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CN118696027A - 用于制备rock抑制剂的合成中间体及改进方法 - Google Patents

用于制备rock抑制剂的合成中间体及改进方法 Download PDF

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CN118696027A
CN118696027A CN202280088641.XA CN202280088641A CN118696027A CN 118696027 A CN118696027 A CN 118696027A CN 202280088641 A CN202280088641 A CN 202280088641A CN 118696027 A CN118696027 A CN 118696027A
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alkyl
methyl
phenyl
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M·S·麦克卢尔
D·F·明克勒
T·F·N·哈克赛尔
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Alcon Inc
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Abstract

本文提供以高产率和大商业规模合成奈他地尔及其中间体的方法。该合成中的关键中间体是制备哌啶鎓(S)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑2‑(4‑(((2,4‑二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐，这是已发现很容易通过重结晶纯化的盐。

Description

用于制备ROCK抑制剂的合成中间体及改进方法
相关申请
本申请要求2022年1月12日提交的US 63/298,751的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于制备用于治疗激酶相关疾病和/或病症的化合物的方法。这些包括眼部疾病和病症，例如青光眼、角膜疾病、视网膜疾病和眼高压、呼吸系统疾病和病况、心血管系统疾病和病况，以及以异常生长为特征的疾病，例如癌症。
背景技术
RhopressaTM是一种每日一次的滴眼剂，可抑制Rho激酶(ROCK)亚型等特性，用于降低眼内压(IOP)。人们认为，通过抑制这些和其他靶点，RhopressaTM通过三种不同的作用机制降低IOP：(i)通过抑制ROCK，它可增加通过小梁网的液体流出，这占眼部液体排出量的约80％；(ii)它可降低巩膜静脉压，该压力代表眼部巩膜静脉中的血压，眼液通过该静脉排入血液；以及(iii)通过抑制NET，它可以减少眼液的产生。RhopressaTM已获得FDA和EMA的批准，目前正在日本进行治疗青光眼和高眼压症的3期临床试验。
RhopressaTM的活性药物成分是(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(奈他地尔)。其制备方法可见于美国专利号8,394,826，该专利的全部内容通过引用并入本文。由于该化合物在临床上取得了成功，因此持续存在需要改进合成(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(奈他地尔)的工艺以高效、可规模化和可重复的方式允许生产大量原料并提高产量。
发明内容
广义上，本公开延伸至合成式(I)的化合物的方法：
该方法包括：
(a)使式(II)的化合物，
其中PG是氮保护基
与6-氨基异喹啉反应以形成式(III)的化合物
(b)除去氮保护基以形成式(I)的化合物。
本公开进一步延伸至一种合成式(I-a)的化合物的方法：
其中每个R独立地选自：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；
该方法包括：
(a)使式(II-a)的化合物，
与6-氨基异喹啉反应以形成式(III-a)的化合物，
其中每个R独立地选自：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；以及
(b)除去氮保护基以形成式(I-a)的化合物。
本文还提供了一种合成式(XI)的化合物的方法：
其中A是环己基或苯基，被0-3个选自烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代；
该方法包括：
(a)使式(XII)的化合物，
其中PG是氮保护基
与6-氨基异喹啉反应以形成式(XIII)的化合物
(b)除去氮保护基以形成式(XI)的化合物。
本公开进一步延伸至一种合成式(XI-a)的化合物的方法：
其中每个R独立地选自：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；
该方法包括：
(a)使式(XII-a)的化合物，
与6-氨基异喹啉反应以形成式(XIII-a)的化合物，
其中每个R独立地选自：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数；以及
(b)除去所述氮保护基以形成所述式(XI-a)的化合物。
还公开了包含本公开的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗激酶相关疾病和/或病症的方法。
通过参考以下详细描述将更好地理解本公开的这些和其他方面。
具体实施方式
本文公开了用于合成激酶抑制剂的方法。抑制剂可具有式(I)。式(I)的化合物可以以有效生成大规模量的式(I)的化合物的方式合成。式(I)的化合物可用于治疗或预防激酶相关疾病和/或病症。这些包括眼部疾病和病症，例如青光眼、角膜损伤、视网膜炎症和眼高压、呼吸系统疾病和病症、心血管系统疾病和病症，以及以异常生长为特征的疾病，例如癌症。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在有冲突的情况下，以本文件(包括定义)为准。下面描述了优选的方法和原料，尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述方法和原料类似或等效的方法和原料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其整体并入本文。本文公开的原料、方法和实例仅是说明性的而非旨在限制。
如本文所用，术语“包含(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having)”、“有(has)”、“可以(can)”、“含有(contain)”及其变体旨在是不排除另外的行为或结构的可能性的开放性的过渡短语、术语或词语。除非上下文另有明确指示否则单数形式“一个(a)”/“一种(an)”和“该(the)”包括复数引用。无论是否明确阐述，本公开还考虑了其他实施方案，“包含”、“由...组成”和“基本上由...组成”，本文呈现的实施方案或要素。
用于数量相关的修饰语“约”包含所述值，且具有由上下文指示的含义(例如，它至少包括与特定数量的测量相关的误差程度)。修饰语“约”也应被认为公开了由两个端点的绝对值所定义的范围。例如，表述“约2至约4”也公开了范围“2至4”。术语“约”可以指指定数字的正负10％。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，并且“约1”可以表示0.9-1.1。“约”的其他含义可以从上下文中显而易见，例如四舍五入，因此，例如“约1”也可以表示0.5至1.4。
下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，化学元素根据元素周期表、CAS版本、Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面进行鉴定，并且特定官能团通常如本文所述被定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能团部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books，Sausalito,1999；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc,New York,1989；Carruthers,Some Modern Methods of OrganicSynthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987；将这些文献每一个的全部内容通过引用并入本文。
