[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN118510517A - 用于治疗急性髓系白血病的flt3抑制剂和bcl-2抑制剂的治疗有效组合 - Google Patents

用于治疗急性髓系白血病的flt3抑制剂和bcl-2抑制剂的治疗有效组合 Download PDF

Info

Publication number
CN118510517A
CN118510517A CN202280084253.4A CN202280084253A CN118510517A CN 118510517 A CN118510517 A CN 118510517A CN 202280084253 A CN202280084253 A CN 202280084253A CN 118510517 A CN118510517 A CN 118510517A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
indol
pyrimidin
cyclopropyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280084253.4A
Other languages
English (en)
Inventor
J·S·金
J·Y·崔
Y·G·安
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmei Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hanmei Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmei Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hanmei Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN118510517A publication Critical patent/CN118510517A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于通过组合使用以下的治疗有效组合来治疗急性髓系白血病的药物组合物、药物组合和方法：化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，其中Ea、Eb、Ec、Ed、Z'、X'、Q和k在本文中定义；以及Bcl‑2抑制剂、或Bcl‑2抑制剂和去甲基化剂。

Description

用于治疗急性髓系白血病的FLT3抑制剂和BCL-2抑制剂的治 疗有效组合
技术领域
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年10月20日提交的韩国专利申请第10-2021-0140237号的优先权和权益，所述韩国专利申请的内容出于所有目的特此通过引用整体并入。
技术领域
本发明涉及一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的治疗有效组合，并且更具体地，涉及一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述药物组合物包含与Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂组合施用的FLT3抑制剂。
背景技术
Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)是急性髓系白血病(AML)中最常见的突变基因之一。突变体FLT3(Mutant FLT3)是一种在急性髓系白血病(AML)患者亚群中出现的白血病细胞中表达的突变。FLT3的激活突变，如近侧结构域的内部串联重复(ITD)，占新诊断AML病例的约25-30％，并与不良预后相关。(《英国血液学杂志(British Journal of Hematology)》,2003,122,523-538)。已知约1/3的急性髓系白血病(AML)患者发生FLT3突变。另外，尽管有若干种临床上可用的FLT3抑制剂，但在用这些FLT3抑制剂治疗的AML患者中观察到耐药白细胞，表明存在耐药性(《癌症科学(Cancer Science)》2020第111卷:312-322)。另外，常规的急性髓系白血病(AML)标准化疗不能靶向AML干/祖细胞，这经常导致患者疾病复发，由此限制了长期功效(《癌基因(Oncogene)》2010第29卷:5120-5134)。因此，需要能够有效治疗突变的急性白血病患者的组合物、组合和方法。
发明内容
在实施例中，本公开提供了用于通过以下的组合使用来治疗癌症，例如急性髓系白血病的药物组合物、组合和方法：FLT3抑制剂或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其溶剂化物或其组合，以及(i)至少一种B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)至少一种Bcl-2抑制剂和至少一种去甲基化剂(HMA)。
一方面，本文提供了一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合。在实施例中，本公开提供了一种含有FLT3抑制剂的药物组合物，所述药物组合物与Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂组合施用。
另一方面，本公开提供了一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述药物组合物由Bcl-2抑制剂和FLT3抑制剂的治疗有效组合构成。在实施例中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括Bcl-2抑制剂与FLT3抑制剂组合施用，或与FLT3抑制剂和去甲基化剂组合施用。
又另一方面是提供一种用于使用上述药物组合物治疗急性髓系白血病的方法。
本公开的一方面提供一种包括Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂的组合物，其中所述FLT3抑制剂选自以下化学式1的化合物、其立体异构体、分解代谢异构体和其组合。
在实施例中，本公开提供了一种药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)；
其中：
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed彼此独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2中所示的单价官能团；
其中在化学式2中，
每个A是独立地选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中至少一个A是C1-4烷基；
n是1至2的整数；并且
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
在实施例中，提供了一种药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的化学式3的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)；
其中：
Ef是氟、氯、溴或碘；
Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
s是1至2的整数；
Ao是选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团；并且
t是1至2的整数。
在实施例中，提供了一种药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的化合物：
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)。
在实施例中，提供了一种药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的化合物
或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)。
在一个实施例中，提供了一种药物组合，所述药物组合包括单一剂型或单独剂型的本公开的化合物(例如，化学式1或化学式3的化合物)和Bcl-2抑制剂或Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)。在另一实施例中，药物组合是单独剂型并且通过相同的施用模式或不同的施用模式施用，其中所述药物组合包括本公开的化合物(例如，化学式1或化学式3的化合物)与Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)。在一个实施例中，本文所提供的药物组合的单独剂型通过同时施用、顺序施用、重叠施用、间隔施用、连续施用或其组合共施用。
在实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症(例如，急性髓系白血病)的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物(例如，化学式1或式3的化合物)和Bcl-2抑制剂、或Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)。
所述组合物提供了一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，其特征在于其与B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂组合施用或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)组合施用。
[化学式1]
在上文化学式1中，
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed彼此独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2中所示的单价官能团；
[化学式2]
在这种情况下，在化学式2中，
每个A是独立地选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中至少一个A是C1-4烷基；
n是1至2的整数；
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
另一方面是一种含有Bcl-2抑制剂的组合物，并且所述组合物提供了一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，其特征在于其与以下共施用：选自以下的化合物：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其立体异构体、互变异构体和组合；或者选自以下的化合物：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其立体异构体、互变异构体和组合和去甲基化剂。
又另一方面是提供一种用于使用上述药物组合物治疗急性髓系白血病的方法。
根据各方面的药物组合物和治疗方法可以增加对急性髓系白血病的治疗效果，对患有具有FLT3突变的急性髓系白血病患者显示出优异的治疗效果并且还可以对血液系统中的其它恶性肿瘤显示出治疗效果。
与当单独施用每一种时的效果相比，分别使用上述药物组合物的FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合疗法，或FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂和去甲基化剂的组合疗法具有改善的治疗效果。这种治疗效果可以表示大于两种或更多种药物组合的算术和的协同治疗效果。
附图说明
图1示出了当化合物A和维奈托克(venetoclax)组合施用于移植了MV-4-11细胞系的裸小鼠时的抗肿瘤效果。Y轴表示每个实验组中存活小鼠的肿瘤体积(MM3)，并且X轴表示施用天数。(相对于化合物A，**p<0.01，***p<0.001和****p<0.0001；相对于维奈托克，#p<0.05和###p<0.0001；双因素ANOVA)
图2示出了当化合物A和维奈托克组合施用于移植了MOLM-13细胞系的裸小鼠时的抗肿瘤效果。Y轴表示每个实验组中存活小鼠的肿瘤体积(MM3)，并且X轴表示施用天数。(相对于维奈托克，##p<0.01；双因素ANOVA)
图3示出了在骨髓同种异体移植了MOLM-14Luc/GFP细胞系的NOD/SCID小鼠中在单独或组合施用每种治疗溶液或药物之后测量的生物发光图像。
图4示出了在骨髓同种异体移植了MOLM-14Luc/GFP细胞系的NOD/SCID小鼠中在单独或组合施用每种治疗溶液或药物之后的抗肿瘤效果。Y轴表示从每个实验组中的小鼠测量的辐射发射获得的log平均辐射发射图，并且X轴表示施用的天数。(相对于单独的化合物A，**p<0.01，***p<0.001；在比较双因素ANOVA之后的邓尼特检验(Dunnett's test))
