CN118401242A

CN118401242A - 使用lou064的治疗方法

Info

Publication number: CN118401242A
Application number: CN202280080273.4A
Authority: CN
Inventors: S·巴塔查里亚; B·比耶特; B·岑尼; G·格拉哈姆; M·容克; M·利格罗斯-萨伊兰; D·D·米哈伊莱斯库; B·D·斯图亚特; 善金贤; K·拉普
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2021-12-14
Filing date: 2022-12-12
Publication date: 2024-07-26

Abstract

本披露涉及在患有IgE驱动的对一种或多种过敏原，优选地食物过敏原的过敏反应的受试者中治疗和/或预防这种疾病或病症的方法，这些方法包括施用治疗有效量的LOU064。

Description

使用LOU064的治疗方法

技术领域

本发明涉及用于在有效抑制IgE驱动的对一种或多种过敏原的过敏反应中使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐或其多晶型物。

背景技术

世界范围内有数以百万计各年龄层的人受食物过敏的影响，而迅速上升的患病率表明食物过敏是新兴的人口健康重点(Warren等人2020)。食物过敏的潜在发病机制涉及免疫学机制，其中响应于过敏原暴露而合成过敏原特异性IgE，并且通过其在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面膜上的Fc区与IgE的高亲和力受体(FcεRI受体)结合。(Sampson等人2006)。食物过敏影响全世界几近10％的人，在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚观察到一致的流行病学趋势；最常见的过敏原是：花生、坚果、海鲜、蛋、奶、小麦、大豆和种子(Warren等人2020，Sicherer和Sampson2017)。通常，对花生、坚果和海鲜过敏会伴随终生(Jones和Burks2017，Sicherer和Sampson 2017)。另外，三分之一至二分之一之间的食物过敏患者(包括成人)有可能对不只一种食物过敏(Gupta等人2011，Gupta等人2019)。过敏性反应是对食物、药物、或螫刺昆虫毒液等物质可能危及生命的全身性过敏反应。尽管尝试用免疫疗法减轻对这些物质的过敏，但过敏性反应的患病率仍在增加(Lieberman P.等人，Ann AllergyAsthma Immunol.[过敏、哮喘和免疫学年鉴]2006；97(5):596-602)。遗憾的是，即使得到了及时和全面的医学治疗，过敏性反应往往是致命的(J.Allergy Clin.Immunol.[过敏临床免疫学杂志]2020；145(4):1082)。没有已知的疗法可以预防IgE介导的过敏性反应。

IgE途径是大多数过敏障碍(包括食物过敏、药物过敏、变应性鼻炎、哮喘、和慢性荨麻疹)的主要致病因素。当过敏原特异性IgE在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面上结合过敏原、交联高亲和力受体(FcεRI)时，活化的信号级联反应引起大量过敏介质的释放，这些过敏介质包括负责诱导体征和症状的组胺、前列腺素、白三烯和细胞因子。

在过去，过敏障碍的治疗主要依赖于特异性介质(例如，用抗组胺剂或白三烯受体拮抗剂)的阻断和/或用皮质类固醇的广泛免疫抑制。

目前没有能够预防过敏性反应的有效的治疗，并且治疗主要依靠避开触发物来预防。然而，严格避开并不总是可能的，尤其在食物过敏的情况下，所以标准护理由体征和症状的早期识别以及在发生反应后使用肌内注射肾上腺素组成。相比之下，存在患者有意暴露于过敏原的情况，例如在皮肤试验、过敏原免疫疗法(IT)和药物脱敏期间，所有程序有带来严重全身反应的风险。对过敏原(例如像食物过敏原或药物)的脱敏是昂贵且费力的，因为这些患者由于可能有危及生命的反应的风险通常需要住院治疗。

已经有几种测试食物过敏的免疫疗法，例如口服免疫疗法(OIT)、舌下免疫疗法(SLIT)、皮肤免疫疗法(EPIT)、以及与抗IgE单克隆抗体(奥马珠单抗)组合的OIT。然而，功效和安全性仅在一项对花生过敏的III期试验中得到了证实。另外，仅有三项奥马珠单抗与OIT组合的随机的、对照研究，并且这些研究都是低功效的、单中心的试验；因此，这些试验中的证据水平低。包括长期随访观察的研究是极少的，因此，临床耐受性不能被很好地定义且仍然未知(Shoichiro T等人EMJ.[急诊医学杂志]2019；4[4]:63-70)。

如今，只有一项批准用于花生过敏患者的口服免疫疗法(OIT)(Palforzia^TM)。

BTK是人肥大细胞和嗜碱性粒细胞中通过FcεRI信号传导必需的激酶。因为它对B细胞成熟也是至关重要的，所以已经将BTK药理学地靶向用于治疗B细胞恶性肿瘤。在美国目前有三种FDA批准的BTK抑制剂(BTKi)。依鲁替尼(商品名Pharmacyclics公司，和艾伯维公司(Abbvie))，阿卡替尼(安塞塔公司(Acerta)和阿斯利康公司(AstraZeneca))，和泽布替尼(百济神州公司(Beigene))均是BTK的口服、共价小分子抑制剂。

此外，若干BTK抑制剂(BTKi)在临床试验中用于治疗自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、和系统性红斑狼疮(SLE)。例如，目前正在测试阿卡替尼和泽布替尼以及新型化合物ONO-4059(替卢替尼)、HM71224(珀舍替尼)和ABBV-105(乌帕替尼)对B细胞恶性肿瘤和/或自身免疫性疾病例如RA、干燥综合征(SjS)和SLE的功效。另外，依伏替尼、托来布替尼(tolebrutinib)和非奈替尼在MS患者中已经进入III期研究，奥布替尼在II期研究中测试并且BIIB091在I期研究中测试用于治疗MS的功效。

研究还证明了在过敏受试者中依鲁替尼降低或消除气源性过敏原和食物对皮肤点刺试验反应性的能力(Dispenza等人J.Allergy Clin.Immunol.[过敏临床免疫学杂志]2018；141(5):1914-1916.e7)，并且在依鲁替尼停止后1周皮肤试验恢复到基线，表明功效持续时间短(2021)。然而，尚不清楚在皮肤点刺试验中看到的抑制作用是否会转化为除皮肤外器官的抑制作用。BTKi进入肥大细胞所在的多种组织的外显率是未知的。虽然已经证明了依鲁替尼具有预防IgE介导的循环嗜碱性粒细胞的活化的快速功效，但还不清楚BTKi是否能完全抑制IgE介导的多个器官(例如肺、皮肤、和胃肠道)中组织驻留的肥大细胞的活化。

尽管表明BTK抑制剂可以用于预防和/或治疗对食物的过敏反应，但尚未证明BTK抑制剂可以抑制临床相关的过敏反应和/或预防人的过敏性反应。迄今为止，没有报告BTK抑制剂关于对食物过敏的临床功效数据，即使阿卡替尼现在已经进入在对花生过敏的成人中预防对花生过敏原的过敏反应的II期试验。

此外，由于一些早期开发的BTK抑制剂(例如阿卡替尼、依鲁替尼)缺乏选择性，那些BTK抑制剂可能不适于非恶性适应症，尤其用于需要长期/长时间和安全使用的治疗和/或在儿童或青少年群体中的适应症。目前批准的BTK抑制剂最常见的副作用包括恶心、腹泻、皮疹、感染、血细胞减少、出血和心律失常。特别地，依鲁替尼(首创抑制剂)的长期毒性特征被良好表征，并且包括临床上显著的心律失常、出血、感染、腹泻、关节痛、和高血压的发病率。阿卡替尼(获得来自美国食品药品监督管理局的批准的最初第二代BTKi)证明了对BTK的改善的激酶选择性，其中通常观察到的不良反应包括感染、头痛、和腹泻(HematologyAm Soc Hematol Educ Program.[美国血液学会血液学教育计划]2020年12月4日；2020(1):336-345)。

目前正在研发中的BTK抑制剂尚无长期安全性数据，但对于非奈替尼可用的安全性数据可以表明BTK抑制剂可能面临的最大的障碍是在长时间使用期间副作用是否是可接受的。例如，在非奈替尼的IIa期试验注意到的重大事件是在较高剂量治疗组的8.3％和6.3％的受试者中ALT和/或AST的瞬时的3级升高。一些BTKi已经观察到的一些副作用可能限制其用于治疗或预防非恶性适应症，尤其是需要长期施用的情况下。另外，FDA批准的BTK抑制剂均未被批准用于儿童和青少年。因此，在儿童的安全性数据可用之前，尚不清楚BTK抑制剂是否将是在儿童中用于在治疗或预防IgE驱动的过敏反应中使用的可行的选择。

由于上升的患病率(包括对多种食物的过敏)、目前有限的治疗剂选择、可能危及生命的后果、仅避开食物无法在许多人中提供保护和终身疾病负担的能力，因此有开发对于食物过敏的新型和安全的疗法的显著医疗需求。

附图说明

图1：小鼠中的被动皮肤过敏反应(PCA)：LOU064抑制皮肤水肿

图2：在给药后2.5h，BALB/c小鼠的脾脏中的BTK占用率

图3：小鼠皮肤中的逆转被动阿蒂斯(RPA)反应：LOU064抑制皮肤肿胀

图4：在给药后5h，C57B16小鼠的脾脏中的BTK占用率

图5：LOU064对皮肤肿胀的时间依赖性药理学影响

图6：在单次剂量的30mg/kg LOU064后，脾脏和肺中的BTK占用率的时间依赖性与皮肤肿胀的药理学抑制的比较

图7：在用LOU064(10mg/Kg和30mg/kg，p.o.，b.i.d)治疗或媒介物(10mL/Kg，p.o.，b.i.d.)治疗后，对致敏小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞总数的影响，这些小鼠接受1％w/v OVA或盐水(气溶胶，第21-24天)激发以及用PBS激发持续16h以及用PBS(i.t.组1和2)或聚肌苷-聚胞苷酸(聚I:C 100μg/动物，i.t.)激发持续16h。在OVA激发后24h，收集BALF。

图8：在用LOU064(10mg/Kg和30mg/kg，p.o.，b.i.d)治疗或媒介物(10mL/Kg，p.o.，b.i.d.)治疗后，对致敏小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜酸性粒细胞数量的影响，这些小鼠接受1％w/v OVA或盐水(气溶胶，第21-24天)激发以及用PBS激发持续16h以及用PBS(i.t.组1和2)或聚肌苷-聚胞苷酸(聚I:C 100μg/动物，i.t.)激发持续16h。在OVA激发后24h，收集BALF。

图9：在用LOU064(10mg/kg和30mg/kg，p.o.，b.i.d)治疗或媒介物(10mL/Kg，p.o.，b.i.d.)治疗后，对致敏小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜中性粒细胞数量的影响，这些小鼠接受1％w/v OVA或盐水(气溶胶，第21-24天)激发以及用PBS激发持续16h以及用PBS(i.t.组1和2)或聚肌苷-聚胞苷酸(聚I:C 100μg/动物，i.t.)激发持续16h。在OVA激发后24h，收集BALF。

