CN118662640A - 预防和/或治疗肿瘤的药物组合物、药物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及热休克蛋白HSPA8负调控程序性细胞坏死的机制和HSPA8抑制剂促进肿瘤消退的应用。程序性细胞坏死的发生需要细胞中一类包含RHIM结构域的蛋白(RIP1、RIP3、ZBP1和TRIF)传递死亡信号。HSPA8可以靶向RHIM结构域(V/L)Q(I/V/L)G四肽右侧的富含疏水氨基酸残基的六肽基序抑制RHIM结构域包含蛋白的相互作用，抑制程序性细胞坏死。小分子抑制剂抑制HSPA8活性促进了微管靶向抗肿瘤药物诱发的依赖于程序性细胞坏死的肿瘤消弭。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别是涉及预防和/或治疗肿瘤的药物组合物、药物组合及其应用。
背景技术
程序性细胞坏死是一种新的区别于细胞凋亡的受细胞主动调控的细胞死亡类型。程序性细胞坏死信号通路中有一类含有RHIM(RIP homotypic interaction motif)结构域的蛋白包括RIP1、ZBP1、TRIF和RIP3，其中RIP1、ZBP1、TRIF作为启动型RHIM蛋白(initiatorRHIM proteins)可以通过RHIM-RHIM相互作用的方式传递细胞外或细胞中的死亡信号给效应型RHIM蛋白(effector RHIM protein)RIP3，RIP3蛋白间通过RHIM结构域发生寡聚化，激活自身的激酶活性，进一步磷酸化激活程序性细胞坏死的破膜蛋白MLKL。MLKL激活后发生寡聚化上膜，造成膜裂解，细胞内容物释放。在体内，程序性细胞坏死是被严格调控的。基于RHIM结构域的大分子复合物组装对于程序性细胞坏死信号转导是必需的。但是细胞中是否存在调控RHIM蛋白大分子复合物形成的机制以及RHIM蛋白大分子复合物在形成后如何被解聚目前还是未知的。
前期研究发现微管靶向药物(Microtubule target agents，MTAs)可以增加细胞膜表面结合的TNF-α表达，并激活相邻细胞的程序性细胞坏死。然而是否存在其他机制促进微管靶向药物激活细胞的程序性细胞坏死，目前未有报道。
综上所述，程序性细胞坏死的机制还需要进一步研究，并且在此基础上开发出抗肿瘤的新方法，最终应用于癌症的临床治疗。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种含有HSPA8抑制剂的药物，用于解决现有技术中的促进MTA引起的肿瘤消退的问题。申请人发现抑制HSPA8的活性能够促进MTA激活的程序性细胞坏死，也可以在小鼠体内促进MTA引起的肿瘤消退。因此，HSPA8可以作为优化肿瘤治疗的新的靶点。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物及其应用，所述的预防和/或治疗肿瘤的药物组合物包含有效量的HSPA8抑制剂。
本发明的另一方面在于提供一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合，所述药物组合包含有效量的HSPA8抑制剂和有效量的MTA药物。
本发明的另一方面在于提供所述的药物组合物、所述药物组合在制备抑制癌症病灶生长的药物中的应用。
本发明的另一方面在于提供所述的药物组合物、药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明的另一方面在于提供HSPA8作为肿瘤的诊断抗原的应用和/或在制备肿瘤的诊断抗原中的应用。
如上所述，本发明的预防和/或治疗肿瘤的药物组合物及其应用，具有以下有益效果：
1、本发明首次提出了HSPA8抑制程序性细胞坏死的机制，基于此，提出了抑制HSPA8促进肿瘤依赖于程序性细胞坏死的消弭应用。
2、通过诱导癌细胞死亡治疗癌症是一种前景广阔的治疗手段。一些化疗药物和放疗等手段治疗癌症的底层原理是根据癌细胞和正常细胞对药物或物理刺激的耐受程度不同，在合适的计量下保证对正常细胞最小的毒性，同时最大可能杀伤肿瘤细胞。因此开发新的联合用药方法降低这些化疗药物的作用浓度是未来优化治疗手段的一个主流方向。MTA是一类靶向微管的化疗药物的统称，现在广泛应用于临床治疗癌症，MTA可以上调细胞膜上的TNF-α，激活相邻细胞发生程序性细胞坏死。HSPA8在细胞中是一个十分重要的坏死抑制蛋白。本发明首次提出了HSPA8抑制剂和MTA类化疗药联用有更好的肿瘤治疗效果。
附图说明
图1显示为本发明的与HSPA8-SBD结合的包含RHIM结构域的蛋白的位点中氨基酸残基分析：图1a，b显示mRIP3-RHIM疏水的六肽基序片段-'NSLVAP'结合在HSPA8-SBD的疏水口袋中，图1c显示mRIP3六肽中间的亮氨酸(L3)占据了HSPA8-SBD疏水口袋的中央深疏水区，图1d显示mRIP3六肽中L3突变为亲水带负电荷的天冬氨酸(L456D)破坏了与HSPA8的结合，这表明六肽的L3主要有助于识别HSPA8，图1e显示保守的四肽RHIM-核心右侧都包含富含疏水残基的六肽基序，图1f显示免疫共沉淀发现HSPA8分别可以与RIP1、RIP3、ZBP1和TRIF结合，图1g显示RIP1-RHIM四肽核心之后的5个疏水残基中有4个发生突变后不同程度地破坏了与HSPA8的相互作用，其中A543或I549突变完全破坏了与HSPA8的相互作用，图1h显示ZBP1第一个RHIM基序中的I214或第二个RHIM基序中的M272的突变，减少了与HSPA8的相互作用，图1i显示TRIF六肽基序中M695残基在mRIP3六肽中也位于与L3相同的位置，其突变完全破坏了与HSPA8的相互作用；