具体实施方式
除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语具有本发明范围内普通技术人员通常理解的含义。另外，尽管本文描述了优选的方法和样品，但类似或等效的方法也包含在本发明的范围内。而且，本说明中描述的数值被视为包含“大约”的含义，即使没有指定。如本文所使用的，术语“约”是指比所陈述的值高或低约10％的值。通过引用并入本文的所有公开的内容特此通过引用整体并入。
1.疗法药物
FLT3抑制剂
在一个具体实例中，FLT3抑制剂可以是选自以下的化合物：下文化学式1的化合物、其立体异构体、互变异构体和组合。
[化学式1]
在上文化学式1中，
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed彼此独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2表示的单价官能团；
[化学式2]
在这种情况下，在上文化学式2中，
每个A独立地是选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中至少一个A是C1-4烷基；
n是1至2的整数；
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
在一个具体实例中，FLT3抑制剂可以是选自以下的化合物：下文化学式3的化合物、其立体异构体、互变异构体和组合。
[化学式3]
在上文化学式3中，
Ef是氟、氯、溴或碘；
Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
s是1至2的整数；
Ao是选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团；
t是1至2的整数。
在一个具体实例中，FLT3抑制剂可以是选自由以下化合物组成的组中的任一种。
1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺
3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇
4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇
5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇
6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶2-胺
9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺
14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇
17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇
19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮
20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇
22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇
23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇
27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇。
在一个具体实例中，FLT3抑制剂可以是5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
如本文所使用的，术语“FTL3抑制剂”被定义为包含上述化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物。如本文所使用的，“溶剂化物”包含水合物。
在实施例中，化学式1的化合物是FLT3抑制剂：
Bcl-2抑制剂
Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡途径的主要调控因子，尤其是线粒体(也称为“内在”)细胞凋亡途径，这是维持生物体的操作稳态的必要生物过程之一，并且已知其调控由信号传导和响应于多种应激信号触发的程序性细胞凋亡。已知结构同源结构域BH1、BH2、BH3和BH4在Bcl-2家族蛋白中具有特性，并且抗细胞凋亡Bcl-2家庭蛋白成员的天然表达水平根据细胞类型而不同。例如，某些癌症细胞的存活可能是由于一种或多种抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族的过度表达引起的细胞凋亡途径的失调。
如本文所使用的，B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂是指Bcl-2蛋白抑制剂。
Bcl-2抑制剂可以抑制过表达癌症细胞的存活。根据一个实施例，Bcl-2抑制剂可以是具有抑制促进Bcl-2蛋白家族的存活的物质的特性的任何物质。例如，Bcl-2抑制剂可以是维奈托克、纳维托克(navitoclax)、奥巴托克(obatoclax)、奥利默森(oblimersen)、SPC-2996、RTA-402、棉酚、AT-101、奥巴托克甲磺酸、A-371191、A-385358、A-438744、ABT-737、ABT-263、AT-101、BL-11、BL-193、GX-15-003、2-甲氧基抗霉素A3、HA-14-1、KF-67544、红培酚(purpurogallin)、TP-TW-37、YC-137或Z-24。
在一个具体实例中，Bcl-2抑制剂可以是选自以下中的任一种：维奈托克、纳维托克、奥巴托克和其组合。
在一个具体实例中，Bcl-2抑制剂可以是维奈托克。
维奈托克(或ABT-199/GDC-0199)是一种化学名称为“4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(噁烷-4-基-甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺”的药物。其是一种Bcl-2抑制剂，经美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration)批准以治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，并且还称为“Venclexta TM”。
例如，维奈托克可以以其母体化合物的形式(即作为游离碱)、化合物的药学上可接受的盐形式或与母体化合物形式和药学上可接收的盐形式的组合调配。另外的合适的形式包含维奈托克的水合或溶剂化形式。例如，维奈托克可以是适于并入到进一步包括药学上可接受的赋形剂的药物组合物中的结晶多晶型物。
维奈托克的盐和结晶形式公开于美国公开第2012/0157470号中，并且其公开内容作为参考包含在本文中，如给出其全文。维奈托克的盐可以在化合物的分离期间或纯化之后制备。
例如，维奈托克的酸加成盐源自维奈托克与酸的反应。例如，乙酸盐、酸性磷酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘化物、异烟酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、均三甲苯磺酸、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、蔗糖盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和包含维奈托克化合物的十一酸盐的盐可以在本发明的组合物中使用。可以类似地使用碱性副盐，包含维奈托克和阳离子，如源自铝、锂、钠、钾、钙、锌和镁与碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐的反应的阳离子。
纳维托克是一种化学名称为“4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-吗啉-4-基-1-苯基硫烷基丁烷-2-基]氨基]-3-(三氟甲基磺酰基)苯基]磺酰基苯甲酰胺”的药物。
奥巴托克是一种化学名称为“2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吲哚”的药物。
如本文所使用的，术语“Bcl-2抑制剂”被定义为包含上述化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物。如本文所使用的，“溶剂化物”包含水合物。
去甲基化剂
在本说明书中，去甲基化剂是指用于DNA的去甲基化的物质或DNA去甲基化剂，并且还被称为去甲基化剂或去甲基化剂。
DNA甲基化是调控细胞中的基因表达的主要机制，并且当DNA甲基化增加时，控制细胞分裂和增殖的抑制基因的活性被阻断，并且因此细胞分裂不可控，并且癌症进展。例如，去甲基化剂干扰DNA甲基化以恢复肿瘤抑制基因，由此调控肿瘤生长，或者通过干扰具有类似于肿瘤细胞代谢所需物质的结构的细胞代谢来抑制肿瘤生长。
在一个具体实例中，去甲基化剂(HMA)可以是选自以下中的任一种：阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)、伊达比星(idarubicin)和其组合。
阿扎胞苷是一种化学名称为“4-氨基-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-1,3,5-三嗪-2-酮”的药物。也称为“Vidaza TM”，还被称为核苷代谢抑制剂(去甲基化剂)，以用于治疗患有FAB骨髓增生异常综合征(MDS)亚型的患者。
地西他滨是一种化学名称为“4-氨基-1-[(2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-1,3,5-三嗪-2-酮”的药物。地西他滨在临床上用于原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)。
伊达比星是一种化学名称为“(7S,9S)-9-乙酰基-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-氨基-5-羟基-6-甲基噁烷-2-基]氧基-6,9,11-三羟基-8,10-二氢-7H-并四苯-5,12-二酮”的药物。
如本文所使用的，术语“去甲基化剂”被定义为包含上述化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物。如本文所使用的，“溶剂化物”包含水合物。
2.治疗有效的药物组合
在实施例中，本公开提供一种药物组合物和/或组合，所述药物组合物和/或组合包括治疗有效量的如本文所公开的作为活性成分的本公开的化合物(例如，化学式1或化学式3的化合物)与药学上可接受的赋形剂或载体的组合。将赋形剂添加到调配物中以用于多种目的。
在实施例中，本公开的化合物(例如，化学式1或化学式3的化合物)与Bcl-2抑制剂或与BCl2抑制剂和去甲基化剂可以被调配成包括药学上可接受的赋形剂或载体的单一药物组合物。
在实施例中，本公开的化合物(例如，化学式1或化学式3的化合物)与Bcl-2抑制剂或与BCl2抑制剂和去甲基化剂被调配成包括药学上可接受的赋形剂或载体的单独药物组合物。
在实施例中，本文所提供的药物组合包括治疗有效量的以下化合物：
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；至少一种Bcl-2抑制剂；以及至少一种去甲基化剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是维奈托克。在实施例中，去甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨和/或伊达比星。
在实施例中，药物组合物和/或组合可以包括以下量的化合物：
约5mg至约500mg，包含约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg。在实施例中，药物组合物和/或组合可以包括约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg或约200mg。
在实施例中，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的急性髓系白血病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的组合物和/或组合。
在实施例中，用于治疗急性髓系白血病的方法包括施用如本文所公开的式1或式3化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；以及至少一种Bcl-2抑制剂。
在实施例中，用于治疗急性髓系白血病的方法包括施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；以及至少一种Bcl-2抑制剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是维奈托克。
