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CN118580220A - 一类细胞周期依赖性蛋白激酶12/13的降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

一类细胞周期依赖性蛋白激酶12/13的降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

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CN118580220A
CN118580220A CN202310175306.XA CN202310175306A CN118580220A CN 118580220 A CN118580220 A CN 118580220A CN 202310175306 A CN202310175306 A CN 202310175306A CN 118580220 A CN118580220 A CN 118580220A
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CN
China
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group
alkyl
alkoxy
pharmaceutically acceptable
independently
Prior art date
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Pending
Application number
CN202310175306.XA
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English (en)
Inventor
丁克
阿鲁·钦奈延
阳建章
常玉
王孝举
周凤涛
王震
黄维雪
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Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Livzon Pharmaceutical Group Inc
University of Michigan
Original Assignee
Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Livzon Pharmaceutical Group Inc
University of Michigan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS, Livzon Pharmaceutical Group Inc, University of Michigan filed Critical Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
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Priority to PCT/CN2024/078146 priority patent/WO2024175065A1/zh
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Abstract

本发明涉及一类靶向细胞周期依赖性蛋白激酶12/13(CDK12/13)的降解剂及其应用。本发明的细胞周期依赖性蛋白激酶12/13(CDK12/13)的降解剂具有式(I)所示结构，该类化合物可作为蛋白激酶降解剂，能够有效地、高选择性地降解CDK12/13蛋白并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

Description

一类细胞周期依赖性蛋白激酶12/13的降解剂，及其制备方 法、药物组合物和应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别是涉及细胞周期依赖性蛋白激酶12/13(CDK12/13)的降解剂及其药用组合物和应用。
背景技术
蛋白激酶是细胞功能的关键调节分子，构成了最大且功能最多样的基因家族之一。蛋白激酶通过底物蛋白的磷酸化，指导许多蛋白的活动、定位以及总体功能，并且参与几乎所有细胞活动。蛋白激酶的表达、活化、定位等异常，与多种疾病的发生、发展密切相关，是肿瘤、炎症等多种疾病的重要驱动因子。截止到2020年12月31日，FDA共计批准了62个激酶抑制剂药物上市。研宄发现，蛋白的非激酶功能在肿瘤等疾病中发挥重要作用。文献已经报道了CDK6、FAK、EGFR、PIPK3、PDK1、BRAF、CRAF、CHK2、ZAP70、AKT、Aurora A等激酶的非激酶功能。因此，单纯抑制激酶的活性无法完全抑制激酶的非激酶功能，从而带来疗效低、耐药等潜在不利影响。因此，开发蛋白降解剂有望全面抑制激酶的酶活和非激酶功能，发挥强效治疗作用。而基于PROTAC原理的蛋白降解剂是目前最为成功和成熟的蛋白降解策略，并成功用于多个激酶及其他靶标的降解剂开发。
PROTAC特指一类可以特异性识别并诱导降解靶蛋白的小分子化合物；分子结构由靶蛋白识别配体、Linker和E3识别配体三部分组成。PROTAC的优点是不但有效抑制靶蛋白的激酶活性，而且可以快速降解清除靶蛋白。理论上只需要催化量的药物，就可以降解细胞内几乎所有的蛋白质(包括膜蛋白)，故具有较高的安全性、耐药性和广阔的应用前景。目前已经开发成功了针对ERR、ABL、BET、CDK4/6等靶蛋白的降解剂，结果表明其不但能治疗基因驱动型肿瘤的增殖，也能克服抑制剂耐药。2018年，辉瑞公司宣布投资8.3亿美元进行基于PROTAC技术的蛋白降解剂药物研发。2019年3月，药明康德的合作伙伴Arinas公司宣布，其开发的针对雄激素受体的蛋白降解剂ARV-110进入临床研究；这是全球首个进入临床研究阶段的蛋白降解剂。
CDK12/13(Cyclin-dependent kinase 12/13)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDKs)的成员，与Cyclin K形成复合物发挥生物学功能。CDK12/13分别含有1490、1512个氨基酸，且享有46％的同源性，激酶区域由300个氨基酸组成其同源性高达92％。CDK12/13与Cyclin K形成复合物通过磷酸化RNA聚合酶II(RNA PolII)C端结构域(CTD)，CTD由YSPTSPS七个氨基酸组成的高度重复序列，在人类中，CTD包括一个52重复单元。CDK12/13主要对Ser2进行磷酸化从而调节转录，及转录后的mRNA的加工。遗传研究表明，CDK12通过抑制内含子聚腺苷酸化位点的切割，促进转录出全长基因的产物，许多同源重组修复基因(如：BRCA1/2、ATM、ATR、FANCD2、FANCI等)包含更多的内含子多腺苷化位点，因此，这些基因的表达对CDK12的丢失或抑制更为敏感。与其他转录CDKs相比CDK12/13的N末端含有额外的精氨酸/富含丝氨酸(RS)基序，RS基序常见于参与前mRNA剪接的蛋白质中。Proline-rich motifs(PRIM)的基序也见于N-和C-末端，可能作为SH3，WW或含有肌动蛋白结合蛋白(profilin)结构域的蛋白质的结合位点。这些结构提示CDK12/13可能存在非激酶功能(如:蛋白-蛋白相互作用)在mRNA剪接，mRNA 3'末端加工发挥着重要作用。因此，仅使用CDK12/13的激酶抑制剂做为研究CDK12/13生物学功能的探针工具分子是远远不够的。利用蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)诱导CDK12/13降解，同时抑制其激酶功能和非激酶功能，在研究CDK12/13的生物学功能和疾病治疗当中具有巨大的潜力，近年来引起了科学家越来越大的兴趣。
发明内容
基于此，本发明提供了一类反式-1,4-环己二胺类化合物及其作为CDK12/13降解剂的应用，该类化合物能够有效地、高选择性地降解CDK12/13蛋白激酶，且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。
在本发明的第一方面，提供了一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物或其前药分子：
其中，Z选自下组：CH2或CO；
V选自下组：
X、Y选自下组：N、CH或CR3；其中，R3选自下组：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基，或3-8元杂环基；
B选自下组：
NH、O、CO、CH2；其中，各个U、W各自独立选自下组：N或CH；各个m、p各自独立地为：0、1或2；
A环选自下组：
M、T各自独立选自下组：N、CR4；
I、J、K各自独立选自下组：N、O、S、CR4和NR4；
R4选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷氧基、C3-C8环烷基、-CH2R5、-(CH2)2R5、-(CH2)3R5或3-8元杂环基；
R5选自下组：氰基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、或3-8元杂环基；
D、E、F、G各自独立选自下组：CH、N、CR6；其中，R6选自下组：卤素、三氟甲基、羟基、氰基、胺基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基；
R1选自下组：H、-NHR7、-OR7、-(C(R9)R8)R7；
其中，R7为-R10、-CH2R10或-(CH2)2R10；
R8、R9各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、卤代甲氧基、乙基、卤代乙基、乙氧基、卤代乙氧基、羟基、氨基、含有1、2或3个杂原子的3-8元杂环，且所述的杂原子选自O、S或N；
或者R8、R9及其相连的C原子共同形成3-7杂环；
R10选自下组：
1)氰基、C1-C5烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3～C10环烷基、取代或未取代的5-12元芳环、取代或未取代的3-12元杂环；
2)
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5各自独立地选自：CH、N或CR11；
各个R11各自独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基；
R2选自下组：H、C1-C3烷基、
Linker为：
其中，RL1-RL6相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、CH2、CHD、CD2、C＝O、O、NH、SO、SO2、P＝O、NHCO、NHSO2、OCH2、OCH2CH2、CH2OCH2、NHCH2、NMeCH2、NHCH2CH2、NMeCH2CH2、CH2NHCO、NHCOCH2、
其中各个n各自独立地为0，1，2，3，4，5或6；各个r、m各自独立地为0，1或2；各个U、W各自独立选自下组：N或CH
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
各pL1-pL6独立地选自0、1、2、3、4、5、或6。
在部分实施方式中，V选自下组：
在部分实施方式中，X、Y各自独立选自下组：N、CH或CR3；
其中，R3选自下组：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基。
在部分实施方式中，B选自下组：NH、O、CO；
其中，各个U、W各自独立选自下组：N或CH；各个m、p各自独立地为0或1。
在部分实施方式中，A环选自下组：
其中，T选自下组：CH、N。
在部分实施方式中，R4选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷氧基、C3-C8环烷基、-CH2R5、-(CH2)2R5、-(CH2)3R5或3-8元杂环基。
在部分实施方式中，所述的D、E、F、G为CH。
在部分实施方式中，所述的R1为-NHR7；
其中，R7为-CH2R10；R10的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的R10选自下组：氰基、C1-C5烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基；其中所述的芳基被一个或多个CR11取代；R11的定义如前所述。
在部分实施方式中，Linker选自下组：
其中各个n各自独立地为0，1，2，3，4，5或6；各个r、m各自独立地为0，1或2；各个U、W各自独立选自下组：N或CH。
在另一优选例中，Linker选自下组：
其中各个n各自独立地为0，1，2，3，4，5或6；各个r、m各自独立地为0，1或2；各个U、W各自独立选自下组：N或CH。
在部分实施方式中，在部分实施方式中，所述的化合物具有式(II)或式(III)所示结构：
其中，U，W独立选自：CH或N；
X，Y独立选自：CH、N或CR3；
Z任选自：CH2或CO；
n，m独立选自：0或1。
在部分实施方式中，所述化合物选自下组：
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包含
(1)作为活性成分的如本发明第一方面所述的化合物，或者药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药分子；和
任选的(2)药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，或者如本发明第二方面所述的药物组合物的应用，其特征在于，用于制备CDK12/13蛋白激酶降解剂。
在本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，或者如本发明第二方面所述的药物组合物的应用，其特征在于，用于制备预防和/或治疗由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病的药物。
在部分实施方式中，所述由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病选自下组：前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1，(A)部分化合物在500nM浓度下处理22RV1细胞6小时后对CDK12和CDK13蛋白降解的WB结果。(B)化合物YJZ9069剂量依赖性地降解22RV1细胞中的CDK12和CDK13蛋白，及剂量依赖性地抑制RNA聚合酶II(RNA Pol II)C端2位丝氨酸的磷酸化(phoSer2)。(C)部分化合物在500nM浓度下处理LnCap细胞6小时后对CDK12和CDK13蛋白降解的WB结果。(D)以对照组DMSO为参照标准，通过对WB结果图像(图A，C)中条带的灰度值来定量蛋白质水平。
图2为代表性化合物YJZ9069、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206在不同浓度下处理22RV1细胞6小时后，细胞内CDK12和CDK13蛋白水平的WB测定结果。
图3，化合物对前列腺癌VCap细胞系的抑制活性的测定结果。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一类反式-1,4-环己二胺类化合物，对其进行了一系列生物活性测试，从而发现其具有出色的CDK12/13抑制性能。在此基础上完成了本发明。
