CN118634225A - 氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用。本发明表明Quarfloxin能抑制结核分枝杆菌临床株和耐药株的生长，在结核分枝杆菌临床株和耐药株中都出现明显抑菌效果，因此提供了氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用。
Description
本申请要求于2024年04 月19日提交中国专利局、申请号为2024104765311、发明名称为“氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用。
背景技术
结核病(Tuberculosis，以下简称TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis ，以下简称Mtb)引起的一种全球公共卫生关注的严重传染病。结核分枝杆菌可以侵害人体的各种器官，但由于其最适于在人体血液供应充足和含氧量高的地方生长，因此以肺结核最多见。结核分枝杆菌侵入除肺以外的其他部位称为肺外结核病。
结核病可分为潜伏性和活动性。潜伏性结核感染指患者体内存在结核菌，但体内免疫系统阻止其发展为活动性结核病，这意味着结核感染后不会立刻出现症状，也无法传播给他人，但可进展为活动性结核病。活动性结核病指结核菌在体内繁殖并引起症状具有很强的传染性。
目前用于结核病治疗的一线药物较少，而耐药性结核病的治疗成本更高。尽管利福平、异烟肼和吡嗪酰胺等抗结核药物的广泛使用减少了结核病的发展，但近年来耐多药结核病(Multiple Drug Resistant Tuberculosis, MDR-TB)和广泛耐药结核病(eXtensively Drug-Resistant TuBerculosis, XDR-TB)的出现，给结核病控制带来了新的挑战。
近期新批准的抗结核药物如贝达喹啉、普雷托马尼和德拉马尼等显示出对耐药结核病治疗的新潜力，但存在医疗费用高、可及性低和验证不足等问题，导致收益人群较少。而且，随着这些新发现药物也逐渐出现了临床耐药性。因此，仍然迫切需要开发新药或重新利用目前批准的药物来防治结核病。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用。
本发明提供了quarfloxin在制备抗结核病的药物中的应用。
Quarfloxin 是一种具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮类衍生物，其结构式为：
本发明实验表明，quarfloxin具有抑制结核分枝杆菌的活性，且对非耐药的结核分枝杆菌和耐药的结核分枝杆菌都存在着明显的抑制作用。
本发明实施例中，所述抗结核病包括：抑制结核分枝杆菌的活性和/或杀伤结核分枝杆菌。
本发明中，quarfloxin对结核分枝杆菌的抑制包括体外抑制和/后体内抑制。因此，本发明提供了quarfloxin用于制备体内抗结核分枝杆菌的药物。或者quarfloxin用于制备体外抗结核分枝杆菌的药物。
本发明实施例中，quarfloxin抑制结核分枝杆菌活性的最低抑制浓度为6.25~25μg/mL。
本发明实施例中，所述结核分枝杆菌为耐药株或非耐药株。
一些具体实施例中，所述非耐药株为结核分枝杆菌H37Rv，所述结核分枝杆菌耐药株为MDR-TB 34789、MDR-TB 34832、MDR-TB 34796、MDR-TB 34816或MDR-TB 34786。
本发明实施例中，所述结核病为人结核病。
一些实施例中，所述结核病为人肺结核病。
一些具体实施例中，所述结核病为非耐药的人肺结核病或耐药的人肺结核病。
进一步的，本发明实验还表明，quarfloxin跟利福平（RIF）具有协同抑菌作用。因此，本发明提供了含有quarfloxin和其他抗结核药物的组合物，并提供了它们在制备抗结核病的药物中的应用。
防治结核病的组合物，其包括quarfloxin和抗结核药物，所述抗结核药物为利福平、异烟肼、贝达喹啉或利奈唑胺。
一些实施例中，所述防治结核病的组合物由quarfloxin和利福平组成。
作为优选，quarfloxin和利福平的质量比为（0.1~0.3）：（0.01~0.05）。
优选的，所述quarfloxin和利福平的质量比为0.2：0.03。