在实施例中，用于治疗急性髓系白血病的方法包括施用式1或式3化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；至少一种Bcl-2抑制剂；以及至少一种去甲基化剂。
在实施例中，用于治疗急性髓系白血病的方法包括施用以下化合物：
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；至少一种Bcl-2抑制剂；以及至少一种去甲基化剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是维奈托克。在实施例中，去甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨和/或伊达比星。
在本公开的实施例中，维奈托克以每天约80-400mg，包含例如每天约80mg、每天约100mg、每天约200mg或每天约400mg的量施用。在实施例中，维奈托克以在28天周期的第1天每天约100mg、在28天周期的第2天每天约200mg以及在28天周期的第4-28天每天约400mg的量施用。
本公开的一方面提供了一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的治疗有效组合。
一方面是一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述药物组合物包括FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的治疗有效组合，并且提供一种药物组合物，所述药物组合物包括与Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂组合施用的FLT3抑制剂。
在一个具体实例中，上述药物组合物包含作为FLT3抑制剂的化学式1的化合物，并且可以与维奈托克组合施用。
在一个具体实例中，上述药物组合物包含作为FLT3抑制剂的化学式3的化合物，并且可以与维奈托克组合施用。
在一个具体实例中，上述药物组合物包括作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，并且可以与维奈托克组合施用。
在一个具体实例中，上述药物组合物包括作为FLT3抑制剂的化学式1的化合物以及至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂；并且维奈托克可以作为组合施用。
在一个具体实例中，上述药物组合物包括作为FLT3抑制剂的化学式3的化合物以及至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂；并且维奈托克可以作为组合施用。
在一个具体实例中，上述药物组合物包括作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，以及至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂；并且维奈托克可以作为组合施用。
在一个具体实例中，上述药物组合物包括作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其药学上可接受的盐或其水合物，并且可以与维奈托克和阿扎胞苷组合施用。
另一方面是一种用于治疗急性髓系白血病的药物组合物，所述药物组合物包含Bcl-2抑制剂和FLT3抑制剂的治疗组合，并且提供了一种包括Bcl-2抑制剂的药物组合物，其与FLT3抑制剂或与FLT3抑制剂和去甲基化剂组合施用。
在一个具体实例中，上述药物组合物包括Bcl-2抑制剂，并且与选自以下的化合物组合施用：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其立体异构体、互变异构体和其组合，或与去甲基化剂和选自以下的化合物组合施用：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其立体异构体、互变异构体和其组合。
3.组合施用顺序、剂量、调配物
在根据一个具体实例的药物组合物和/或药物组合中，可以同时、顺序、按相反的顺序或单独施用FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂或施用FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂和去甲基化剂，而没有任何特定的时间限制。
根据一个具体实例的治疗药物或药物组合可以以有效的治疗间隔组合施用。有效的治疗间隔是从一种化合物施用于患者时开始到另一种化合物施用极限时结束，在此之间维持两种化合物的组合施用的益处的一定时间段。因此，组合施用可以是同时施用、顺序施用或按任何顺序施用。
组合施用的时间段或周期可以是1周、28天、1个月、2个月、3个月或4个月或总共更长时间。每个单独的药物可以各自在整个持续时间内或仅在时间段或周期的一部分内每天施用。可替代地，当2种或更多种治疗剂顺序施用时，每种药物可以通过间隔“特定时间段”的2次单独施用来施用。具体时间段可以是例如1小时至15天的任何时间段。或者，例如，所施用的药物中的一种可以在距另一种药物施用约15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天内，或者在24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时内施用。对于每种组合药物，根据组合施用的周期可以相同或不同。
在实施例中，治疗药物(例如，FLT3抑制剂，或化学式1或化学式3的化合物)在28天周期中以每日一次的口服剂量施用。
在另一个实施例中，化学式1的治疗药物或化合物的剂量在约10mg与约300mg之间的范围内。在另一实施例中，剂量在约20mg与约240mg之间的范围内。在另一实施例中，剂量在约40mg与约200mg之间的范围内。在另一实施例中，剂量在约80mg与约160mg之间的范围内，或其中或其间的任何范围或子范围内。
在具体实施例中，剂量为约20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg和300mg。
在一个具体实施例中，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次向患者施用剂量。
在另一实施例中，给药将以一周周期、2周周期、3周周期、4周周期、5周周期、6周周期、7周周期或8周周期施用。
在另一实施例中，Bcl-2抑制剂，如维奈托克以在约80mg至约500mg范围内的剂量共施用。在另一实施例中，剂量为约100mg至约400mg。在另一实施例中，剂量为约200mg至约400mg。在另一实施例中，剂量为约50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
在一个具体实施例中，Bcl-2抑制剂是维奈托克。
例如，在一个周期中，FLT3抑制剂每天施用，同时每天也施用Bcl-2抑制剂或去甲基化剂，或者可以在其部分持续时间内施用，例如5个连续日、7个连续日或10个连续日，并且5个、7个和10个连续日可以分别是每个时间段或周期的前5天、前7天或前10天。
疗法药物或药物组合的组合施用之间的间隔可以是预定间隔的几秒、几分钟、几小时或几天，并且药物施用可以在必要时暂停。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指所施用的足以预防正在治疗的病状或病症的一种或多种症状的发生或在某种程度上缓解所述症状的化合物的量。另外，治疗有效量是指研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在寻求的在组织系统中诱导生物或医学应答的治疗量，包含正在治疗的疾病、综合征、病状或病症的症状的缓解或部分缓解。治疗有效量可以取决于治疗的接受者、要治疗的病症以及其严重程度、含有化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗的持续时间、化合物的有效性、其清除率以及是否共施用另一种药物。
治疗有效量将根据每种具体情况的个体要求进行调整，包含要施用的具体化合物、施用途径(口服施用、胃肠外施用)和要治疗的状态以及要治疗的患者，并且可以在实践中以已知的方式确定，并且可能在宽的耐受范围内变化。例如，在口服施用的情况下，每日剂量可以为每患者体重约0.001至约100mg/kg，例如约0.005至约30mg/kg，以及例如约0.01至约10mg/kg。当静脉内施用时，每日剂量可以适当地为每患者体重约0.0001至约10mg/kg，并且整个剂量分期施用，每天至少一个剂量。另外，粘膜油制剂以每患者体重约0.001至约100mg/kg的剂量施用，并且可以每天一次或每天多次分期施用。
有效量将适应每个特定病例的个体需求，包含正在治疗的患者以及正在施用的特定化合物、施用途径(口服施用、非肠道施用)和正在治疗的病状。
包括根据一种情况的疗法药物或药物组合的药物组合物可以以“固定组合”或“非固定组合”形式提供。
如本文所使用的，术语“固定组合”是指以下的组合：其中活性成分，如本文所描述的FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂、或FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂和去甲基化剂，可以以单一聚集体的形式同时施用于患者。
如本文所使用的，术语“非固定组合”是指以下的组合：其中活性成分，如本文所描述的FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂、或FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂和去甲基化剂，可以作为单独的聚集体同时或顺序施用于患者而没有特定时间限制。
本文所描述的FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂和去甲基化剂包含其中这些化合物作为其药学上可接受的盐或溶剂化物存在的那些。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指对患者施用安全且有效并且不会对化合物的治疗质量产生不利影响的盐。盐包含存在于本发明的化合物中的酸性或碱性盐。
根据一个具体实例，药物组合物中的治疗药物或药物组合可以以“药理学上可接受的盐”的形式提供，并且盐可以部分或完全形成。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”用于描述分子复合物，其可以作为根据本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子存在。其是指本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子可以是制药领域中已知或常用的那些，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
根据一个具体实例，药物组合物中的治疗药物或药物组合可以以“溶剂化物”的形式提供，其中溶剂化物包含水合物。
根据一个具体实例，药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂。添加剂可用于调配物的制备，并且是实践中技术人员已知的任何物质，并且可以根据需要，例如根据药物的施用模式进行调整。例如，添加剂可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其任何组合。
在一个具体实例中，施用途径包含但不限于口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、经皮、鞘内、肌肉内、鼻内、经粘膜、皮下和直肠施用。
根据一个具体实例，用于施用的调配物可以根据常规方法以任何合适的形式调配和使用，包含口服剂型，如片剂、粉末、颗粒剂、胶囊、悬浮液、乳液、糖浆、气雾剂等、外部制剂，如软膏和乳膏、注射剂和栓剂以及无菌注射溶液等。
如本文所使用的，术语“组合物”通常是指包括治疗有效量的特定成分的药物产品，以及直接或间接由特定量的指定成分的组合产生的任何产品。
在一个具体实例中，以以下方式分别施用与包括FLT3抑制剂的组合物组合施用的Bcl-2抑制剂或与其组合施用的Bcl-2抑制剂和去甲基化剂：
(i)与FLT3抑制剂同时使用；
(ii)在首先施用FLT3抑制剂之后顺序施用；
(iii)通过首先施用Bcl-2抑制剂或Bcl-2抑制剂和去甲基化剂，并且然后顺序施用FLT3抑制剂；或者
(iv)通过与FLT3抑制剂分开，施用Bcl-2抑制剂或施用Bcl-2抑制剂和去甲基化剂，而不管顺序如何。
在一个具体实例中，FLT3抑制剂、和
与FLT3抑制剂组合施用的Bcl-2抑制剂或与其组合施用的Bcl-2抑制剂和去甲基化剂均可以分别为治疗有效量。
在一个具体实例中，
(a)FLT3抑制剂与Bcl-2抑制剂或FLT3抑制剂与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂的共调配；或者
