物组合物、膳食补充剂和保健品组合物、药盒、活性成分组合均可采用常规方法和设备进行制备。
组合物、药盒、活性成分组合和药物组合物的用途和给药方式
本发明提供了上述组合物、药盒、活性成分组合和药物组合物在制备(a)抑制癌细胞和/或(b)预防和/或治疗癌症的药物组合物、保健品组合物或膳食补充剂中的应用。
本发明提供的组合物、药盒、活性成分组合以及药物组合物可对骨癌、胃癌、宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠直肠癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、皮肤癌、白血病、非何杰金淋巴癌、淋巴癌或恶性黑色素瘤等癌细胞的抑制产生协同作用。不限于理论，本发明所述的组合物、药盒、活性成分组合以及药物组合物抑制癌细胞生长和转移作用的机制很可能是多层次和多靶点的。它对癌细胞的抑制是通过几种不同的机理和途径完成的。比如，它可以诱导细胞周期停滞，诱导细胞凋亡。而诱导细胞周期停滞通过几种途径完成。
在联用本发明的药盒中的第一制剂和第二制剂时，第一制剂和第二制剂可以同时给药、分别给药或顺序给药。第一制剂活性成分的安全有效的日使用剂量一般为0.1mg-1000mg，较佳地为0.l mg-500mg，第二制剂的活性成分安全有效的日使用剂量一般为0.1mg-1000mg，较佳地为为0.l mg-500mg。给药方式包括：联合用药时，第一制剂可以口服给药，还可以是外用给药或其他胃肠道外给药，第二制剂可以口服给药，还可以是外用给药或其他胃肠道外给药。
联合用药过程中，药物的相互作用根据药物共同使用时的效应分为加合作用、协同作用、拮抗作用，协同作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用大很多倍，加和作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要与单独使用相当，拮抗作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用小。在本发明中，首次发现第一制剂和第二制剂合用具有协同作用。
本发明还提供了一种癌症的预防或治疗方法，所述的方法包括步骤：给需要的对象，施用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒。其中日施用活性成分量为0.1mg至10g。所述的对象为哺乳动物、啮齿类动物，优选地为人。
在抑制癌细胞生长或预防和治疗癌症时，本发明的施用方式包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
使在施用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物时，是将安全有效量的本发明组合物、活性成分组合、药物组合物施用于哺乳动物、啮齿类动物，其中，第一活性成分的安全有效日使用剂量通常至少约0.1mg，而且在大多数情况下不超过约1000mg。较佳地，该剂量是0.l mg-500mg；第二活性成分的安全有效量通常至少约0.l mg，而且在大多数情况下不超过1000mg。较佳地，该剂量范围是0.l mg至1000mg。(其中，第一活性成分的安全有效量通常不超过约1000毫克/千克体重。较佳地，该剂量是约0.1毫克/千克体重至约1000毫克/千克体重；第二活性成分的安全有效量通常不超过约1000毫克/千克体重。较佳地，该剂量是约0.1毫克/千克体重至约1000毫克/千克体重。)当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。当先后依次施用第一活性成分和第二活性成分时，施用的问隔时间无特别要求。本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒中的第一活性成分和第二活性成分分别以相同或不同的途径同时或相继给药，其中包括但并不限于：口服给药、注射给药、瘤内给药、植入给药、腔内给药、肛门给药、透皮给药、内外敷；
优选的注射给药包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腔内注射。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明意外地发现反苯环丙胺类LSD1抑制剂或其衍生物与激酶抑制剂、作用或影响DNA抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖(Dystroglycan)调节剂、GABA受体调节剂的联合使用可协同作用于癌细胞，增强了癌症的治疗效果，相比二者单用的效果之和更好。
(2)本发明的组合物可以有效地降低了达到同样治疗效果的上述第二活性成分的剂量，减轻了治疗的毒副作用，提高了患者的生活质量，为癌症的预防和治疗提供了一类新型药物。