如本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分的如本文定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、以及叔丁氧基。
如本文所用的术语“烷基”意指含有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C3-C7支链烷基”是指含有3至7个碳原子的支链烃。术语“C1-C4-烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“亚烷基”是指衍生自具有1至10个碳原子，例如具有2至5个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-。亚烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键和1至10个碳原子的直链或支链不饱和烃链。术语“低级烯基”或“C2-C6-烯基”意指含有至少一个碳-碳双键和1至6个碳原子的直链或支链烃。烯基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”是指通过如本文定义的烷基基团附接至母体分子部分的如本文定义的烷氧基基团。
如本文所用的术语“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键和1至10个碳原子的直链或支链不饱和烃链。术语“低级炔基”或“C2-C6-炔基”意指含有至少一个碳-碳三键和1至6个碳原子的直链或支链烃。炔基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基基团或双环稠合环系统。双环稠合环系统的实例为附接至母体分子部分并稠合至如本文定义的环烷基、如本文定义的苯基、杂芳基或如本文定义的杂环的苯基基团。芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、萘基、苯基、喹啉基和四氢喹啉基。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“环烷基”是指含有三至十个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。环烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“环烯基”是指含有三至十个碳原子、零个杂原子和至少一个双键的碳环系统。环烯基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“氟烷基”是指至少一个氟原子通过如本文定义的烷基附接至母体分子部分。氟烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基。
如本文所用的术语“氟烷氧基”是指至少一个氟原子通过如本文定义的烷氧基附接至母体分子部分。
如本文所用的术语“烷氧基氟烷基”是指通过如本文定义的氟烷基基团附接至母体分子部分的如本文定义的烷氧基基团。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指Cl、Br、I或F。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指至少一个卤素原子通过如本文定义的烷基附接至母体分子部分。
如本文所用的术语“杂烷基”意指如本文定义的烷基，其中一个或多个碳原子已经被选自S、O、P和N的杂原子替换。杂烷基的代表性实例包括但不限于烷基醚、仲胺和叔烷基胺、酰胺和烷基硫化物。杂烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“杂芳基”是指芳香族单环或芳香族双环环系统。该芳香族单环是含有至少一个独立地选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个独立地选自O、S和N的杂原子)的五元或六元环。五元芳香族单环具有两个双键，以及六元六元芳香族单环具有三个双键。双环杂芳基基团由附接至母体分子部分并与如本文定义的单环环烷基基团、如本文定义的单环芳基基团、如本文定义的单环杂芳基基团或如本文定义的单环杂环稠合的单环杂芳基环例示。杂芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基、噻唑基和喹啉基。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环的”意指单环杂环、双环杂环、或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三、四、五、六、七或八元环。三元环或四元环含有零个或一个双键和一个选自O、N和S的杂原子。五元环含有零个或一个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。七元环和八元环含有零个、一个、两个或三个双键以及一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。杂环基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”是指如本文定义的杂芳基通过如本文定义的烷基附接至母体分子部分。
如本文所用的术语“羟烷基”是指羟基通过如本文定义的烷基附接至母体分子部分。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指如本文定义的芳基基团通过如本文定义的烷基基团附接至母体分子部分。
在一些情况下，烃基取代基(例如，烷基或环烷基)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是取代基中碳原子的最小数且y是最大数。因此，例如“C1-C3-烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。
术语“取代基”是指在基团上的在该基团上的任何原子上的“取代的”基团。任何原子都可以被取代。
术语“取代的”是指可以进一步被一个或多个非氢取代基取代的基团。取代基基团包括但不限于卤素、＝O、＝S、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、酰胺、氨基甲酸酯、以及酰基。
对于本文所述的化合物，其基团和取代基可以根据原子和取代基所允许的化合价来选择，以使得选择和取代产生稳定的化合物，例如，该化合物不会自发地进行转化(如通过重排、环化、消除等)。
对于本文数值范围的叙述，明确考虑了具有相同精度的介于两者之间的每个介于中间的数字。例如，对于6到9的范围，除了6和9外，还考虑了数字7和8；并且对于6.0到7.0的范围，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
方法
式(I)化合物
在一方面，公开了用于合成式(I)的化合物
或药学上可接受的盐的方法；其中A是环己基或苯基，被0-3个选自烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代。
该方法包括使6-氨基异喹啉与式(II)的化合物反应以形成式(III)的化合物，其中PG是氮的保护基。通过除去氮保护基，可以将式(III)的化合物转化为式(I)的化合物。氮保护基PG可以是本领域已知的任何合适的氮保护基。在某些实施方案中，PG选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和对甲氧基苄基羰基(Moz)。
该方法还包括式(II)的化合物的合成。式(IV)的化合物的氨基烷基化可以提供式(V)的化合物，其中T是手性辅基，其可以在除去手性辅基后转化为式(II)的化合物。