图2显示为本发明与包含RHIM结构域的蛋白结合的HSPA8-SBD的位点中氨基酸残基分析：图2a显示AlphaFold模拟的HSPA8-SBD结构与DnaK-SBD结构的比较分析，图2b和2c显示HSPA8-SBD的I403、F428、I440和V476突变后对HSPA8与RHIM蛋白RIP3单体的相互作用的影响；
图3显示为本发明的HSPA8抑制剂诱发癌症细胞的程序性细胞坏死：图3a和3b分别显示两种MTA药物长春新碱(VCR)或紫杉醇(PTX)在较低浓度下(VCR：150nM，PTX：400nM)加入不同浓度的HSPA8的小分子抑制剂PES诱发对L929细胞发生程序性细胞坏死，图3c显示了本发明实施例将肿瘤细胞移植到免疫缺陷小鼠→肿瘤生长2周直到肿瘤体积达到300mm2→每天静脉注射A8i/VCR的过程，图3d和3e显示抑制HSPA8导致的肿瘤消退比单独VCR更显著，与Nec-1s联合阻止了VCR诱导的L929肿瘤消退，图3f显示了本发明实施例PBS、A8i、VCR、VCR+A8i、VCR+A8i+Nec-1各组的各天的生存率。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。
除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL，Second edition，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989and Third edition，2001；Ausubel等，CURRENT PROTOCOLS INMOLECULAR BIOLOGY，John Wiley&Sons，New York，1987and periodic updates；theseries METHODS IN ENZYMOLOGY，Academic Press，San Diego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTURE AND FUNCTION，Third edition，Academic Press，San Diego，1998；METHODS INENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，San Diego，1999；和METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)Humana Press，Totowa，1999等。
术语
药物组合物，是指包含了活性成分的包括几种已知物组成的组合物，例如可以是中药的复方，或若干未知物组成的组合物，例如中药的有效部位，新化合物和有生理活性的已知物组成的组合物。在本申请文件中，是指包含了HSPA8抑制剂作为活性成分的组合物。
HSPA8：也被称为热休克同源71kDa蛋白或Hsc70，是一种热休克70(Hsp70)家族蛋白，由HSPA8基因编码，在细胞中稳定表达，在细胞中主要起到蛋白质量控制的作用，例如新合成蛋白的折叠加工、错误折叠蛋白的再折叠或降解和聚集蛋白的解聚和降解等。
HSPA8抑制剂：是一类与HSPA8蛋白结合抑制其活性的化合物或多肽的总称。
MTA药物:靶向微管的药物(Microtubule-targeting agents，MTAs)是作用于微管抗肿瘤的一类药物的总称，是抗癌药物中最成功的一种，已经在白血病、淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等癌症中得到应用。该类药物抑制微管聚合，破坏微管动态平衡，破坏纺锤体，阻滞细胞周期，引起细胞死亡。
PES:Pifithrin-μ(菲丝菌素)是一种p53和HSP70的抑制剂，具有抗肿瘤和神经保护作用。
长春新碱(VCR)：长春新碱(Vincristine)简称VCR，是一种由夹竹桃科长春花属植物长春花中萃取的一种生物碱。它是一种有丝分裂抑制剂，被广泛用于化学疗法。
紫杉醇(PTX)：紫杉醇(Paclitaxel)简称PTX，是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢物，是一种天然抗肿瘤药，可稳定微管蛋白(tubulin)的聚合。
药学上可接受的载体是指不破坏它与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体或媒介物。
赋形剂是指加在药物中，使药物具有一定形状或一定浓度的物质。
稳定剂是指药物中能增加稳定性能化学物。
剂型是指方剂组成以后，根据病情与药物的特点制成一定的形态。为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。
药物组合是指不同的药物组合使用，其中各组分可以在施用、包装、运输、保存下是分离的状态。
癌症病灶是指肿瘤细胞聚集的部位，可以是原发恶性肿瘤部位，也可以是转移性恶性肿瘤部位，均为肿瘤细胞大量聚集形成。
肿瘤的诊断抗原是指肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质，能作为肿瘤标志物被应用于肿瘤的检测和诊断。
发明详述
本发明提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的HSPA8抑制剂。
优选地，所述药物组合物还包含有效量的MTA药物。