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R10、R11等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本文所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C8烷基”中“C1-C8”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有特定碳原子数目的环状饱和脂肪烃基。例如C3-C10烯基指具有3-10个碳原子的环状饱和脂肪烃基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“杂环基”或者“杂环烷基”是指具有特定的环原子数(如3-10个环原子)的，且其中1-3个原子为选自N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环或多环形式，例如稠环、桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“烷胺基”是指被烷基所取代的胺基。例如，“C1-C6烷胺基”是指被C1-C6烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有烷基-氧基结构的基团。例如，“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“卤代烷基”代表其中有一个或多个氢原子被卤素取代的烷基基团，其中烷基的定义如上所述。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”代表有一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基基团，其中烷氧基的定义如上所述。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”意指包括F、Cl、Br和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
本发明包括式(I)化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐、其立体异构体及其前药分子。术语“游离形式”指以非盐形式的化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式(I)化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括得自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
Berg等，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.’1977：66：1-19更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以越过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本发明的化合物也可以为前药形式。如本文所用，术语“前药”是指当代谢(例如体内或体外)时产生活性化合物的化合物。在一些实施方式中，前药可以是无活性的，或具有比游离药物更低的活性，但可以提供有利的处理、给药或代谢特性。本发明的示例性前药部分可以通过核苷酸的羟基、氨基、磷酸酯或硫代磷酸酯主链与游离药物连接，并且可以包含酯、氨基甲酸酯、羰基、硫酯、酰胺、异氰酸酯、脲、硫脲或其他生理上可接受的代谢不稳定部分。在一些实施方式中，前药通过酶促水解被激活。
本公开还包括同位素标记的化合物，其与式(I)化合物(包括式(II)和式(III)的化合物)相同，但其中一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所取代。适合包括在本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、35S、18F和36Cl。用较重的同位素(例如氘，即2H)替代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如更高的体内半衰期或更低的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。所述的化合物可以结合用于医学成像和正电子发射断层扫描(PET)研究的正电子发射同位素，以确定受体的分布。可以并入式(I)、(II)或(III)化合物中的合适的正电子发射同位素是11C、13N、15O和18F。同位素标记的式(I)、(II)或(III)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或者通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂制备。
本文公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等以溶剂化和非溶剂化形式存在，并且本发明旨在涵盖溶剂化和非溶剂化形式。在一个实施方式中，所述的化合物是无定形的。在一个实施方式中，所述的化合物是单一的多晶型物。在另一个实施方案中，所述的化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方式中，所述的化合物呈结晶形式。
药物组合物及给药方法
由于本发明化合物为CDK12/13蛋白降解剂，所述的化合物及其药学上可接受的盐以及本文公开的其他化合物形式可以包含在可用于治疗、预防和减轻与CDK12/13活性相关的疾病的药物组合物中。
本发明的药物组合物包含有效量的，例如安全有效量的本发明化合物或其药理学上可接受的盐和药理学上可接受的赋形剂或载体。“有效量”是指足以引发所需生物反应(例如，治疗病症)的量。“安全有效量”是指：化合物的量足以显着改善病情而不引起严重的副作用。通常，药物组合物包含1至3000mg(活性剂量范围为3至30mg/kg)的本公开的化合物/剂量，并且更优选地包含10至2000mg的本发明的化合物/剂量。优选地，“一剂”是胶囊剂或片剂。
“药学上可接受的载体”是指：一种或多种相容的适合人类使用的固体或液体填充剂或凝胶物质，其必须具有足够的纯度和足够低的毒性。本文中的“相容性”是指组合物的组分可以与本公开的化合物混合、彼此混合而不会显着降低化合物的功效。药学上可接受的载体部分的实例包括纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠和醋酸纤维素)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(例如硬脂酸和硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(例如大豆油、芝麻油、花生油、橄榄油)、多元醇(丙二醇、甘油、甘露醇、山梨糖醇等)、乳化剂(等)、润湿剂(十二烷基硫酸钠等)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和无热原水。
本发明的化合物或药物组合物的给药方式没有特别限制，代表性的给药方式包括(但不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与以下成分混合：(a)填充剂或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羟甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、一些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓凝溶剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土；(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型还可以包括缓冲剂。
固体剂型，例如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以由包衣和外壳材料制备，例如肠溶包衣和本领域熟知的其他材料。其可以包含遮光剂，和活性化合物或在此类组合物中以延迟方式在消化道的一部分中释放的化合物。可用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡。必要时，活性化合物还可以与一种或多种上述赋形剂形成微囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。除活性化合物外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇，1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺和油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，或其混合物。
除了这些惰性稀释剂外，该组合物还可包含助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除活性化合物外，混悬剂还可包含助悬剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂，或其混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水溶液或无水溶液、分散体、悬浮液或乳剂，以及用于再溶解成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其合适的混合物。
本发明化合物的局部给药剂型包括软膏剂、粉剂、贴剂、喷雾剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂(如果需要)混合。
本公开的化合物可以单独给药或可以与其他药学上可接受的化合物组合给药。
当使用该药物组合物时，本发明化合物的安全有效量适用于需要治疗的哺乳动物(例如人)，其中剂量为给药时药学上认为有效的剂量，体重60kg的人每日给药剂量一般为1-2000mg，优选6-600mg。当然，具体的剂量还应综合考虑给药途径、患者的健康状况等因素来确定，这些都在熟练医师的能力范围内。
用途和治疗方法
如上所述，本发明的化合物是CDK12/13蛋白降解剂，因此该化合物或包含该化合物的组合物可用于治疗、预防和减轻与CDK12/13活性或异常表达相关的疾病。在一些实施方式中，本文公开了本发明化合物在制备用于预防和/或治疗由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。在一些实施方式中，本文公开了用于预防和/或治疗由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病的本发明化合物。在一些实施方案中，本文公开了在有需要的受试者中治疗由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病包括：前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠道间质瘤、白血病、组织细胞淋巴瘤、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、神经胶质瘤。
当用于本文所公开的用途和方法时，所公开的化合物和组合物可以与其他已知疗法组合使用。如本文所用，“组合”施用是指在受试者患有病症的过程中向受试者递送两种(或更多)不同的治疗，例如，在受试者被诊断患有病症之后并且在病症被治愈或消除，或者治疗因其他原因停止之前进行两种或更多种治疗。在一些实施方式，当第二种治疗的递送开始时，一种治疗的递送仍在进行，因此在施用方面存在重叠。这有时在本文中称为“同时”或“并列递送”。在其他实施方式中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始之前结束。在任一种情况的一些实施方式中，由于组合施用，治疗更有效。例如，第二种治疗更有效，例如，与在没有第一次治疗的情况下进行第二次治疗相比，用较少的第二次治疗可以看到相同的效果，或者第二次治疗可以更大程度地减轻症状，或者对于第一次治疗时观察到类似情况。在一些实施方式中，递送使得症状或与病症相关的其他参数的减少大于在没有另一种治疗的情况下递送的一种治疗所观察到的减少。两种处理的效果可以部分相加、完全相加或大于相加。递送可以使得递送的第一种治疗的效果在递送第二种治疗时仍然是可检测的。
本文公开的化合物或组合物和至少一种另外的治疗剂可以同时施用、在相同或分开的组合物中施用、或依次施用。对于顺序施用，可首先施用本文所述的化合物，随后可施用另外的药剂，或可颠倒施用顺序。
在一些实施方式中，本文所述的化合物与其他治疗方式组合施用，包括手术、放射、移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)、化学疗法、免疫疗法、冷冻疗法和/或温热疗法。这样的组合疗法可以允许较低剂量的施用药剂和/或其他药剂，从而避免与各种疗法相关的可能的毒性或并发症。
在一些实施方式中，本文所述的化合物与至少一种另外的治疗剂例如化学治疗剂一起施用。在特定实施方式中，本文所述的化合物与一种或多种另外的化学治疗剂联合施用。化学治疗剂可以是在由美国国家癌症研究所公布的“A到Z癌症药物清单(Ato Z Listof Cancer Drugs)”中鉴定的化学治疗剂。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的细胞周期依赖性蛋白激酶12/13(CDK12/13)的降解剂，可以有效地降解CDK12和CDK13蛋白激酶，可以用于制备预防或者治疗由CDK12和/或CDK13蛋白激酶介导的疾病的药物，比如前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤等。
2、本发明提供的细胞周期依赖性蛋白激酶12/13(CDK12/13)的降解剂具有较强的降解活性。
3、本发明提供的细胞周期依赖性蛋白激酶12/13(CDK12/13)的降解剂具有较高的蛋白激酶降解选择性。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：3-苄基-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ9069)
步骤1：4-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的制备
将磷酸钾(31g,146mmol)、反式环己烷-1,4-二胺2(29.3g,256.4mmol)、4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1(25g,73.26mmol)、CuI(1.39g 7.3mmol)和D-脯氨酸(843mg,7.3mmol)溶于无水DMSO(500mL)中。然后将所得悬浮氩气保护，置换三次。然后将反应混合物在100℃加热搅拌10小时后，使用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣2-3次。减压蒸发滤液后并通过硅胶柱纯化，得到目标化合物12g，为灰白色固体(产率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(d,J＝8.9Hz,2H),4.88(d,J＝8.2Hz,1H),3.42(t,J＝5.1Hz,4H),3.03(s,1H),2.83(t,J＝5.1Hz,4H),2.76(s,1H),1.95(d,J＝12.8Hz,2H),1.85(d,J＝12.4Hz,2H),1.41(s,9H),1.26(q,J＝10.9Hz,2H),1.11(q,J＝11.6Hz,2H).HRMS(ESI)for C21H34N4O2[M+H]+,calcd:375.2755,found:375.2739.