式Ia(VII)的化合物可以通过2-(4-(羟甲基)苯基)乙酸甲酯与式(VI)的化合物反应来制备。式(VII)的化合物可转化为式(VIII)的化合物，其中R1为卤素、ORa、OC(O)Rb、SRa或SC(O)Rb；其中Ra是H、烷基或芳基，并且Rb是烷基或芳基。式(IV)的化合物可以依序由式(VIII)的化合物获得，其中T是手性辅基。
式(I-a)化合物
在实施方案中，用于合成式(I)的化合物的方法为用于合成式(I-a)的化合物
或药学上可接受的盐的方法；其中每个R独立地选自：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数。在一些实施方案中，C1-C4烷基可为C1-C4氟烷基。
该方法包括使6-氨基异喹啉与式(II-a)的化合物反应以形成式(III-a)的化合物。通过除去氮保护基，可以将式(III-a)的化合物转化为式(I-a)的化合物。氮保护基PG可以是本领域已知的任何合适的氮保护基。在某些实施方案中，PG选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和对甲氧基苄基羰基(Moz)。
该方法还包括式(II--a)的化合物的合成。式(IV-a)的化合物的氨基烷基化可以提供式(V-a)的化合物，其中T是手性辅基，其可以在除去手性辅基后转化为式(II-a)的化合物。
式(VII-a)的化合物可以通过2-(4-(羟甲基)苯基)乙酸甲酯与式(VI-a)的化合物反应来制备。式(VII-a)的化合物可转化为式(VIII-a)的化合物，其中R1为卤素、ORa、OC(O)Rb、SRa或SC(O)Rb；其中Ra是H、烷基或芳基，并且Rb是烷基或芳基。式(IV-a)的化合物可以由式(VIII-a)的化合物依序获得，其中T是手性辅基。
在某些实施方案中，T可以是式(IX)的化合物，
其中Z是S或O；B是S或O；Rc是氢、环烷基、C3-C7支链烷基或芳基；Rd为C1-C4烷基、C3-C7支链烷基；芳基烷基或芳基；Rc为C1-C4烷基或芳基。
具体地，T可以是式(IX-a)的化合物
其中Z是S或O；B是S或O；Rc是氢或芳基；Rd是C1-C4烷基、芳基烷基或芳基；并且Rc是C1-C4烷基或芳基。
更具体地，T可以选自：
在具体实施方案中，T是
化合物(1)
在实施方案中，所公开的用于合成式(I)的化合物的方法为用于合成化合物(1)
或药学上可接受的盐的方法。
该方法包括使6-氨基异喹啉与化合物(2)反应以形成化合物(3)。通过除去Boc保护基，化合物(3)可以转化为化合物(1)。
该方法还包括化合物(2)的合成。化合物(4)的氨基烷基化可以提供化合物(5)，其可以在除去手性辅基后转化为化合物(2)。
化合物(4)可以通过2-(4-(羟甲基)苯基)乙酸甲酯与化合物(6)的反应来制备。化合物(7)可以转化为化合物(8)。化合物(4)可以由化合物(8)依序获得。
在用于合成式(I)的化合物(例如化合物(1))的方法的具体实施方案中，该方法包括在EDC和DMAP存在下，将2-(4-(羟甲基)苯基)乙酸甲酯与2,4-二甲基苯甲酸(6)偶联以形成化合物(7)。化合物(7)的甲酯可以在合适的溶剂中用合适的碱(例如金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)选择性水解，得到化合物(9)。适当地，水解条件包括作为碱的氢氧化锂和作为溶剂的THF和水的混合物。这些条件是有利的，因为它们有助于限制苄酯的水解量。
通过用氯化剂处理，化合物(9)可以转化为酰氯(8)。氯化剂可以是草酰氯或亚硫酰氯。溶剂可以是氯化溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，或者它可以是非氯化溶剂如THF、二乙醚、二噁烷或乙腈。氯化剂和溶剂可以是亚硫酰氯。适当地，氯化剂是草酰氯，并且溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃/二甲基甲酰胺溶剂混合物。
将碱加入到(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮，然后是与化合物(8)在-90℃至-50℃的温度下反应，得到化合物(4)。用于添加至(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮的碱可以是NaH、LiH、KH、nBuLi、NaHMDS、LDA、三乙胺、乙基二异丙胺、甲基溴化镁、碳酸钠、铯碳酸盐、sec-BuLi、LiHMDS、叔丁醇钾、异丙醇钠或KHMDS。溶剂可以是THF、甲苯、二乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚或其组合。合适地，用于添加至(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮的碱是n-BuLi并且溶剂是THF。
可以用碱处理化合物(4)，然后在-50℃至-20℃的温度下添加N-Boc-1-氨基甲基苯并三唑，以非对映选择性方式得到化合物(5)。用于处理化合物(4)的碱可以是LiHMDS、LDA或NaHMDS。溶剂可以是THF、甲苯、二乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚或其组合。合适地，用于处理化合物(4)的碱是LiHMDS并且溶剂是THF。在一些实施方案中，可以将路易斯酸与碱一起添加以促进化合物(4)的去质子化以形成反应性中间体。化合物(5)可以以非对映体比大于1:1、大于2:1、大于5:1、大于10:1、大于20:1、大于50:1或大于99:1获得。次要非对映异构体可以通过标准纯化技术去除，例如但不限于重结晶和硅胶色谱法。
通过添加适当的亲核碱以除去噁唑烷酮手性辅基，可以将化合物(5)转化为羧酸(2)。合适地，碱是氢过氧化锂，其通过氢氧化锂与过氧化氢的反应原位形成。使用氢过氧化锂是有利的，因为其有效去除手性辅基但不水解苄酯。
化合物(2)，(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2，4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸，可以通过用合适的碱将其转化成盐来纯化。优选的碱是有机胺，例如但不限于哌啶，并且通过在合适的溶剂或溶剂系统例如但不限于乙腈中结晶该盐。哌啶盐被称为化合物(2)Pip盐，或哌啶鎓(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸酯。用于进行该转化的其他合适的胺碱是：2-氨基乙醇、吗啉、哌啶、二苄胺、二环己胺、二异丙胺、苄胺、哌嗪、DMAP。其他合适的无机碱是NaOH、LiOH·H2O、Ca(OH)2、Ba(OH)2·8H2O。其他合适的溶剂和溶剂系统包括IPA、1,4-二噁烷、IPA+庚烷、IPAc和乙腈加庚烷。纯化后，化合物(2)Pip盐可以通过例如将盐溶解在乙酸乙酯、MTBE或2-MeTHF中，然后用柠檬酸酸化以分解盐，然后从庚烷/乙酸乙酯中结晶出游离酸，从而转化为化合物(2)的游离酸形式。然后，通过活化羧酸基团并与6-氨基异喹啉反应，可以将化合物(2)转化为化合物(3)。羧酸基团可以通过多种试剂和条件来活化，包括转化为混合酸酐或酰基卤，或使用标准酰胺偶联试剂(例如EDCI、HOBT、DCC、DIC、HBTU和HATU)。适当地，通过形成混合酸酐来活化羧酸基团。混合酸酐可以通过添加氯甲酸烷基酯例如三氯二甲基乙基氯甲酸酯和碱来形成以形成化合物(3)。在优选的实施方案中，在0℃下在6-氨基异喹啉存在下将三氯二甲基乙基氯甲酸酯和可力丁添加至化合物(2)中。在这样的反应条件下可以形成反应性混合酸酐中间体，可以与6-氨基异喹啉反应以形成化合物(3)。所使用的溶剂可以是DMF，单独或与二氯甲烷或乙腈组合，并且合适地，所使用的溶剂是DMF。分离后，化合物(3)可以任选地通过硅胶柱色谱法和/或重结晶纯化。
化合物(3)向化合物(1)的转化可以通过添加合适的试剂以除去Boc保护基来实现。合适地，使用酸来除去Boc保护基。可以使用可用于除去Boc保护基的任何酸。用于除去Boc保护基的酸还可以促进化合物(1)的盐的形成。可以选择酸以便有利于去除保护基并且还形成合适的药学上可接受的盐。合适地，化合物(3)转化为化合物(1)时所用的酸包含至少两当量的甲磺酸，产生化合物(1)的二甲磺酸盐。甲磺酸特别有用，因为所需产物的产率高，副产物很少且分解很少。二甲磺酸盐具有有用的特性，例如易于纯化、易于处理，并且能够以良好的再现性大规模工艺生产。
式(XI)的化合物
在另一方面，公开了用于合成式(XI)的化合物的方法：