(b)FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂或FLT3抑制剂与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂可以以单独的剂型调配。
在一个具体实例中，
对于与包括FLT3抑制剂的组合物组合施用的Bcl-2抑制剂或与其组合施用的Bcl-2抑制剂和去甲基化剂，
(a)至少一种口服施用，或者
(b)至少一种可以肠胃外施用。
另外，FLT3抑制剂可以口服或肠胃外施用。
在一个具体实例中，
所述FLT3抑制剂以疗法有效量包含在内，并且
其可以分别与疗法有效量的Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂组合施用。
另一方面提供了一种药物试剂盒，其中药物组合物同时、顺序、按相反的顺序或单独施用。根据一个具体实例，药物组合物可以作为试剂盒的一部分提供。例如，根据一个实施例，试剂盒可以提高患者依从性或提高制备施用组合物的准确性或便利性。试剂盒可以进一步包含用于将根据一个实施例的组合物施用于受试者的另外的组分，如药学上可接受的载体(例如，无菌稀释剂)。试剂盒可以包含包装插页或本文所描述的对受试者施用有用的其它信息(例如，处方信息)。
试剂盒中的每个组分都可以提供在单独的单个容器中。可替代地或另外地，本文所描述的组合物的组分可以供应在单个容器中。在这种情况下，容器可以是准备给有需要的患者供施用的容器，例如安瓿或注射器。
试剂盒的内含物可以以无菌的形式提供。试剂盒和其内含物可以以准备好施用于有需要的受试者的形式提供。在这种情况下，试剂盒组合的组分作为调配物供应，并且任选地供应在使用者施用装置中，使得施用几乎不需要使用者的另外动作。在试剂盒包括施用装置的情况下，对于本文所描述的施用途径，此类装置可以是本领域技术人员已知和理解的，如但不限于注射器、泵、袋、杯、吸入器、滴管、贴片、乳膏或注射器。
4.靶疾病
本公开的一方面提供了一种用于使用上述药物组合物和/或组合治疗急性髓系白血病的方法。
在实施例中，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的急性髓系白血病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)：
其中在式1中：
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed彼此独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2中所示的单价官能团；
其中在化学式2中，
每个A是独立地选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中至少一个A是C1-4烷基；
n是1至2的整数；并且
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
在实施例中，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的急性髓系白血病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化学式3的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)：
其中：
Ef是氟、氯、溴或碘；
Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
s是1至2的整数；
Ao是选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团；并且
t是1至2的整数。
在实施例中，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的急性髓系白血病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物：
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)。
在实施例中，急性髓系白血病是复发性或治疗难治性(R/R)AML。
在实施例中，在先前用其它FLT3抑制剂治疗失败的受试者中，急性髓系白血病是复发性或难治性(R/R)AML。
在实施例中，受试者具有一个或多个FLT3突变。
在实施例中，受试者具有TP53突变。
根据一个实例，药物组合物对具有FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变的急性髓系白血病具有极好的治疗效果，这导致治疗后复发的高风险、不良预后和总存活率的降低。根据实例，药物组合物甚至在对常规治疗剂具有耐药性的患有急性髓系白血病的患者中也显示出临床益处。
在大约30％的AML患者中，FLT3的内部串联重复(ITD)中的激活突变和酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变被报道为致癌驱动基因突变。例如，TKD的突变可以是进一步包含内部串联重复的突变。
在一个具体实例中，急性髓系白血病可以是具有FLT3突变的急性髓系白血病。
在实施例中，FLT3突变可以是内部串联重复(ITD)中的FLT3突变或一个或多个激活点突变，如D835Y、D835V、I836。
在一个具体实例中，急性髓系白血病可以是突变型FLT3多核苷酸呈阳性的急性髓系白血病、FLT3基因中的内部串联重复(ITD)呈阳性的急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。
在一个具体实例中，急性髓系白血病可以具有FLT3氨基酸序列的酪氨酸激酶结构域(TKD)(FLT3-TKD)中的突变。
在一个具体实例中，FLT3-TKD突变可以进一步包括内部串联重复(ITD)。
FLT3-TKD的突变可以包含FLT3氨基酸序列的位置区823至861中的一个或多个氨基酸突变。TKD的突变可以包含选自由FLT3氨基酸序列的数字835、836和842组成的组的至少一个氨基酸的突变。例如，TKD的突变可以包含FLT3氨基酸序列中的氨基酸835的突变。例如，TKD中的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的天冬氨酸编号835被缬氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺取代的突变。例如，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的异亮氨酸836被亮氨酸或天冬氨酸取代的突变。作为另一实例，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的酪氨酸842被半胱氨酸或组氨酸取代的突变。而且，突变可以是FLT3(D835Y)。
FLT3-TKD突变可以具有选自由FLT3氨基酸序列的621、627、676、691和697组成的组的至少一个氨基酸中的突变。例如，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的位置691处的苯丙氨酸被亮氨酸取代的突变。例如，突变可以是FLT3(F691L)。
TKD的突变可以是进一步包括内部串联重复(ITD)的突变。例如，突变可以是FLT3(ITD/D835Y)或FLT3(ITD/F691L)。
在一个具体实例中，FLT3-TKD突变可以包含选自以下中的任一者：FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)和其组合。
根据一个具体实例，关于5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺作为FLT3抑制剂，在使用在FLT3ITD/F691L或FLT3 ITD/D835Y异种移植物小鼠模型中表达的Ba/F3细胞的体内研究中验证了耐受性克服和由于FLT3突变引起的治疗效果。
根据一个具体实例，FLT3抑制剂显示出可以克服急性髓系白血病(AML)治疗的耐药性的效果。例如，FLT3抑制剂针对由FLT3-TKD中获得的D835Y和F691L点突变引起的FLT3的耐药点突变体(D835Y、F691L或F691L/D835Y)表现出抑制活性。在一个具体实例中，TKD的突变可以是其中FLT3氨基酸序列的位置835处的天冬氨酸被酪氨酸取代的突变。在另一具体实例中，突变可以是FLT3(D835Y)或FLT3(ITD/D835Y)。在一个具体实例中，TKD的突变可以是在FLT3氨基酸序列的位置691处亮氨酸取代苯丙氨酸。突变可以是FLT3(F691L)或FLT3(ITD/F691L)。
根据一个具体实例，关于FLT3抑制剂，通过标准增殖测定、免疫印迹和细胞凋亡分析，作为使用AML抗性细胞系的体外位点定向竞争结合测定，验证了克服抗性和由于FLT3突变引起的治疗效果。
根据一个具体实例，FLT3抑制剂在临床前评估中强烈抑制FLT3(ITD/D835Y)和FLT3(ITD/F691L)突变。根据一个具体实例，FLT3抑制剂在两种突变中都表现出高的体外结合亲和力，并且使用表达FLT3(ITD/D835Y)或FLT3(ITD/F691L)的Ba/F3细胞系在体外和体内表现出强抑制活性。此外，根据一个具体实例，FLT3抑制剂在携带FLT3 ITD的MOLM-14细胞系中表现出高的细胞毒性功效，并且可以克服FLT3配体(FL)相关的耐药性机制。
根据另一具体实例，FLT3抑制剂可以强烈抑制KG-la细胞中的SYK、STAT3和STAT5的磷酸化。
另外，根据一个具体实例，FLT3抑制剂可以与其它一种或多种白血病治疗药物，如与Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂的另外治疗药物组合施用，以产生协同作用。
如本文所使用的，术语“突变”或“序列变异”可以指取代、插入、缺失、重复或重排。
如本文所使用的，术语“突变”是指序列，例如核酸或氨基酸序列中的一个残基被另一个残基所取代，或序列中一个或多个残基的插入、缺失、重复或重排。例如，突变包含点突变。在另一实例中，突变包含错义突变或无义突变。
如本文所使用的，术语“突变体”是指改变的核酸或多肽，或含有或表达这种改变的核酸和多肽的细胞或生物体。
如本文所使用的，术语“癌症”是指以体内异常细胞的失控生长为特征的广泛的一组各种疾病。“癌症”或“癌症组织”可以包含肿瘤。
如本文所使用的，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物，包含人类。哺乳动物的实例包含但不限于人类、黑猩猩、猿类、猴子、牛、马、绵羊、山羊、猪；兔子、狗、猫、大鼠、老鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包含但不限于鸟类、鱼类等。
如本文所使用的，术语“组合疗法”是指施用两种或更多种类的治疗剂以用于治疗本文所描述的治疗病状或病症。这种施用涉及在具有固定比率的活性成分的单一胶囊或片剂中，或在用于每种活性成分的多个或单个容器(例如，胶囊和/或静脉内调配物)中同时施用这些治疗剂。而且，这种施用包含以顺序的方式大约同时或在不同时间使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案都提供了治疗本文所描述的病状或病症的药物组合的有益效果。
如本文所使用的，术语“治疗(treating)”、“治疗(to treat)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指限制、延迟、阻止、减少或逆转现有症状、疾病、病状或病症的进展或严重程度。
本说明书中使用的术语“至”是指一个范围，包含在“至”之前和之后描述为下限和上限的值。其是指术语“至”之前和之后的数值之间的区段，这些数值包含在区段中。数值可以是选择和组合任意数量的上限和/或下限的范围。
本文的工业适用性通过上述研究中的一项或多项研究中的积极影响来证明，包含对这种组合疗法的效用的一个或多个参数的描述。
以下，将通过以下实例和实验实例更详细地描述本发明。然而，这些实例和实验实例仅用于帮助理解本发明，并且本发明的范围在任何意义上都不限于此。
实例
实例1.MV-4-11细胞系异种移植的小鼠模型
在异种移植有具有FLT3 ITD/ITD等基因突变的细胞系MV-4-11(ATCC，CRL-9591)的小鼠模型中，进行FLT3抑制剂5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(以下称为‘化合物a’)和Bcl-2抑制剂4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[3-硝基-4-(噁烷-4-基甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(以下称为“维奈托克”)的比较或组合功效测试。
MV-4-11细胞系从美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，ATCC)购买。为了构建异种移植有此MV-4-11细胞系的小鼠模型，从查尔斯河实验室日本股份有限公司(Charles River Laboratories Japan,Inc.)购买5周大的雄性BALB/c裸小鼠(以下称为“裸小鼠”)。