步骤2：4-(4-(((1r,4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物5)的制备
将4-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3(9g,24mmol)溶于DMF(40mL)中的溶液中，加入2-氯喹唑啉4(4g,24mol)，Cs2CO3(9.4g,28.9mol)，混合物在室温下搅拌15min后升至60℃反应40min。然后过滤反应液，并减压旋蒸浓缩滤液。经柱层析纯化，得到黄白色固体11.2g(产率93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(d,J＝8.3Hz,2H),4.95(s,1H),3.86(d,J＝9.8Hz,1H),3.43(t,J＝5.0Hz,4H),3.18–3.01(m,1H),2.84(s,4H),2.01(d,J＝11.6Hz,4H),1.50–1.32(m,11H),1.30–1.15(m,2H).
步骤3：4-(4-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物7)的制备
将4-(4-(((1r,4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5(11.2g,22.25mmol)，DIPEA(8.6g,66.76mmol)，异氰酸苄酯6(8.9g,66.76mmol)溶于15mL DMF中。混合物在95℃搅拌4小时。减压除去溶剂，柱层析纯化得白色固体10.2g(产率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.22(m,3H),7.21–7.13(m,4H),7.08–6.98(m,4H),5.58(t,J＝6.1Hz,1H),4.28(t,J＝12.3Hz,1H),4.16(d,J＝5.8Hz,2H),3.58(s,1H),3.47(t,J＝5.1Hz,4H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H),1.96(d,J＝12.0Hz,2H),1.79(d,J＝12.3Hz,2H),1.50–1.33(m,12H),1.13(q,J＝13.5,12.5Hz,2H).
步骤4：3-苄基-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1-(1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物8)的制备
4-(4-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7(7.3g,11.5mmol)溶于DCM(20mL)中，加入TFA(10mL)，并在50℃下搅拌回流过夜。然后在减压下将反应混合物浓缩，并通过柱层析纯化所得透明油状物体4.3g(产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.74(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.63(t,J＝8.5 Hz,1H),7.41(d,J＝8.5 Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),7.21–7.13(m,4H),7.00(q,J＝9.1 Hz,4H),5.56(t,J＝6.1 Hz,1H),4.28(tt,J＝12.1,3.7 Hz,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),3.65–3.53(m,1H),3.11(dd,J＝6.3,3.7 Hz,4H),2.84(t,J＝5.0 Hz,4H),1.96(d,J＝10.9 Hz,2H),1.79(d,J＝10.8 Hz,2H),1.41(q,J＝13.1 Hz,2H),1.13(q,J＝13.0 Hz,2H).
步骤5：3-苄基-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)(化合物YJZ9069)的制备
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-羧酸9(39.9 mg,0.12)、HATU(45.1 mg,0.12 mmol)、DIPEA(21.3 mg,0.16 mmol)和化合物8(59 mg,0.11mmol)溶于DMF(6mL)中。混合物在室温下搅拌15分钟后，将反应液减压旋转蒸发，通过硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物，为白色固体70 mg(产率75％)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.05(s,1H),7.79(t,J＝7.9 Hz,1H),7.74(d,J＝8.0 Hz,1H),7.63(t,J＝7.8 Hz,1H),7.46(d,J＝7.2 Hz,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,2H),7.27(q,J＝9.9,8.7 Hz,3H),7.22–7.13(m,4H),7.11–7.02(m,4H),5.60(t,J＝6.0 Hz,1H),5.26(s,2H),5.12(dd,J＝12.8,5.4 Hz,1H),4.27(d,J＝12.4 Hz,1H),4.17(d,J＝6.0 Hz,2H),3.62(s,4H),3.31(s,1H),3.24(s,2H),2.96–2.82(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.97(d,J＝10.8 Hz,2H),1.80(d,J＝11.8 Hz,2H),1.41(q,J＝12.5 Hz,2H),1.13(q,J＝12.3 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ173.31,170.43,167.29,165.76,165.61,162.50,157.33,156.06,150.34,141.73,137.09,134.48,133.55,132.13(2C),129.17,128.52(3C),128.32,127.17(4C),126.75,122.21,120.67,119.95,116.60,116.40(2C),116.00,66.57,53.54,49.23,49.13,48.29,48.16,44.33,43.94,41.69,40.043,31.75,31.40,30.87(2C),22.46.HRMS(ESI)forC47H47N9O7[M+H]+,calcd:850.36712,found:850.3646.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),12.08 min,97.4％purity.
实施例2：3-苄基-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1090)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.05(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.32–7.24(m,3H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.13(m,4H),7.11–7.00(m,4H),5.60(t,J＝5.8Hz,1H),5.21(s,2H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.27(t,J＝12.3Hz,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),3.70–3.52(m,5H),3.31(s,2H),3.24(s,2H),2.95–2.83(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.10–2.01(m,1H),1.97(d,J＝11.4Hz,2H),1.80(d,J＝11.9Hz,2H),1.41(q,J＝12.4Hz,2H),1.14(q,J＝12.0Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.30,170.42,167.42,167.27,165.69,164.15,162.50,157.32,150.32,141.74,134.47,134.17,132.13(2C),129.19,128.52(3C),128.32,127.17(4C),126.74,125.65,123.70,122.21,121.69,119.95,116.39(2C),109.58,66.60,53.54,49.45,49.13,48.34,48.16,44.28,43.94,41.64,40.44,31.75,31.41,30.87(2C),22.52.HRMS(ESI)for C47H47N9O7[M+H]+,calcd:850.36712,found:850.3633.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),6.96min,95.0％purity.
实施例3：3-苄基-1-(4-(2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚-5-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1094)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.21(m,5H),7.21–7.13(m,4H),7.08–7.00(m,4H),5.60(t,J＝5.9Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),5.03(s,2H),4.43–4.21(m,3H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),3.71–3.53(m,5H),3.30(s,2H),3.23(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.04–1.90(s,3H),1.80(d,J＝12.1Hz,2H),1.41(q,J＝12.3Hz,2H),1.20–1.06(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.41,171.47,168.57,166.31,162.50,158.74,157.33,150.34,141.75,134.97,134.48,133.27,132.11(2C),129.16,128.52(3C),128.32,127.16(4C),126.74,124.92,122.21,120.65,119.95,116.38(2C),107.67,66.52,53.54,52.21(2C),48.45,48.18,47.28,44.44,43.93,41.63,40.43,31.74,31.66,30.86(2C),22.92.HRMS(ESI)for C47H49N9O6[M+H]+,calcd:836.38786,found:836.3843.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),6.33min,95.6％purity.
实施例4：3-苄基-1-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)甘氨酸)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1091)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.25(dd,J＝8.5,6.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.11(m,6H),7.09–9.00(m,5H),5.60(t,J＝5.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),4.27(t,J＝12.3Hz,1H),4.22(d,J＝5.1Hz,2H),4.16(d,J＝6.2Hz,2H),3.68(s,4H),3.58(s,1H),3.30(s,2H),3.24(s,2H),2.93–2.81(m,1H),2.62–2.53(m,2H),2.45–1.89(m,3H),1.80(d,J＝12.1Hz,2H),1.41(q,J＝12.2Hz,2H),1.14(d,J＝13.3Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.34,170.66,168.23,167.70,167.35,162.50,159.29,157.33,154.52,152.04,150.36,141.74,134.47,132.12(2C),129.17,128.52(4C),128.32,127.17(4C),126.74,125.28,122.21,119.95,117.14,116.39(2C),53.54,49.11(2C),48.40,48.18,44.73,44.30,43.94,41.83,40.43,31.75,31.44,30.87(2C),22.69.HRMS(ESI)for C47H48N10O6[M+H]+,calcd:849.38311,found:849.3803.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),7.47min,96.8％purity.