图10：在用LOU064(10mg/kg和30mg/kg，p.o.，b.i.d)治疗或媒介物(10mL/Kg，p.o.，b.i.d.)治疗后，对致敏小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的巨噬细胞数量的影响，这些小鼠接受1％w/v OVA或盐水(气溶胶，第21-24天)激发以及用PBS激发持续16h以及用PBS(i.t.组1和2)或聚肌苷-聚胞苷酸(聚I:C 100μg/动物，i.t.)激发持续16h。在OVA激发后24h，收集BALF。

图11：在用LOU064(10mg/Kg和30mg/kg，p.o.，b.i.d)治疗或媒介物(10mL/Kg，p.o.，b.i.d.)治疗后，对致敏小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的淋巴细胞数量的影响，这些小鼠接受1％w/v OVA或盐水(气溶胶，第21-24天)激发以及用PBS激发持续16h以及用PBS(i.t.组1和2)或聚肌苷-聚胞苷酸(聚I:C 100μg/动物，i.t.)激发持续16h。在OVA激发后24h，收集BALF。

图12：纳米LOU064的优选的粒度分布。

图13：在稳态脾脏BTK占用率的模拟。

图14：(A)在稳态24小时内的BTK谷占用率。图以点显示中值预测并且垂直线显示95％预测区间。(B)在稳态24小时内的平均BTK占用率。图以点显示中值预测并且垂直线显示95％预测区间。

发明内容

本发明所基于的问题是提供了对IgE驱动的过敏反应(例如食物、药物过敏或毒液过敏反应)，特定地IgE驱动的对一种或多种过敏原(例如食物过敏原)的过敏反应，并且更特别地例如IgE驱动的过敏性反应的安全且有效的治疗或安全且有效的预防。特别地，本发明的目的是提供对IgE驱动的食物过敏反应(例如过敏性反应)安全且有效的长期治疗或预防。

因此，本发明涉及用于在治疗和/或预防IgE驱动的过敏反应(例如食物、药物、或毒液过敏反应)，更特别地食物过敏反应中使用的BTK抑制剂，例如可逆的或不可逆的BTK抑制剂。特别地，本发明涉及治疗和/或预防IgE驱动的过敏反应(例如食物、药物或毒液过敏反应)，更特别地食物过敏反应的安全且适于长期使用(即长时间使用)的选择性BTK抑制剂。特别地，可用于本发明的是对其他结构上相似的Tec家族激酶(例如BMX、ITK和TXK)具有选择性的BTK抑制剂。更特别地，可用于本发明的是对BTK而非tec(例如至少10倍、至少20倍、至少30倍的BTK/Tec选择性)具有选择性的BTK抑制剂。

本发明的另一目的是提供对IgE驱动的过敏反应(例如食物、药物、或毒液过敏反应)，更特别地食物过敏反应的改善的治疗和/或预防。本发明的一个方面是提供对IgE驱动的(例如由一种食物过敏原或多种食物过敏原的混合物诱导的)过敏性反应的改善的预防。例如，本发明的目的是提供对IgE驱动的过敏的治疗或预防，该治疗或预防比用其他BTK抑制剂(例如较少选择性BTK抑制剂)的治疗更有效和/或更安全，特别是比用阿卡替尼或依鲁替尼的治疗更有效和/或安全的治疗。本发明的目的还是提供对IgE驱动的过敏反应，特别地食物过敏反应的治疗和/或预防，该治疗和/或预防比用抗IgE单克隆疗法的治疗更有效、更安全和/或更方便。特别地，本发明的目的是提供对IgE驱动的过敏反应的治疗和/或预防，与抗IgE单克隆疗法(起效时间需要8-12周)相比，该治疗和/或预防具有更快的起效时间(例如少于4周、少于2周或少于一周)，并且提供在家更方便施用的疗法，并且不需要使用医疗保健环境。

因此，本文披露了预防或治疗IgE驱动的过敏反应(例如食物、药物、或毒液过敏反应，例如过敏性反应)的方法，更特别地预防或治疗IgE驱动的对一种或多种食物过敏原(例如花生、坚果、奶、小麦、大豆、蛋、芝麻、鱼和贝类或其混合物)的过敏反应的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的LOU064。

本发明的另一方面涉及用于治疗或预防IgE驱动的对一种或多种过敏原(例如食物过敏原例如花生、坚果、奶、小麦、大豆、蛋、芝麻、鱼和贝类或其混合物)的食物过敏反应，优选地预防IgE驱动的对一种或多种过敏原的食物过敏反应的不可逆的BTK抑制剂(例如LOU064或其药学上可接受的盐)的用途。

本发明的另外的主题是一种制造用于上述治疗的药物的方法。

分别单独或组合概述于以下实施例E1-E39中的本发明的另外的方面、有利特征和优选的实施例有助于解决本发明的目的：

E1.一种在有需要的受试者中治疗或预防IgE驱动的对一种或多种过敏原(例如药物、毒液或食物过敏原)的过敏反应的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的选择性BTK抑制剂，例如LOU064。

E2.根据E1所述的方法，其中一种或多种过敏原包含或是食物过敏原。

E3.根据E2所述的方法，其中食物过敏原选自花生、坚果、奶、小麦、蛋、大豆、芝麻、鱼和贝类，特别地花生。

E4.根据E1、E2或E3所述的方法，其中LOU064的治疗有效剂量是每日约20mg至约200mg。

E5.根据E4所述的方法，其中LOU064的治疗有效剂量是每日两次约10mg至每日两次约100mg。

E6.根据E5所述的方法，其中LOU064的治疗有效剂量是每日两次约10mg。

E7.根据E5所述的方法，其中LOU064的治疗有效剂量是每日两次约25mg。

E8.根据E5所述的方法，其中LOU064的治疗有效剂量是每日两次约100mg。

E9.根据E1-E8中任一项所述的方法，其中短期施用LOU064，例如少于6个月，优选地少于3个月或少于1个月。

E10.根据E9所述的方法，其中在长达18周内施用LOU064，例如在4、10、12、16或18周内。

E11.根据E1至E8中任一项所述的方法，其中长期施用LOU064，例如超过6个月，例如一年，优选地超过一年。

E12.根据E1-E11中任一项所述的方法，其中LOU064作为单一疗法施用。

E13.根据E1-E12中任一项所述的方法，其中LOU064不与CYP3A的强抑制剂，例如CYP3A4的强抑制剂伴随施用。

E14.根据E1-E11和E13中任一项所述的方法，其中将LOU064与治疗剂共同施用。

E15.根据E14所述的方法，其中将LOU064与皮质类固醇和/或免疫抑制剂(例如吸入皮质类固醇)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、短效β激动剂(SABA)或长效β激动剂(LABA)共同施用。

E16.根据权利要求E1-E11和E13中任一项所述的方法，其中将LOU064与口服免疫疗法(OIT)、舌下免疫疗法(SLIT)、皮肤免疫疗法(EPIT)，优选地OIT共同施用。

E17.根据E16所述的方法，其中LOU064是对口服免疫疗法(OIT)、舌下免疫疗法(SLIT)、皮肤免疫疗法(EPIT)，优选地OIT的辅助药物。

E18.根据E16或E17所述的方法，其中所述口服免疫疗法是花生蛋白质(例如Palforzia)。

E19.根据E16至E18中任一项所述的方法，其中在施用口服免疫疗法之前至少2天(例如至少2-14天)开始施用LOU064。

E20.根据E19所述的方法，其中在免疫疗法治疗的递增阶段期间施用LOU064。

E21.根据E1-E20中任一项所述的方法，其中所述方法预防IgE驱动的过敏反应。

E22.一种根据E1至E21中任一项所述的用于预防在意外暴露于任何过敏原或其混合物(例如食物过敏原)后的过敏性反应的方法。

E23.根据E21或E22所述的方法，其中在治疗最少2天后(例如在2-14天后，优选地在2-7天后)，LOU064实现最大的预防。

E24.根据E1-E23中任一项所述的方法，其中所述患者根据以下标准的一个或多个进行选择：

(a)男性和女性患者，2岁或以上(例如2至5岁、或6至11岁、12-17岁或18-55岁)；

(b)有对食物，包括但不限于花生、坚果、小麦、蛋、奶、大豆、鱼和贝类，过敏的病史记录；

(c)过敏原特异性IgE呈阳性(例如在筛选时花生sIgE≥6kUA/L)；以及

(d)患者过敏的过敏原皮肤点刺试验呈阳性(例如定义为与阴性对照相比，风团平均直径(最长直径和中点正交直径)≥4mm)。

E25.根据E1-E24中任一项所述的方法，其中所述患者是成人患者(18岁及以上)或青少年(12-17岁)。

E26.根据E1-E24中任一项所述的方法，其中所述患者是2至11岁的儿童，例如2至5岁或6至11岁。

E27.根据E1-E26中任一项所述的方法，其中在用LOU064治疗长达4周后(例如在1周后、或在2周后、或在3周后或在4周后)，以下中的至少一个适用：

a.至少90％经治疗的患者在用600mg花生蛋白质的食物激发后没有表现出过敏反应

b.至少90％经治疗的患者在用1000mg花生蛋白质的食物激发后没有表现出过敏反应

c.至少80％经治疗的患者在用3000mg花生蛋白质的食物激发后没有表现出过敏反应。

E28.根据E1-E27中任一项所述的方法，其中所述患者的领域总评分FAQLQ实现从基线降低0.45-0.5。

E29.根据E1-E28中任一项所述的方法，其中所述患者的领域总评分FAIM实现从基线的降低。

E30.根据E1-E29中任一项所述的方法，其中在用600mg过敏原(例如花生过敏原)的双盲安慰剂对照的食物激发中，在经治疗和未经治疗的患者之间观察的应答者比率的差异高于35％，其中所述应答者比率被定义为对600mg口服食物激发不超过轻微的应答。

E31.根据E1-E30中任一项所述的方法，其中在治疗的第12周或第24周，与疗法开始时的基线水平相比，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和脂肪酶的水平变化不超过10％。

E32.根据E1-E31中任一项所述的方法，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含LOU064的纳米颗粒。

E33.根据E1-E32中任一项所述的方法，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含具有通过PCS测量的在约50nm至约750nm之间的平均粒度的LOU064的纳米颗粒。

E34.根据E1-E33中任一项所述的方法，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为2:1的LOU064和粘合剂。

E35.根据E1-E34中任一项所述的方法，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为2:1:0.08的LOU064、粘合剂和表面活性剂。

E36.根据E1至E33中任一项所述的方法，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为1:1的LOU064和粘合剂。

E37.根据E1至E33和E36中任一项所述的方法，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为1:1:0.05的LOU064、粘合剂和表面活性剂。

E38.根据E1-E37中任一项所述的方法，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含LOU064、作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠。