(3)本发明可以有效地减缓和拖延癌症的发生，延长患者生命，降低死亡率。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：反苯环丙胺类化合物与作用或影响DNA抗癌药物联用对癌细胞抑制具有协同作用
本实施例测试了反苯环丙胺类化合物((1R,2S)-A43、GSK2879552)与作用或影响DNA的抗癌药物(阿糖胞苷)联用后对MV-4-11血液瘤细胞的抑制效果。
根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以80μL/孔接种于96孔培养板，再加入浓度梯度的药物20μL/孔，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的DMSO溶剂对照。加药后肿瘤细胞在37℃、5％ CO2条件下培养3天。MV-4-11细胞接种数量为10000个/孔。测定细胞存活率方法为MTS法，药物作用结束后，向每孔中加入MTS溶液20μL/，37℃下孵育3h，酶标仪测定490nm和690nm处的OD值。
按下列公式计算被测物对肿瘤细胞增殖的抑制率(％Inhibiton)和活性百分数(％Activity)。其中ODsample表示给药孔测的吸光值(OD490–OD690)，ODDMSO表示DMSO对照孔的吸光值(OD490–OD690)。以浓度的对数值对活性百分数(％Activity)作图，采用非线性回归算出拟合曲线，利用GraphPad Prism5软件log(inhibitor)vs normolized response–Variable slope参数设置计算得到IC50值。每组实验独立重复三次，每次每个浓度设3个复孔。
抑制效果如表1所示。
表1(1R,2S)-A43、GSK2879552与阿糖胞苷抑制白血病细胞MV-4-11增殖
可以看出阿糖胞苷与(1R,2S)-A43、GSK2879552联合作用于MV-4-11细胞，抗增殖活性优于单药，具有协同作用。
用(1R,2S)-A43、GSK2879552与80nM的阿糖胞苷(Arac)联用处理MV-4-11细胞，在处理72h后，通过流式细胞术检测细胞凋亡，结果如图1所示。相比于80nM的Arac单用时的细胞凋亡率为29.11％，在0.5μM和2μM受试物(1R,2S)-A43作用下，MV-4-11细胞凋亡率分别为10.47％和10.70％，0.5μM和2μM的(1R,2S)-A43与80nM的Arac联合作用时的细胞凋亡率分别为62.18％和65.41％；在0.5μM和2μM的GSK2879552作用下，MV-4-11细胞凋亡率分别为9.64％和10.66％，而相同浓度GSK2879552与80nM的Arac联合作用时的细胞凋亡率分别为58.61％和59.71％，表明化合物(1R,2S)-A43、GSK2879552与阿糖胞苷联用增强阿糖胞苷促进MV-4-11细胞凋亡。
实施例2：反苯环丙胺类化合物与JAK-STAT信号通路抑制剂联用对癌细胞生长具有协同作用
本实施例测试了反苯环丙胺类化合物((1R,2S)-A43)与JAK-STAT信号通路抑制剂(高三尖杉酯碱，Homoharringtonine)联用后对白血病细胞的抑制效果。
具体方法与实施例1一致，根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以80μL/孔接种于96孔培养板，再加入浓度梯度的药物或药物联用组合20μL/孔，每个浓度设三复孔，并设相应浓度的DMSO溶剂对照。加药后肿瘤细胞在37℃、5％ CO2条件下培养3天。MV-4-11细胞接种数量为10000个/孔，Kasumi-1细胞接种数量为30000个/孔。测定细胞存活率方法为MTS法，药物作用结束后，向每孔中加入MTS溶液20μL/，37℃下孵育3h，酶标仪测定490nm和690nm处的OD值。
从图2可以看出(1R,2S)-A43与高三尖杉酯碱联用后可以协同抑制Kasumi-1和MV-4-11血液瘤细胞，ZIP协同得分分别达到了15.517和7.97。
从图3可以看出，(1R,2S)-A43单用时的Caspase3/7活性与对照DMSO组相当，说明单用(1R,2S)-A43不能诱导白血病细胞凋亡，高三尖杉酯碱单用时的Caspase3/7活性为对照组的1.7倍左右，但是当(1R,2S)-A43与高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)联用时，Caspase3/7活性可以达到对照组的2.7倍左右，比单用(1R,2S)-A43(p<0.001，双端等方差t检验)和单用高三尖杉酯碱(p<0.05，双端等方差t检验)之和更高，说明二者可以协同诱导白血病细胞凋亡。
实施例3：反苯环丙胺类化合物与药物联用的动物水平抗肿瘤模型评价