将MV-4-11细胞系以5×10^6个细胞/0.15mL/小鼠皮下注射到裸小鼠体内，并使其生长。在施用当天选择肿瘤体积为80至300mm^3(长x宽^2x 0.5)的小鼠，分为4组(7只/组)，并且施用持续总共21天，使每组的平均肿瘤体积几乎相同。
对照组每天一次口服施用DMSO/PEG400/DW(比率＝0.5/2/7.5，体积/体积/体积)混合溶液，并且化合物A组每天一次施用3mg/kg/天。这是口服施用的，并且维奈托克组以100mg/kg/天的剂量每天一次口服施用。在组合组中，化合物A以3mg/kg/天的剂量每天一次口服施用，并且维奈托克以100mg/kg/天的剂量每天一次口服施用。每组分别施用单独药物，持续21天。
计算小鼠的最大抑制率(％)和体重减轻变化(％)，并且实验结果如表1所示。抑制率(IR)是根据“(1-药物治疗组中的个体相对肿瘤体积的平均值/对照组中的个体相对肿瘤体积的平均值)X 100％”获得的，并且最大抑制率为观察时间段期间的最大抑制率。体重减轻变化(％)是根据“(1-测量当天的体重/施用开始当天的体重)x 100％”计算的。相对肿瘤体积是根据“测量日期的肿瘤体积/初始肿瘤体积X 100％”计算的。
[表1]
另外，实验结果示出于图1中。这示出了在对异种移植有MV-4-11细胞系的裸小鼠单独或组合施用每种治疗溶液或药物之后测量的肿瘤体积(mm^3)。根据图1的结果，可以观察到当FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂共施用时的抗肿瘤效果。Y轴表示平均肿瘤体积(mm^3)，并且X轴表示施用天数。
如图1所示，测量每个治疗组在21天的药物施用的总时间段内的平均肿瘤体积，并由此获得用于评估抗肿瘤效果的抑制率(IR)。因此，与仅施用化合物A的组(化合物A组)或仅施用维奈托克的组相比，组合组的平均肿瘤体积显著减小，并且组合组的肿瘤抑制率(IR)增加。(组合组中的最大抑制率(MIR)＝97.4％，化合物A组中的MIR＝54.0％，维奈托克组中的MIR＝76.1％)。
如图1所示，作为根据药物施用测量和确认肿瘤体积的结果，在施用第9天，在7只小鼠中的3只中观察到维奈托克组的完全回归，并且在施用第9天，在7只中的6只中观察到组合组的完全回归。在化合物A组的情况下，没有观察到完全回归，并且在施用第16天观察到部分回归(7只小鼠中的1只)。另外，图1中的结果显示出，与化合物A或维奈托克的单一施用组相比，组合组的肿瘤体积显著减少，在组合施用中显示出更好的抗肿瘤功效。(相对于单独的化合物A，**p<0.01，***p<0.001和****p<0.0001；相对于单独的维奈托克，#p<0.05和####p<0.0001；在双因素ANOVA比较之后的Sidk检验)
如此，根据使用其中图1和表1所示的MV-4-11细胞是异种移植的小鼠功效模型的实验结果，与单独施用化合物A FLT3抑制剂的组或单独施用维奈托克Bcl-2抑制剂的组相比，在FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合组中，具有FLT3 ITD/ITD同质突变的肿瘤的平均肿瘤体积的减少显著增加，从而证实了优越且协同的抗肿瘤功效。
实例2.MOLM-13细胞系异种移植的小鼠模型
在异种移植有携带FLT3-WT/ITD异质突变的MOLM-13(DSMZ编号ACC 554)细胞系的小鼠模型中，进行了FLT3抑制剂5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(以下称为‘化合物A’)和Bcl-2抑制剂维奈托克的比较或组合功效测试。
MOLM-13细胞系从德国微生物和细胞培养物保藏中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen，DSMZ)股份有限公司购买。为了构建异种移植有此MOLM-13细胞系的小鼠模型，从查尔斯河实验室日本股份有限公司购买5周大的雄性裸小鼠。
将MOLM-13细胞系以5×10^6个细胞/0.2mL/小鼠皮下注射到裸小鼠体内，并使其生长。在施用当天选择肿瘤体积为55至415mm^3(长x宽^2x 0.5)的小鼠，并且之后将其分为4组(对照组和化合物A组各3只小鼠，维奈托克组与化合物A和维奈托克组合组各4只小鼠)，使得每组的平均肿瘤体积类似，对照组施用持续11天，并且每个施用组接受单独的药物14天。对照组测量12天，并且每个药物施用组测量15天。
对照组每天一次接受口服施用DMSO/PEG400/DW(比率＝0.5/2/7.5，体积/体积/体积)的混合溶液，化合物A组以10mg/kg/天的剂量每天一次接受口服施用，并且维奈托克组以100mg/kg/天的剂量每天一次接受口服施用。在组合组中，化合物A以10mg/kg/天的剂量每天一次口服施用，并且维奈托克以100mg/kg/天每天一次口服施用。
计算小鼠的最大抑制率(％)和体重减轻变化(％)，并且实验结果如表2所示。抑制率(IR)是根据“(1-药物治疗组中的个体相对肿瘤体积的平均值/对照组中的个体相对肿瘤体积的平均值)X 100％”获得的，并且最大抑制率为观察时间段期间的最大抑制率。体重减轻变化(％)是根据“(1-测量日的体重/施用开始日的体重)x 100％”计算的。相对肿瘤体积是根据“测量日的肿瘤体积/初始肿瘤体积X 100％”计算的。
[表2]
另外，实验结果如图2所示。示出了在对异种移植有MOLM-13细胞系的裸小鼠单独或组合施用每种治疗溶液或药物之后测量的肿瘤体积(mm^3)。根据图2所示的结果，可以观察到当FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂共施用时的抗肿瘤效果。Y轴表示平均肿瘤体积(mm^3)，并且X轴表示施用天数。
如图2所示，测量每个治疗组在药物施用时间段期间的平均肿瘤体积，并由此获得用于评估抗肿瘤效果的抑制率(IR)。因此，与仅施用化合物A的组或仅施用维奈托克的组相比，组合组的平均肿瘤体积显著减少，并且组合组的抑制率(IR)增加(组合组中的最大抑制率(MIR)＝82.6％，化合物A组中的MIR＝68.1％，维奈托克组中的MIR＝56.3％)。
如图2所示，作为根据药物施用测量和确认肿瘤体积的结果，在化合物A和维奈托克组中未观察到完全回归，并且在施用第7天，在4只小鼠中的1只中观察到组合组的完全回归。另外，在图2的结果中，与化合物A组或维奈托克组相比，组合组的肿瘤体积显著减少，显示出更好的抗肿瘤功效。(相对于单独的化合物A，无显著性；相对于单独的维奈托克，##p<0.01；在双因素ANOVA比较之后进行的Sidk检验)
如此，根据使用其中如图2和表2所示的MOLM-13细胞是异种移植的小鼠功效模型的实验结果，与仅施用化合物A FLT3抑制剂的组或仅施用Bcl-2抑制剂的组相比，证实在FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合组中，具有FLT3 WT/ITD异质性的肿瘤的平均体积的减少增加，从而显示出更好的抗肿瘤功效。
另外，根据实例1的表1和表2的结果，与仅施用化合物A FLT3抑制剂的组或仅施用Bcl-2抑制剂的组相比，可以观察到在FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合组中，具有FLT3-ITD突变的肿瘤的最大抑制率(％)增加。
根据以上结果，当FLT3抑制剂5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(以下称为‘化合物A’)和Bcl-2抑制剂维奈托克组合使用时，对具有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病显示出改善的抗肿瘤效果。
实例3.MOLM-14细胞系原位异种移植的小鼠模型
在骨髓中原位异种移植有携带FLT3-WT/ITD异质突变的MOLM-14Luc/GFP(母细胞DSMZ编号ACC 777)细胞系的小鼠模型中，进行了FLT3抑制剂5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(以下称为‘化合物A’)和Bcl-2抑制剂维奈托克以及去甲基化剂(HMA)4-氨基-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-1,3,5-三嗪-2-酮(以下简称‘阿扎胞苷’)的比较或组合功效测试。
MOLM-14细胞系从德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ)股份有限公司购买，并且制备CMV-荧光素酶(萤火虫)-2A-GFP(Neo)转导的MOLM-14Luc/GFP以进行发光测量。为了构建将MOLM-14Luc/GFP细胞系原位异种移植到骨髓中的小鼠模型，从日本中央实验动物研究所(Central Institute for Experimental Animals，CIEA)购买4周大的雄性NOD/SCID小鼠。
MOLM-14Luc/GFP细胞系以2X 10^6个细胞/0.03mL/小鼠通过NOD/SCID小鼠的胫骨内注射进行移植，并使其生长。在生物发光成像中，在施用前一天选择平均总通量为3.92x10^8(以下称为发光)的小鼠，并且之后分成6组(每组9只小鼠)，使得每组的平均发光类似后，施用进行28天，但如果发生死亡，则继续施用，直到每只单独小鼠死亡前一天。
对照组每天一次口服施用DMSO/PEG400/DW(比率＝0.5/2/7.5，体积/体积/体积)的混合溶液，并且化合物A单独施用组以15mg/kg/天的剂量每天一次接受口服施用。维奈托克单独施用组以100mg/kg/天的剂量每天一次接受口服施用。阿扎胞苷单独组以3mg/kg/天的剂量从0至4天施用连续5天，并且从21天至26天每3周施用一次。
在化合物A和维奈托克的组合组中，化合物A以15mg/kg/天的剂量每天一次口服施用，并且维奈托克以100mg/kg/天每天一次口服施用。
在化合物A、维奈托克和阿扎胞苷的3种药物组合组中，化合物A以15mg/kg/天的剂量每天一次口服施用，维奈托克以100mg/kg/天的剂量每天一次口服施用，并且阿扎胞苷通过尾静脉以3mg/kg/天的剂量从0至4天施用连续5天，并且从21天至26天每三周施用一次。
实验结果示出于图3和4中。
图3示出了在将MOLM-14Luc/GFP细胞系原位异种移植到骨髓中的NOD/SCID小鼠中在单独或组合施用每种治疗溶液或药物之后测量的生物发光图像。在图3中，死小鼠以黑色背景显示。
图4示出了在将MOLM-14Luc/GFP原位异种移植到骨髓中的NOD/SCID小鼠中在单独或组合施用每种治疗溶液或药物之后测量的抗肿瘤效果。
图4的Y轴表示从每个实验组的小鼠中测得的发光获得的log平均发光，并且X轴表示施用天数。
根据图3和4的结果，可以观察到当FLT3抑制剂、Bcl-2抑制剂和去甲基化剂组合施用时的抗肿瘤效果。
如图3所示，在每个治疗组的药物施用时间段期间测量生物发光图像，并如图4所示进行量化，由此获得用于评估抗肿瘤效果的log平均发光。
因此，与仅施用化合物A的组相比，化合物A和维奈托克2种药剂组合组以及化合物A、维奈托克和阿扎胞苷3种药剂组合组中的发光强度降低。在3个药剂组合组中，log平均发光显著降低。(相对于单独的化合物A，**p<0.01，***p<0.001；在双因素ANOVA比较之后进行的邓尼特检验)
如此，根据使用其中将MOLM-14Luc/GFP细胞原位异种移植到骨髓中的小鼠功效模型的实验结果，如图3和4所示，与仅施用FLT3抑制剂化合物A、仅施用Bcl-2抑制剂或去甲基化剂以及仅施用FLT3抑制剂和Bcl-2抑制剂的组合的组相比，FLT3抑制剂、Bcl2抑制剂和去甲基化剂的3种药剂组合组中的具有FLT3 WT/ITD异质突变的肿瘤中的发光显著降低，从而证实了3种药剂组合组显示出更好的抗肿瘤功效。
根据以上结果，FLT3抑制剂5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶2-胺(以下称为‘化合物A’)、Bcl-2抑制剂维奈托克和去甲基化剂(HMA)阿扎胞苷的组合使用对具有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病显示出改善的抗肿瘤效果。
实例4.化合物A和维奈托克研究
这项研究是化合物A作为单一药剂并与维奈托克组合用于患有复发性或难治性AML的患者的开放标签、首次人体、剂量递增、探索和扩展研究。剂量递增的周期1定义为30天，所有其它周期持续至少28天。除部分A周期1第2天外，患者将以QD连续接受口服化合物A。研究治疗可以继续进行，直至满足停药标准。
化合物A作为单一药剂的初始剂量水平为每天20mg，并且基于对安全性变量的评估来决定剂量递增到下一剂量水平，所述安全性变量包含中度毒性(MT，由研究人员判断为与研究药物相关的2级AE(血液学毒性除外))或剂量限制性毒性(DLT)。这项研究包含3个部分：部分A：剂量递增；部分B：剂量探索；以及部分C：剂量扩展。
部分A：剂量递增：
部分A包含初始剂量递增队列。化合物A的计划剂量的临时剂量递增方案如下：20mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、200mg或240mg。除周期1(30天)外，患者在28天周期内每天治疗。DLT观察期处于周期1期间，从第1天的第一剂量开始。处于周期1的患者在第1天接受单一剂量的研究药物之后进行PK取样。这项研究采用加速滴定设计。剂量水平设置为约50％的增量。一名患者以20mg的起始剂量水平治疗。如果未鉴定到DLT或MT，则下一名患者将以两倍剂量水平(即剂量水平3(40mg))纳入。这种剂量递增方法将持续到首次出现DLT或MT(由研究人员判断为与研究药物有关的2级AE(血液毒性除外))。