实施例5：3-苄基-1-(4-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚-5-基)甘油基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1095)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.1Hz,4H),7.10–6.99(m,5H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),5.97(t,J＝5.1Hz,1H),5.60(t,J＝6.0Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35–4.23(d,J＝16.5Hz,2H),4.19–4.12(m,3H),4.07(d,J＝5.1Hz,2H),3.69(d,J＝17.3Hz,4H),3.59(s,1H),3.31(s,2H),3.23(s,2H),2.96–2.84(m,1H),2.69–2.55(m,2H),2.43–2.30(m,1H),1.97(d,J＝11.7Hz,2H),1.80(d,J＝11.7Hz,2H),1.41(q,J＝12.6,12.2Hz,2H),1.14(q,J＝13.5,11.1Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.41,171.47,168.57,166.31,162.50,158.74,157.33,150.34,141.75,134.97,134.48,133.27,132.11(2C),129.16,128.52(3C),128.32,127.16(4C),126.74,124.92,122.21,120.65,119.95,116.38(2C),107.67,66.52,53.54,52.21,49.11,48.45,48.18,47.28,44.44,43.93,41.63,40.43,31.75,31.66,30.86(2C),22.92.HRMS(ESI)for C47H50N10O5[M+H]+,calcd:835.40384,found:835.4012.HPLCanalysis:MeOH-H2O(75:25),6.70min,95.8％purity.
实施例6：3-苄基-1-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1093)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.13(m,4H),7.10–7.00(m,4H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.58(t,J＝6.2Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),4.34–4.22(m,3H),4.22–4.08(m,4H),4.05–3.94(m,1H),3.66(s,2H),3.58(s,1H),3.51(s,2H),3.29–3.16(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.70–2.52(m,2H),2.06–1.90(m,3H),1.80(d,J＝11.9Hz,2H),1.41(q,J＝12.3Hz,2H),1.19–1.06(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.34,170.59,169.88,167.92,167.65,162.50,157.33,155.46,150.39,141.70,134.49,134.25,132.11(2C),129.20,128.53(3C),128.32,127.17(4C),126.76,125.33,122.22,119.95,117.67,116.46(2C),114.80,105.02,54.09(2C),53.53,49.18(2C),48.53,48.20,44.89,43.93,41.79,40.40,31.74,31.68,31.42,30.87(2C),22.65.HRMS(ESI)for C49H50N10O6[M+H]+,calcd:875.39876,found:875.3958.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),8.69min,97.7％purity.
实施例7：3-苄基-1-(4-(4-((E)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1114)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.05(s,1H),8.48(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(s,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),7.21–7.13(m,4H),7.07(s,4H),5.59(t,J＝6.4Hz,1H),5.19(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.27(t,J＝11.9Hz,1H),4.17(d,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.76(s,2H),3.58(s,1H),2.97–2.83(m,1H),2.69–2.56(m,2H),2.13–2.04(m,2H),1.96(d,J＝11.9Hz,2H),1.80(d,J＝11.9Hz,2H),1.41(q,J＝12.1Hz,2H),1.16(q,J＝12.1Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.26,170.31,167.43,167.23,164.45,162.49,157.29,150.37,142.28,141.79,140.14,135.37,134.45,132.59,132.13(2C),131.66,129.21,128.51(3C),128.31,127.18(4C),126.72,124.38,122.87,122.63,122.18,119.95,116.38(2C),53.54,49.57(2C),48.90,48.27,45.38,43.95,42.19,40.50,31.76,31.41,30.88(2C),22.45.HRMS(ESI)for C48H47N9O6[M+H]+,calcd:846.37221,found:846.3687.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),14.00min,99.3％purity.
实施例8：3-苄基-1-(4-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1130)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.05(s,1H),8.30–8.21(m,2H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.23(m,3H),7.21–7.13(m,4H),7.11–6.98(m,4H),5.57(t,J＝6.8Hz,1H),5.19(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),4.28(t,J＝12.1Hz,1H),4.16(d,J＝5.7Hz,2H),3.82(s,1H),3.57(s,4H),3.25(s,4H),2.97–2.84(m,1H),2.69–2.58(m,2H),2.14–2.04(m,1H),1.96(d,J＝11.4Hz,2H),1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.41(q,J＝12.1Hz,2H),1.14(q,J＝12.1Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.26,170.33,169.02,167.42,167.39,162.48,157.27,150.37,146.31,141.76,138.78,137.40,134.44,133.72,132.81,132.13(2C),130.67,129.99,129.25,128.96,128.51(3C),128.31,127.93,127.17(4C),126.72,126.26,124.58,122.21,122.18,119.96,116.46(2C),53.53,49.57(2C),49.12,48.28,47.52,43.95,40.51,31.75,31.42(2C),30.88(2C),22.47.HRMS(ESI)for C52H49N9O6[M+H]+,calcd:896.38786,found:896.3845.HPLCanalysis:MeOH-H2O(75:25),19.82min,98.9％purity.
实施例9：3-苄基-1-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)-1-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1131)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.19(s,1H),9.05(s,1H),8.49(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.31–7.21(m,3H),7.21–7.13(m,4H),7.11–6.97(m,4H),5.60(t,J＝6.2Hz,1H),5.21(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.29(t,J＝12.2Hz,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,4H),3.58(s,1H),3.31(s,4H),2.98–2.85(m,1H),2.69–2.57(m,2H),2.15–2.04(m,1H),1.97(d,J＝12.6Hz,2H),1.80(d,J＝11.9Hz,2H),1.41(q,J＝12.9,12.4Hz,2H),1.14(q,J＝12.9,12.1Hz,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.24,170.29,166.93,166.88,162.48,162.33,157.29,150.33,144.34,143.30,141.78,134.44,133.77,132.17(2C),130.30,129.21,129.05,128.51(3C),128.31,127.18(4C),126.73,125.67,125.25,124.64,122.17,119.98,119.96,116.32(2C),113.73,53.55,49.66(2C),49.13,48.46,43.96(2C),40.51,31.76,31.41(2C),30.89(2C),22.45.HRMS(ESI)forC49H47N11O6[M+H]+,calcd:886.37835,found:886.3749.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),14.54min,96.4％purity.
实施例10：3-苄基-1-(4-(2-((2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1078)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.31–7.21(m,3H),7.21–7.13(m,4H),7.10–6.99(s,4H),5.59(t,J＝6.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.18(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),4.28(t,J＝10.4Hz,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),3.67–3.56(m,5H),3.32(s,2H),3.24(s,2H),3.02(s,3H),3.00–2.88(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.60–2.54(m,1H),2.06(d,J＝9.7Hz,1H),1.97(d,J＝11.6Hz,2H),1.80(d,J＝11.9Hz,2H),1.42(q,J＝12.8,12.4Hz,2H),1.14(q,J＝12.3,11.6Hz,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.28,170.18,167.28,165.76,165.60,162.50,157.33,156.07,150.34,141.72,137.14,134.48,133.54,132.12(2C),129.17,128.52(3C),128.32,127.17(4C),126.75,122.21,120.71,119.95,116.58,116.39(2C),116.03,66.61,53.54,49.81,49.13,48.31,48.15,44.34,43.94,41.70,40.43,31.75,31.55,30.87(2C),27.08,21.67.HRMS(ESI)for C48H49N9O7[M+H]+,calcd:864.38277,found:864.3804.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),9.27min,97.5％purity.
实施例11：3-苄基-1-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-((1-丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)环己基)脲(化合物YJZ9108)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.73(s,1H),7.89(s,1H),7.79(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,6.4Hz,3H),7.21–7.13(m,3H),7.09–7.00(m,4H),5.57(s,1H),5.25(s,2H),5.11(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.26(s,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.62(s,4H),3.51(s,1H),3.30(s,2H),3.24(s,2H),2.96–2.82(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.09–1.92(m,3H),1.84–1.70(m,4H),1.40(q,J＝12.7Hz,2H),1.16–1.03(m,2H),0.76(s,3H).
实施例12：N-(4-(4-(3-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰胺(化合物YJZ9049)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.05(s,1H),7.97(t,J＝4.9Hz 1H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.33–7.21m,4H),7.21–7.13(m,4H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.60(t,J＝6.2Hz,1H),5.12(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.25(t,J＝12.4Hz,1H),4.18(d,J＝5.9Hz,2H),3.61(d,J＝9.3Hz,1H),3.25–3.08(m,6H),2.96–2.83(m,1H),2.63–2.53(m,2H),2.48–2.44(m,2H),2.32(d,J＝6.6Hz,2H),2.03(d,J＝12.5Hz,1H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.83(d,J＝11.8Hz,2H),1.48(s,4H),1.40(t,J＝12.4Hz,2H),1.27–1.13(m,4H).
实施例13：N-(5-(4-(3-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-基)戊基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰胺(化合物YJZ9048)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.05(s,1H),7.94(t,J＝5.8Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.33–7.24(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.14(m,4H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(s,1H),6.61(d,J＝7.7Hz,1H),5.60(t,J＝6.1Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.28(t,J＝12.3Hz,1H),4.17(d,J＝5.9Hz,2H),3.61(s,1H),3.20–3.11(m,6H),2.96–2.82(m,1H),2.65–2.53(m,2H),2.47(s,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.03(dd,J＝11.8,6.3Hz,1H),1.97(d,J＝11.6Hz,2H),1.83(d,J＝11.9Hz,2H),1.44(dd,J＝22.9,10.2Hz,6H),1.30(d,J＝7.3Hz,2H),1.26–1.14(m,2H).