或药学上可接受的盐；其中A是环己基或苯基，被0-3个选自烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代。
该方法包括使6-氨基异喹啉与式(XII)的化合物反应以形成式(XIII)的化合物，其中PG是氮的保护基。通过除去氮保护基团，可以将式(XIII)的化合物转化为式(XI)的化合物。氮保护基PG可以是本领域已知的任何合适的氮保护基。在某些实施方案中，PG选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、9-芴基甲基-氧基羰基(Fmoc)。
该方法还包括式(XII)的化合物的合成。式(IV)的化合物的氨基烷基化可以提供式(XV)的化合物，其中T是手性辅基，其可以在除去手性辅基后转化为式(XII)的化合物。
在某些实施方案中，式(XI)的化合物可以通过上述用于合成式(I)的化合物的方法获得。具体而言，式(XV)的化合物可以在式(IV)的化合物向式(V)化合物的转化中作为次要产物形成。采用上述反应步骤和方案，式(XV)的化合物可依序转化为式(XI)的化合物。因此，中间体化合物，式(XII)和(XIII)的化合物，也可以在该方法中形成。
式(XI-a)的化合物
在实施方案中，用于合成式(XI)的化合物的方法为用于合成式(XI-a)的化合物
或药学上可接受的盐的方法；其中每个R独立地选自：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数。在一个实施方案中，C1-C4烷基是C1-C4氟烷基。
该方法包括使6-氨基异喹啉与式(XII-a)的化合物反应以形成式(XIII-a)的化合物，其中PG是氮的保护基。通过除去氮保护基团，可以将式(XIII-a)的化合物转化为式(XI-a)的化合物。氮保护基PG可以是本领域已知的任何合适的氮保护基。在某些实施方案中，PG选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(CBZ)、9-芴基甲基-氧基羰基(Fmoc)。
该方法还包括式(XII-a)的化合物的合成。式(IV-a)的化合物的氨基烷基化可以提供式(XV-a)的化合物，其中T是手性辅基，其可以在除去手性辅基后转化为式(XII-a)的化合物。
在某些实施方案中，T可以是式(IX)o的化合物，
其中Z是S或O；B是S或O；Rc是氢、环烷基、C3-C7支链烷基或芳基；Rd为C1-C4烷基、C3-C7支链烷基；芳基烷基或芳基；Rc为C1-C4烷基或芳基。
在某些实施方案中，T可以是式(IX-b)的化合物，
其中Z是S或O；B是S或O；Rc是氢或芳基；Rd是C1-C4烷基、芳基烷基或芳基；Rc是C1-C4烷基或芳基。
在某些实施方案中，T可以选自：
在具体实施方案中，T是
在某些实施方案中，式(XI-a)的化合物可以通过上述用于合成式(I-a)的化合物的方法获得。具体而言，式(XV-a)的化合物可以在式(IV-a)的化合物向式(V-a)化合物的转化中作为次要产物形成。采用上述反应步骤和方案，式(XV-a)的化合物可依序转化为式(XI-a)的化合物。因此，中间体化合物，式(XII-a)和(XIII-a)的化合物，因此也可以在该方法中形成。
化合物(11)
在实施方案中，所公开的用于合成式(XI)的化合物的方法为用于合成化合物(11)
或药学上可接受的盐的方法。
该方法包括使6-氨基异喹啉与化合物(12)反应以形成化合物(13)。通过除去Boc保护基，化合物(13)可以转化为化合物(11)。
该方法还包括化合物(12)的合成。将手性辅基加入到化合物(8)中可以得到化合物(14)。化合物(14)的氨基烷基化可以得到化合物(15)，其可以在除去手性辅基后转化为化合物(12)。
在某些实施方案中，化合物(11)可以通过上述用于合成化合物(1)的方法获得。特别地，化合物(16)可以在化合物(4)向化合物(5)的转化中作为次要产物形成。采用上述反应步骤和流程，化合物(15)可转化为化合物(11)。因此，中间体化合物，即化合物(12)和(13)的化合物，也可以在该方法中形成。
在另一方面，本公开提供了用于形成酰胺键或酯键的方法，该方法包括使胺或醇与羧酸在和碱存在下反应。胺和酯通常被认为是不反应的。在一个实施方案中，胺是芳香族胺。在一个实施方案中，醇是芳香族醇。1,1-二甲基,2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯可以允许容易外消旋化的羧酸、特别是α-芳香族酸的立体选择性偶联。
在上述结构和方案的描述中使用的缩写包括：Bn代表苄基；Ph代表苯基；Me代表甲基；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；Boc代表叔丁基羰基；EDCI代表1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，HOBT代表羟基苯并三唑，CDI代表羰基二咪唑；DCC代表N,N'-二环己基碳二亚胺；DIC代表N,N'-二异丙基碳二亚胺，HBTU代表2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；HATU代表1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐；DMAP代表二甲氨基吡啶；LiHMDS代表六甲基二硅胺锂；NaHMDS代表六甲基二硅胺钠；KHMDS代表六甲基二硅胺钾；LDA代表二异丙基氨基锂；DMF代表二甲基甲酰胺；以及THF代表四氢呋喃。
化合物和中间体可以通过有机合成领域技术人员熟知的方法分离和纯化。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括但不限于：在固相支持体(例如硅胶，氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅)上的色谱法，通过在高温或低温重结晶(任选地用活性炭进行预处理)、薄层色谱法、在各种压力下的蒸馏、在真空下升华、以及研磨，如例如“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”,第5版(1989),Furniss,Hannaford,Smith,和Tatchell,Longman Scientific&Technical出版,Essex CM20 2JE,England中描述的。
本公开的化合物可以具有至少一个碱性氮，由此该化合物可以用酸处理以形成所期望的盐。例如，化合物可以与酸在低温至高于室温下反应以得到所期望的盐，将其沉积并在冷却后通过过滤收集。适用于该反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸、以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、盐酸、柠檬酸或谷氨酸等。
每个独立步骤的最佳反应条件和反应时间可能依据所用的特定反应物和所用反应物中存在的取代基而异。具体程序在实例部分中提供。反应可以以常规方式进行，例如通过从残余物中除去溶剂并根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法。除非另有说明，起始原料和试剂可以是市售的，或者可以由本领域技术人员使用化学文献中熟知的常规实验室技术和方法由市售材料制备。常规实验，包括对反应条件、试剂和合成路线顺序的适当操作，对与反应条件不相容的任何化学官能团的保护，以及在方法的反应顺序中的适当位点处脱保护，都包括在本公开的范围内。合适的保护基和使用这种合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于PGM Wuts和TW Greene，Greene的书标题为Protective Groups in OrganicSynthesis(第4版)，John Wiley&Sons，NY(2006)的书中，其通过引用整体并入本文。可以理解的是，所描述的合成方案和具体实例是说明性的，并且不应被理解为限制本公开的范围，如所附权利要求中所定义的。合成方法和具体实施例的所有替代、修改和等同物均包括在权利要求的范围内。
化合物
式(I)的化合物
在另一方面，本文公开了式(I)的化合物：
或药学上可接受的盐；其中A是环己基或苯基，被0-3个选自烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(I-a)的化合物：