E39.根据E1-E38中任一项所述的方法，其中LOU064是结晶形式的无水游离碱，其特征在于如下x-射线粉末衍射图，当在约25℃的温度和的x-射线波长λ下测量时，所述衍射图包含一个或多个代表性峰，就2θ而言，所述峰选自由以下组成的组：7.8±0.2°2θ、9.2±0.2°2θ、12.0±0.2°2θ、13.6±0.2°2θ、15.6±0.2°2θ、16.0±0.2°2θ、17.8±0.2°2θ、18.3±0.2°2θ、18.7±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、19.9±0.2°2θ、22.1±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、23.9±0.2°2θ、24.8±0.2°2θ、25.2±0.2°2θ、25.5±0.2°2θ、27.2±0.2°2θ和29.6±0.2°2θ。

具体实施方式

定义

如本文所用，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是细胞质酪氨酸激酶，并且是TEC激酶家族的成员。BTK在适应性和先天性免疫系统的选定细胞，包括B细胞、巨噬细胞、肥大细胞/嗜碱性粒细胞和血小板中表达。BTK对于通过Fcε受体(对于IgE为FcεR1)和活化Fcγ受体(对于IgG为FcγR)以及B细胞抗原受体(BCR)和BTK抑制剂进行信号传导都是必不可少的。BTK抑制剂如依鲁替尼已获准用于治疗B细胞恶性肿瘤(Hendriks等人2014)。最近，已证明抑制BTK会导致体外肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化/脱粒的抑制，并在患有IgE介导的过敏患者的皮肤点刺试验中减小风团大小(Smiljkovic等人2017；Regan等人2017；Dispenza等人2018)。因此，抑制BTK是治疗各种自身免疫和慢性炎性疾病的有吸引力的治疗概念，这些疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、慢性荨麻疹、特应性皮炎、哮喘和原发性干燥综合征(Tan等人2013；Whang和Chang 2014)。BTK抑制剂的实例包括非共价、可逆的BTK抑制剂例如非奈替尼以及共价、不可逆的BTK抑制剂例如依伏替尼、托来布替尼、利扎鲁替尼、替卢替尼、布瑞替尼(branebrutinib)、奥布替尼和雷米布鲁替尼(LOU064)。

如本文所用，IgE是指免疫球蛋白E。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其他物质，例如X+Y。

与数值x相关的术语“约”意指例如+/-10％。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1-约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。

如本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，本发明的化合物由于其氨基的存在能够形成酸盐。盐的实例是在WO 2020/234779和WO 2015/079417中披露的那些，将其通过引用特此并入。

如本文所用，术语“多晶型物”是指具有相同的化学组成但是形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。LOU064的结晶形式披露于WO 2020/234779中，将其通过引用特此并入。

关于化合物(例如，LOU064)的术语“施用”用于指通过任何途径，优选地口服施用将该化合物递送至受试者。

如本文所用，本披露的术语“治疗有效量或剂量”的化合物(即，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物)是指本披露的化合物会引起受试者(受试患者)的生物学或医学应答，例如，受试者(受试患者)酶或蛋白质活性的降低或抑制，或改善症状，缓解病症，减慢或延缓疾病进展或预防疾病等的量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于所述患者的物种、体重、年龄、性别和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重性。剂量的频率根据所使用的化合物和待治疗或预防的特定病症而变化。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员将已知的(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第18版，Mack Printing Company[马克出版公司],1990，第1289-1329页)。除了任何常规载体与活性成分均不相容的情况外，考虑其在治疗或药物组合物中的用途。

术语“治疗(treatment或treat)”在本文中定义为向受试者(优选人)或来自受试者的分离的组织或细胞系应用或施用BTK抑制剂(例如LOU064或其药学上可接受的盐)、或包含LOU064或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述受试者患有特定疾病(例如，IgE驱动的食物过敏)、具有与所述疾病(例如，IgE驱动的食物过敏反应)相关的症状、或具有易产生所述疾病的倾向(如果适用)，其中目的是治愈疾病(如果适用)，降低疾病的严重性，减轻、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改善疾病的任何相关症状或易产生疾病的倾向。术语“治疗(treatment或treat)”包括治疗怀疑患有疾病的受试者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的受试者。

如本文所用，术语疾病或障碍(IgE驱动的食物过敏)的“预防(prevention、prevent或preventing)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延缓和/或抑制疾病或障碍(例如抑制IgE驱动的食物过敏反应)的发作或进展。术语“预防”是指在经受对过敏原的过敏反应的患者中减少对所述过敏原的灵敏度(即增加对过敏原的灵敏度的阈值，如通过口服食物激发评估的)。术语包括例如，在口服暴露于已知过敏原(例如食物过敏原)后，将一种或多种食物过敏反应从基线减弱最少80％(例如从基线85％、90％)。术语也包括对可能危及生命的IgE驱动的过敏反应，并且更特别地IgE驱动的过敏性反应的保护。

如本文所用，根据世界过敏组织指南2020将术语“过敏性反应”定义为严重的、危及生命的全身超敏反应，其特征在于具有可能危及生命的气道、呼吸、或血液循环问题的快速发作，并且通常(虽然不总是这样)与皮肤和粘膜变化相关。多种分子可以诱导过敏性反应。这些是以IgE依赖性方式诱导过敏性反应的最常见的蛋白质，或直接活化肥大细胞的分子。IgE介导的过敏性反应通过与过敏原(通常是蛋白质)的相互作用触发，该过敏原与在效应细胞(主要是肥大细胞和嗜碱性粒细胞)表达的过敏原特异性IgE/高-亲和力受体(FcεRI)复合物相互作用。

如本文所用，短语“受试者群体”用于意指一组受试者。

如本文所用，术语“受试者”是指动物。典型地，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，受试者为灵长类。在一个优选的实施例中，所述受试者是人。当指人时，术语“受试者”与“患者”可互换使用。

如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这类受试者是“需要”这种治疗或预防的。

在所披露的方法的一些实施例中，BTK抑制剂(例如LOU064或其药学上可接受的盐)用于治疗患有IgE驱动的对一种或多种过敏原的食物过敏反应的受试者群体。

如本文所定义的，术语“IgE驱动的对一种或多种过敏原的过敏(或过敏反应)”或“IgE介导的过敏(或过敏反应)”是可互换使用的，并且是指例如药物过敏、毒液过敏或食物过敏(或过敏反应)，优选地对食物过敏原(例如花生、坚果、奶、小麦、大豆、蛋、芝麻、鱼和贝类或其混合物)的过敏反应。在一些实施例中，食物过敏还指用于预防(例如在患有确诊的或疑似诊断的IgE驱动的对一种或多种过敏原的食物过敏的成人患者和2岁及以上的儿童患者中)在意外暴露于食物过敏原后的过敏反应(包括过敏性反应)的适应症。术语，“IgE驱动的食物过敏反应”是对食物的不良反应，并且由不受控的2型免疫应答驱动。

在一些实施例中，药物过敏是指用于预防(例如在成人患者和2岁及以上的儿童患者中，例如患有确诊的或疑似诊断的IgE驱动的对一种或多种过敏原的过敏)在暴露于一种或多种药物过敏原后的过敏反应(包括过敏性反应)的适应症。

IgE介导的反应通常分为立即发作的反应(从食物摄取后长达2小时出现)以及立即加晚期(其中立即发作症状随后是持续的或不断发展的症状)。IgE介导的药物或食物相关的反应包括皮肤表现(例如血管水肿、急性荨麻疹)；胃肠道反应(症状可以包括唇、舌和腭瘙痒和肿胀，喉水肿，恶心，腹部痉挛，呕吐和腹泻)；呼吸反应(例如过敏鼻结膜炎和支气管收缩)；全身反应(迅速进展的过敏性反应，通常与胃肠(GI)或呼吸症状组合的以及包括心血管虚脱的多个器官系统反应)。

对使用BTK抑制剂(例如LOU064或其药学上可接受的盐)的疗法的无应答者被定义为未能实现至少80％其基线的改善的或其症状恶化的受试者。对使用LOU064或其药学上可接受的盐的疗法的应答者被定义为实现最少80％基线的改善的那些受试者。

术语“口服免疫疗法”或“OIT”是患有过敏的患者在数月内逐渐消耗增加数量的对其有过敏的过敏原(例如食物过敏原)，为了引起对所述过敏原更安全的免疫应答并且诱导某些水平的脱敏的疗法。OIT疗法由以下2个阶段组成：1.由缓慢增加过敏原的量组成的递增阶段-该阶段可能需要数月；以及2.患者保持相同剂量的维持期。遗憾的是，递增阶段显示严重的过敏反应(包括过敏性反应)的风险。可达到维持剂量的患者只要接受OIT，通常就免受由于意外暴露而引起的反应。

术语“舌下免疫疗法”或SLIT是另一种形式的过敏免疫疗法，其涉及通常每日在舌下施用过敏原。目前，FDA批准的SLIT的唯一形式是豚草属、北方牧草像梯牧草和尘螨的片剂。将片剂放在舌下持续一至两分钟，并然后当他们溶解时吞服。过程从每周三天重复到每天。片剂将增加对花粉的耐受并且随时间降低症状。为了持续有效，治疗可能需要三年或更久。目前过敏片剂仅对豚草属和草坪花粉是可用的。

术语“皮肤免疫疗法”或EPIT是另一种形式或过敏原免疫疗法，其包括通过重复应用将过敏原递送至皮肤。EPIT使用贴剂并且旨在通过对皮肤连续的(和持续的)过敏原暴露开发持续的致敏或耐受。

如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”或“选择性预防”是指向患有特定疾病(例如已知或疑似患有对某些食物过敏原的过敏反应的患者)的患者提供治疗或预防，其中此患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，该患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。通过“选择”、“选择性治疗”和“选择性施用”，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者施用治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向患有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。在一些实施例中，根据已知对暴露于食物过敏原的过敏反应选择患者进行治疗。

如本文所用的术语“药物组合物”是指通过使用或混合或组合一种以上活性成分得到的产品。应当理解，如本文所用的药物组合物包括活性成分的固定和非固定组合两者。术语“固定组合”是指将活性成分(例如具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物)以及一种或多种组合伴侣，作为单一实体或剂型同时施用于患者。在这种情况下，所述术语是指一个单位剂型(例如胶囊、片剂或小袋)中的固定剂量组合。术语“非固定组合”或“套装试剂盒(kit of parts)”均表示所述活性成分，例如本披露的化合物和一种或多种组合伴侣和/或一种或多种助剂，作为单独实体同时、同步或无特定时间限制地顺序施用或独立地共同施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平，尤其是在这些时间间隔允许组合伴侣显示出协作作用(例如累加或协同作用)的有效剂量的情况下。术语“非固定组合”也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。因此，术语“非固定组合”特别定义了在本文中描述的化合物可以彼此独立地(即同时或在不同时间点)给药的意义上的施用、使用、组合物或配制品。应当理解的是，术语“非固定组合”也涵盖单一药剂(例如LOU064或其药学上可接受的盐或其多晶型物)与一种或多种固定组合产品一起使用，其中每种独立配制品具有不同量的所述活性成分。应当进一步理解，本文所述的组合产品以及术语“非固定组合”涵盖活性成分(包括本文所述的化合物)，其中所述组合伴侣以完全分开、也独立于彼此销售的药物剂型或药物配制品施用。在包装(如传单等)或提供给医师和/或医务人员的其他信息中提供或可能提供使用所述非固定组合的使用说明。然后可以同时或按时间顺序交错施用所述独立配制品或所述配制品、产品或组合物的各部分，即套装试剂盒的各个部分可以分别在不同的时间点施用和/或套装试剂盒的任何部分以相同或不同的时间间隔施用。特别地，所选择的给药时间间隔使得组合使用这些部分对所治疗的疾病的影响大于/超过单独使用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物所获得的影响；因此，本文所述药物组合中使用的化合物具有联合活性。可以改变或调节具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物的总量与要作为药物组合施用的第二种药剂的比率，以便更好地满足要治疗的特定患者亚群的需要或单个患者的需要，这些需要可能是由于，例如患者的年龄、性别、体重等。