实施例14：N-(6-(4-(3-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-基)己基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰胺(化合物YJZ9043)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.05(s,1H),7.93(t,J＝5.7Hz,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.33–7.24(m,3H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.14(m,4H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.59(t,J＝6.0Hz,1H),5.12(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.27(t,J＝11.8Hz,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,1H),3.16(t,J＝6.2Hz,8H),2.95–2.84(m,1H),2.64–2.54(m,2H),2.49–2.45(m,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),2.08–2.00(m,1H),1.97(d,J＝12.1Hz,2H),1.83(d,J＝11.9Hz,2H),1.50–1.35(m,6H),1.33–1.26(m,4H),1.23–1.14(m,2H).
实施例15：N-(7-(4-(3-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-基)庚基)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氧基)乙酰胺(化合物YJZ9047)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.05(s,1H),7.92(t,J＝5.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.28(q,J＝8.2,7.8Hz,3H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.15(m,4H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(s,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.76(s,1H),5.60(t,J＝6.1Hz,1H),5.12(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.25(t,J＝12.6Hz,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,1H),3.16(dd,J＝8.9,5.0Hz,7H),2.95–2.84(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.48(s,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),2.08–2.01(m,1H),1.97(d,J＝12.3Hz,2H),1.83(d,J＝11.9Hz,2H),1.51–1.34(m,6H),1.33–1.13(m,10H).
实施例16：3-苄基-1-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ9058)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(dt,J＝15.9,7.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.20–7.14(m,5H),7.03–6.97(m,2H),6.72(s,1H),6.70–6.61(m,2H),5.61(t,J＝6.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.26(t,J＝12.1Hz,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.68–3.54(m,5H),3.23–3.09(m,4H),2.93–2.82(m,1H),2.62–2.54(m,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.06–1.93(m,4H),1.89–1.78(m,4H),1.42(q,J＝12.4Hz,2H),1.18(q,J＝12.0Hz,2H).
实施例17：3-苄基-1-(3-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)己基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ9052)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.13(m,4H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),6.73(s,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(t,J＝5.9Hz,1H),5.62(t,J＝6.1Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.29(t,J＝12.0Hz,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.60(s,5H),3.32–3.26(m,1H),3.16(d,J＝19.2Hz,4H),2.93–2.81(m,1H),2.62–2.53(m,2H),2.37(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.91(m,3H),1.83(d,J＝11.8Hz,2H),1.59(dp,J＝14.9,7.2Hz,4H),1.48–1.34(m,4H),1.18(q,J＝12.6Hz,2H).
实施例18：3-苄基-1-(3-(4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)辛基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ9053)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.04(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.14(m,4H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.73(s,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),5.62(t,J＝6.0Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.26(t,J＝12.1Hz,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(s,5H),3.31–3.24(m,1H),3.16(d,J＝20.5Hz,4H),2.93–2.81(m,1H),2.62–2.53(m,2H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.06–1.91(m,3H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.61–1.48(m,4H),1.41(q,J＝12.5Hz,2H),1.36–1.27(m,6H),1.18(q,J＝12.5Hz,2H).
实施例19：3-苄基-1-(3-(4-(10-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)癸酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ9055)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.04(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.13(m,4H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),6.73(s,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(t,J＝5.9Hz,1H),5.62(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.27(t,J＝12.1Hz,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,2H),3.59(s,5H),3.27(p,J＝6.6Hz,2H)3.16(d,J＝20.9Hz,4H),2.94–2.82(m,1H),2.63–2.55(m,2H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.06–1.90(m,3H),1.83(d,J＝11.9Hz,2H),1.61–1.48(m,4H),1.41(q,J＝12.3Hz,2H),1.36–1.12(m,12H).
实施例20：N-(3-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)氨基)丁酰胺(化合物YJZ9062)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.13(s,1H),9.04(s,1H),7.72(dd,J＝11.5,7.9Hz,2H),7.66–7.55(m,2H),7.48(s,1H),7.43–7.35(m,2H),7.30–7.21(m,3H),7.21–7.12(m,5H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(t,J＝6.2Hz,1H),5.79(t,J＝6.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.27(t,J＝11.8Hz,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),3.58(s,1H),2.94–2.81(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.07–1.86(m,5H),1.80(d,J＝12.1Hz,2H),1.42(q,J＝12.2Hz,2H),1.28–1.11(m,4H).
实施例21：N-(3-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)-8-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基)氨基)辛酰胺(化合物YJZ9059)
合成方法与实施例1所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.03(s,1H),9.04(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.65–7.52(m,2H),7.49(s,1H),7.43–7.34(m,2H),7.30–7.20(m,4H),7.20–7.14(m,4H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(t,J＝5.9Hz,1H),5.79(t,J＝5.9Hz,1H),5.04(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),4.28(t,J＝12.1Hz,1H),4.16(d,J＝5.9Hz,2H),3.58(s,1H),3.29(p,J＝6.7Hz,2H)2.94–2.80(m,1H),2.63–2.54(m,2H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.91(m,3H),1.79(d,J＝12.0Hz,2H),1.66–1.51(s,4H),1.43(q,J＝12.3Hz,2H),1.37–1.31(m,4H),1.28–1.22(m,2H),1.21–1.10(m,2H).
实施例22：3-苄基-1-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1102)
步骤1：3-(4-(4-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁酯-1-羧酸叔丁酯(化合物11)的制备
将KHCO3(345mg,2.5mmol)加入混有化合物8(620mg,1.2mmol)、3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯10(630mg,2.5mmol)的DMF(40mL)中。在80℃搅拌5小时后，过滤反应液。减压旋蒸浓缩滤液通过柱层析纯化得白色固体的560mg(产率65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.12(m,4H),7.01(q,J＝9.2Hz,4H),5.57(t,J＝6.1Hz,1H),4.26(t,J＝12.1Hz,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.67–3.44(m,4H),3.31(s,2H),3.17(d,J＝6.2Hz,4H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.57(d,J＝7.2Hz,2H),1.96(d,J＝11.3Hz,2H),1.79(d,J＝11.9Hz,2H),1.47–1.31(m,11H),1.13(q,J＝12.6Hz,2H).
步骤2：1-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物12)的制备
3-(4-(4-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁酯-1-羧酸叔丁酯11(100mg,0.14mmol)溶于DCM(4mL)中，加入TFA(2mL)，并在50℃下搅拌回流过夜。然后在减压下将反应混合物浓缩，并通过柱层析纯化所得白色物体60mg(产率70％)。
步骤3：3-苄基-1-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1102)
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮13(42.9mg,0.16mmol)溶在6mL DMSO中，在室温下加入DIPEA(25.1mg,0.19mmol)和化合物12(84.5mg,0.13mmol)。将所得混合物在120℃搅拌8小时。反应结束后在真空下除去溶剂，通过柱色谱纯化得到黄色固体状化合物71mg(产率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.69–7.59(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,4H),7.09–6.95(m,4H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.58(t,J＝6.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.30(t,J＝12.4Hz,2H),4.22–4.09(m,4H),3.72(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),3.59(s,1H),3.21(t,J＝4.8Hz,4H),3.06(p,J＝6.9Hz,1H),2.95–2.81(m,1H),2.67(d,J＝7.2Hz,2H),2.63–2.53(m,6H),2.08–1.89(m,3H),1.79(d,J＝11.7Hz,2H),1.41(q,J＝12.3,11.6Hz,2H),1.13(q,J＝12.4Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.33,170.61,167.99,167.68,162.49,157.35,155.66,150.60,141.76,134.46,134.28,132.02(2C),128.68,128.52(3C),128.31,127.16(4C),126.74,125.30,122.20,119.95,117.11,115.90(2C),114.55,104.80,62.22,56.21(2C),53.52,53.30(2C),49.17(2C),48.06(2C),43.93,40.43,31.75,31.44,30.87(2C),27.47,22.68.HRMS(ESI)for C49H52N10O5[M+H]+,calcd:861.41949,found:861.4163.HPLCanalysis:MeOH-H2O(80:20),11.34min,98.3％purity.
实施例23：3-苄基-1-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1105)的制备
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.30–7.24(m,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.20–7.12(m,4H),7.01(q,J＝8.8Hz,4H),5.57(t,J＝6.0Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.26(t,J＝12.1Hz,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(d,J＝10.1Hz,2H),3.65–3.53(m,1H),3.26–3.12(m,4H),3.00(t,J＝12.3Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65(t,J＝4.9Hz,4H),2.62–2.59(m,1H),2.59–2.53(m,2H),2.07–1.86(m,5H),1.78(d,J＝11.6Hz,2H),1.50(q,J＝11.1Hz,2H),1.41(q,J＝12.5Hz,4H),1.13(q,J＝12.5,11.9Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.37,170.61,168.11,167.48,162.50,157.39,155.22,150.62,141.70,134.48,131.99(2C),128.56,128.52(3C),128.32,127.14(4C),126.75,125.53,125.24,122.23,119.94,118.17,118.01,115.79(2C),108.24,60.99,53.51,49.20(3C),48.38(2C),47.06(2C),43.91,40.73,40.36,31.75,31.42,30.85(2C),27.64(2C),22.65.HRMS(ESI)for C50H54N10O5[M+H]+,calcd:875.43514,found:875.4322.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),11.36min,99.2％purity.