作为本发明的某些实施方式，所述HSPA8(Heat shock protein family A member8)抑制剂包括：阿波唑(Apoptozole)，菲丝菌素(Pifithrin-μ)，15-去氧精胍菌素(15-Deoxyspergualin)，D-氨基半乳糖(D-Galactosamine)，薯蓣皂素(Diosgenin)，13-乙氧基苦参碱(13-Ethoxymatrine)，卢普佐尔(Lupuzor)，IMB-DM122，JG-48，正石蒜西定((+)-Lycoricidine)，MAL3-101，山楂酸(Maslinic acid)，苦参碱(Matrine)，YM-01，VER-155008，鱼藤酮(Rotenone)，槲皮素(Quercetin)，氧化苦参碱(Oxymatrine)和MKT-077中的一种或多种。
作为本发明的某些实施方式，所述MTA药物包括长春新碱(Vincristine；VCR)、紫杉醇(Paclitaxel；PTX)，多西他赛，长春碱，长春瑞滨，埃坡霉素，蒂克霉素(Discodermolide)，莱利霉素(Laulimalide)，风车子抑素，哌菌素(Pironetin)和查马西酮C(Chamaecypanone C)中的一种或多种。
作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素的用量为0.5-1mg/kg，VCR用量为20-41.7μg/kg。
作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素与VCR用量的配比为12-24:0.5-2。
作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素的用量为1mg/kg，VCR的用量为41.7μg/kg。作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素与VCR用量的配比为24:1。
菲丝菌素的用量可选自0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg。
VCR用量可选自20μg/kg、21μg/kg、22μg/kg、23μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、25μg/kg、26μg/kg、27μg/kg、28μg/kg、29μg/kg、30μg/kg、31μg/kg、32μg/kg、33μg/kg、34μg/kg、35μg/kg、36μg/kg、37μg/kg、38μg/kg、39μg/kg、40μg/kg、40.1μg/kg、40.2μg/kg、40.3μg/kg、40.4μg/kg、40.5μg/kg、40.6μg/kg、40.7μg/kg、40.8μg/kg、40.9μg/kg、41.0μg/kg、41.1μg/kg、41.2μg/kg、41.3μg/kg、41.4μg/kg、41.5μg/kg、41.6μg/kg、41.7μg/kg。
作为本发明的某些实施方式，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂。
所述载体药学上可接受的载体包括一种或多种选自下列的组分：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
所述赋形剂包括羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉乙醇酸哪、乳糖和硬脂酸镁。
所述稳定剂包括已二酸、DL-丙氨酸、dl-樟脑、D-山梨糖醇溶液、d-龙脑、D-山梨糖醇、D-甘露醇、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸钠、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、L-精氨酸、1-薄荷醇、β-环糊精、抗坏血酸、氨基乙磺酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、白蛋白、硫、肌醇、茴香粉、乙醇、依地酸钙二钠、依地酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、可可脂、羧乙烯基聚合物、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、琼脂、黄原胶、木糖醇、袧橼酸、袧橼酸钙中的一种或多种。
所述药物组合物制成剂型。
作为本发明的某些实施方式，所述粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆中的一种或多种。
所述填充剂包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、浓缩糖、糖膏糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、棕榈硬脂酸甘油酯、甘油、氢化植物油-1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预明胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙和木糖醇中的一种或多种。
所述润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石粉和硬脂酸锌中的一种或多种。
所述助流剂包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种。
所述崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、预明胶化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠和淀粉羟基乙酸钠中的一种或多种。