本发明还提供了一种防治结核病的药物，其包括药学上可接受的辅料和quarfloxin，或者所述药物包括药学上可接受的辅料和如前所述的组合物。
本发明所述的药物为固体剂型、液体剂型或气体剂型。
一些实施例中，
所述固体剂型为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂或微丸剂；
所述液体剂型为注射剂、糖浆剂、合剂、乳剂、混悬剂或滴剂；
所述气体剂型为气雾剂和/或喷雾剂。
本发明还提供了一种防治结核病的方法，其包括给予本发明所述的药物。
本发明所述的药物可以预防性的使用也可以作为治疗药物使用，本发明对此不做限定。所述药物的给药时间为接触结核患者前、接触结核患者后、结核病的潜伏期或者结核病的活动期，本发明对此亦不做限定。
本发明表明Quarfloxin能抑制结核分枝杆菌临床株和耐药株的生长，在结核分枝杆菌临床株和耐药株中都出现明显抑菌效果，因此提供了氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用。
附图说明
图1示quarfloxin对Mtb H37Rv的杀伤时间曲线，其中药物浓度以不同的符号表示；
图2示细胞内杀伤实验（胞内杀菌实验）测试结果。
具体实施方式
本发明提供了氟喹诺酮类衍生物quarfloxin在制备抗结核药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例
1、实验材料：
菌株：治疗结核病的药效学实验参考菌株和临床分离株。其中，结核分枝杆菌参考菌株H37Rv(ATCC27294)来自美国型培养收集，在首都医科大学附属北京胸科医院有所保藏。5株临床耐多药结核(MDR-TB)分离株均为国家结核病参比实验室保存菌株。
培养基：Löwenstein-Jensen (LJ)培养基。
2、实验方法：将分离株置于LJ培养基上，用MPT64抗原检测结核分枝杆菌复合体的存在。 具体包括以下实验：
2.1）、最低抑制浓度(MIC)测试：将quarfloxin（来自美国MedChemExpress公司生产）溶解在二甲亚砜(DMSO)中，浓度为5或10 mg/mL的原液。肉汤微量稀释法（brothmicrodilution）按照临床和实验室标准协会(CLSI)的指南进行。采用含有10%油酸-白蛋白-葡萄糖-过氧化氢酶(OADC)的Middlebrook 7H9肉汤(Becton, Dickinson)对结核分枝杆菌和耐多药结核分离株进行MIC检测。用LJ培养基上的新鲜培养物制备接种体。检测药物浓度范围为0.049 ~ 100μg/mL。具体来说，从LJ培养基中刮取结核分枝杆菌和耐多药结核分离株，经过均质化处理并调整到浊度为1标准麦氏单位（McFarland standards）。然后，将悬浮液稀释并接种到96孔的微滴板中，以每孔105菌落形成单位(CFU)达到最终细菌载量。37℃孵育7天，每孔加30 μL resazurin (0.02%， wt/vol)， 37℃孵育24 h。从蓝色变为粉红色或紫色表示细菌生长。MIC被定义为防止颜色从蓝色变为粉红色的最低抗生素浓度。
2.2）、Time-kill曲线（时间-杀菌曲线）：
2.2.1从7H9 Middlebrook液体培养基取原始菌液100 μL，添加OADC生长补剂(BDBioscience)和0.05% Tween 80表面活性剂，稀释后取浓度为5 ×105CFU/mL的菌悬液作为待测菌液。
2.2.2制备工作浓度为1×,2×,4×,8×,16×MIC的待测样本溶液，之后吸取上述样本溶液并加待测聚菌液，
2.2.3吸取30uL上述含药菌液加入96孔板中，同时吸取30uL待测菌液加入孔板中作为空白对照组，后放至37℃培养箱中孵育。
2.2.4分别在孵育时间0,1,2,3, 6 天进行取样，取样后逐级稀释10−1至10−6倍。吸取10uL涂布在7H9 Middlebrook琼脂板上，琼脂板37℃孵育，3周后菌落计数，菌落计数以CFU/mL表示。
2.2.5数据处理，以Lg CFU/mL为纵坐标，时间为横坐标，做时间-杀菌曲线图。
2.3）、细胞内杀伤实验（胞内杀菌实验）：
2.2.1 将THP-1细胞以5×105个/孔的剂量接种于24孔板上，在48小时用佛波酯phorbol myristate acetate (PMA, 100 ng/mL)诱导分化为巨噬细胞。