实施例24：3-苄基-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-基(哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1103)
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.14(m,4H),7.08–6.98(m,4H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.58(t,J＝6.3Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.34–4.23(m,1H),4.15(t,J＝7.6Hz,4H),3.94(dd,J＝8.8,4.9Hz,2H),3.66–3.51(m,1H),3.45–3.37(m,1H),3.26(t,J＝5.7Hz,4H),2.94–2.80(m,1H),2.64–2.53(m,6H),2.06–1.99(m,1H),1.96(d,J＝14.5Hz,2H),1.79(d,J＝11.7Hz,2H),1.41(q,J＝12.4Hz,2H),1.13(q,J＝12.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.33,170.61,167.97,167.67,162.49,157.35,155.42,150.54,141.76,134.47,134.29,132.04(2C),128.76,128.52(3C),128.31,127.16(4C),126.73,125.35,122.20,119.95,117.33,115.94(2C),114.72,104.97,55.50(2C),54.62,53.51,49.59(2C),49.18(2C),47.83(2C),43.92,40.43,31.74,31.43,30.86(2C),22.67.HRMS(ESI)for C48H50N10O5[M+H]+,calcd:847.40384,found:847.4000.HPLCanalysis:MeOH-H2O(75:25),13.02min,97.9％purity.
实施例25：3-苄基-1-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基)吡咯烷-3-基(哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物YJZ1096)
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,4H),7.04(s,4H),6.99(s,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),5.58(d,J＝7.0Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.30(t,J＝12.4Hz,1H),4.16(d,J＝5.9Hz,2H),3.75(t,J＝8.4Hz,1H),3.66–3.53(m,2H),3.42(q,J＝8.8Hz,2H),3.31–3.27(m,1H),3.24(t,J＝6.2Hz,4H),3.02(p,J＝7.6Hz,1H),2.95–2.82(m,1H),2.67(s,4H),2.63–2.53(m,2H),2.34–2.26(m,1H),2.05–1.88(m,4H),1.79(d,J＝11.7Hz,2H),1.41(q,J＝12.4Hz,2H),1.13(q,J＝12.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.35,170.65,168.20,167.74,162.49,157.36,152.27,150.57,141.76,134.46,132.03(2C),128.74,128.52(4C),128.31,127.15(4C),126.74,125.41,122.21,119.95,116.22,115.92(2C),115.71,106.05,63.97,53.52,52.42,51.76(2C),49.15(2C),48.05(2C),47.49,43.93,40.43,31.76,31.45,30.87(2C),29.28,22.71.HRMS(ESI)for C49H52N10O5[M+H]+,calcd:861.41949,found:861.4168.HPLC analysis:MeOH-H2O(75:25),15.48min,98.2％purity.
实施例26：3-苄基-1-(4-(4-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1097)
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.05(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.30–7.26(m,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.21–7.13(m,4H),7.02(q,J＝8.7Hz,4H),5.58(t,J＝6.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.29(t,J＝11.7Hz,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(d,J＝12.8Hz,2H),3.65–3.54(m,1H),3.26–3.15(s,4H),2.99(t,J＝12.3Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.64–2.54(m,2H),2.52(m,4H),2.21(d,J＝5.2Hz,2H),2.05–1.99(m,1H),1.99–1.93(m,2H),1.92–1.85(m,1H),1.85–1.75(m,4H),1.41(q,J＝12.4Hz,2H),1.20–1.09(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.30,170.60,168.12,167.45,162.48,157.32,155.48,150.62,141.81,134.52,134.42,132.02(2C),128.67,128.51(3C),128.31,127.16(4C),126.71,125.49,125.28,122.17,119.96,118.06,117.80,115.83(2C),108.21,64.18,53.68(2C),53.52,49.20(2C),48.15,47.74(2C),43.94,40.51,32.94,31.76,31.45,30.88(2C),30.11(2C),29.45,22.67.HRMS(ESI)for C51H56N10O5[M+H]+,calcd:889.45079,found:889.4473.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),15.05min,96.9％purity.
实施例27：3-苄基-1-(4-(4-(1-(2-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1201)
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.05(s,1H),7.77–7.68(m,2H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.24(m,2H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.21–7.13(m,4H),7.07–6.95(m,4H),5.57(t,J＝6.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.1,5.3Hz,1H),4.28(t,J＝11.4Hz,1H),4.16(d,J＝5.8Hz,2H),3.68(d,J＝11.7Hz,2H),3.58(s,1H),3.21(s,4H),2.99–2.82(m,3H),2.68(s,4H),2.64–2.54(m,3H),2.08–1.89(m,5H),1.78(d,J＝9.6Hz,2H),1.61(q,J＝12.2Hz,3H),1.41(q,J＝14.5,13.7Hz,2H),1.13(q,J＝13.1Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.25,170.40,167.17,166.69,162.47,158.57(d,J＝253.3Hz,1C),157.32,150.63,146.01(d,J＝8.8Hz,1C),141.82,134.43,132.02(2C),129.26(d,J＝2.2Hz,1C),128.65,128.50(3C),128.30,127.16(4C),126.71,123.51(d,J＝9.6Hz,1C),122.17,119.96,115.79(2C),114.23(d,J＝4.8Hz,1C),112.49(d,J＝25.3Hz,1C),60.86,53.52,52.46,49.84,49.81,49.51,49.25(2C),48.49(2C),43.94,40.51,31.78,31.42,30.87(2C),28.35(2C),22.55.HRMS(ESI)for C50H53N10O5F[M+H]+,calcd:893.42572,found:893.4229.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),11.79min,95.8％purity.
实施例28：1-(4-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)苯基)-3-(2-氟苄基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1203)
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.29–7.14(m,6H),7.14–7.08(m,1H),7.03(q,J＝8.6Hz,4H),5.59(s,1H),5.07(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),4.31–4.17(m,3H),4.10(d,J＝12.7Hz,2H),3.58(s,1H),3.20(s,4H),3.00(t,J＝12.3Hz,2H),2.95–2.82(m,1H),2.66(s,4H),2.63–2.53(m,3H),2.07–1.86(m,5H),1.79(d,J＝11.9Hz,2H),1.50(q,J＝11.5Hz,2H),1.44–1.33(m,2H),1.20–1.09(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.30,170.59,168.09,167.44,162.47,161.01(d,J＝243.4Hz,1C),157.23,155.23,150.66,134.51,134.43,131.98(2C),129.03(d,J＝4.7Hz,2C),128.58,128.55,128.53,128.44(d,J＝14.2Hz,1C),128.30,125.49,125.29,124.61(d,J＝3.3Hz,1C),122.17,119.96,118.18,118.10,115.81(2C),115.12(d,J＝21.1Hz,1C),108.29,61.02,53.57,49.25(2C),49.21,49.10,48.46(2C),47.09(2C),40.51,37.73,31.76,31.45,30.84(2C),27.67(2C),22.66.HRMS(ESI)for C50H53N10O5F[M+H]+,calcd:893.42572,found:893.4224.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),9.19min,96.2％purity.
实施例29：3-苄基-1-(6-(4-(1-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌啶-4-基)吡嗪-1-基)吡啶-3-基]-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1205)
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,2H),7.31–7.21(m,4H),7.21–7.13(m,4H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),6.05(t,J＝6.6Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.26(t,J＝12.8Hz,1H),4.12(dd,J＝18.7,9.2Hz,4H),3.60(s,1H),3.52(s,4H),3.00(t,J＝12.4Hz,2H),2.94–2.81(m,1H),2.70–2.53(m,7H),2.07–1.93(m,3H),1.90(d,J＝12.2Hz,2H),1.78(d,J＝11.7Hz,2H),1.57–1.33(m,4H),1.09(q,J＝12.9Hz,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.30,170.59,168.09,167.44,162.47,158.32,157.45,155.22,149.85,141.82,140.60,134.51,134.43,128.48(3C),128.31,127.18(4C),126.68,125.49,124.43,122.17,119.97,118.17,118.09,108.28,107.40,61.12,55.39,53.49,49.21(2C),49.10(2C),47.10(2C),45.29,43.96,31.70,31.45,30.85(2C),27.66(2C),22.66.HRMS(ESI)for C49H53N11O5[M+H]+,calcd:876.43039,found:876.4276.HPLCanalysis:MeOH-H2O(80:20),6.94min,97.8％purity.
实施例30：3-苄基-1-(6-(4-(1-(1-(2-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌啶-4-基)吡咯嗪-1-基)吡啶-3-基]-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1206)
合成方法与实施例22所示方法相似。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.05(s,1H),7.92(s,1H),7.73(t,J＝9.7Hz,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.13(m,3H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.05(t,J＝5.4Hz,1H),5.11(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.28(t,J＝12.3Hz,1H),4.15(d,J＝6.0Hz,2H),3.68(d,J＝11.9Hz,2H),3.63–3.48(m,5H),2.99–2.82(m,3H),2.64(s,4H),2.59–2.52(m,3H),2.08–1.87(m,5H),1.79(d,J＝11.7Hz,2H),1.61(d,J＝12.0Hz,2H),1.41(q,J＝13.6,13.0Hz,2H),1.10(d,J＝12.8Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.25,170.40,167.17,166.69,162.47,158.33,157.45,156.89(d,J＝253.4Hz,1C),149.86,146.00(d,J＝8.49Hz,1C),141.83,140.60,134.42,129.26(d,J＝2.2Hz,1C),128.48(3C),128.30,127.19(4C),126.69,125.28,124.42,123.52(d,J＝9.9Hz,1C),122.17,119.97,114.24(d,J＝4.5Hz,1C),112.48(d,J＝25.5Hz,1C),107.40,60.96,55.39,53.50,49.84(2C),49.52(2C),49.11(2C),45.30,43.97,40.51,31.72,31.42,30.85(2C),28.32(2C),22.55.HRMS(ESI)for C49H52N11O5F[M+H]+,calcd:894.42097,found:894.4176.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),8.79min,98.9％purity.