或药学上可接受的盐；其中每个R独立地选自：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数。
在实施方案中，式(I)的化合物是化合物(1)：
或药学上可接受的盐。
在另一方面，本文公开了式(XI)的化合物：
或药学上可接受的盐；其中A是环己基或苯基，被0-3个选自烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代。
在一个实施方案中，式(XI)的化合物是式(XI-a)的化合物：
或药学上可接受的盐；其中每个R独立地选自：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；并且n为0至3的整数。
在实施方案中，式(XI)的化合物是化合物(11)：
或药学上可接受的盐。
化合物名称是通过使用结构命名算法作为的一部分来分配的。
化合物可以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。该立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。本文所用的术语“R”和“S”是如IUPAC1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,in PureAppl.Chem.,1976,45:13-30中所定义的构型。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且这些特别地包括在本公开的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。化合物的各个立体异构体可以由市售起始原料合成制备，其含有不对称或手性中心，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下例示(1)将对映异构体的混合物附接至手性辅基，通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映异构体混合物并且从该辅基中任选释放光学纯产物，如Furniss,Hannaford,Smith,和Tatchell,“Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry”,第5版(1989),Longman Scientific&Technical,EssexCM20 2JE,England中所述，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(3)分步重结晶方法。
应当理解，该化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本公开的一个方面。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。适用于包含在本公开的化合物中的同位素的实例分别是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。用更重同位素(例如氘，即2H)取代可以提供源自较高代谢稳定性的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在一些情况下是优选的。该化合物可以结合用于医学成像和正电子发射断层扫描(PET)研究的正电子发射同位素，以确定受体的分布。可掺入具有式(I)的化合物中的合适的正电子发射同位素为11C、13N、15O和18F。同位素标记的具有式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
所公开的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐或两性离子，其为水溶性或油溶性或可分散的，适用于治疗病症且没有不适当的毒性、刺激和过敏反应，与合理的益处/风险比相称并且有效用于其预期用途。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使化合物的氨基与合适的酸反应而单独制备。例如，可以将化合物溶解在合适的溶剂中，例如但不限于甲醇和水，并用至少一当量的酸(如盐酸)处理。所得盐可沉淀出来并通过过滤分离并在减压下干燥。可替代地，可以在减压下除去溶剂和过量的酸以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。化合物的氨基还可以用烷基氯、溴化物和碘化物季铵化，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等。
碱加成盐可以在所公开的化合物的最后分离和纯化期间制备，通过将羧基基团与适合的碱如金属阳离子(例如锂、钠、钾、钙、镁)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。季胺盐可以制备，例如衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普罗卡因、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺和N,N’-二苄基乙烯二胺、乙烯二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的那些。
通过参考以下非限制性实例将更好地理解本公开的化合物和方法，这些实施例旨在说明本公开的范围而不是限制本公开的范围。
实施例
除非另有说明，温度均以摄氏度(℃)给出；合成操作在环境温度“rt”或“RT”(通常范围为约18-25℃)下进行；使用旋转蒸发器在减压(通常为4.5-30mm Hg)下进行溶剂的蒸发，浴温高达60℃；通常使用薄层色谱(TLC)跟踪反应过程；所有熔点(如果给出)均未经修正；所有中间体以及最终产物均表现出令人满意的1H-NMR、HPLC和/或微量分析数据；并使用以下常规缩写：L(升)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、g(克)、mg(毫克)、min(分钟)和h(小时)。
质子核磁共振(1H NMR)谱记录在Varian INOVA 600MHz(1H)NMR波谱仪、VarianINOVA 500MHz(1H)NMR波谱仪、Varian Mercury 300MHz(1H)NMR波谱仪或Varian Mercury200MHz(1H)NMR波谱仪上。所有光谱均在所示溶剂中测定。尽管化学位移以四甲基硅烷低场的ppm为单位报告，但它们参考了1H NMR的相应溶剂峰的残留质子峰。质子间耦合常数以赫兹(Hz)为单位报告。
实施例1：2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)乙酸(9)的制备
2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(B)：向A(4.4kg，29.3mol，1当量)在乙腈(22L)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(5740g，32.2mol，1.1当量)和偶氮二异丁腈(AIBN)(9.2g，0.02当量)。将所得混合物缓慢加热至80℃并搅拌15-30分钟。TLC表明起始原料1耗尽后，将反应混合物缓慢冷却至-5℃并在-5℃保持过夜。通过过滤收集所得固体。滤饼依次用石油醚/EtOAc(1:1)(5L)、石油醚(5L×2)、饱和NaHSO3(水溶液)(5L)、水(5L)、石油醚(5L)洗涤，得到标题化合物(2.3kg，产率：34.2％)。HPLC纯度：96.8％(254nm)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.3(s,1H),7.4(d,J＝8.0Hz,2H),7.2(d,J＝8.0Hz,2H),4.7(s,2H),3.57(s,2H)。
2-(4-(羟甲基)苯基)乙酸(C)：向NaOH(1.61kg，40.2mol，4当量)在水(90L)中的溶液中添加B(2.3kg，10.0mol，1当量)并将所得混合物在RT搅拌过夜。TLC分析表明B消耗。然后将反应混合物用浓H2SO4(1.0L)小心酸化至然后，将固体NaCl(25kg)加入到混合物中，随后用EtOAc(33L×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩直至沉淀出显著量的固体。将所得悬浮液在约4-6℃下保持过夜以允许进一步结晶。然后通过过滤收集固体产物。滤饼用石油醚(2L×2)洗涤，得到标题化合物(1.2kg，产率：71.9％)。HPLC纯度：97.8％(220nm)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),7.26-7.12(m,4H),5.14(s,1H),4.47(s,2H),3.53(s,2H)。