如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将本文所述的一种或多种化合物与所选择的组合伴侣一起施用于有需要的单个受试者(例如患者或受试者)，并且旨在包括其中这些化合物不一定通过相同的施用途径施用和/或同时施用的治疗方案。

术语“辅助药物”或“辅助药物疗法”或“佐剂疗法”是除了主要或初始疗法之外提供最大化有效性以及改善安全性的疗法。在本发明的上下文中，辅助药物疗法是除了口服免疫疗法(OIT)的主要疗法之外BTK抑制剂(例如LOU064)的使用。例如，为了预防在递增阶段期间的过敏反应和/或过敏性反应，在主要治疗(例如OIT)之前以及在OIT的递增阶段期间给予辅助药物疗法(即BTK抑制剂或LOU064)。

LOU064

LOU064(＝N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺，INN：雷米布鲁替尼)作为候选药物披露于WO 2015/079417 A1用于布鲁顿氏酪氨酸激酶的选择性抑制。该化合物是强效、高选择性、不可逆的共价BTK抑制剂。由于与BTK的无活性构象结合，LOU064表现出精确的激酶选择性并且因此减少激酶脱靶结合，并且由于共价抑制，化合物在没有对延长且高全身性化合物暴露的需求下表现出强效且持续的药效学影响(Angst,D.等人，Discovery of LOU064(Remibrutinib),a Potent and Highly Selective Covalent Inhibitor of Bruton'sTyrosine Kinase[LOU064(雷米布鲁替尼)的发现，强效且高选择性的共价布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂],J Med Chem.[药物化学杂志]2020年5月28日；63(10):5102-5118)。

用于在本发明的方法中使用的LOU064是游离碱，如通过式(I)表示的：

在其他实施例中，N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺是无水结晶形式A的游离碱，如在WO 2020/234779(实例1)中披露的，将其通过引用特此并入。

先前已经建议用于治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)(WO 2020/234782A1)和干燥综合征(SjS)(WO 2020/234781 A1)的LOU064目前正在SjS(2期)；CSU和MS(3期)的临床研究中测试。

在WO 2020/234782 A1中，通常建议b.i.d.施用10mg、25mg和100mg的剂量以达到在CSU中的最大功效。

在一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，评估雷米布鲁替尼在12周内对H₁抗组胺药控制不充分且患有至少中度活动性CSU的患者的功效和安全性，患者接受雷米布鲁替尼10mg q.d.(每日一次)、35mg q.d.、100mg q.d.、10mg b.i.d.(每日两次)、25mgb.i.d.、100mg b.i.d.或安慰剂(1:1:1:1:1:1:1比率)。发现25mg b.i.d.方案特别有效。

已报道血液和/或组织中的BTK占用率是临床研究(例如CSU和SjS研究)所选剂量的合适的生物标志物(WO 2020/234782和WO 2020/234781)。

此外，已报道在雌性大鼠的血液和各种组织中BTK占用率和BTK占用的持续时间是不同的(WO 2020/234781)。

在不同组织的BTK占用率与功效和不同适应症中最佳剂量选择相关。然而，目前还没有与由食物过敏触发的多种过敏反应相关的所有组织的一致的全貌，并且因此需要渗透一个或多个组织用于治疗或预防IgE驱动的食物过敏反应。如在大鼠中报道的，血液和各种组织中BTK占用率和BTK占用半衰期是不同的。

此外，BTK占用半衰期取决于转换率(细胞中BTK蛋白质再生的能力)。此类转换率在每个组织中是不同的，并且是物种特异性的。BTK占用率进一步取决于化合物的PK/PD特性，这些特性也取决于物种。

因此，使用CSU剂量或任何披露用于其他适应症的剂量不能预期口服食物激发的临床应答。

用于在本发明的方法中使用的药物组合物

当与药学上可接受的载体组合时，BTK抑制剂，即具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或其多晶型物，可以用作药物组合物。除了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物之外，这种组合物还可包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域已知的其他材料。所述载体的特征取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包括抗炎剂或止痒剂。此类另外的因子和/或药剂可以包括在所述药物组合物中以与具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物产生协同作用，或最小化由具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物引起的副作用。在优选的实施例中，用于所披露的方法中使用的药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其多晶型物，其剂量为约10mg、约20mg、约25mg、约50mg或约100mg，优选地约25mg、约50mg或约100mg。

用于经口施用的合适的组合物包括有效量的呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的本发明的化合物。旨在用于口服使用的组合物根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂，以便提供药学上精致和可口的制剂。片剂可以含有与适用于制造片剂的非毒性、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未包衣的或通过已知技术进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的配制品可以被呈现为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或被呈现为其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。

用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制备。在一个实施例中，所述药物组合物提供用于口服施用。例如，所述药物组合物是包含活性成分及以下项的片剂或明胶胶囊：

a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含

c)粘合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话

d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或

e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。

因此，用于在本发明的方法中使用的药物组合物包含LOU064和一种或多种药学上可接受的载体，这些载体各自独立地选自填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、和助流剂。

在另一实施例中，适合的药物组合物，LOU064可以任何药学上可接受的形式存在。可以优选的是，药物组合物呈片剂或胶囊形式。片剂可根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。还可以优选的是包括在药物配制品/组合物中的LOU064是纳米或微米颗粒。

如果LOU064在药物配制品中以纳米颗粒的形式存在，则平均粒度可以小于1000nm。优选地，LOU064的平均粒度可以小于500nm，更优选地小于250nm。

在优选的实施例中，LOU064的平均粒度可以在约50nm和约1000nm之间、或在约50nm和约750nm之间、或在约60nm和约500nm之间、或在约70nm和约350nm之间、或在约100nm和约170nm之间，更优选地，LOU064的平均粒度可以在约100nm和约350nm之间、或在约110nm和约200nm之间、或在约120nm和约180nm之间或在约120nm和约160nm之间，优选地LOU064的平均粒度可以是约150nm至约200nm。

如果LOU064在药物配制品中以纳米颗粒的形式存在，则口服施用优选地以约50mg至约150mg的剂量每日两次，更优选地以约100mg的剂量每日两次。

如果LOU064在药物配制品中以微米颗粒的形式存在，则平均粒度可以是1-5μm或者优选地1.0-1.5μm。优选地，LOU064的平均粒度可以是1.1至1.3μm。

如果LOU064在药物配制品中以微米颗粒的形式存在，则口服施用优选地以约100mg至约300mg的剂量每日两次，例如以约100mg的剂量每日两次。

在优选的实施例中，多分散指数(PI)在0.01和0.5之间，更优选地在0.1和0.2之间，特别地0.12-0.14。优选的粒度分布示于图12。

上述平均粒度是强度加权的。平均粒度可以通过动态光散射确定。优选地，平均粒度是通过光子相关光谱法(PCS)确定的。特别地，可以使用来自英国马尔文帕纳科有限责任公司(Malvern Panalytical Ltd.)的设备“Zetasizer Nano ZS”7.13版用于确定平均粒度。

优选地，在纯化水(1:10)中使用0.1mM NaCl溶液作为湿分散方法进行测量，其中衰减指数是2-9，特别地5。优选地在25℃进行测量。测量系统的另外优选的设置如下：

比色皿：一次性定量比色杯

计数速率(kcPs)：315

持续时间：60sec

测量位置(mm)：4.65。

在本发明的一个实施例中，LOU064组合物按照常规程序配制成适用于人类口服施用的药物组合物。通常，用于口服施用的组合物是胶囊剂或片剂。

在一个实施例中，LOU064的配制品可以根据在美国申请号63/141558或其家族成员(例如WO 2022/162513)中披露的配制品进行配制，该申请通过引用并入本文。

根据本发明，口服施用的合适的药物组合物包含LOU064和粘合剂。

合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、虫胶、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙二醇-丙二醇共聚物或其混合物。优选地，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

LOU064和粘合剂的重量比可以是约3:1至约1:3；例如约3:1，约2:1，约1:1，优选地LOU064和粘合剂的重量比是约2:1或约1:1。

优选地，口服施用的合适的药物组合物包含LOU064、粘合剂和表面活性剂。

合适的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钾、十二烷基硫酸铵、十二烷基醚硫酸钠、聚山梨醇酯、全氟丁烷磺酸盐、磺基琥珀酸二辛酯或其混合物。优选地，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。

LOU064、粘合剂和表面活性剂的重量比是约2:1:0.5，或约2:1:0.1，或约2:1:0.08，或约2:1:0.05，或约2:1:0.04，或约2:1:0.03，或约2:1:0.02。优选地，LOU064、粘合剂和表面活性剂的重量比是约2:1:0.08或约1:1:0.05。

在特别优选的实施例中，口服施用的合适的药物组合物包含LOU064、粘合剂和表面活性剂，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)，并且表面活性剂是十二烷基硫酸钠(SLS)，并且其中LOU064、共聚维酮和SLS的重量比是约2:1:0.08。另外特别优选的是LOU064在该药物组合物中以纳米颗粒的形式存在，优选地具有通过PCS测量的在约100nm和约200nm之间的平均粒度。

使用LOU064或其药学上可接受的盐或其结晶形式进行治疗或预防的方法。

披露了用于在有需要的受试者中预防、治疗或缓和IgE驱动的对一种或多种过敏原(例如毒液、药物或食物(例如花生))的过敏反应的病程的方法和BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如化合物具有式(I)(即LOU064)或其药学上可接受的盐或其多晶型物)，本文包含向受试者施用治疗有效剂量的LOU064或其药学上可接受的盐。在该实施例的一方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中预防IgE驱动的对一种或多种过敏原(例如花生)的食物过敏反应的LOU064或其药学上可接受的盐，其包含向受试者施用治疗有效剂量的LOU064或其药学上可接受的盐。如上所述，可以将用于在披露的方法中使用的LOU064并入药物组合物，并且体内施用以治疗毒液、药物或食物过敏患者(即人类患者)。