作为本发明的某些实施方式，所述药物组合物的剂型为口服用的固体、半固体或液体制剂；优选地，所述药物组合物的制剂包括片剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、混悬剂、乳剂、内服的液体制剂、糖浆剂或干糖浆剂；或在制备制剂之前，先将所述药物组合物制成微粒；优选地，将所述的药物组合物制成微囊、毫微囊、微球或毫微球
本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合，所述药物组合包含有效量的HSPA8抑制剂和有效量的MTA药物。
作为本发明的某些实施方式，所述HSPA8(Heat shock protein family A member8)抑制剂包括：阿波唑(Apoptozole)，菲丝菌素(Pifithrin-μ)，15-去氧精胍菌素(15-Deoxyspergualin)，D-氨基半乳糖(D-Galactosamine)，薯蓣皂素(Diosgenin)，13-乙氧基苦参碱(13-Ethoxymatrine)，卢普佐尔(Lupuzor)，IMB-DM122，JG-48，正石蒜西定((+)-Lycoricidine)，MAL3-101，山楂酸(Maslinic acid)，苦参碱(Matrine)，YM-01，VER-155008，鱼藤酮(Rotenone)，槲皮素(Quercetin)，氧化苦参碱(Oxymatrine)和MKT-077中的一种或多种。
作为本发明的某些实施方式，所述MTA药物包括长春新碱(Vincristine；VCR)、紫杉醇(Paclitaxel；PTX)，多西他赛，长春碱，长春瑞滨，埃坡霉素，蒂克霉素(Discodermolide)，莱利霉素(Laulimalide)，风车子抑素，哌菌素(Pironetin)和查马西酮C(Chamaecypanone C)中的一种或多种。
作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素的用量为0.5-1mg/kg，VCR用量为20-41.7μg/kg。
作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素与VCR用量的配比为12-24:0.5-2。
作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素的用量为1mg/kg，VCR的用量为41.7μg/kg。作为本发明的某些实施方式，菲丝菌素与VCR用量的配比为24:1。
菲丝菌素的用量可选自0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg。
VCR用量可选自20μg/kg、21μg/kg、22μg/kg、23μg/kg、24μg/kg、25μg/kg、25μg/kg、26μg/kg、27μg/kg、28μg/kg、29μg/kg、30μg/kg、31μg/kg、32μg/kg、33μg/kg、34μg/kg、35μg/kg、36μg/kg、37μg/kg、38μg/kg、39μg/kg、40μg/kg、40.1μg/kg、40.2μg/kg、40.3μg/kg、40.4μg/kg、40.5μg/kg、40.6μg/kg、40.7μg/kg、40.8μg/kg、40.9μg/kg、41.0μg/kg、41.1μg/kg、41.2μg/kg、41.3μg/kg、41.4μg/kg、41.5μg/kg、41.6μg/kg、41.7μg/kg。
作为本发明的某些实施方式，所述药物组合还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂。
所述载体药学上可接受的载体包括一种或多种选自下列的组分：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
所述赋形剂包括羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉乙醇酸哪、乳糖和硬脂酸镁中的一种或多种。
所述稳定剂包括已二酸、DL-丙氨酸、dl-樟脑、D-山梨糖醇溶液、d-龙脑、D-山梨糖醇、D-甘露醇、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸钠、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、L-精氨酸、1-薄荷醇、β-环糊精、抗坏血酸、氨基乙磺酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、白蛋白、硫、肌醇、茴香粉、乙醇、依地酸钙二钠、依地酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、可可脂、羧乙烯基聚合物、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、琼脂、黄原胶、木糖醇、袧橼酸、袧橼酸钙中的一种或多种。
所述药物组合物制成剂型。
优选地，所述粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆中的一种或多种。
优选地，所述填充剂包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、浓缩糖、糖膏糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、棕榈硬脂酸甘油酯、甘油、氢化植物油-1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预明胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙和木糖醇中的一种或多种。