在鉴定到DLT可评估的患者或在加速滴定设计中的每种剂量水平中观察到MT之后，对与剂量递增决策有关的数据进行审查。将审查可用数据，所述可用数据包含人口统计特征、AE、实验室评估、剂量施用以及与患者安全相关的任何其它相关信息。将决定是否应继续剂量递增，并且如果继续，应以何种剂量水平和时间表进行。此数据审查可以在任何时候进行。另外，如果需要进行安全性评估，可以临时进行数据审查。
当在患者中观察到DLT或MT时，剂量递增计划将停止双剂量水平方法，并在使用修改的3+3设计时遵循下一个连续剂量水平。如果安全性审查会议(RM)基于对可用PK数据的审查提出建议，也可以采用修改的3+3设计测试每个连续剂量水平。
在剂量递增设计转换为3+3设计之后，以每种剂量水平治疗3名患者。如果在3名患者中未观察到DLT，则随后的患者以下一剂量水平治疗。如果在一个剂量水平下在3名患者中观察到一个DLT(观察到的1/3DLT)，则在所述剂量水平下再纳入3名患者。如果另外3名患者未出现DLT(观察到≤1/6DLT)，则启动下一剂量水平。如果在一个剂量水平下出现2个或更多个DLT(观察到≥2/3或≥2/6DLT)，则所述剂量将被视为不可容忍，并停止剂量增加。将在下一个较低水平下确定MTD，或者，如果合适，将进一步探索最高可耐受剂量与不可耐受剂量之间的剂量以确定MTD。
部分B：剂量探索：
部分B是剂量探索队列。患者将在28天周期内每天治疗。DLT观察期处于周期1期间，从第1天的第一剂量开始。在任何剂量水平下，如果在剂量递增队列(部分A)中的最初3名患者中未观察到DLT(观察到0/3DLT)，则剂量水平将扩展至纳入至多6名患者(包含最初3名患者)，并进行DLT评估。如果在6名患者中观察到一例或更少DLT(观察到≤1/6DLT)，则剂量水平将继续纳入患者至多20名患者。如果在剂量水平下6名患者中出现2例或更多DLT(观察到≥2/6DLT)，则将停止另外的纳入。如果在剂量递增队列(部分A)中的6名患者中观察到一例DLT(观察到1/6DLT)，则在剂量水平下，在剂量探索队列(部分B)中可以纳入至多20名患者。用于部分B的化合物A的计划剂量也如下：20mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、200mg或240mg。
如果部分A和部分B两者同时开放，则新纳入的患者将首先分配给部分A。如果同时探索多个剂量水平，则优先在所探索的剂量水平的最低剂量下进行患者纳入。由于在80mg剂量下观察到若干完整应答，则40mg剂量水平可以扩展到总共20名患者，以进一步探索在此剂量水平下的安全性、PK和活性。部分B可能与部分C中的剂量扩展同时发生。
在部分B剂量水平下，患者中的至少一半患有具有FLT3突变的AML(例如，ITD或激活点突变，如D835Y、D835V、I836)，包含部分A的患者。如果在一定剂量水平下纳入了10名FLT3未突变的患者，则将停止所述水平以进一步纳入FLT3未突变的患者。将纳入有或没有FLT3突变记录的患者，并在筛选访视时收集样品，以确认或评估FLT3突变状态。如果纳入时的FLT3突变状态未知，则患者将被视为具有通过其最近的先前基因测试确定的FLT3突变状态。FLT3-ITD或TKD突变将通过经FDA批准的测试或中央实验室的经验证的测定来确定。
基于在部分A和部分B两者的患者中观察到的DLT率，剂量探索队列(B部分)的安全性将使用贝叶斯逻辑逻辑回归建模(Bayesian logistic regression modeling)进行监测。
如果部分A中的至少一名患者在任何剂量水平下达到临床应答(CR，部分血液学恢复的CR(CRh)、血小板不完全恢复的CR(CRp)、血液学不完全恢复的CR(CRi)或部分缓解(PR))，则所述剂量水平可以继续在部分A或部分B中纳入最少3名患者。在加速的剂量递增的同时，将在探索部分的剂量水平下对最初3名患者进行DLT评估，以按照与3+3设计相同的方案进行安全性监测。
如果在最初3名患者中没有观察到DLT，或者在最初3名患者中的一名患者经历DLT(观察到0/3或1/6DLT)之后，3名患者中随后的患者没有经历DLT，则在所述剂量水平下将继续纳入另外的患者。另外，如果在完成2个治疗周期的12名患者中获得的应答少于2个(复合CR[CR+CRh+CRi+CRp](CRc)+PR)，则在所述剂量水平下将停止另外的纳入。否则，在所述剂量水平下将继续纳入至多20名可评估患者。对于部分B中的患者，贝叶斯逻辑回归模型还将用作安全性评估的支持性分析。
部分C：剂量扩展：
部分C是确定化合物A加维奈托克的安全性和耐受性的剂量扩展队列。患者被分配给化合物A单一药剂治疗组或化合物A加维奈托克组合治疗组。在每一组内，大约一半的患者具有FLT3突变，并且另一半患者是FLT3未突变的。在化合物A单一药剂治疗组中的FLT3突变的患者中，至少16名(可评估)患者先前接受过FLT3抑制剂的治疗。在化合物A单一药剂治疗组中的FLT3未突变的患者中，至少12名(可评估)患者具有TP53突变或复杂核型。化合物A的初始单一药剂剂量为每日120mg，并且化合物A加维奈托克治疗组的起始剂量为每日80mg。基于可用时隙的数量将患者分配给治疗组。治疗将以28天为周期，并且在所有治疗组中患者每天接受化合物A的给药。不能进行应答评估的患者可以被替换。对于单一药剂组，在6名患者已经完成周期1之后，将进行SRM以完成包含迄今为止研究中的所有受试者的安全性审查。可以在SRM下基于安全性信息的可用性提出剂量调整的建议。
应答评估将在周期1第15天进行，并根据应答情况在后续时间点进行。发生在部分C的将被视为DLT的事件如果发生在部分A或部分B，并且将在SRM下进行审查和评估。对于组合治疗组，在每组3名患者完成周期1之后，将进行安全性审查会议。SRM可以建议对后续患者的给药计划进行更改。
在部分A和部分B两者中，在周期1期间接受的剂量低于预期剂量的80％的患者(例如，错过6次每日剂量或因DLT以外的原因离开研究)将无法评估DLT，并将由在剂量水平下的另一名患者替换。另外，如果在纳入之后发现任何患者不符合任何会对所述患者的安全性或功效评估产生不利影响的入选/排除标准，则在主要研究人员和医疗监督员讨论后，可以对其进行替换。基于对主要目标的评估，可能累计另外的具有可能修改的靶患者和研究药物的方案的队列。
对于部分C，如果患者在周期3第1天被认为无法评估其应答(未接受2个周期的治疗或因疾病进展以外的原因停止治疗)，则可以替换患者。
提出了部分A的计划剂量的临时剂量递增方案。然而，此计划可能基于队列审查会议的建议进行更改。
将确定DLT评估。DLT被定义为从部分A和部分B两者在第1天服用第一剂量开始在第1周期内发生的并被视为与研究药物有关的以下事件中的任何事件。
任何≥3级的非血液学或髓外毒性。
注意到以下例外情况：
a.任何级别的脱发、厌食或疲劳。
b.如果不需要住院治疗、TPN或管饲，则为3级恶心或呕吐或腹泻。
c.3级发热伴嗜中性粒细胞减少，伴有或不伴有感染。
d.3级感染。
e.血液毒性不会被视为DLT。
然而，在没有证据表明骨髓或血液中存在活动性白血病的情况下，定义为ANC<500的超过21天的疗法的长期骨髓抑制将被视为DLT。
任何4级器官毒性都属于DLT。
继续在部分C进行过量毒性监测。对组合治疗组患者的所有可用安全性、耐受性和PK数据进行审查，以确定是否需要对后续患者的维奈托克和/或化合物A剂量进行任何调整。
这项研究将表明维奈托克和化合物A对患者都是安全和可耐受的。
到目前为止，本发明主要集中在其具体实例上。本发明所属实践中的普通技术人员将理解，本发明可以在不偏离其基本特性的情况下以修改的形式实施。因此，所公开的实例将在说明性意义上而非限制性意义上考虑。本发明的范围在权利要求书而不是前述描述中指示，并且在与其等效的范围内的所有差异应当被解释为包含在本发明中。
实施例
[实施例1]一种含有Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂的药物组合物，所述FLT3抑制剂是选自以下的化合物：化学式1的化合物、其立体异构体、其互变异构体和其组合，并且所述组合物具有与B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)组合施用以治疗急性髓系白血病(AML)治疗的特性。
[化学式1]
在化学式1中，
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed彼此独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2中所示的单价官能团；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2表示的单价官能团；
[化学式2]
在这种情况下，在化学式2中，
每个A是彼此独立地选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中至少一个A是C1-4烷基；
n是1至2的整数；
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
[实施例2]根据实施例1所述的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是选自以下的化合物：化学式3的化合物、其立体异构体、互变异构体和其组合，
[化学式3]
在化学式3中，
Ef是氟、氯、溴或碘；
Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
s是1至2的整数；
Ao是选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团；
t是1至2的整数。
[实施例3]根据实施例1所述的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺。
[实施例4]根据实施例1所述的药物组合物，其中所述Bcl-2抑制剂是选自由以下的任一种：维奈托克、纳维托克、奥巴托克和其组合。
[实施例5]根据实施例1所述的药物组合物，其中所述去甲基化剂(HMA)是选自由以下的任一种：阿扎胞苷、地西他滨、伊达比星和其组合。
[实施例6]根据实施例1所述的药物组合物，所述药物组合物包括作为FLT3抑制剂的化学式1的化合物，并与维奈托克组合施用。
[实施例7]根据实施例2所述的药物组合物，所述药物组合物包括作为FLT3抑制剂的化学式3的化合物，并与维奈托克组合施用。
[实施例8]根据实施例3所述的药物组合物，所述药物组合物含有作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，并与维奈托克组合施用。
[实施例9]根据实施例1所述的药物组合物，所述药物组合物包含作为FLT3抑制剂的化学式1的化合物，并与至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂和维奈托克共施用。
[实施例10]根据实施例2所述的药物组合物，所述药物组合物包含作为FLT3抑制剂的化学式3的化合物，并与至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂和维奈托克共施用。
[实施例11]根据实施例3所述的药物组合物，所述药物组合物含有作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-
(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，并与至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂和维奈托克共施用。
[实施例12]根据实施例3所述的药物组合物，所述药物组合物含有作为FLT3抑制剂的5-氯-N-(3-环丙基-5-
(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，并与维奈托克和阿扎胞苷共施用。
[实施例13]根据实施例1所述的药物组合物，其中以以下方式分别施用与包括所述FLT3抑制剂的组合物共施用的所述Bcl-2抑制剂或与其共施用的所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂：
(i)与FLT3抑制剂同时使用；
(ii)在首先施用所述FLT3抑制剂之后顺序施用；
(iii)以首先施用Bcl-2抑制剂或施用Bcl-2抑制剂和去甲基化剂，然后顺序施用FLT3抑制剂的形式；或者
(iv)以与所述FLT3抑制剂分开，以任何顺序施用所述Bcl-2抑制剂或施用所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂的形式。
[实施例14]根据实施例1，
(a)FLT3抑制剂与Bcl-2抑制剂或FLT3抑制剂与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂的共调配；或者
(b)所述FLT3抑制剂与所述Bcl-2抑制剂或所述FLT3抑制剂与所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂以单独的剂型调配的药物组合物。