例如，IgE驱动的对一种或多种过敏原的食物过敏反应是食物过敏反应，例如花生过敏反应。

在又另一实例中，IgE驱动的对一种或多种过敏原的食物过敏反应疾病或障碍是指对花生、坚果、奶、小麦、大豆、蛋、芝麻、鱼或贝类的过敏反应。

在另一实施例中，受试者受食物过敏(例如花生过敏)的影响。

在首次人体研究的多个递增剂量(MAD)研究部分中，在健康特应性受试者中通过皮肤点刺试验(SPT)评估了LOU064抑制定义的过敏原应答的能力。在任何给药(基线)之前以及在首次剂量后和在11天的每日一次给药后的不同时间点进行具有7个过敏原(草坪花粉混合、桦树花粉、赤杨树花粉、榛树花粉、屋尘螨、猫毛和马毛)的SPT。研究证明了剂量高达100mg时，风团大小呈剂量依赖性减少。超过100mg的剂量依赖性趋势不明显，尽管在最高试验的剂量(600mg q.d.)下观察到最高减少。通过所有试验，参与者显示了在大于或等于100mg qd的剂量下，风团大小平均减少3mm。(Kaul等人Clin.Transl.Sci.[转化科学]2021；14(5)，第1756-1768页)

在首次人体研究期间，用LOU064也证明了FcεR1介导的嗜碱性粒细胞活化的剂量依赖性抑制。在LOU064的单个递增剂量(SAD)下，如通过CD63所测量的，离体血液嗜碱性粒细胞活化在60mg剂量下几乎完全被抑制(>89％)，而在较高剂量下给药24h后达到接近100％的抑制。大于或等于100mg的剂量证明了几乎完全抑制。相比之下，其他嗜碱性粒细胞活化标志物(CD203c+)显示了在200mg队列中在8h时高达79.4％的抑制。在多个递增剂量(MAD)下，在整个治疗期间(第1-12天)以及几天后，通过CD63表达测量的血液嗜碱性粒细胞活化实现完全抑制，其中LOU064的每日剂量大于或等于50mg。在给药的最后一天，通过CD63的水平抑制是80％，其中最低试验的剂量为10mg.q.d.(一天一次)；在任何较高的剂量下，这种抑制也越强。在给药的最后一天，在大于或等于100mg q.d.的剂量下，用CD63标志物观察的剂量依赖性抑制达到大于97％谷值抑制。在400mg q.d.和200mg b.i.d的剂量下，对CD203c+嗜碱性粒细胞的抑制最高，分别为63％和67％。(Kaul等人Clin.Transl.Sci.[转化科学]2021；14(5)，第1756-1768页)

另外，我们证明了在卵清蛋白诱导的过敏性反应小鼠模型(实例3)中，用LOU064(10mg/Kg，30mg/kg)治疗显著降低了涉及肺过敏性反应的细胞(嗜酸性细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的数量。根据那些结果以及根据动物与人之间的转换模型(Journal of basic and clinical pharmacy[基础和临床药学杂志]7(2),27-31)，对于30mg/kg计算的人等效剂量(HED)相当于对70kg人的约170mg，以及对于10mg/Kg的最低有效量计算的人等效剂量(HED)相当于对70kg人的约56mg(Nair,A.B.,和Jacob,S.(2016))。

最后，根据人中脾脏BTK占用率的内部预测模型(实例7)，b.i.d.给药证明比以相同剂量的QD给药更有效，以实现更高的BTK占用率(图13)。因此，25mg b.i.d的LOU064的剂量是最低的人有效量，并且100mg b.i.d.的剂量也证明了在人中是有效的。

适当的剂量将根据例如LOU064的特定的药学上可接受的盐、LOU064的特定的多态性形式、宿主、施用方式、药物组合物、以及所治疗病症的性质和严重性、以及受试者所经历的先前治疗的性质而变化。

在优选的实施例中，不考虑体重、性别、年龄或种族，都可以施用LOU064。例如，优选的是体重为60kg的35岁女性接受与体重为90kg的50岁男性相同的剂量。特别地，体重、性别、年龄或种族对LOU064的药代动力学没有临床意义的影响。

最终，主治医疗保健提供者将决定用于治疗每个单独受试者的LOU064的量。在一些实施例中，主治医疗保健提供者可以施用低剂量的LOU064并观察患者的应答。

在本披露的一个实施例中，将LOU064或其药学上可接受的盐以每日约20mg至约200mg的剂量口服施用。

在另一实施例中，将LOU064或其药学上可接受的盐以约25mg、或约50mg、或约75mg、或约100mg的剂量每日施用。在该实施例的一方面，将LOU064以约25mg QD(一天一次)、或约50mg QD、或约75mg QD、或约100mg QD的剂量施用。

在本披露的一个实施例中，将LOU064或其药学上可接受的盐以约10mg每日两次至约100mg每日两次、例如约10mg每日两次(B.I.D)、约25mg B.I.D、约50mg B.I.D或约100mgB.I.D的剂量口服施用。

在另一实施例中，将LOU064以约10mg的剂量每日两次口服施用。

在另一实施例中，将LOU064以约25mg的剂量每日两次口服施用。

在另一实施例中，将LOU064以约50mg的剂量每日两次口服施用。

在另一实施例中，将LOU064以约75mg的剂量每日两次口服施用。

在另一实施例中，将LOU064以约100mg的剂量每日两次口服施用。

使用本披露的药物组合物的疗法的持续时间将根据待治疗的疾病或障碍的严重性以及每个单独受试者的病症和个人应答而变化。在一些实施例中，向受试者短期施用LOU064，例如长达4周、例如长达6周、例如长达8周、例如长达10周、例如长达12周。例如，如上文所定义的，可以将LOU064例如在短期基础上施用，为了预防在商务旅行和/或假期期间严重的食物过敏反应，以及任何其他不能很好控制避开触发物、暴露于过敏原的情况。

在一些实施例中，在暴露于过敏原(例如食物过敏原)的潜在风险之前至少2天施用LOU064。在另一实施例中，在暴露于过敏原(例如食物过敏原)的潜在风险之前的至少一个周内，例如在1周前、在2周前、在3周前或在4周前施用LOU064。LOU064相对于抗IgE疗法的优点是快速的起效时间以达到对过敏反应的最大保护/预防。

在一些其他实施例中，向受试者长期施用LOU064(例如在总持续时间无限制使用LOU064，只要疾病存在就可以使用)，例如至少6个月，例如至少10个月，例如一年，例如持续超过1年、2年、3年、4年、10年。LOU064或其药学上可接受的盐可能使用长达2年、5年、10年、15年、20年或终生。在一些实施例中，用LOU064的治疗是慢性治疗。

在实践本披露的一些治疗方法或用途中，将治疗有效量的LOU064或其药学上可接受的盐施用于受试者，例如哺乳动物(例如人)。然而应理解的是本披露的方法提供使用LOU064或其盐治疗或预防IgE驱动的食物过敏反应，但这不意味着该疗法必然是单一疗法。

在本发明的一方面，BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)作为单一疗法施用于受试者。

在本发明的另一方面，BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)作为组合疗法施用于受试者。

实际上，如果选择受试者用LOU064进行治疗，那么该LOU064可以根据本披露的方法与其他药剂和疗法组合施用以治疗受涉及IgE的疾病或障碍影响的受试者，例如与至少一种另外的治疗剂，例如像抗IgE抗体(例如奥马珠单抗或利格珠单抗)、皮质类固醇或免疫抑制剂，例如全身性皮质类固醇或免疫抑制剂组合施用。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，受试者患有IgE驱动的对一种或多种过敏原的过敏反应，其中该过敏原是药物或食物，例如食物，例如花生。在一些实施例中，受试者也可以患有哮喘和/或荨麻疹，例如，患有选自哮喘、过敏哮喘、鼻炎、变应性鼻炎、荨麻疹和CSU的疾病或障碍。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，受试者患有IgE驱动的对一种或多种过敏原(例如花生、坚果、奶、小麦,大豆、蛋、芝麻、鱼和贝类或其混合物等食物过敏原)的食物过敏反应。

在所披露的用途、方法和试剂盒的其他实施例中，受试者患有IgE驱动的对一种或多种过敏原的食物过敏反应，其中该过敏原是食物，例如花生。

例如，当待治疗的受试者为过敏受试者时，或当该受试者还受另一种选自哮喘、荨麻疹和鼻炎，例如选自过敏性哮喘、CSU、和过敏性鼻炎的疾病或障碍的影响时，情况可能是这样。

当与一种或多种另外的药剂共同施用时，LOU064或其药学上可接受的盐可以与其他药剂同时施用或顺序施用。如果顺序施用，则主治医师决定将LOU064或其药学上可接受盐与其他药剂组合施用的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。

在治疗本文所披露的涉及IgE的疾病或障碍期间，各种疗法可以有益地与所披露的LOU064组合。此类疗法包括例如抗IgE抗体(例如奥马珠单抗、利格珠单抗)、皮质类固醇(例如，吸入或全身性皮质类固醇)、免疫抑制剂、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、短效β激动剂(SABA)或长效β激动剂(LABA)。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，LOU064或其药学上可接受的盐可以作为首次治疗开处方或添加到任何标准的护理药物中。

在另一实施例中，LOU064或药学上可接受的盐可以根据本披露的方法与其他药剂和疗法组合施用以治疗IgE驱动的食物过敏反应。

在一个实施例中，将LOU064或其药学上可接受的盐与口服免疫疗法(OIT)、舌下免疫疗法(SLIT)、皮肤免疫疗法(EPIT)，优选地OIT一起施用。在该实施例的一方面，LOU064作为OIT的辅助药物疗法施用。

口服免疫疗法(OIT)是对食物过敏的潜在治疗，该疗法涉及在医疗监督下逐渐增加给予的食物过敏原的量。此类程序导致对过敏原的脱敏。OIT疗法是昂贵且费力的，因为这些患者由于可能有危及生命的反应的风险通常需要住院治疗。

在一个实施例中，当根据本披露的方法施用时，BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)降低了OIT、SLIT、EPIT，优选地OIT相关的副作用(例如严重全身反应等过敏反应，例如过敏性反应)的频率和严重性。

在另一实施例中，当根据本披露的方法施用时，BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)缩短了OIT上升滴定(即OIT的递增阶段)，例如能够使更多患者成功完成OIT。

在一个实施例中，将BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)作为用花生蛋白质的OIT疗法的辅助药物疗法施用。

迄今为止，目前单个批准的OIT产品在Palforzia^TM中减轻了花生过敏患者的过敏反应。因此，BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)可以根据本披露的方法作为对花生蛋白质(例如Palforzia^TM)的辅助药物施用。

在一个实施例中，在施用口服免疫疗法之前至少2天、或至少1周(7天)、或至少2周(14天)开始施用根据本文所述的方法使用的BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)。在该实施例的一方面，根据本文所述的方法使用的BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，优选地LOU064)在免疫疗法治疗的递增阶段的时长期间进一步施用，随后在OIT维持阶段开始时中止LOU064。

患者选择

在一个实施例中，患者是成人(18岁及以上)

在另一实施例中，患者是青少年(12-17岁)

在又另一实施例中，患者是儿童患者(2-11岁或6-11岁)