优选地，所述润滑剂的例子包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石粉和硬脂酸锌中的一种或多种。
所述助流剂包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种。
所述崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、预明胶化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠和淀粉羟基乙酸钠中的一种或多种。
作为本发明的某些实施方式，所述药物组合中的HSPA8抑制剂和MTA药物可以经不同的方式施用。
作为本发明的某些实施方式，所述药物组合中的HSPA8抑制剂和MTA药物可以制成不同的剂型。
本发明还提供了所述的药物组合物、和所述的药物组合在制备抑制癌症病灶生长的药物中的应用。作为本发明的某些实施方式，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。
本发明还提供了所述的药物组合物、和所述的药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用。作为本发明的某些实施方式，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。
本发明还提供了HSPA8作为肿瘤的诊断抗原的应用和/或在制备肿瘤的诊断抗原中的应用。作为本发明的某些实施方式，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。
材料和方法
1.实验材料
1.1试剂及质粒
长春新碱(Vincristine；VCR)、紫杉醇(Paclitaxel；PTX)购买自Slleck。菲丝菌素(Pifithrin-μ；PES)购买自MCE。Nec-1购买自Sigma。CTG(CellTiter-试剂盒)购买于Promega。
L929和293FT细胞购自ATCC。胎牛血清FBS，DMEM培养基和双抗(青霉素/链霉素)均购买自Gbico。
对于293FT细胞的质粒瞬时表达，将相应基因的cDNA克隆到带Myc或Flag标签的pLIBIN质粒中，pLIBIN质粒由王晓东博士(NIBS)提供。采用位点定向PCR策略引入点突变。
1.2实验方法
细胞培养
小鼠成纤维细胞L929和人胚肾细胞293FT培养在含10％胎牛血清，1％双抗(青霉素跟链霉素)的DMEM培养基中，置于37℃，5％CO2的培养箱中。待细胞融合达到大约90％时传代。
CTG法检测细胞存活
ATP为活细胞的各项生命活动提供能量。CellTiter-试剂盒通过检测ATP量来检测活细胞数。ATP参与Luciferase催化Beetle Luciferin氧化反应并发光，可以通过检测发光的强度来反应细胞的ATP水平。该检测方法先将细胞裂解后使其中的ATP释放到反应系统中，同时抑制了细胞内ATP水解酶的活性，从而实现ATP的准确检测。
以96孔板为例，每孔的培养基体积为100μL。加入25μL CellTiter-试剂，在振荡器上室温振荡10分钟，用酶标仪检测化学发光。
免疫共沉淀检测蛋白相互作用
将293FT细胞按融合度大约85％接种到培养皿中，在培养箱中培养24小时，细胞贴壁后将带Myc标签的HSPA8 cDNA与带Flag标签的RHIM蛋白cDNA共同用聚乙烯亚胺瞬转到293FT细胞中。表达24小时后，收集细胞，用含1％ Triton X-100细胞裂解液裂解细胞，用Braford法对全细胞裂解液进行蛋白定量，取适量的全细胞裂解液中加入10μL anti-Mycbeads，4℃过夜孵育后加入600μL含1％ Triton X-100细胞裂解液清洗beads，重复三次。尽量去掉细胞裂解液，加入60μL 1；SDS loading，100℃煮样5分钟。免疫共沉淀复合物的蛋白组成用Western blot分析。
Western blot检测蛋白表达
将制好的蛋白样每孔按10-20μL点样，进行SDS-PAGE垂直电泳，再经电转移将蛋白至PVDF膜上，5％的脱脂奶粉封闭1小时，HRP偶联抗体室温孵育1个小时，1XTBST清洗三次，每次5-10分钟，用Millipore ECL化学发光液显色，用x感光胶片压片，显影，定影，烘干胶片。
L929纤维肉瘤模型
在8周大免疫缺陷的小鼠两侧分别皮下接种大约一百万个L929细胞，大约14天后，肿瘤长到体积大约300mm3，然后将小鼠随机平均分成五组，按PBS、12mg/kg A8抑制剂(菲丝菌素：PES)、0.5mg/kg VCR、0.5mg/kg VCR+12mg/kg抑制剂(菲丝菌素：PES)和0.5mg/kg VCR+12mg/kg抑制剂(菲丝菌素：PES)+5mg/kg Nec-1s的组合分别给药，隔天测量小鼠所负的肿瘤的体积。
HSP8A-SBD和RHIM肽识别的结构模式模拟
HSP8A底物结合域(SBD)与RHIM肽结合的模型使用本地版本的AlphaFold-Multimer生成，安装使用的开源代码和说明来源于https://github.com/deepmind/alphafold。
统计学分析
本论文中的统计学分析都在GraphPad Prism8中进行。对于两组数据的组间比较，先用F test检测数据稳定性。若F test值大于0.05，说明两组间方差类似，运用two-tailedunpaired Student’s t-test进行差异性分析；若F test值小于0.05，说明两组间方差明显不同，运用two-tailed unpaired Student’s t-test和Welch’s correction进行差异性分析。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.005，ns：没有显著性差异。