实施例31：3-苄基-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1202)
步骤1：((1r，4r)-4-((4-溴苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16)的制备
将化合物14(5.0g,17.7mmol)、化合物15(3.2g,14.7mmol)、Pd2(dba)3(1.37mg,1.5mmol)、Xantphos(1.7g,2.94mmol)和tert-ButONa(2.8g,29.4mmol)混合溶于150mL甲苯中，用氩气置换三次后将反应液加热至100℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤反应液，减压旋转浓缩反应液。经柱层析纯化得黄色固体3.9g(产率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(d,J＝6.8Hz,2H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),6.50(d,J＝8.9Hz,2H),5.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.27–3.13(m,1H),3.12–2.99(m,1H),1.94(d,J＝12.7Hz,2H),1.79(d,J＝12.4Hz,2H),1.38(s,9H),1.26(q,J＝12.2,11.3Hz,2H),1.14(q,J＝12.2Hz,2H).
步骤2：((1r，4r)-4-(3-苄基-1-(4-溴苯基)脲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物17)的制备
将化合物16(3.9g,10.6mmol)溶于4mL DMF中，加入苄基异氰酸酯6(4.2g,31.7mmol)，DIPEA(1.59g,12.3mmol)，95℃反应5h。旋干溶剂，柱层析得黄色固体3.7g(产率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),7.20–7.14(m,3H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.98(t,J＝6.2Hz,1H),4.22–4.07(m,3H),3.02–2.87(m,1H),1.73(d,J＝10.8Hz,4H),1.35(s,9H),1.24(q,J＝12.5Hz,2H),1.01(q,J＝12.5,12.0Hz,2H).
步骤3：1-((1r，4r)-4-氨基环己基)-3-苄基-1-(4-溴苯基)脲(化合物18)的制备
将化合物17(3.7g,7.3mmol)溶于5mLDCM中，加入2.5mL三氟乙酸(TFA)。加热至55℃回流6h后，减压旋干溶剂，柱层析得目标化合物黄色固体2.5g(产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),7.21–7.14(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),5.95(t,J＝6.1Hz,1H),4.20(t,J＝11.9Hz,1H),4.14(d,J＝6.1Hz,2H),2.26(t,J＝7.8Hz,1H),1.80–1.60(m,4H),1.10(q,J＝11.9,11.2Hz,2H),0.98(q,J＝12.5,12.1Hz,2H).
步骤4：3-苄基-1-(4-溴苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(化合物19)的制备
将化合物18(2.5g,5.1mmol)溶于15mLDMF中，加入2-氯喹唑啉4(1.0g,6.1mol)，Cs2CO3(2.0g,6.1mol)，混合物在室温下搅拌15min后升至60℃反应40min。反应结束后减压旋干溶剂，柱层析纯化得1.9g(产率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.59(m,3H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.12(m,6H),6.02(t,J＝6.2Hz,1H),4.29(t,J＝12.5Hz,1H),4.16(d,J＝5.9Hz,2H),3.68–3.53m,1H),1.98(d,J＝13.6Hz,2H),1.81(d,J＝12.1Hz,2H),1.42(q,J＝12.4Hz,2H),1.13(q,J＝12.5Hz,2H).
步骤5：4-(1-(4-(3-苄基-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲基)苯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物21)的制备
将化合物19(1.9g,3.6mmol)、化合物20(1.25g,4.6mmol)、Pd2(dba)3(327mg,0.36mmol)、Xantphos(414mg,0.72mmol)和tert-ButONa(688mg,7.2mmol)混合溶于80mL甲苯中，用氩气置换三次后将反应液加热至100℃反应过夜。反应结束后用硅藻土过滤反应液，减压旋转浓缩反应液。经柱层析纯化得淡黄色固体1785mg(产率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.40(d,J＝9.1Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.24–7.13(m,5H),7.04–6.95(m,4H),5.53(t,J＝7.4Hz,1H),4.29(t,J＝12.6Hz,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,2H),3.79(d,J＝12.1Hz,2H),3.65–3.51(m,1H),3.30(s,4H),2.71(t,J＝12.1Hz,2H),2.46(s,4H),2.35(t,J＝11.5Hz,1H),2.01–1.91(m,2H),(d,J＝15.7Hz,2H),1.87(d,J＝11.8Hz,2H),1.78(d,J＝12.0Hz,2H),1.48(q,J＝12.0Hz,2H),1.44–1.32(m,11H),1.13(q,J＝12.5Hz,2H).将上述反应产物溶于5mL二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸，在55℃下回流4h，脱去Boc保护基后得1.1g用于下一步。
步骤6：3-苄基-1-(4-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1202)的制备
将化合物21通过实施例22步骤3的类似方法获得YJZ1102。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(t,J＝7.9 Hz,1H),7.40(d,J＝8.5 Hz,1H),7.34(s,1H),7.31–7.21(m,4H),7.21–7.13(m,4H),7.01(s,4H),5.55(t,J＝6.5 Hz,1H),5.08(dd,J＝13.0,5.4 Hz,1H),4.28(t,J＝12.3 Hz,1H),4.16(d,J＝6.0 Hz,2H),3.81(d,J＝11.7 Hz,2H),3.59(s,1H),3.44(s,4H),2.95–2.83(m,1H),2.74(t,J＝11.8 Hz,2H),2.66(s,4H),2.63–2.53(m,2H),2.40(t,J＝11.0Hz,1H),2.06–1.87(m,5H),1.79(d,J＝11.9 Hz,2H),1.53(q,J＝11.9 Hz,2H),1.41(q,J＝12.5 Hz,2H),1.13(q,J＝12.6 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ173.29,170.56,168.04,167.47,162.47,157.33,155.73,150.64,141.80,134.42,134.32,131.99(2C),128.51(3C),128.38,128.30,127.16(4C),126.71,125.36,122.17,119.96,118.76,118.21,116.24(2C),108.28,61.03,53.53,49.24,49.13,48.91(2C),47.94(2C),47.71(2C),43.94,40.51,31.77,31.45,30.88(2C),28.38(2C),22.65.HRMS(ESI)forC50H54N10O5[M+H]+,calcd:875.43514,found:875.4315.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),9.43 min,95.2％purity.
实施例32：3-苄基-1-(4-(4-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-5-基)哌啶-4-基)-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-((1r，4r)-4-(喹唑啉-2-基氨基)环己基)脲(YJZ1204)
合成方法与实施例31所示方法相似。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),7.74(d,J＝8.0 Hz,1H),7.69–7.59(m,2H),7.40(d,J＝8.5 Hz,1H),7.34(s,1H),7.31–7.21(m,4H),7.21–7.14(m,4H),7.06(t,J＝9.2 Hz,1H),7.02–6.91(m,2H),5.92(t,J＝6.4 Hz,1H),5.07(dd,J＝13.2,5.4 Hz,1H),4.24(t,J＝13.3 Hz,1H),4.10(d,J＝12.7 Hz,2H),3.67–3.54(m,1H),3.08(s,4H),3.00(t,J＝12.3 Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.67(s,4H),2.63–2.53(m,3H),2.07–1.93(m,3H),1.90(d,J＝12.4 Hz,2H),1.81(d,J＝11.8 Hz,2H),1.50(q,J＝11.8Hz,2H),1.40(q,J＝12.2 Hz,2H),1.14(q,J＝11.9 Hz,2H).13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ173.30,170.59,168.09,167.44,162.48,157.02,155.23,153.97(d,J＝246.4 Hz,1C),141.77,139.82(d,J＝8.1 Hz,1C),134.51,134.44,132.01(d,J＝9.2 Hz,1C),128.49(3C),128.32,128.04,127.17(4C),126.70,125.49,122.18,119.97,119.43,119.30(d,J＝14.5 Hz,1C),118.09(d,J＝14.1 Hz,1C),108.29,61.06,53.80,50.74,49.27(2C),49.21(2C),49.06,47.10(2C),43.94,40.51,31.76,31.45,30.77(2C),27.64(2C),22.66.HRMS(ESI)for C50H53N10O5F[M+H]+,calcd:893.42572,found:893.4225.HPLC analysis:MeOH-H2O(80:20),10.01min,95.8％purity.