2-(4-(羟甲基)苯基)乙酸甲酯(D)：在0℃下，向C(2.5kg，15.06mol，1当量)在MeOH(15L)中的溶液中缓慢添加浓H2SO4(1.5L)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明C消耗后，将反应混合物倒入水(20L)中并用EtOAc(20L×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(水溶液)(20L x 3)洗涤，然后盐水(20L)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(2.2kg)，为粘性油状物。HPLC纯度：90％(220nm)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.28(m,4H),4.68(s,2H),3.70(s,3H),3.64(s,2H)。
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(7)：将2,4-二甲基苯甲酸(6)(2.01kg，13.4mol，1.1当量)和EDC(4.2kg，21.9mol，1.8当量)在二氯甲烷中的溶液在RT下搅拌1h。将D(2.2kg，12.2mol，1当量)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(298g，2.44mol，0.2当量)添加到反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。通过TLC判断D消耗完成后，将反应混合物用1N HCl溶液(16L×3)洗涤三次，然后用盐水(16L)洗涤一次。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物在MeOH中重结晶，得到标题化合物(2.32kg，产率60.9％)。HPLC纯度：98.6％(210nm)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(m,2H),5.32(s,2H),3.72(s,3H),3.64(s,2H),2.60(s,3H),2.36(s,3H)。
2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)乙酸(9)：在1小时内向7(1.2kg，3.85mol，1当量)在THF(2.4L)中的溶液中滴加LiOH(176g，4.2mol，1.1当量)在水(3.6L)中的溶液。将所得混合物搅拌1.5小时。TLC分析表明7消耗。将反应混合物用MTBE(2.5L×4)洗涤。将水层用饱和柠檬酸水溶液(550mL)酸化至pH～3-4，形成沉淀。通过旋转蒸发器浓缩所得混合物以除去有机溶剂。然后通过过滤收集固体产物。将粗产物在水(3.5L)中浆化30分钟。过滤后，将收集的固体在庚烷(5L)中浆化，得到标题化合物(2.05kg，产率：89.6％)。HPLC纯度：100％(210nm)；LCMS(ESI-):m/z＝297(M-1)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(m,2H),5.32(s,2H),3.69(s,2H),2.59(s,3H),2.36(s,3H)。如果分析数据表明存在柠檬酸，则可以将该化合物从水/丙酮中重结晶。
实施例2：DBMPA酰亚胺的制备。
步骤1：DBMPA氯化物4-(2-氯-2-氧代乙基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(8)的制备。将起始原料DBMPA酸(9)(5.0kg测定校正，1当量)溶解在5.5体积的二氯甲烷中，并通过用草酰氯(1.15当量)处理转化为DBMPA氯化物(8)。将反应在20±5℃搅拌16至24小时。可以添加另外的草酰氯(最多0.2当量)以确保反应完成(通过HPLC或TLC进行IPC分析)。将二氯甲烷与庚烷交换，并用庚烷将总方法体积调节至约～11体积。将所得DBMPA氯化物(8)悬浮液冷却至0±5℃。分离出结晶固体形式的DBMPA氯化物(8)，用另外的庚烷(2×2.5体积)洗涤并在氮气下干燥NLT 2小时。将该材料溶解在2体积的四氢呋喃(THF)中并直接用于下一步反应。步骤2：DBMPA酰亚胺(7)的制备。步骤2的后续等效项基于分离的DBMPA氯化物。在单独的容器中，将手性辅基化合物A(0.95当量)溶解于THF(7.5倍体积)中并冷却至-80±5℃。然后以一定速度加入庚烷中的正丁基锂(1.05当量)，以使内部温度不超过-65℃。将混合物在-70±5℃下搅拌不少于15分钟。将DBMPA氯化物溶液添加到手性辅基的阴离子中(连同0.5体积的THF冲洗液)，保持内部温度为-70±5℃。将反应混合物在-70±5℃下搅拌NLT 15至NMT60分钟，直至反应完成(IPC通过HPLC，为TLC)。然后用2体积的10％氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并温热至15-30℃，持续NLT 30分钟，但NMT 20小时。除去底部水层，并通过减压蒸馏将有机层浓缩至约2个方法体积。将剩余的THF用乙酸乙酯交换。用纯化水和14％氯化钠水溶液洗涤后，通过蒸馏浓缩有机层并用乙酸乙酯调节至约6个体积。添加庚烷(10体积)，并在加入晶种的情况下从乙酸乙酯/庚烷中结晶产物。将悬浮液冷却至5±5℃，通过过滤分离产物，用庚烷(2x 5体积)洗涤，并在预热的真空烘箱中在40±5℃下干燥至恒重，持续NLT10小时，得到白色至灰白色固体状的DBMPA酰亚胺(堆积重量变化NMT 1％)。对固体进行取样用于过程中测试(通过HPLC进行IPC)，并且可以将其带入步骤3或根据过程中测试结果从乙酸乙酯/庚烷中重新结晶，如下所述。第二结晶后没有IPC。该中间体还可以基于支持保留时间数据来存储。
另一种步骤2程序使用氢化钠(NaH)代替正丁基锂。在该方法中，将手性辅基溶解在THF中，并在20±5℃下添加到NaH(在矿物油中60％，1.1当量测定校正)在THF中的悬浮液中。去质子化/阴离子形成可在20±5℃下进行15-30分钟，然后在20-25℃下进行长达35小时。将所得混合物冷却至3±5℃，然后在30-60分钟内添加溶解在THF中的DBMPA氯化物的溶液。将所得反应混合物在3±5℃下搅拌2-4小时，然后进行分析(通过HPLC或TLC进行IPC)并进行如上所述的后处理。
重结晶：以下体积基于分离的酰亚胺，但反映了与上述从乙酸乙酯/庚烷初始分离时类似的浓度。将DBMPA酰亚胺溶解在3.6个体积的乙酸乙酯中。然后将溶液调节至20±5℃。添加庚烷(7.3体积)，并在加入晶种的情况下从乙酸乙酯/庚烷中结晶产物。将悬浮液冷却至5±5℃，并通过过滤分离产物，用庚烷(2x 3.6体积)洗涤，并在预热的真空烘箱中在40±5℃下干燥至恒重，持续NLT 10小时，得到白色至灰白色固体状的DBMPA酰亚胺。
实施例3：N-Boc DBMPP酸的制备
步骤3：N-Boc DBMPP酰亚胺的制备，粗品。将DBMPA酰亚胺(1当量)加入反应器中，然后加入无水2-甲基THF(2-Me THF，10体积NMT 100ppm水)。将溶液冷却至-25±5℃。将LiHMDS1.0M的THF溶液(1.2当量)添加到DBMPA酰亚胺溶液中，保持批次温度低于–15℃。在-25±5℃下搅拌反应混合物30-90分钟。另外，将N-Boc氨基甲基苯并三唑(NBABT，1.2当量)装入另一个反应器中，并添加无水2-MeTHF(6个体积)。通过KF的NBABT溶液的含水量应<100ppm(IPC)。如果KF>100ppm，则使用无水2-Me THF蒸馏干燥溶液。将NBABT溶液转移至反应器中，保持温度低于-15℃。将反应混合物在-25±5℃下搅拌1.5至3小时。通过HPLC监测反应进程。