本实施例测试了反苯环丙胺类化合物((1R,2S)-A43)与药物联用后对肿瘤模型小鼠的抑瘤效果。
实施例3.1反苯环丙胺类化合物与阿糖胞苷联用的动物水平抗肿瘤模型评价
实验设计如下：单独口服给予5、10mg/kg的(1R,2S)-A43，以及0.5、2、5mg/kg的(1R,2S)-A43与20mg/kg阿糖胞苷临床药物的联合用药组，同时设计对应的对照组(每周连续5天皮下注射20mg/kg的AraC)，连续给药22天。
表2(1R,2S)-A43与阿糖胞苷联用对荷MV-4-11人髓单核细胞白血病裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
如表2所示：单用5、10mg/kg剂量的(1R,2S)-A43抑瘤率分别为41.08％、61.23％。5mg/kg(1R,2S)-A43与20mg/kg阿糖胞苷临床药物的联合用药组抑瘤率达到了惊人的94.55％，几乎相当于完全治愈，说明5mg/kg(1R,2S)-A43与阿糖胞苷联合用药组(94.55％)的抑瘤率显著优于阿糖胞苷(AraC)单用组(61.23％)(p＝0.0002，双端等方差t检验)和(1R,2S)-A43单用组(41.08％)(p＝0.0004，双端等方差t检验)。
实验设计如下：单独口服给予0.25、0.5、1mg/kg的(1R,2S)-A43，以及0.25、0.5、1mg/kg的(1R,2S)-A43与4mg/kg阿糖胞苷临床药物的联合用药组，同时设计对应的对照组(每周连续5天皮下注射4mg/kg的AraC)，连续给药17天。
表3(1R,2S)-A43与阿糖胞苷联用对荷Kasumi-1人急性髓细胞白血病裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
注：*p<0.05，**p<0.01，#p<0.001vs NS组，&p<0.001vs AraC组，￥p<0.01vs AraC组，￡p<0.05vs AraC组
结果如表3所示：单用0.25、0.5、1mg/kg剂量的(1R,2S)-A43抑瘤率分别为21.34％、20.19％、54.42％。1mg/kg(1R,2S)-A43与4mg/kg阿糖胞苷联合用药组抑瘤率达到了83.53％，说明1mg/kg(1R,2S)-A43与4mg/kg阿糖胞苷临床药物的联合用药组的抑瘤率(83.53％)显著优于阿糖胞苷(AraC)单用组(55.87％)(p＝0.0042，双端等方差t检验)和(1R,2S)-A43单用组(54.42％)(p＝0.0203，双端等方差t检验)。
实施例3.2反苯环丙胺类化合物与阿糖胞苷、柔红霉素联用的动物水平抗肿瘤模型评价
实验设计如下：单独口服给予0.5、1、2mg/kg的(1R,2S)-A43以及同时给予0.5mg/kg的(1R,2S)-A43与临床治疗药物组合(每周连续5天皮下注射7.5mg/kg的阿糖胞苷(AraC)和每周3天静脉注射0.75mg/kg的柔红霉素(DAC))，同时开展相应的对照组处理。持续给药21天后停止给药，并继续饲养观察，准确记录动物死亡的时间，并以最后一只动物死亡作为实验终点。
表4.(1R,2S)-A43与阿糖胞苷、柔红霉素联用对荷MV-4-11B-NDG小鼠生存期影响
注：aP值为各组别vs NS组
如表4所示：模型对照组中位生存期为40天，0.5、1、2mg/kg的(1R,2S)-A43单用组的中位生存期分别为44.5、46.5、46.5天，其与模型对照组相比延长荷MV-4-11的B-NDG小鼠生存期4.5-6.5天。临床治疗药物单用组(AraC 7.5mg/kg+DAC 0.75mg/kg)的中位生存期为46天，相比模型对照组延长了6天。而0.5mg/kg的(1R,2S)-A43与临床治疗药物(AraC+DAC)的联用组的中位生存期为55天，相比模型对照组延长了15天，也就是说比0.5mg/kg的(1R,2S)-A43单用组和临床治疗药物单用组所延长的小鼠中位生存期之和还要更长，表明(1R,2S)-A43与急性髓系白血病的临床治疗药物组合具有联用增效作用。
实施例3.3反苯环丙胺类化合物与顺铂联用的动物水平抗肿瘤模型评价
实验设计如下：单独口服给予2.5、5、10mg/kg的(1R,2S)-A43，以及2.5、5mg/kg的(1R,2S)-A43与0.5mg/kg顺铂(Cisplatin)临床药物的联合用药组，同时设计对应的对照组(每周连续5天腹腔注射0.5mg/kg的顺铂)，连续给药14天。
结果如表5所示：单用2.5、5、10mg/kg剂量的(1R,2S)-A43抑瘤率分别为13.49％、16.94％、51.19％。单用0.5mg/kg顺铂的抑瘤率为13.11％。2.5、5mg/kg(1R,2S)-A43与0.5mg/kg顺铂联合用药组抑瘤率分别为54.36％、62.39％，抑瘤率显著优于顺铂(Cisplatin)单用组(p＝0.0028，双端等方差t检验)与相同剂量的(1R,2S)-A43单用组(p＝0.0065，双端等方差t检验)之和。