2.2.2 用Mtb H37Rv (ATCC27294)以5:1的感染倍数(MOI)感染细胞。在37℃, 5%CO2下感染4 h后，用预热的1倍PBS轻轻洗涤细胞3次，以去除细胞外细菌。
2.2.3在细胞内杀伤实验中，使用浓度分别为1×MIC、2×MIC和4×MIC的含Quarfloxin的RPMI完全培养液。以含DMSO的培养基为阴性对照，以含异烟肼(INH, 3 μg/mL)的RPMI 1640培养基为阳性对照。在感染后24和72小时，用PBS广泛清洗巨噬细胞，并用0.1% Triton X-100溶解。通过在7H10琼脂板上连续稀释裂解物来测定cfu的数量。细菌存活率计算公式为:活力=(喹霉素、阿霉素处理细菌的cfu或DMSO处理细菌的INH/ cfu)×100%。
2.4）、联合用药抑菌实验：
采用棋盘格法来评价药物组合的作用，在96孔板中加入待测化合物（Aldoxorubicin 或Quarfloxin）进行2倍递减稀释，浓度从8x MIC开始到1/32 xMIC，每孔体积50μl。接着每孔加入50μl四种靶点不同的抗结核药物（RIF、INH、LZD和BDQ），浓度从8xMIC开始到1/8 xMIC。将对数期的结核分枝杆菌进行稀释，与MIC测定类似的每孔加入100μl菌液，使得每孔的总体积为200μl，最终每孔细菌载量105 CFU。同时设置阳性和阴性对照孔。在37℃下孵育7天，之后加入刃天青，再次孵育24小时后查看结果。使用以下公式计算FICs：
∑FIC = [化合物X与Y组合时的MIC]/[单独X的MIC] + [化合物Y与X组合时的MIC]/[单独Y的MIC]。
根据∑FIC值定义：≤0.5为协同作用；0.5~ 0.75为部分协同；0.75~1.0为相加效应；1.0~ 4.0为无关效应；以及拮抗作用大于4.0。
2.5）安全性验证
Quarfloxin目前已进入抗肿瘤药物研发相关临床试验，将通过文献检索，查找目前已经开展的关于quarfloxin临床试验的结果，证明其在药物研发中的安全性。
3、实验结果：
3.1最低抑制浓度(MIC)测试结果如表1~2：
表1. Quarfloxin对结核分枝杆菌临床分离株H37Rv的MIC
表2. Quarfloxin对结核分枝杆菌临床分离的耐药株的MIC
所选抑制剂Quarfloxin对Mtb参考菌株H37Rv的MIC如表1所示。Quarfloxin对H37Rv的抑菌活性较高，MIC=12.5μg/mL。进一步对Quarfloxin对MDR菌株（即耐药株）进行抑菌活性测试。Quarfloxin对MDR菌株的抗菌活性为6.25μg/mL ~ 25μg/mL，显示出其对耐药株也具有较高抑菌活性，且其相对于氟喹诺酮类衍生物具有更高的抑制结核分枝杆菌的活性。
3.2 Time-kill曲线（时间-杀菌曲线）测试结果如图1。
时间杀伤曲线分析进一步评价了quarfloxin的抗结核杆菌效果。具体来说，quarfloxin对H37Rv的生长和杀伤模式是中等的，具有明显的浓度依赖性。在第2天的所有测试浓度下，与生长对照相比，quarfloxin的时间杀伤曲线显示，在1倍MIC (12.5 μg/mL)下，quarfloxin含量下降约0.5 log10 CFU/mL。Quarfloxin表现出较强的抑菌活性，特别是在浓度≥16× MIC时，且其相对于氟喹诺酮类衍生物具有更高的抑制结核分枝杆菌的活性。
3.3 细胞内杀伤实验（胞内杀菌实验）测试结果如图2。
如图2所示，在处理后24小时，quarfloxin在4×MIC浓度下表现出有效的抑制作用。处理72 h后，quarfloxin显示出与1×MIC浓度的INH相当的抑菌效果。简而言之，1×MIC浓度下的quarfloxin使Mtb降低1.92 log10CFU·ml-1，而INH则降低2.07 log10CFU·ml-1。
3.4联合用药抑菌实验结果如下表：
以上实验是在H37Rv菌株中开展，其中，RIF是利福平，INH是异烟肼，BDQ是贝达喹啉，LZD是利奈唑胺；
3.5 安全性测试结果