在本发明的另一实施例中，根据以下标准选择接受BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)用于治疗或预防IgE驱动的食物过敏反应的患者：

a)男性和女性患者，2岁或以上(例如2至5岁、或6至11岁、12-17岁或18-55岁)；

b)有对食物(包括但不限于花生、坚果、小麦、蛋、奶、大豆、鱼和贝类)过敏的病史记录；

c)过敏原特异性IgE呈阳性(例如在筛选时花生sIgE≥6kUA/L)；

d)患者过敏的过敏原皮肤点刺试验呈阳性(例如定义为与阴性对照相比，风团平均直径(最长直径和中点正交直径)≥4mm)。

在先前实施例的一方面，接受LOU064或其药学上可接受的盐的患者不是患有不受控的哮喘(定义为具有以下标准中的一个)的患者：

-在首次筛选访视时，FEV1<80％的患者预测的正常值

-在筛选访视之前12个月内，一次对于哮喘的住院治疗。

功效

在一个实施例中，本发明涉及在本文所述的所有方法中使用的BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)，其中该BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)在治疗第x周时实现预防。在该实施例的一方面，预防定义为从基线最少降低80％(例如从基线最少降低85％或最少降低90％)。

在一个实施例中，本发明涉及在本文所述的方法中使用的BTK抑制剂(例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064)，其中在用LOU064治疗长达4周后(例如在1周后、或在2周后、或在3周后或在4周后)，以下中的至少一个适用：

-至少90％经治疗的患者在用600mg食物过敏原(例如用600mg花生蛋白质)的食物激发后没有表现出过敏反应

-至少90％经治疗的患者在用1000mg食物过敏原(例如用1000mg花生蛋白质)的食物激发后没有表现出过敏反应

-至少80％经治疗的患者在用3000mg食物过敏原(例如用3000mg花生蛋白质)的食物激发后没有表现出过敏反应

在另一实施例中，本发明涉及在本文所述的方法中使用的LOU064，其中患者的领域总评分FAQLQ实现从基线降低0.45至0.5。

FALQLQ(食物过敏生活质量问卷)是用于患有食物过敏的患者的疾病特异性健康相关的生活质量(HRQoL)问卷。它们已经被开发的和验证，包括成人表(AF)、儿童表(CF)、和青少年表(TF)和2个由食物过敏儿童(父母表PF和父母表青少年PFT)的父母完成的表。这些表是测量食物过敏对HRQoL(健康相关的生活质量)的影响的可靠且有效的工具。更特别地，食物过敏生活质量问卷(FAQLQ)评估食物过敏对参与者的HRQoL(即，由意外暴露的风险、情绪影响、避开过敏原和饮食限制组成的领域)的影响。FAQLQ-儿童表(8-12岁)(Flokstra-deBlok BM等人(2009)Clinical.Exp.Allergy[临床与实验过敏]；39:(1)127-37)、FAQLQ-青少年表(13-17岁)(Flokstra-de Block BM等人(2008)J.Allergy Clinical Immunology[过敏与临床免疫学杂志]；122:139-44,144.e1-2)和FAQLQ-成人表(≥18岁)(Flokstra-deBlok BM等人(2009)过敏；64(8):1209-17)是自我施用的、经验证的食物过敏特异性HRQoL问卷。FAQLQ-父母的表(FAQLQ-PF)是由患有食物过敏的0-12岁儿童的父母完成的(DunnGalvin等人(2008),Clin Exp Allergy[临床与实验过敏],40(2010),476-485)。

项目和领域的数量随施用的FAQLQ工具而变化。每个问题以从1至7(即，HRQoL分别从‘无’至‘最大’损害)的七分量表进行评分。总评分是所有非缺失项目的算术平均值。相似地计算领域评分。

在又另一实施例中，本发明涉及在本发明的方法中使用的LOU064，其中患者的领域总评分FAIM实现从基线的降低。

FAIM(食物过敏独立测量)是用于测量患者对结果的预期的经验证且可靠的工具，并且被开发用于儿童(FAIM-CF)、青少年(FAIM TF)和成人(FAIM AF)。(Flokstra-de Block等人过敏65(5):630-5)。食物过敏独立测量(FAIM)反映参与者的感知到的食物过敏严重性以及食物过敏相关的风险。FAIM包括4个问题，评分也从0至6，其中较高评分表明如果意外摄取过敏原，对不良结果的预期较差(例如严重的反应或死亡)。

在又另一实施例中，本发明涉及在本文所述的方法中使用的LOU064，其中在用600mg过敏原(例如花生过敏原)的双盲安慰剂对照的食物激发中，在经治疗和未经治疗的患者之间观察的应答者比率的差异高于35％，其中所述应答者比率被定义为对600mg口服食物激发不超过轻微的应答。

在另外的实施例中，本发明涉及在本文所述的方法中使用的LOU064，其中患者没有对口服食物激发(例如在接受600mg的剂量的过敏原(例如花生蛋白质)后)的轻微的反应或具有对口服食物激发不超过轻微的反应。根据食物过敏研究协会(CoFAR：Sampson HA等人J.Allergy Clin.Immunol[过敏临床免疫学杂志]；130(6):1260-74)定义轻微的应答，其包括以下中的一个或多个：

·皮肤中-受限的(少数)或局部的荨麻疹、肿胀(例如，轻微唇水肿)皮肤潮红(例如，少数区域的微弱红斑)或轻微瘙痒(例如，偶尔抓痒)

·呼吸-流涕(例如，偶尔抽鼻子或打喷嚏)、鼻塞、偶尔咳嗽、喉咙不适

·GI-轻微腹部不适(包括伴有或不伴有降低的活动性的轻微恶心)，认为是继发于作呕的单独的呕吐

在另一实施例中，本发明涉及在本文所述的方法中使用的LOU064，其中患者没有经历对口服食物激发(例如在接受600mg的剂量的过敏原(例如花生蛋白质)后)的中度或严重的反应。根据食物过敏研究协会(CoFAR：Sampson HA等人J.Allergy Clin.Immunol[过敏临床免疫学杂志]；130(6):1260-74)定义中度的应答，其包括以下中的一个或多个：

·皮肤-全身荨麻疹(例如，许多或广泛的荨麻疹)、肿胀(例如，显著的唇水肿或面部水肿)、导致长时间抓痒的瘙痒，超过红斑或明显红斑的少数区域

·呼吸-不伴有嘶哑的喉咙发紧、持续的咳嗽、不伴有呼吸困难的喘息

·GI-伴有降低的活动性、呕吐的持续的中度腹痛/痉挛/恶心

根据食物过敏研究协会(CoFAR：Sampson HA等人J.Allergy Clin.Immunol[过敏临床免疫学杂志]；130(6):1260-74)定义严重的应答，其包括以下中的一个或多个：

·皮肤-严重的全身性荨麻疹/血管性水肿/红斑

·呼吸-喉水肿、不伴有嘶哑的喉咙发紧、伴有呼吸困难的喘息、喘鸣

·GI-严重的腹痛/痉挛/反复呕吐

·神经-精神状态的变化

·血液循环-临床上显著的低血压

安全性

在I期临床研究中已经证明以高达600mg的单次剂量并且进一步以100mg b.i.d.持续长达18天的LOU064的短期安全性。然而，此时没有关于长期安全性的可用的数据。

考虑到用共价不可逆的BTK抑制剂依伏替尼和托来布替尼观察到的剂量限制的副作用，在II期临床研究中以75mg b.i.d.的剂量的依伏替尼已经显示剂量限制的肝酶升高，并且托来布替尼显示剂量限制的腹泻(Becker A.等人，2019,Clin Transl Sci[转化科学]；13,325-336；Montalban X.等人，2019,N Engl J Med[新英格兰医学杂志]；380(25):2406-17,Smith P.F.等人，2019,ACTRIMS论坛，2019年2月28日，P072)，鼓舞人心的是即使在用LOU064的较高剂量下，也没有看到这些不良事件的发病率有意义的增加。我们已经证明在延长的时间段(长达52周)，即使在100mg b.i.d.的较高的剂量下，LOU064是安全的(实例14)。特别地，在延长的时间段(长达52周)，以100mg b.i.d.的剂量的LOU064不会诱导任何剂量限制的肝酶升高以及其他脱靶影响。因此，LOU064适于长期治疗。

因此，本发明的一个目的是在所述的方法中使用的LOU064，其中到治疗的第12周、第24周或第52周，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和脂肪酶的水平与在疗法开始时的基线水平相比变化不超过10％。

因此，特别令人惊讶的是，与其他BTK抑制剂相比，特别地与阿卡替尼相比，尤其当在延长的时间段维持治疗时，LOU064不仅有效预防IgE驱动的过敏反应(例如食物过敏反应)，而且具有更好的安全性特征。例如，目前批准的主要用于治疗血液恶性肿瘤的BTK抑制剂(依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼)具有已知的安全性阻碍。主要安全性阻碍包括感染，对血小板功能(出血的风险)的影响，以及血细胞减少。一种或多种批准的BTKi的其他安全性担忧包括心律失常(心房纤维性颤动和扑动)以及仅对于依鲁替尼的心力衰竭和高血压。

因此，在本发明的优选的实施例中，在治疗或预防IgE驱动的过敏反应(例如食物过敏反应)中使用的LOU064或其药学上可接受的盐用于长期治疗。术语长期治疗表明LOU064或其药学上可接受的盐在延长的时间段使用。例如，LOU064或其药学上可接受的盐可以安全使用超过6个月、10个月、1年、2年、3年、4年、10年。LOU064或其药学上可接受的盐可能使用长达2年、5年、10年、15年、20年或终生。

在一个实施例中，LOU064不仅有效预防IgE驱动的过敏反应(例如食物过敏反应)，而且具有安全性特征，其包括以下特征中的一个或多个：

-没有临床相关的感染风险的增加，

-没有临床相关的重度出血的增加，

-没有临床相关的肝酶升高；允许这种长期治疗。

当与CYP3A抑制剂，尤其是强CYP3A抑制剂，例如强CYP3A4抑制剂一起施用时，预计LOU064口服药物暴露可能增加几倍。同样，CYP4A(例如CYP3A4)的强诱导剂可以显著减少暴露并且导致LOU064的功效降低。LOU064的这些特性不仅与治疗和/或预防IgE驱动的过敏反应相关，而且用于任何BTK介导的病症。强CYP3A抑制剂或CYP3A诱导剂根据FDA 2020指南定义。因此，强CYP3A抑制剂(例如CYP3A4抑制剂)是与单独施用LOU064相比，与LOU064共同施用导致曲线下面积(AUC)增加超过5倍或清除率降低超过80％的抑制剂。强CYP3A诱导剂(例如强CYP3A4诱导剂)是与单独施用LOU064相比，与LOU064共同施用后AUC降低80％或更多(例如降低85％、90％、95％)的诱导剂。