[实施例15]根据实施例1所述的药物组合物，其中以以下形式分别施用与包括所述FLT3抑制剂的组合物共施用的所述Bcl-2抑制剂或与其共施用的所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂：
(a)至少一种口服施用，或者
(b)至少一种肠胃外施用。
[实施例16]根据实施例1所述的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂以治疗有效量包含在内，并且分别与治疗有效量的Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂组合施用。
[实施例17]根据实施例1或11所述的药物组合物，其中所述急性髓系白血病是具有FLT3突变的急性髓系白血病。
[实施例18]根据实施例1或11所述的药物组合物，其中所述急性髓系白血病是突变型FLT3多核苷酸呈阳性的急性髓系白血病、FLT3基因中的内部串联重复(ITD)呈阳性的急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。
[实施例19]根据实施例1或11所述的药物组合物，其中所述急性髓系白血病具有FLT3氨基酸序列的酪氨酸激酶结构域(TKD)(FLT3-TKD)突变。
[实施例20]根据实施例19所述的药物组合物，其中所述FLT3-TKD突变进一步包括内部串联重复(ITD)。
[实施例21]根据实施例19所述的药物组合物，其中所述FLT3-TKD突变包含选自以下中的任一者：FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)和其组合。
[实施例22]根据实施例1所述的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是选自由以下化合物组成的组中的任一种：
1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺
3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇
4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇
5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇
6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺
14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇
17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇
19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮
20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇
22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇
23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇
27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇。
[实施例23]一种药物组合物，其包括Bcl-2抑制剂，其中所述组合物与以下组合施用以治疗急性髓系白血病：选自以下的化合物：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其立体异构体、互变异构体和其组合，或选自以下的化合物和去甲基化剂：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺、其立体异构体、互变异构体和其组合。

Claims (43)

1.一种治疗有需要的受试者的急性髓系白血病(AML)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)；
[化学式1]
其中在化学式1中，
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed各自独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2表示的单价官能团；
[化学式2]
其中在化学式2中，
每个A是彼此独立地选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中至少一个A是C1-4烷基；
n是1至2的整数；并且
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物是式3化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；
[化学式3]
其中在化学式3中，
Ef是氟、氯、溴或碘；
Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
s是1至2的整数；
Ao是选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团；并且
t是1至2的整数。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物是以下化合物：
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述Bcl-2抑制剂选自由以下组成的组：维奈托克(venetoclax)、纳维托克(navitoclax)、奥巴托克(obatoclax)和其组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述去甲基化剂(HMA)选自由以下组成的组：阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)、伊达比星(idarubicin)和其组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物与Bcl-2抑制剂组合施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)组合施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物与维奈托克组合施用。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述化学式3的化合物与维奈托克组合施用。
10.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物与维奈托克组合施用。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物与维奈托克和至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂组合施用。
12.根据权利要求2所述的方法，其中所述化学式3的化合物与维奈托克和至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂组合施用。
13.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物与维奈托克和至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂组合施用。
14.根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物与维奈托克和阿扎胞苷组合施用。
15.根据权利要求1所述的方法，其中(i)所述Bcl-2抑制剂或(ii)所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂以以下方式施用：
(i)与所述化学式1的化合物同时施用；
(ii)在首先施用所述化学式1的化合物之后顺序施用；
(iii)在顺序施用所述化学式1的化合物之前首先施用；或者
(iv)以与所述化学式1的化合物分开，以任何顺序施用所述Bcl-2抑制剂或施用所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂的形式。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物与所述Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂共调配。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物与所述Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂以单独的剂型施用。
18.根据权利要求1所述的方法，其中分别以以下形式施用所述Bcl-2抑制剂或施用所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂并施用所述化学式1的化合物：
(a)至少一种口服施用，或者
(b)至少一种肠胃外施用。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述化学式1的化合物选自由以下组成的组：
1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺；
3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；
4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；
5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；
6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇；
17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇；
19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮；
20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇；
22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇；
23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；
24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；
25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇；
27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇；以及
32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述急性髓系白血病是具有FLT3突变的急性髓系白血病。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述急性髓系白血病是突变型FLT3多核苷酸呈阳性的急性髓系白血病、FLT3基因中的内部串联重复(ITD)呈阳性的急性髓系白血病或具有FLT3点突变的急性髓系白血病。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述急性髓系白血病具有FLT3氨基酸序列的酪氨酸激酶结构域(TKD)(FLT3-TKD)突变。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述FLT3-TKD突变进一步包括内部串联重复(ITD)。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述FLT3-TKD突变包含选自由以下组成的组的突变：FLT3(D835Y)、FLT3(F691L)、FLT3(F691L/D835Y)、FLT3(ITD/D835Y)、FLT3(ITD/F691L)和其组合。
25.一种药物组合，其包括治疗有效量的化学式1的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合，以及(i)B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂或(ii)Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)；
[化学式1]
其中在化学式1中，
Ea是氢、羟基或C1-4烷氧基；
Eb是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
Ec和Ed各自独立地是氢或羟基；
X'是氢或羟基；