本发明首次提出了HSPA8抑制程序性细胞坏死的机制和抑制HSPA8促进肿瘤依赖于程序性细胞坏死的消弭应用。通过诱导癌细胞死亡治疗癌症是一种前景广阔的治疗手段。一些化疗药物和放疗等手段治疗癌症的底层原理是根据癌细胞和正常细胞对药物或物理刺激的耐受程度不同，在合适的计量下保证对正常细胞最小的毒性，同时最大可能杀伤肿瘤细胞。因此开发新的联合用药方法降低这些化疗药物的作用浓度是未来优化治疗手段的一个主流方向。MTA是一类靶向微管的化疗药物的统称，现在广泛应用于临床治疗癌症，MTA可以上调细胞膜上的TNF-α，激活相邻细胞发生程序性细胞坏死。HSPA8在细胞中是一个十分重要的坏死抑制蛋白。实施例探讨了HSPA8抑制剂和MTA类化疗药联用的肿瘤治疗效果。
实施例1与HSPA8-SBD结合的包含RHIM结构域的蛋白的位点中氨基酸残基分析
DnaK是原核细胞中表达的HSPA8类似蛋白。DnaK与其底物肽结合复合物的结构是已知的。基于AlphaFold的分子建模和力场计算，申请人利用DnaK-SBD(Substrate BindingDomain)与其底物肽“NRLILT”结合的结构信息预测了HSPA8-SBD结合mRIP3-RHIM肽的模式。mRIP3-RHIM疏水的六肽基序片段-'NSLVAP'结合在HSPA8-SBD的疏水口袋中(图1a，b)。mRIP3六肽中间的亮氨酸(L3)占据了HSPA8-SBD疏水口袋的中央深疏水区(图1c)。mRIP3六肽中L3突变为带负电荷的天冬氨酸(L456D)破坏了与HSPA8的结合，这表明六肽的L3主要有助于识别HSPA8(图1d)。
RIP1、RIP3、ZBP1和TRIF是程序性细胞坏死通路中四个包含RHIM结构域的蛋白，它们对于坏死信号的传递和放大十分重要。比较所有RHIM结构域的序列，发现保守的四肽RHIM-核心右侧都包含富含疏水残基的六肽基序(图1e)。将RIP1、RIP3、ZBP1和TRIF分别与HSPA8共转293FT表达，通过免疫共沉淀发现HSPA8分别可以与RIP1、RIP3、ZBP1和TRIF结合(图1f)。随后，申请人通过天冬氨酸突变分析，确定了启动型RHIM蛋白中介导与HSPA8相互作用的关键疏水残基。RIP1-RHIM四肽核心之后的5个疏水残基中有4个发生突变后不同程度地破坏了与HSPA8的相互作用，其中A543或I549突变完全破坏了与HSPA8的相互作用(图1g)。ZBP1第一个RHIM基序中的I214或第二个RHIM基序中的M272的突变，减少了与HSPA8的相互作用(图1h)。ZBP1-RHIM结构域六肽基序中的I214和M272都与mRIP3六肽中的L3的位置相同。此外，TRIF六肽基序中M695残基在mRIP3六肽中也位于与L3相同的位置，其突变完全破坏了与HSPA8的相互作用(图1i)。申请人的发现支持六肽基序作为HSPA8识别的特定底物，其关键疏水位点通过占据结合HSPA8疏水口袋来稳定与HSPA8的结合(用代表，I，M；被红色标记)。
实施例2与包含RHIM结构域的蛋白结合的HSPA8-SBD的位点中氨基酸残基分析
基于AlphaFold模拟的HSPA8-SBD结构与DnaK-SBD结构的比较分析，发现HSPA8-SBD的I403、F428、I440和V476和DnaK-SBD疏水口袋中负责与底物结合的氨基酸残基是保守的(图2a)。申请人突变这四个氨基酸，验证它们对于介导HSPA8与RHIM结构域的结合的重要性。意外的发现即使这四个氨基酸残基都突变成丙氨酸(A)和天冬酰胺(N)都没有影响HSPA8与RHIM蛋白RIP3的相互作用(图2b)。
实施例3HSPA8识别RHIM蛋白单体的机制
RHIM结构域中的四肽核心(V/I)Q(I/V/L)G对于RHIM蛋白间的通过RHIM-RHIM相互作用寡聚化是必须的，在细胞中过表达RHIM蛋白，RHIM蛋白会自发的发生寡聚化。四肽核心(V/I)Q(I/V/L)G突变成AAAA破坏了RHIM蛋白间相互结合的能力，在细胞内会一直以单体形式存在。四肽核心(V/I)Q(I/V/L)G突变成AAAA并没有影响HSPA8与RIP3的结合，说明HSPA8与RHIM蛋白结合不依赖四肽核心(图2c)。接着申请人将始终以单体形式存在的4A突变的RIP3与I403、F428、I440和V476残基突变的HSPA8-SBD共表达，发现I403、F428和V476位点突变成丙氨酸(A)干扰了HSPA8与RIP3单体的识别(图2c)。说明HSPA8-SBD中由I403、F428和V476组成的疏水口袋对于HSPA8识别RHIM蛋白单体是必要的。
实施例4HSPA8抑制剂诱发癌症细胞的程序性细胞坏死
如图3a和3b所示，两种MTA药物长春新碱(VCR)或紫杉醇(PTX)在较低浓度下(VCR：150nM，PTX：400nM)加入不同浓度的HSPA8的小分子抑制剂PES，L929细胞发生了程序性细胞坏死，随着PES浓度增加，促进坏死的能力越强，并且可以被RIP1的激酶抑制剂Nec-1所抑制。这说明在细胞中抑制HSPA8促进了MTA诱发的程序性细胞坏死，在体外抑制HSPA8可以增加细胞对MTA药物的敏感性。
随后申请人在裸鼠L929纤维肉瘤异体移植模型中测试了该结论在体内是否也成立。在8周大的免疫缺陷的小鼠两侧分别皮下接种大约一百万个L929细胞，大约14天后，肿瘤长到体积大约300mm3，然后将小鼠随机平均分成五组，按PBS、12mg/kg A8抑制剂(菲丝菌素)、0.5mg/kg VCR、0.5mg/kg VCR+12mg/kg菲丝菌素和0.5mg/kg VCR+12mg/kg菲丝菌素+5mg/kg Nec-1s的组合分别隔天给药，并测量小鼠所负的肿瘤的体积。如图3d和3e所示与申请人在体外细胞中的发现类似的结果，抑制HSPA8导致的肿瘤消退比单独VCR更显著，也比单独菲丝菌素更显著，与Nec-1s联合阻止了VCR诱导的L929肿瘤消退(图3d，e)，同时显示VCR和菲丝菌素发生了协同的肿瘤消退。申请人的数据表明，HSPA8抑制剂促进体外和体内的坏死。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (13)