作为一种潜在抗肿瘤药物（是首个进入人体临床试验的g -四重相互作用药物），一系列临床前试验显示出Quarfloxin通过抑制癌细胞中过度表达的核糖体RNA合成，从而诱导肿瘤细胞选择凋亡，抑制肿瘤生长[Anticancer Activity of CX-3543: A DirectInhibitor of rRNA Biogenesis, Cancer Res (2009) 69 (19): 7653–7661.]。同时，为了确定该药物的剂量限制毒性(dlt)、最大耐受剂量(MTD)和药代动力学(PK)，前期的一项临床试验研究[Phase I clinical trial of CX-3543, a protein-rDNA quadruplexinhibitor, Journal of Clinical Oncology, Volume 24, Number 18_suppl, https://doi.org/10.1200/jco.2006.24.18_suppl.3082]，筛选符合条件的晚期实体瘤或淋巴瘤患者，在标准治疗下肿瘤进展或无标准治疗，接受Quarfloxin（CX-3543）连续剂量队列。具体方法是：符合条件的晚期实体瘤患者接受CX-3543连续剂量队列治疗，剂量分别为:10、20、40、80和160mg/m2。给药是每天一小时静脉输注，连续五天，以三周为周期重复。继续治疗，直到患者出现对CX-3543不耐受的迹象或疾病进展的证据。每2个周期后确定RECIST标准的响应。结果显示，10例实体肿瘤患者(每组3-4例)接受静脉注射CX-3543。剂量耐受良好。研究期间报告了7例3级不良事件，但这些事件均与CX-3543无关。到目前为止，还没有观察到客观的反应。1例晚期难治性前列腺癌病情稳定，持续时间超过4个月。CX-3543在剂量组之间的PK参数表现出良好的线性关系，首次给药后的终末半衰期约为12小时。该临床试验结果显示，CX-3543没有显示出药物相关毒性，并且具有可预测的PKs。尚未观察到dlt。因此，这些研究结果表明， Quarfloxin在安全浓度范围内，具有较好的耐受性，可应用于抗结核药物研发。
以上结果说明：Quarfloxin能抑制结核分枝杆菌临床株和耐药株的生长，体外抗菌活性实验都显示出较强的抗结核杆菌生物学活性，提示其对结核病治疗的潜在效用。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.Quarfloxin在制备抗结核病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗结核病包括：抑制结核分枝杆菌的活性和/或杀伤结核分枝杆菌。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述结核分枝杆菌为耐药株或非耐药株。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结核病为人结核病，作为优选，所述结核病为人肺结核病，优选的，所述结核病为非耐药的人肺结核病或耐药的人肺结核病。
5.防治结核病的组合物，其包括quarfloxin和抗结核药物，所述抗结核药物为利福平、异烟肼、贝达喹啉或利奈唑胺。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，其由quarfloxin和利福平组成，其中，quarfloxin和利福平的质量比为（0.1~0.3）：（0.01~0.05）。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述quarfloxin和利福平的质量比为0.2：0.03。
8.防治结核病的药物，其包括药学上可接受的辅料和quarfloxin，或包括药学上可接受的辅料和权利要求5~7任一项所述的组合物。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，其为固体剂型、液体剂型或气体剂型。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，
所述固体剂型为片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、微丸剂；
所述液体剂型为注射剂、糖浆剂、合剂、乳剂、混悬剂、滴剂；
所述气体剂型为气雾剂和/或喷雾剂。
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