与强CYP3A抑制剂和/或诱导剂(例如强CYP3A4抑制剂和/或诱导剂)伴随施用可能引起LOU064药物暴露的实质性变化，并且应避免。强CYP3A4抑制剂包括选自以下的药物：波普瑞韦、克拉霉素、可比司他、考尼伐坦、丹诺普韦/利托那韦、地瑞纳韦/利托那韦、埃替拉韦/利托那韦、艾代拉里斯、茚地那韦、茚地那韦/利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、LCL161、洛匹那韦/利托那韦、米贝拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦/利托那韦、特拉匹韦、泰利霉素、替拉那韦/利托那韦、醋竹桃霉素、达塞布韦钠(Viekirapack)或/和伏立康唑。CYP3A4抑制剂还可以含有葡萄柚汁。

因此，在另一优选的实施例中，LOU064不与CYP3A4的强抑制剂和/或诱导剂(例如，如上文所定义的)伴随施用。

进一步发现LOU064可以与口服避孕药(例如炔雌醇或左炔诺孕酮)共同施用且对口服避孕药的暴露和功效没有重大影响。因此，在优选的实施例中，LOU064与口服避孕药共同施用。

在优选的实施例中，在第一剂量的LOU064前未施用术前用药。

作为共价不可逆的BTK抑制剂，LOU064通过BTK的不可逆的抑制起作用，这被从头蛋白质合成所抵消。因此，不希望受任何理论的束缚，据信，虽然在B细胞耗减后B细胞池的重构可能需要几个月的时间，但BTK抑制后B细胞功能的恢复可以在中止后不久实现，特别地在数天内实现。因此，如果需要的话，可以迅速停止该疗法，从而在出现无法预见的情况时，为临床医生和患者提供更容易和更快的反应能力。

在另一实施例中，如果患者将在接下来的12个月内进行化疗，则有利地选择LOU064。

尤其根据COVID-19大流行，B细胞耗减的患者具有更高的感染风险。此外，缺乏完全功能的适应性免疫应答可能导致更严重的病程。

然而，由于LOU064不会导致B细胞池的耗减，因此停止疗法导致完全B细胞功能的快速恢复。这使患者和治疗医生有可能对传染性疾病或疫苗接种需求，特别是用活疫苗和减毒疫苗的疫苗接种作出快速反应。

根据本发明，LOU064可以在感染期间(例如在COVID-19感染期间)施用。因此，LOU064施用可以在感染期间(例如在COVID-19感染期间)继续进行。

优选地，LOU064在患有活动性感染(例如COVID-19)的患者中延迟施用，直到感染消退。

因此，本发明的一个实施例涉及用于治疗或预防IgE驱动的过敏反应(例如食物过敏反应)的LOU064，其中对急性感染或先前感染COVID-19的患者进行治疗。

在另外的实施例中，LOU064治疗在COVID-19感染期间继续进行。

在优选的实施例中，LOU064治疗在COVID-19感染期间中断并且在克服感染后继续进行。

本发明的仍另外的实施例涉及用于治疗或预防IgE驱动的过敏反应(例如食物过敏反应)的LOU064，其中患者在LOU064疗法期间接种疫苗。可替代地，患者可以在LOU064疗法期间接种非活疫苗。在一个实施例中，患者在LOU064疗法期间(例如在LOU064疗法开始后15天)接种四价流感疫苗、PPV-23疫苗或KLH新抗原疫苗。在该实施例的一个方面，接受四价流感疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到了定义为抗血凝素抗体滴度增加>4倍的应答。在该实施例的另一方面，接受PPV-23疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到IgG滴度增加>2倍。在又另一实施例中，接受KLH新抗原疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，达到T细胞依赖的抗体应答，如通过抗KLH IgG和IgM滴度测量的。

本发明的另一实施例涉及用于治疗或预防IgE驱动的过敏反应(例如食物过敏反应)的LOU064，其中LOU064治疗由于疫苗接种被中止，特别地其中LOU064治疗被中止5-10天，例如7或8天，优选地在疫苗接种前6周中止并且在疫苗接种后继续进行，例如在疫苗接种后5-20天、优选地5-10天或更优选地10-15天。在可替代的实施例中，疫苗接种是用活疫苗和/或减毒疫苗的疫苗接种。在该实施例的特定方面，在LOU064治疗中止后(例如LOU064治疗中止后5-10天或7或8天)，患者接种四价流感疫苗、PPV-23疫苗或KLH新抗原疫苗。在该实施例的一个方面，接受四价流感疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到了定义为抗血凝素抗体滴度增加>4倍的应答。在该实施例的另一方面，接受PPV-23疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，与基线相比，达到IgG滴度增加>2倍。在又另一实施例中，接受KLH新抗原疫苗的患者，在疫苗接种后28天时，达到T细胞依赖的抗体应答，如通过抗KLH IgG和IgM滴度测量的。然后，LOU064治疗在疫苗接种后第29天继续开始。

综述

本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外明确说明，否则单数形式包括复数指代物(例如反应可以包括几种反应)。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中引证的所有专利以及出版物均通过引用并入。提供以下实例以便更充分地说明本披露的优选实施例。

这些实例决不应被解释为限制如由所附权利要求书限定的披露的主题的范围。

实例

实例1：小鼠中的被动皮肤过敏性反应(PCA)

在鼠PCA模型中测试LOU064。模型使用8-10周龄的BALB/c小鼠。对于用半抗原特异性IgE进行的被动致敏，在异氟烷麻醉下，小鼠经皮内注射给予在盐水中的20μl抗DNP IgE于右耳并且20μl的盐水于左耳。对于FcεR特异性PCA，给予小鼠低剂量的3ng抗DNP IgE。对于最大PCA，给予小鼠高剂量的25ng抗DNP IgE。将LOU064以5ml/kg体重的体积p.o.施用。在激发前一晚致敏后4小时施用首次剂量。第二天早上，在半抗原激发之前2小时，给予小鼠LOU064的第二次口服剂量。

在第二次剂量后2小时，通过将小鼠放入加热室使它们接受半抗原激发。然后将在PBS稀释的200μl的2％伊文思蓝中的100μg的半抗原DNP-HSA(二硝基苯基-人血清白蛋白)i.v.注射于动物。然后，将小鼠放回到它们的笼中恰好30分钟。三十分钟后，然后用异氟烷麻醉动物，并且使用EDTA涂覆的血液收集管在动物眼眶后进行采血用于分析化合物暴露。然后，通过颈脱位处死小鼠。在左耳和右耳进行6mm钻取活组织检查，并且放入100μl的福尔马林。将皮肤活组织检查样品在80℃下孵育整晚以提取染料。二十四小时后，将80μl的福尔马林溶液转移到透明平底96孔板，并且在620nm处读取光吸收。通过右耳(IgE)减去左耳(盐水)进行分析以确定有多少染料被释放至活组织检查的皮肤组织中。通过ANOVA确定统计学显著性。去除脾脏用于BTK占用率分析。

血液水平的分析：如指示的采集血液样品并且进行化合物测量。向血液样品中掺入与乙腈(4个体积)混合的结构上相似的内标，并且在约4000rpm(4℃)下离心。然后将上清液转移到微量滴定板中。将每个样品的等分试样注射至LC-MS/MS系统用于确定亲本分子的浓度。

对于低剂量IgE致敏，在第二次化合物剂量后2.5小时，小鼠血液中显示的LOU064的浓度显示在表1中。

表1血液中LOU064的浓度

剂量(mg/Kg)	浓度(nM)均值±SD(n＝5)
		3	7±2
10	35±14
		30	111±56
100	488±371

这些值代表来自n＝5只动物的均值±SD血液浓度

脾脏中的BTK占用率的分析(图2)

在LOU064给药后，在单独的ELISA中确定对于总BTK蛋白质以及对于结合BTK(＝游离BTK)的BTK占用率的水平。

用对游离BTK(即，未被化合物共价占用)和总BTK蛋白质的免疫测定确定化合物与BTK的共价结合。对于游离BTK测量，用生物素化共价BTK探针孵育样品(Pulz R等人，ACSMed.Chem.Lett.[ACS药物化学通讯]2019,10,1467-1472)，然后将样品添加至链霉亲和素ELISA板以允许与探针结合的BTK的结合。探针与BTK的结合与化合物与BTK的结合是互相排斥的。用抗BTK抗体(D3H5，细胞信号传导技术)检测与板结合的BTK。对于总BTK测量，将ELISA板用D3H5抗BTK涂覆以捕获总BTK。然后，涉及不同表位的抗BTK抗体(编号53，BD生物科学公司(BD Biosciences))用于检测捕获的BTK。将每个样品的各自的游离BTK水平归一化为相同样品中的总BTK水平，并且这些比率被表达为媒介物对照样品的百分比。

对于脾脏BTK占用率，将每个脾脏压碎并且在10分钟内在GentleMACS(美天旎公司(Miltenyi)，#130-093-236)管中的0.4ml冷Pierce IP裂解缓冲剂(赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific)#87787)中在冰上进行裂解，该缓冲剂含有蛋白酶抑制剂混合物(完全，罗氏公司(Roche)#11 836 170 001)和5mM EDTA。将脾脏裂解物通过离心分离澄清，并且用10μM的共价生物素化BTK探针将等分试样在室温下孵育2小时。运行两个单独的ELISA测定以确定总BTK蛋白质和BTK结合共价探针(等效于游离未占用的BTK)的相对水平。

相对BTK占用率计算为对于每个样品的游离BTK(结合BTK的信号)与总BTK的比率：Ri＝游离BTK/总BTK。然后将个体Ri值归一化为媒介物组并且表达为占用率百分比：(Ri媒介物组的平均值-Ri)/(Ri媒介物组的平均值)*100％

图2显示了在LOU064的第二次口服给药后2.5小时脾脏中的相对BTK占用率。发现对于所有剂量水平的高水平和几乎最高水平的BTK占用率。相对于媒介物对照，对于3mg/kg和10至100mg/kg的剂量的占用率水平分别为89.1％±1.7％、和98.4％至99.7％。

结论：

根据以上结果，BTK抑制剂(LOU064)有效抑制对皮肤中肥大细胞的FcεR应答(图1)。这一研究显示在低至3mg/kg的剂量下，观察到几乎完全抑制的过敏性应答。在第二次口服施用后2.5小时，LOU064的血液浓度显示出剂量成比例的增加。两个实验中的血液暴露是相当的。在相同时间点测量的脾脏BTK占用率显示出对最低剂量具有比例性几乎完全的靶标占用率。总之，在小鼠PCA模型中，已证明LOU064在两次口服施用后以显著的方式抑制皮肤过敏性反应。

实例2：小鼠皮肤中的逆转被动阿蒂斯(RPA)反应

在急性小鼠逆转被动阿蒂斯(RPA)模型中测试单次剂量的LOU064的影响，以评估其对由IgG免疫复合物触发的且由在肥大细胞上的FcGRIII介导的皮肤过敏性反应的影响。