实施例33：代表性化合物对22RV1细胞中CDK12/13降解活性的测试
实验方法:细胞株:22RV1细胞株购自美国标准生物品收藏中心(ATCC)。使用常规Western Blot(免疫印迹法)进行检测，具体如下：将22RV1按一定数量种于12孔板，培养箱内贴壁培养过夜后，加入一定浓度的化合物作用6h，用裂解液裂解细胞收样。然后取适量样品进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含0.1％Tween 20的TBS)中室温封闭2h，然后将膜分别置于一抗溶液(1:1000稀释于含0.1％Tween 20的TBS)中4℃孵育过夜。用含0.1％Tween 20的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液(辣根过氧化物酶标记羊抗兔的IgG，1:1000稀释于含0.1％Tween 20的TBS)中室温反应lh。同上洗膜三次后，用ECL plus试剂发色，Amersham Imager 600system拍照。
图1结果表明，部分化合物能有效降解细胞内的CDK12和CDK13蛋白水平，如化合物YJZ9069、YJZ1102、YJZ1105、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206等。其中化合物YJZ9069可以剂量依赖性降解22RV1细胞中的CDK12和CDK13蛋白，化合物YJZ9069在0.5μΜ浓度下处理22RV1细胞15小时后几乎完全降解细胞内的CDK12和CDK13的蛋白水平，并且剂量依赖性地抑制RNA聚合酶II(RNA Pol II)C端2位丝氨酸的磷酸化(phoSer2)。
我们进一步测定了代表性化合物YJZ9069、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206在不同浓度下对22RV1细胞中CDK12和CDK13蛋白的降解情况(图2)。WB实验结果表明代表性化合物YJZ9069、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206能剂量依赖性地在降解22RV1细胞中CDK12和CDK13蛋白水平，并且在100nM浓度下几乎完全地降解细胞内的CDK12和CDK13蛋白(图2)
图1，(A)部分化合物在500nM浓度下处理22RV1细胞6小时后对CDK12和CDK13蛋白降解的WB结果。(B)化合物YJZ9069剂量依赖性地降解22RV1细胞中的CDK12和CDK13蛋白，及剂量依赖性地抑制RNA聚合酶II(RNA Pol II)C端2位丝氨酸的磷酸化(phoSer2)。(C)部分化合物在500nM浓度下处理LnCap细胞6小时后对CDK12和CDK13蛋白降解的WB结果。(D)以对照组DMSO为参照标准，通过对WB结果图像(图A，C)中条带的灰度值来定量蛋白质水平。
图2，代表性化合物YJZ9069、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206在不同浓度下处理22RV1细胞6小时后，细胞内CDK12和CDK13蛋白水平的WB测定结果。
实施例34：化合物对前列腺癌VCap细胞的增殖抑制活性研究
采用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,Madison,WI)测定化合物的细胞增殖活性。将细胞接种在其各自培养基中的96孔板上，37℃下在5％CO2的培养箱孵育。孵育过夜后，制备化合物的系列稀释液，并将其添加到96孔板中。加入等于每个孔中存在的细胞培养基体积的CellTiter-Glo试剂的体积(例如，向100微升96孔板细胞的培养基中添加100微升试剂)。在轨道振荡器上混合内容物2分钟以诱导细胞裂解。让96孔板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。记录发光：使用Infinite M1000 Pro读板器(Tecan,Zürich,Switzerland)获取每个孔的发光信号，使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software Inc,La Jolla,CA)分析数据。
图3结果表明，能有效降解CDK12和CDK13蛋白水平的化合物如：YJZ9069、YJZ1102、YJZ1105、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206可以强效地抑制前列腺癌Vcap细胞的生长，对VCap细胞系的IC50分别为22.90nM、16.31nM、15.11nM、64.4nM、17.46nM、18.78nM、23.31nM、3.93nM、和13.50nM。而不能有效诱导CDK12和CDK13蛋白降解的化合物如：YJZ9055和YJZ1078对VCap细胞系的IC50分别为2202nM和>5μM,说明该系列化合物有效抑制Vcap细胞的生长是由于降解CDK12和CDK13蛋白引起的。
实施例35：细胞周期依赖性蛋白激酶12/13(CDK12/13)降解剂的代表性化合物YJZ9069、YJZ1102、YJZ1105、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206的体内药代动力学实验
大鼠药代动力学和生物利用度试验。SD大鼠，单次口服(10mg/kg)、静脉(2.5mg/kg)和腹腔注射(10mg/kg)给药，给药后在合适的时间点采集动物血样，肝素抗凝，8000转/分钟，离心6分钟，取上清，-20℃保存备HPLC-MS分析。血样采用乙腈沉淀蛋白，12000rpm*10min，上清液用于HPCL-MS分析。数据采用DAS2.0进行参数拟合，分别获得房室模型和非房室模型参数。根据血药浓度-时间曲线下面积(AUC)数据计算化合物的口服生物利用度。结果见表1-5。实验结果表明(表1-5)代表性化合物YJZ1102、YJZ1105、YJZ1201、YJZ1202、YJZ1203、YJZ1204、YJZ1097、YJZ1205和YJZ1206具有较优异的口服药代动力学性质。
表1.化合物YJZ9069和YJZ1102的药代动力学实验结果
Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，CL是指清除率，F是指生物利用度。
表2.化合物YJZ1105和YJZ1202的药代动力学实验结果
Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，CL是指清除率，F是指生物利用度。
表3.化合物YJZ1203和YJZ1204的药代动力学实验结果
Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，，CL是指清除率，F是指生物利用度。
表4.化合物YJZ1205和YJZ1201的药代动力学实验结果
Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，，CL是指清除率，F是指生物利用度。
表5.化合物YJZ1206和YJZ1097的药代动力学实验结果
Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，CL是指清除率，F是指生物利用度。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

Claims (15)

1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐，或其药物组合物或其前药分子：
其中，Z选自下组：CH2或CO；
V选自下组：
X、Y选自下组：N、CH或CR3；其中，R3选自下组：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基，或3-8元杂环基；
B选自下组： NH、O、CO、CH2；其中，各个U、W各自独立选自下组：N或CH；各个m、p各自独立地为：0、1或2；
A环选自下组：
M、T各自独立选自下组：N、CR4；
I、J、K各自独立选自下组：N、O、S、CR4和NR4；
R4选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷氧基、C3-C8环烷基、-CH2R5、-(CH2)2R5、-(CH2)3R5或3-8元杂环基；
R5选自下组：氰基、羟基、氨基、C3-C8环烷基、或3-8元杂环基；
D、E、F、G各自独立选自下组：CH、N、CR6；其中，R6选自下组：卤素、三氟甲基、羟基、氰基、胺基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基；
R1选自下组：H、-NHR7、-OR7、-(C(R9)R8)R7；
其中，R7为-R10、-CH2R10或-(CH2)2R10；
R8、R9各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、甲基、卤代甲基、甲氧基、卤代甲氧基、乙基、卤代乙基、乙氧基、卤代乙氧基、羟基、氨基、含有1、2或3个杂原子的3-8元杂环，且所述的杂原子选自O、S或N；
或者R8、R9及其相连的C原子共同形成3-7杂环；
R10选自下组：
1)氰基、C1-C5烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3～C10环烷基、取代或未取代的5-12元芳环、取代或未取代的3-12元杂环；
2)
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5各自独立地选自：CH、N或CR11；
各个R11各自独立地选自下组：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基；
R2选自下组：H、C1-C3烷基、
Linker为：
其中，RL1-RL6相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：键、CH2、CHD、CD2、C＝O、O、NH、SO、SO2、P＝O、NHCO、NHSO2、OCH2、OCH2CH2、CH2OCH2、NHCH2、NMeCH2、NHCH2CH2、NMeCH2CH2、CH2NHCO、NHCOCH2、
其中各个n各自独立地为0，1，2，3，4，5或6；各个r、m各自独立地为0，1或2；各个U、W各自独立选自下组：N或CH
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基羟基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
各pL1-pL6独立地选自0、1、2、3、4、5、或6。
2.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
V选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
X、Y各自独立选自下组：N、CH或CR3；
其中，R3选自下组：卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
B选自下组：NH、O、CO；
其中，各个U、W各自独立选自下组：N或CH；各个m、p各自独立地为0或1。
5.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
A环选自下组：
其中，T选自下组：CH、N。
6.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
R4选自下组：氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C5烷基、卤代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤代C1-C5烷氧基、C3-C8环烷基、-CH2R5、-(CH2)2R5、-(CH2)3R5或3-8元杂环基。
7.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述的D、E、F、G为CH。
8.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述的R1为-NHR7；
其中，R7为-CH2R10；R10的定义如权利要求1中所述。
在另一优选例中，所述的R10选自下组：氰基、C1-C5烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷基、4-7元杂环基、C6-C10芳基；其中所述的芳基被一个或多个CR11取代；R11的定义如权利要求1中所述。
9.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，
Linker选自下组： 其中各个n各自独立地为0，1，2，3，4，5或6；各个r、m各自独立地为0，1或2；各个U、W各自独立选自下组：N或CH。
在另一优选例中，Linker选自下组：
其中各个n各自独立地为0，1，2，3，4，5或6；各个r、m各自独立地为0，1或2；各个U、W各自独立选自下组：N或CH。
10.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，具有式(II)或式(III)所示结构：
其中，U，W独立选自：CH或N；
X，Y独立选自：CH、N或CR3；
Z任选自：CH2或CO；
n，m独立选自：0或1。
11.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述化合物选自下组：
12.一种药物组合物，其特征在于，包含
(1)作为活性成分的如权利要求1所述的化合物，或者药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药分子；和
任选的(2)药学上可接受的载体。
13.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，或者如权利要求12所述的药物组合物的应用，其特征在于，用于制备CDK12/13蛋白激酶降解剂。
14.如权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，或者如权利要求12所述的药物组合物的应用，其特征在于，用于制备预防和/或治疗由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病的药物。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述由CDK12/13丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶介导的疾病选自下组：前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌、胶质瘤。
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