表5.(1R,2S)-A43与顺铂联用对荷NCI-H526小细胞肺癌裸鼠皮下移植瘤的影响
实施例3.4反苯环丙胺类化合物与高三尖杉酯碱联用的动物水平抗肿瘤模型评价
口服给予1mg/kg的(1R,2S)-A43、0.5mg/kg高三尖杉酯碱(Homoharringtonine,HHT)以及联合用药组，同时开展相应的对照组处理。持续给药21天后停止给药，并继续饲养观察，准确记录动物死亡的时间，并以最后一只动物死亡作为实验终点。
如图4所示：1mg/kg的(1R,2S)-A43单用组和0.5mg/kg高三尖杉酯碱单用组的小鼠生存期整体相比对照组区别不大，仅最后2只小鼠的生存期分别延长了6天和7天，而1mg/kg的(1R,2S)-A43和0.5mg/kg高三尖杉酯碱联用组小鼠的生存期相比对照组有显著延长(中位生存期：57.5天vs 46天，p＝0.0029，log rank检验)，较1mg/kg的(1R,2S)-A43单用组和0.5mg/kg高三尖杉酯碱单用组显著延长荷MV-4-11的B-NDG小鼠生存期(中位生存期：57.5天vs 47.5天，p＝0.0133，中位生存期：57.5天vs 48.5天，p＝0.0376，log rank检验)，可显著增强疗效。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA的抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述反苯环丙胺类化合物为式I所示的化合物或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中，
A选自：取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的5-12元芳香杂环、或取代或未取代的C6-C12芳环-L1-取代或未取代的5-12元芳香杂环-，其中所述的芳香杂环选自下组：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、四唑基，且所述的芳香杂环的环上含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子；所述取代是指被1-3个(例如1、2、3个)选自下组的取代基取代：氢的同位素(如氘)、卤素、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、羧基、C2-C6酰基；
-L1-选自无、-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C3亚烯基)-、-(C2-C3亚炔基)-、-O-；
X为NR1或C(R1)2；
各个R1各自独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C6-C12芳基、-L2-L3-Ra、-NRcRd；
其中，-L2-选自下组：无、-SO2-、-NH-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-CH2O-；-L3-选自下组：无、-(C1-C4亚烷基)-、-(C2-C4亚烯基)-；
各个Ra各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烯基、-COO-(C1-C6烷基)、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的3-7元杂环基、取代的或未取代的C6-C12芳基、或取代的或未取代的5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被1-3个(例如1、2、3个)选自下组的取代基取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基取代的C1-C4烷基-、苯基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4酯基、C1-C4烷基-磺酰基-、卤素、羧基、羟基、氰基、其中所述取代基中的苯基任选地进一步被羧基、卤素、羟基取代；
Rc为氢或取代的或未取代的C1-C3直链或支链烷基；
Rd为H；
所述反苯环丙胺类化合物的衍生物为式II所示的衍生物或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中，A如上所述，
R2选自氢、
3.如权利要求1所述的组合物，，其特征在于，所述第一活性成分是式(1R,2S)-Ia、(1S,2R)-Ib所示的化合物，或式(1R,2S)-IIa、(1S,2R)-IIb所示的衍生物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，