1.一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的HSPA8抑制剂；
优选地，所述药物组合物还包含有效量的MTA药物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述HSPA8(Heat shock proteinfamily A member 8)抑制剂包括：阿波唑(Apoptozole)，菲丝菌素(Pifithrin-μ)，15-去氧精胍菌素(15-Deoxyspergualin)，D-氨基半乳糖(D-Galactosamine)，薯蓣皂素(Diosgenin)，13-乙氧基苦参碱(13-Ethoxymatrine)，卢普佐尔(Lupuzor)，IMB-DM122，JG-48，正石蒜西定((+)-Lycoricidine)，MAL3-101，山楂酸(Maslinic acid)，苦参碱(Matrine)，YM-01，VER-155008，鱼藤酮(Rotenone)，槲皮素(Quercetin)，氧化苦参碱(Oxymatrine)和MKT-077中的一种或多种；
所述MTA药物包括长春新碱(Vincristine；VCR)、紫杉醇(Paclitaxel；PTX)，多西他赛，长春碱，长春瑞滨，埃坡霉素，蒂克霉素(Discodermolide)，莱利霉素(Laulimalide)，风车子抑素，哌菌素(Pironetin)和查马西酮C(Chamaecypanone C)中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，菲丝菌素的用量为0.5-1mg/kg，VCR用量为20-41.7μg/kg；
优选地，菲丝菌素与VCR用量的配比为12-24:0.5-2；
优选地，菲丝菌素的用量为1mg/kg，VCR的用量为41.7μg/kg；
优选地，菲丝菌素与VCR用量的配比为24:1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂；
所述载体药学上可接受的载体包括一种或多种选自下列的组分：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂；
所述赋形剂包括羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉乙醇酸哪、乳糖和硬脂酸镁中的一种或多种；
所述稳定剂包括已二酸、DL-丙氨酸、dl-樟脑、D-山梨糖醇溶液、d-龙脑、D-山梨糖醇、D-甘露醇、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸钠、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、L-精氨酸、1-薄荷醇、β-环糊精、抗坏血酸、氨基乙磺酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、白蛋白、硫、肌醇、茴香粉、乙醇、依地酸钙二钠、依地酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、可可脂、羧乙烯基聚合物、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、琼脂、黄原胶、木糖醇、袧橼酸、袧橼酸钙中的一种或多种；
所述药物组合物制成剂型。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆中的一种或多种；
所述填充剂包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、浓缩糖、糖膏糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、棕榈硬脂酸甘油酯、甘油、氢化植物油-1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预明胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙和木糖醇中的一种或多种；
所述润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石粉和硬脂酸锌中的一种或多种；
所述助流剂包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；
所述崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、预明胶化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠和淀粉羟基乙酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求4～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服用的固体、半固体或液体制剂；优选地，所述药物组合物的制剂包括片剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、混悬剂、乳剂、内服的液体制剂、糖浆剂或干糖浆剂；或在制备制剂之前，先将所述药物组合物制成微粒；优选地，将所述的药物组合物制成微囊、毫微囊、微球或毫微球。