反应完成后，在25±5℃下用10％氯化铵水溶液(2个体积)、随后用10％柠檬酸水溶液(2个体积)淬灭混合物。将反应混合物温度调节至10-20℃，老化1-16小时。让各层分离NLT 15分钟并分层，留下带有有机相的分离层。用10％ NaCl水溶液(2体积)洗涤有机层，并将双相混合物搅拌NLT 15分钟。让各层分离NLT 15分钟并分层，留下带有有机相的分离层。用10％ K2CO3(3x 10个体积)水溶液，然后用10％ KHCO3水溶液(1x 10个体积)和10％氯化钠水溶液(1x 10个体积)洗涤有机层。将双相混合物搅拌NLT 15分钟，并让各层分离NLT 15分钟，并分层，留下带有有机相的分离层。将有机相浓缩至～10体积。这将是N-Boc DBMPP酰亚胺粗溶液。
步骤4：N-Boc DBMPP酸的制备。将步骤3的粗溶液装入反应器中并添加水(5个体积)。将混合物冷却至0±5℃。冷却后，一次性加入过氧化氢(4当量)。将氢氧化锂一水合物溶液(1.2当量在1.3体积水中)一次性装入反应器中，并在0±5℃下搅拌反应物NLT 6小时。监测反应进程(通过HPLC进行IPC，通过TLC)。
用柠檬酸缓冲的10％亚硫酸钠溶液(20个体积)淬灭反应，目标pH 6-7。将温度调节至25±10℃，搅拌NLT 16小时。停止搅拌并让各层分离NLT 15分钟并分层，留下带有有机相的分离层。用10％氯化铵水溶液(3x 13个体积)洗涤有机相。在容器夹套温度NMT 40℃的真空下将有机相浓缩至约5个体积。加入乙腈(2x 8体积)并浓缩至约5个体积。加入额外的乙腈，使总量达到约10个体积。将混合物冷却至20±5℃并老化NLT 30分钟。将溶液通过澄清过滤器并收集在干净的容器中。
在20±5℃下，在NLT 10分钟内将哌啶(0.41当量)加入到溶液中。在乙腈(0.5x体积)中加入0.20wt％手性纯种子的溶液，在20±5℃下搅拌溶液并老化2-4小时。在20±5℃下加入剩余的哌啶(0.59当量)4-6小时，并将混合物在20±5℃下老化12-16小时。过滤内容物并用乙腈(2个体积)洗涤滤饼，混合NLT 10分钟并过滤。将滤饼在NMT 50℃下干燥6小时。得到哌啶盐(IPC–手性和非手性；如果需要，根据IPC进行重结晶)。如果进行重结晶，则无需进行额外的IPC测试。
步骤4：盐分解和游离酸结晶。本步骤的计算，本文的计算比例是基于化合物2Pip*盐。将哌啶盐在乙酸乙酯(7个体积)中形成浆液并装入容器中。用10％柠檬酸水溶液(2x 10个体积)洗涤混合物。让各层分离NLT 15分钟并分层，丢弃下层水层。用水(2x 10个体积)洗涤有机相。让各层分离NLT 15分钟并分层，丢弃下层水层。将有机相冷却至0±5℃，并在15分钟内添加庚烷(7个体积)。用1wt％N-Boc DBMPP酸性种子在9:1v/v庚烷:乙酸乙酯(0.5x体积)中浆化，为溶液接种。然后，在6-8小时内添加额外的庚烷(14体积)。庚烷添加完成后，将NMT溶液老化1小时以上。过滤产物并用9:1v/v庚烷:乙酸乙酯(4体积)洗涤滤饼。在50±5℃下真空干燥产品直至干燥(IPC手性和非手性；如果需要，根据IPC进行重结晶)。如果进行重结晶，则无需进行额外的IPC测试。产率：60-80％累积(65-80％第4步)
实施例4：奈他地尔合成—N-Boc奈他地尔(化合物7)的制备。
步骤5：N-Boc奈他地尔化合物(7)的制备。N-Boc DBMPP酸(约2.0kg，1当量)和6-AIQ(1.3当量)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF，13个体积)中。添加2,4,6-三甲基吡啶(可力丁，1.3当量)并将反应混合物冷却至0±5℃。将2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基氯甲酸酯(1.3当量)在3个体积DMF中的溶液尽快添加到反应混合物中，然后用1个体积DMF冲洗。将反应在0±5℃下搅拌6-8小时。
然后用20体积的10％ KHCO3水溶液淬灭反应。将乙酸乙酯(30个体积)加入到反应器中，并将温度调节至20±5℃，持续NLT 10分钟。
除去水层，并用10体积的10％柠檬酸水溶液洗涤有机层。再次除去水层，并用10体积的10％ KHCO3水溶液洗涤有机层。将双相混合物的温度调节至40±5℃，持续NLT 10分钟。除去水层，并将剩余的有机层在40±5℃下搅拌NLT 10小时和NMT 20小时。然后将反应混合物冷却至20±5℃并除去任何剩余的水层。然后通过真空蒸馏将混合物浓缩至约4个体积，并通过旋转蒸发进一步浓缩为油状物。将残余物溶解在2个体积的二氯甲烷中，通过硅胶色谱法纯化，例如Biotage 400L系统，使用填充有HP Sphere二氧化硅的40kg柱，其中硅胶与起始原料的比例为NLT 12.5:1(硅胶:起始原料)。
用40:60的乙酸乙酯:庚烷洗脱杂质，然后用70:30的乙酸乙酯:庚烷洗脱产物。将通过HPLC，TLC)测定的含有化合物7的主要级分合并，在减压下浓缩至约10个体积，然后用乙腈将溶剂交换至约33个体积。将内部温度调节至70±5℃并且溶解固体。然后将溶液冷却至55±2℃，加入N-Boc奈他地尔(1-5wt％)样品，并进一步冷却至20±2℃。产物过滤在达到20±2℃后1小时开始NMT。用乙腈(2x2个体积)洗涤滤饼，然后在50±5℃下真空干燥至恒重，得到化合物7，为白色至浅黄色固体。对产物进行取样以测定过程中的非手性和手性纯度。(IPC手性和非手性；重结晶，如果需要，基于IPC)
如果不满足手性纯度标准，则将产物从30个体积乙腈中重结晶(相对于分离的化合物7)
如果不满足非手性色谱纯度的标准(与手性纯度无关)，则如下所述从二氯甲烷/庚烷中重结晶产物。
在20±5℃下将产物溶解在10个体积的二氯甲烷中。在NLT 15分钟内添加庚烷(4个体积)，同时保持温度为20±5℃。用1-5wt％化合物7接种溶液，并在20±5℃下搅拌NMT 1小时。然后在70-120分钟内添加庚烷(11个体积)。添加种子后，将所得混合物在20±5℃下搅拌NMT 4小时。然后通过过滤分离结晶产物。将滤饼用庚烷(2x2个体积)洗涤并在50±5℃下真空干燥至恒重，得到N-Boc奈他地尔，为白色至浅黄色固体。该中间体可以直接进入步骤6或基于支持保留时间数据来存储。产率：250L规模的平均产率为40-80％：68％。
实施例5：奈他地尔合成-奈他地尔二甲磺酸盐的制备。
步骤6：奈他地尔的制备—反应和初始分离。将化合物7(约1.4kg，1当量，测定校正)溶解在15个体积的二氯甲烷中，并通过澄清过滤器。用2x2个体积的二氯甲烷洗涤过滤器，并将合并的滤液调节至20±5℃的温度。将甲磺酸(2.5当量)溶解在2.5体积的二氯甲烷中，并通过过滤器添加到反应器中，添加速度使得反应温度保持在20±5℃。类似地添加2.5个体积管线冲洗液。然后将反应混合物在20±5℃下搅拌NLT 48小时。将温度调节至40±5℃并将混合物在此温度搅拌24小时直至反应完成(IPC，HPLC为TLC)。通过真空蒸馏将反应混合物浓缩至约5个体积。通过连续蒸馏将剩余的二氯甲烷与异丙醇交换至25个体积。将反应混合物温热至70±5℃。将溶液以约-0.3℃/分钟的速率冷却至50±2℃。将奈他地尔二甲磺酸盐种子(0.5-5.5wt％)悬浮在30个体积的异丙醇中。然后将悬浮的种子添加到反应器中并将混合物在50±2℃下搅拌NLT 1小时。将混合物以约-0.3℃/分钟的速率冷却至20±5℃，然后在此温度下搅拌NLT 1小时。将所得浆料温热至50±5℃并在此温度下搅拌NLT 90分钟。将混合物以约-0.3℃/分钟的速率再冷却至20±5℃并搅拌1-24小时。通过过滤收集产物并用异丙醇(3体积)洗涤结晶固体。
固体在过滤器上干燥3-16小时，氮气流过滤饼。将固体转移至设定为30±5℃的预热烘箱中16-24小时。烘箱温度缓慢升至69±10℃，并在此温度下持续干燥24至48小时。使用刀磨机将固体去结块，取样测定纯度(通过HPLC进行IPC非手性分析)，然后返回到69±10℃的烘箱中60-132小时(或NLT 48小时，如果HPLC纯度过程测试失败)。然后测试原料的残留异丙醇和水含量(通过GC和KF进行IPC)。
在该方法中，可以使用搅拌式过滤干燥机来替代刀磨机和盘式干燥机。搅拌式过滤干燥机通常需要长达72小时的总时间。
基于纯度或异丙醇含量的过程中测试，原料可以任选地在异丙醇中重新浆化。
重新浆化。将奈他地尔悬浮在25个体积的过滤异丙醇中，并将温度调节至50±5℃。将混合物在此温度下搅拌约2小时，然后以约-0.15℃/分钟的速率冷却至20±5℃。将冷却的悬浮液在20±5℃搅拌8至24小时。通过过滤收集产物并用过滤的异丙醇(3个体积)洗涤。