k是1至2的整数；
每个Q彼此独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Z'是由化学式2表示的单价官能团；
[化学式2]
其中在化学式2中，
每个A是彼此独立地选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团，其中至少一个A是C1-4烷基；
n是1至2的整数；并且
L是氢、C1-4烷基、羟基或羟基C1-4烷基。
26.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物是式3化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合；
[化学式3]
其中在化学式3中，
Ef是氟、氯、溴或碘；
Qo是羟基、卤素、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基；
s是1至2的整数；
Ao是选自羟基、C1-4烷基和羟基C1-4烷基的官能团；并且
t是1至2的整数。
27.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物是以下化合物：
或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其立体异构体、其互变异构体或其组合。
28.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述Bcl-2抑制剂选自由以下组成的组：维奈托克、纳维托克、奥巴托克和其组合。
29.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述去甲基化剂(HMA)选自由以下组成的组：阿扎胞苷、地西他滨、伊达比星和其组合。
30.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物与Bcl-2抑制剂组合施用。
31.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂(HMA)组合施用。
32.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物与维奈托克组合施用。
33.根据权利要求26所述的药物组合，其中所述化学式3的化合物与维奈托克组合施用。
34.根据权利要求27所述的药物组合，其中所述化合物与维奈托克组合施用。
35.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物与维奈托克和至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂组合施用。
36.根据权利要求26所述的药物组合，其中所述化学式3的化合物与维奈托克和至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂组合施用。
37.根据权利要求27所述的药物组合，其中所述化合物与维奈托克和至少一种选自阿扎胞苷、地西他滨和伊达比星的去甲基化剂组合施用。
38.根据权利要求27所述的药物组合，其中所述化合物与维奈托克和阿扎胞苷组合施用。
39.根据权利要求25所述的药物组合，其中(i)所述Bcl-2抑制剂或(ii)所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂以以下方式施用：
(i)与所述化学式1的化合物同时施用；
(ii)在首先施用所述化学式1的化合物之后顺序施用；
(iii)在顺序施用所述化学式1的化合物之前首先施用；或者
(iv)以与所述FLT3抑制剂分开，以任何顺序施用所述Bcl-2抑制剂或施用所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂的形式。
40.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物与所述Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂共调配。
41.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物与所述Bcl-2抑制剂或与Bcl-2抑制剂和去甲基化剂以单独的剂型调配。
42.根据权利要求25所述的药物组合，其中分别以以下形式施用所述Bcl-2抑制剂或施用所述Bcl-2抑制剂和所述去甲基化剂并施用所述化学式1的化合物：
(a)至少一种口服施用，或者
(b)至少一种肠胃外施用。
43.根据权利要求25所述的药物组合，其中所述化学式1的化合物选自由以下组成的组：
1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺；
3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；
4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；
5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇；
6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇；
17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇；
19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮；
20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇；
22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇；
23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；
24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；
25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇；
27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇；以及
32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇。
CN202280084253.4A 2021-10-20 2022-10-20 用于治疗急性髓系白血病的flt3抑制剂和bcl-2抑制剂的治疗有效组合 Pending CN118510517A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210140237A KR20230056331A (ko) 2021-10-20 2021-10-20 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합
KR10-2021-0140237 2021-10-20
PCT/KR2022/016095 WO2023068858A1 (en) 2021-10-20 2022-10-20 Therapeutically effective combination of a flt3 inhibitor and a bcl-2 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118510517A true CN118510517A (zh) 2024-08-16

Family

ID=86059554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280084253.4A Pending CN118510517A (zh) 2021-10-20 2022-10-20 用于治疗急性髓系白血病的flt3抑制剂和bcl-2抑制剂的治疗有效组合

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20240423979A1 (zh)
EP (1) EP4419106A1 (zh)
KR (1) KR20230056331A (zh)
CN (1) CN118510517A (zh)
TW (1) TW202329969A (zh)
WO (1) WO2023068858A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101954370B1 (ko) 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101954370B1 (ko) * 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102297587B1 (ko) * 2018-08-07 2021-09-06 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 치환된 n-헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN113166110B (zh) * 2018-12-12 2023-08-11 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW202329969A (zh) 2023-08-01
EP4419106A1 (en) 2024-08-28
KR20230056331A (ko) 2023-04-27
US20240423979A1 (en) 2024-12-26
WO2023068858A1 (en) 2023-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI607754B (zh) 醫藥組合
US9101624B2 (en) Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders
US20060094674A1 (en) Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
US20130004481A1 (en) Anticancer therapy
AU2019402151B2 (en) Combinations of a HDM2-p53 interaction inhibitor and a BCL2 inhibitor and their use for treating cancer
JP7577672B2 (ja) Ｆｌｔ３阻害剤及び低メチル化剤を含む急性骨髄性白血病の治療のための薬学的組成物
US20160129003A1 (en) Pharmaceutical Combinations
JP2022552880A (ja) 置換４－アミノイソインドリン－１，３－ジオン化合物および組合せ使用のための第２の活性剤
EP3991733A1 (en) Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing flt3 inhibitor and chemotherapeutic agents
CN113490497B (zh) 包括flt3抑制剂和低甲基化剂的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物
KR20210146290A (ko) 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
CN118510517A (zh) 用于治疗急性髓系白血病的flt3抑制剂和bcl-2抑制剂的治疗有效组合
EP2754441A2 (en) Composition for preventing and treating non-small cell lung cancer, containing pyrazino-triazine derivatives
CN112891353B (zh) 药物组合及其用途
US20220387362A1 (en) Compositions comprising a dhodh inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia
JP2020023497A (ja) 組合せ医薬
US12350265B2 (en) Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing FLT3 inhibitor and chemotherapeutic agents
JP2024542831A (ja) Ｐｋｃ阻害剤及びｃ－ｍｅｔ阻害剤を含む併用療法
HK40063890A (zh) 治疗急性髓样白血病的含有flt3抑制剂和化疗剂的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40111044

Country of ref document: HK