7.一种预防和/或治疗肿瘤的药物组合，其特征在于，所述药物组合包含有效量的HSPA8抑制剂和有效量的MTA药物。
8.根据权利要求7所述的药物组合，其特征在于，所述HSPA8(Heat shock proteinfamily A member 8)抑制剂包括：阿波唑(Apoptozole)，菲丝菌素(Pifithrin-μ)，15-去氧精胍菌素(15-Deoxyspergualin)，D-氨基半乳糖(D-Galactosamine)，薯蓣皂素(Diosgenin)，13-乙氧基苦参碱(13-Ethoxymatrine)，卢普佐尔(Lupuzor)，IMB-DM122，JG-48，正石蒜西定((+)-Lycoricidine)，MAL3-101，山楂酸(Maslinic acid)，苦参碱(Matrine)，YM-01，VER-155008，鱼藤酮(Rotenone)，槲皮素(Quercetin)，氧化苦参碱(Oxymatrine)和MKT-077中的一种或多种；
所述MTA药物包括长春新碱(Vincristine；VCR)、紫杉醇(Paclitaxel；PTX)，多西他赛，长春碱，长春瑞滨，埃坡霉素，蒂克霉素(Discodermolide)，莱利霉素(Laulimalide)，风车子抑素，哌菌素(Pironetin)和查马西酮C(Chamaecypanone C)中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的药物组合，其特征在于，菲丝菌素的用量为0.5-1mg/kg，VCR用量为20-41.7μg/kg；
优选地，菲丝菌素与VCR用量的配比为12-24:0.5-2；
优选地，菲丝菌素的用量为1mg/kg，VCR的用量为41.7μg/kg；
优选地，菲丝菌素与VCR用量的配比为24:1。
10.根据权利要求7～9任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂；
所述载体药学上可接受的载体包括一种或多种选自下列的组分：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂；
所述赋形剂包括羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉乙醇酸哪、乳糖和硬脂酸镁中的一种或多种；
所述稳定剂包括已二酸、DL-丙氨酸、dl-樟脑、D-山梨糖醇溶液、d-龙脑、D-山梨糖醇、D-甘露醇、L-抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸钠、L-天冬氨酸、L-天冬氨酸钠、L-精氨酸、1-薄荷醇、β-环糊精、抗坏血酸、氨基乙磺酸、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、白蛋白、硫、肌醇、茴香粉、乙醇、依地酸钙二钠、依地酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、可可脂、羧乙烯基聚合物、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、琼脂、黄原胶、木糖醇、袧橼酸、袧橼酸钙中的一种或多种；
所述药物组合物制成剂型；
优选地，所述粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆中的一种或多种；
所述填充剂包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、浓缩糖、糖膏糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、棕榈硬脂酸甘油酯、甘油、氢化植物油-1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预明胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙和木糖醇中的一种或多种；
所述润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石粉和硬脂酸锌中的一种或多种；
所述助流剂包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；
所述崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、预明胶化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠和淀粉羟基乙酸钠中的一种或多种。
11.根据权利要求1～6任一项所述的药物组合物、权利要求7～10所述的药物组合在制备抑制癌症病灶生长的药物中的应用；优选地，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。
12.根据权利要求1～6任一项所述的药物组合物、权利要求7～10所述的药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用；优选地，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。
13.HSPA8作为肿瘤的诊断抗原的应用和/或在制备肿瘤的诊断抗原中的应用；
优选地，所述肿瘤是成纤维细胞瘤。
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