-L2-为-C(O)O-，-L3-为-(C1-C4亚烷基)-或-(C2-C4亚烯基)-，Ra为取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的3-7元杂环基、取代的或未取代的C6-C12芳基、或取代的或未取代的5-10元杂芳基；
或者，-L2-为无，-L3-为-(C1-C4亚烷基)-，Ra为取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的3-7元杂环基、取代的或未取代的C6-C12芳基、或取代的或未取代的5-10元杂芳基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分为选自下组的化合物，或其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第二活性成分包括选自下组的一个或多个特征：
(1)所述第二活性成分中，所述激酶抑制剂选自下组中的一种或多种：细胞外信号调节激酶、酪氨酸受体激酶抑制剂，酪氨酸非受体激酶抑制剂、多靶点激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、磷脂酰肌-3-激酶抑制剂、雷帕霉素(PI3K-AKT-mTOR)信号通路抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂；
(2)所述第二活性成分中，所述作用或影响DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种：阿糖胞苷、顺铂、卡铂、拓扑替康、卡莫司汀、白消安；
(3)所述第二活性成分中，所述抗糖尿病类化合物选自下组中的一种或多种：米格列酮、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮；
(4)所述第二活性成分中，所述抗病毒类化合物选自下组中的一种或多种：依米丁、吐根酚碱、恩替卡韦；
(5)所述第二活性成分中，所述抗高血压类化合物选自下组中的一种或多种：缬沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦酯；
(6)所述第二活性成分中，所述JAK-STAT信号通路抑制剂选自下组中的一种或多种：高三尖杉酯碱、青蒿琥酯、隐丹参酮、氯硝柳胺；
(7)所述第二活性成分中，所述NF-κB信通路抑制剂选自下组中的一种或多种：香叶基香叶醇、法尼醇、SC75741；
(8)所述第二活性成分中，所述蛋白质合成抑制剂选自下组中的一种或多种：疣孢菌素A、柔红霉素、多柔比星；
(9)所述第二活性成分中，所述5-羟色胺受体激动剂选自下组中的一种或多种：PNU-22394、苯基双胍；
(10)所述第二活性成分中，所述肌营养不良蛋白聚糖调节剂选自下组中的一种或多种：爱塔乐伦、维托拉生、依特立生；
(11)所述第二活性成分中，所述GABA受体调节剂选自下组中的一种或多种：PK-11195、CL-218872、CGP37157。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1:10000至10000:1；较佳地为1:1000至1000:1；更佳地为l:500至500:1；更佳地为l:100至100:1；更佳地为10:90至100:1。
8.一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，其中，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)含有第二活性成分的第二制剂，其中，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
9.一种活性成分组合，其特征在于，所述的活性成分组合包括以下组分或由以下组分组合而成：
(A)第一活性成分，所述第一活性成分为反苯环丙胺类化合物和/或所述反苯环丙胺类化合物的衍生物；
(B)第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：激酶抑制剂、作用或影响DNA的抗癌药物、抗病毒类化合物、抗高血压类化合物、抗糖尿病类化合物、JAK-STAT信号通路抑制剂、NF-κB信号通路抑制剂、蛋白质合成抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、肌营养不良蛋白聚糖调节剂、GABA受体调节剂，或其组合。
10.如权利要求1所述的组合物、如权利要求8所述的药盒、如权利要求9所述的活性成分组合的用途，其特征在于，用于制备(a)抑制癌细胞和/或(b)预防和/或治疗癌症的药物组合物、保健品组合物或膳食补充剂。
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