将固体在过滤器上干燥3-16小时，用干燥氮气流穿过滤饼。将固体转移至设定为30±5℃的预热烘箱中16-24小时。烘箱温度缓慢升至69±10℃，并在此温度下持续干燥24至48小时。使用刀磨机将固体去结块，取样测定纯度(通过HPLC)，然后返回到69±10℃的烘箱中持续另外的72±12小时。然后将浅黄色至白色粉末干燥，直到过程测试中残留异丙醇水平为NMT 6000ppm。搅拌式过滤干燥机可用于替代该产品的刀磨机和盘式干燥机处理。
最终药物物质具有吸湿性，在温度≤25℃、相对湿度≤40％的条件下包装。产率：80-99％。250L规模的平均产率：93％。
总之，为了满足青光眼药物奈他地尔商业规模供应的持续需求，我们开发了一种工艺，可以提高化学产率，更重要的是，提高可扩展性。
应当理解，前述详细的描述和所附实施例仅是说明性的并且不应被视为对本公开的范围的限制。
对所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。可以在不脱离其精神和范围的情况下进行这样的改变和修改，包括但不限于与本公开的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、制剂或使用方法相关的那些。

Claims (27)

1.一种合成式(I-a)的化合物的方法：
其中每个R独立地选自：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；并且n是0至3的整数；
该方法包括：
(a)使式(II-a)的化合物，
其中PG是氮保护基
与6-氨基异喹啉反应以形成式(III-a)的化合物
其中每个R独立地选自：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基；并且n是0至3的整数；以及
(b)除去所述氮保护基以形成所述式(I-a)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：
(a)使式(IV-a)化合物，
其中每个R独立地选自：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基；n是0至3的整数；并且T是手性辅基；
与
其中PG是氮保护基；
反应以形成式(V-a)的化合物：
其中每个R独立地选自：C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基；n是0至3的整数；并且T是手性辅基；以及
(b)除去所述手性辅基以形成所述式(II-a)的化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其进一步包括将式(VIII-a)的化合物：
其中每个R独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；n是0至3的整数；并且R1是卤素、ORa、OC(O)Rb、SRa或SC(O)Rb；其中Ra是H、烷基或芳基，且Rb是烷基或芳基；
转化为所述式(IV-a)的化合物：
其中每个R独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基；n是0至3的整数；并且T是手性辅基。
4.一种(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸的胺盐，其选自2-氨基乙醇、吗啉、哌啶、二苄胺、二环己胺、二异丙胺、苄胺、哌嗪、DMAP的列表。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中n是2并且每个R是甲基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述式(I-a)的化合物是
7.如权利要求5-6中任一项所述的方法，其中所述式(VIII-a)的化合物是
8.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中n是0。
9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中T是
其中
Z是S或O；
B是S或O；
Rc是氢、环烷基、C3-C7支链烷基或芳基；
Rd是C1-C4烷基、C3-C7支链烷基；芳基烷基或芳基。
10.如权利要求9所述的方法，其中T是
其中
Z是S或O；
B是S或O；
Rc是氢或芳基；
Rd是C1-C4烷基、芳基烷基或芳基。
11.一种纯化(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸的方法，其中(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸反应以形成胺盐，并且将所述盐重结晶，然后将纯化的盐转化回(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸。
12.如权利要求11所述的方法，其中用于形成所述胺盐的胺是哌啶。
13.一种合成下式化合物的方法
该方法包括：
(a)使
与氯化剂反应，以形成酰氯；
(b)将所述酰氯从正庚烷中结晶以形成纯化的酰氯；
(c)使所述纯化的酰氯与
在碱存在下反应以形成
(d)使步骤(c)的产物与
在-50℃至-0℃之间的温度下在碱存在下反应以形成
(e)使步骤(d)的产物与LiOOH反应以形成
(f)将步骤(e)的产物形成胺盐，然后重结晶以形成纯化的步骤(e)的产物；
(g)活化步骤(f)的纯化产物的羧酸基团，并使活化的羧酸与6-氨基异喹啉反应以形成
以及
(h)将步骤(g)的产物重结晶；
(i)使步骤(h)的产物与至少2当量的MeSO3H反应以形成
14.如权利要求13所述的方法，其中所述步骤(e)的胺盐的纯化所使用的溶剂是乙腈。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述步骤(c)的碱是NaH、LiH、KH、nBuLi、secBuLi、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS并且步骤(b)在-90℃至-50℃之间的温度下进行。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述步骤(d)的碱是NaH、LiHMDS或NaHMDS。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述LiOOH由氢氧化锂和过氧化氢原位形成。
18.如权利要求13所述的方法，其中在步骤(g)中通过在约0℃的温度下添加三氯二甲基乙基氯甲酸酯和可力丁来活化所述羧酸基团。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述步骤(f)的纯化产物、6-氨基异喹啉和可力丁混合，然后添加三氯二甲基乙基氯甲酸酯。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述羧酸基团通过转化为混合酸酐中间体而被活化。
21.一种化合物，其选自：
哌啶鎓(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐；
二环己基铵(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐；
二苄基铵(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐；
二异丙基铵(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐；
苄基铵(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐；或
哌嗪鎓(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐。
22.如权利要求21所述的化合物，其为固体形式的
哌啶鎓(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸盐。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述固体形式是结晶形式。
24.如权利要求21所述的化合物，其是所述化合物的固体形式。
25.如权利要求25所述的化合物，其中所述固体形式是结晶形式。
26.一种本文描述的化合物，其通过一种或多种本文描述的方法制备。
27.一种组合物，其包含如权利要求21-26中任一项所述的化合物。
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