使用8-10周龄的雌性C57Bl6小鼠(查尔斯河公司(Charles River)，法国)。在皮肤注射之前24小时，剃去小鼠背部的毛发。这允许皮肤的任何潜在的刺激消退。在剂量应答研究中在化合物给药后两小时或在时程研究中注意到的时间点触发阿蒂斯反应。为了引起阿蒂斯反应，将50μl的PBS(对照部位)或在PBS(C6534，西格玛公司(Sigma))中的多克隆兔抗卵清蛋白IgG以30μg的浓度i.d.注射至背部皮肤。随后立即通过i.v.注射在盐水(05450Fluka)中的200μl卵清蛋白(20mg/kg)进行皮内注射。在注射卵清蛋白后三个小时，将小鼠杀死，放血以监控化合物浓度，并且将脾脏去除以测量BTK占用率。使用数字卡尺测量注射的对照和抗卵清蛋白IgG皮肤部位的厚度，并且然后计算所有治疗组中小鼠的抗卵清蛋白IgG注射部位的厚度减去盐水对照部位的厚度。

图3中显示了以3、10、30和100mg/kg的LOU064经单次p.o.纳米悬浮液灌胃给药治疗对小鼠中皮肤肿胀的影响。与媒介物治疗的小鼠相比，在阿蒂斯反应诱导之前2小时给予LOU064在3小时证明了皮肤肿胀应答剂量相关的降低。以30和100mg/kg的两个较高剂量的阿蒂斯反应的抑制是统计学上显著的，分别为73.0％±14.6和61.2％±14.5。

血液中LOU064水平的分析

如指示的采集血液样品并且进行化合物测量。向血液样品中掺入与乙腈(4个体积)混合的结构上相似的内标，并且在约4000rpm(4℃)下离心。然后将上清液转移到微量滴定板中。将每个样品的等分试样注射至LC-MS/MS系统用于确定亲本分子的浓度。

表2显示了LOU064给药5小时小鼠血液中显示的LOU064的浓度：

剂量(mg/Kg)	浓度(nM)均值±SD(n＝5)
		3	2.04(n＝1)
10	2.87±0.58
		30	25.20±20.89
100	139.57±63.88

BTK占用率分析：

对于脾脏中的BTK占用率，如在PCA实例中描述的进行实验。

对于肺BTK占用率，在用盐水灌注器官后，从包括气管的完整的肺中制备裂解物以如对脾脏相同的方式(除裂解缓冲剂体积是500μl之外)来去除血液。然后在单独的ELISA中分析肺裂解物中的游离BTK。这由用抗BTK(细胞信号传导技术公司(Cell SignalingTechnology)，编号8547，无载体)的捕获步骤组成。然后，在室温下用1μM的共价生物素化BTK探针将捕获的BTK蛋白质孵育1小时。通过用链霉亲和素-HRP缀合物(细胞信号传导技术公司，编号3999，以1:1’000的稀释度使用)和化学发光底物(超级信号ELISA Pico，赛默飞世尔科技公司，编号37070)检测BTK结合的生物素化探针。校正发光值用于来自对照样品的ELISA背景读数，对照样品的总BTK ELISA和BTK结合ELISA分别在不存在BTK捕获抗体的情况下以及在不存在探针的情况下测量。相对BTK占用率计算为对于每个样品的游离BTK(共价生物素化探针结合BTK的信号)与总BTK的比率：R＝游离BTK/总BTK。然后将个体Ri值归一化为媒介物组并且表达为占用率百分比：(Ri媒介物组的平均值-Ri)/(Ri媒介物组的平均值)*100％。

图4显示了在LOU064的口服给药后5小时脾脏中的相对BTK占用率。观察到BTK占用率的剂量依赖性增加，对于3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、以及100mg/kg的BTK占用率均值分别达到68.1％±10.0％、82.1％±2.92％、91.3％±3.62％以及99.3％±0.7％。

在随后的研究中，我们评估了皮肤中LOU064的药理学影响的持续时间。当在30mg/kg LOU064的口服给药后2小时在如先前研究的相同时间点引起阿蒂斯反应时，对皮肤肿胀的最大抑制为65.7％(±14.6)。在该时间点，影响与先前研究中的范围相似。当在之后的时间点引起阿蒂斯反应时，LOU064在皮肤中的药理学影响明显在45小时时间点恢复到媒介物组的水平(图5)。

在终止时间点(在引起阿蒂斯反应后3小时)分析来自相同动物的脾脏和肺中的BTK占用率。与对皮肤肿胀的药理学影响相比，脾脏和肺中的BTK占用率遵循非常相似的动力学(图6)。

在单次剂量的30mg/kg LOU064后，评估化合物暴露的首次时间点(表3)

表3：在30mg/kg的单次口服剂量后，LOU064的血液暴露水平

时间点(给药后小时数)	浓度(nM)均值±SD(n＝5)
		5	28.4±18.2
8	9.2±6.7
		19	低于LLOQ

结论：

这一实验显示了在由IgG免疫复合物和促炎FcγR介导的延迟型皮肤过敏性反应的小鼠RPA模型中LOU064的影响。在诱导RPA反应之前2小时，以3、10、30和100mg/kg的单次剂量用LOU064进行口服治疗，在免疫复合物激发后3小时，以剂量相关的方式减少了皮肤肿胀。在30和100mg/kg两种剂量下的皮肤肿胀抑制是统计学上显著的。在口服给药后5小时，LOU064的血液浓度随剂量增加，并且显示一些超比例性。尚不清楚这受限制的超比例性是否反映Tmax或AUC的变化。在给药后5小时测量的脾脏BTK占用率显示出剂量相关的增加并且达到最大水平。在3和10mg/kg的两种较低剂量下，脾脏占用率似乎超过对皮肤肿胀的影响。与高灌注的脾脏相比，在较少灌注的皮肤的单次剂量后，这可能反映稍微较低的靶标占用率动力学。在30mg/kg的单次剂量后，当在口服给药2小时后引起阿蒂斯反应时，LOU064的药理学影响最大。当在之后的时间点引起阿蒂斯反应时，影响减弱并且在给药后45小时达到与媒介物组相似的水平。皮肤肿胀抑制至最后时间点的基线漂移可以归因于随时间各组对阿蒂斯激发的增加的应答。在第一天与2和5小时化合物组的相同时间测量媒介物组。在相同的时程中，监控脾脏和肺中的BTK占用率。与对皮肤肿胀的药理学影响相比，两个组织中的BTK占用率遵循非常相似的动力学。在不存在对测量皮肤中的BTK占用率足够敏感的方法的情况下，可能推测在LOU064的单次口服剂量后皮肤BTK占用率遵循与脾脏占用率和皮肤药理学相似的动力学。总之，已证明LOU064在单次口服施用后以显著且剂量相关的方式抑制小鼠逆转被动阿蒂斯模型中的皮肤肿胀。

实例3：卵清蛋白诱导的过敏性反应小鼠模型

进行该实验以研究在用聚肌苷-聚胞苷酸(聚I:C)滴注的OVA致敏的小鼠中LOU064(10mg和30mg/Kg)的抗炎影响。

研究计划：

组大小：

动物：

在研究开始之前，将雄性Balb/c小鼠(20-30g，英国查尔斯河公司(CharlesRivers UK Ltd))在5个笼中圈养7天并且经受12:12hr光暗循环。向小鼠喂养标准小鼠饲料并且水可随意饮用。

过敏原暴露：

在第0、7和14天，将小鼠用卵清蛋白(15μg,s.c.)和25μL的Imject Alum主动致敏。为了引起肺中局部炎性应答，在第21-24天将小鼠重复暴露于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中1％w/v卵清蛋白的气溶胶，用超声波喷雾器(Aerogen公司)持续20min产生该应答。在第24天对OVA的最终暴露后16h，在用氯胺酮(100mg/Kg，i.p.)和甲苯噻嗪(10mg/Kg，i.p.)麻醉下，用微型喷雾器(配有FMJ-250高压注射器的模型IA-1C，佩恩-世纪公司(Penn-Century))将聚肌苷-聚胞苷酸(聚I:C，100μg/动物)或媒介物(PBS)经气管内递送。

LOU064和媒介物治疗：

向小鼠给予LOU064或媒介物(0.5％ Tween80/0.5％甲基纤维素(400cP)/99％水)p.o.B.I.D，并且然后在聚I:C之前1小时，使小鼠接受单次剂量的媒介物(67％ PEG200/33％ PBS)。

LOU064和媒介物的给药时间表

支气管肺泡灌洗(BAL)和细胞计数：

在最终OVA激发后24h，通过静脉穿刺将血液样品收集至预冷却肝素锂管。在离心分离(1500g，在4℃下10min)前，将每个样品轻轻混合并且置于湿冰上最多15分钟以制备血浆。将每个样品等分并且在-80℃下储存直至运输。在血液收集后立即通过过量给予戊巴比妥挑选动物。然后通过颈部的中线切口以及肌肉层的分离将气管分离。在气管上做一个小切口，并且将塑料套管插入且用缝合线固定在合适的位置。然后，使用0.5mL的磷酸盐缓冲盐水通过冲洗肺将气道进行灌洗。重复该程序直至回收的体积是1.6mL。然后，将分离的BALF在1500rpm、4℃下离心10min，并且在-80℃下将上清液等分(400μL)用于任何将来的细胞因子分析。然后，将细胞沉淀物在1.6mL的磷酸盐缓冲盐水中重悬，并且然后分析BAL细胞的总数量和差异数量。使用XT-2000iV分析(希森美康(Sysmex))测量BAL液体样品的总细胞计数和差异细胞计数。差异分类的细胞类型是嗜酸性粒细胞(图8)、嗜中性粒细胞(图9)、或单核细胞(巨噬细胞(图10))和淋巴细胞(图11)。

结论：用LOU064(10mg/Kg，30mg/kg)治疗显著降低了涉及肺过敏性反应的细胞(嗜酸性细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的数量

实例4：抑制LAD2细胞中FcεR诱导的肥大细胞脱粒

基本原理和方法：人肥大细胞增多症细胞系LAD2表达FcεRI，并且在与受体交联后，细胞脱粒并且释放炎性介质像β-类胰蛋白酶和氨基己糖苷酶(Wernersson等人2014,Immunology；14(7):478-94)。测定涉及4-羟基-3-碘-5-硝基苯基乙酸(NIP)半抗原的牛血清白蛋白(BSA)以及NIP特异性嵌合的IgE抗体JW8(Neuberger,M.S.等人(1985),Nature[自然]314(6008)，第268-70页.doi:10.1038/314268a0)。用JW8IgE抗体将LAD2细胞致敏，并且然后在37℃下用化合物连续稀释液孵育30分钟。然后通过添加半抗原的NIP-BSA触发脱粒以交联FcεR。在一个小时后，收集上清液并且分析其β-类胰蛋白酶水平。

结果：与在嗜碱性粒细胞活化测定中的有效活性一致，LOU064显示了对LAD2细胞中IgE/FcεR诱导的肥大细胞脱粒的有效抑制，其中IC50为7.0nM±2.6(n＝3)

实例5：抑制源自外周血单核细胞(PBMC)的肥大细胞的FcεR诱导的脱粒基本原理和方法：原代人肥大细胞源自由PBMC(Neuberger,M.S.等人(1985),Nature[自然]314(6008)，第268-70页.doi:10.1038/314268a0)分离的CD34-阳性祖细胞。根据瑞士人体研究法案和责任伦理委员会(Ethikkommission Nordwest-und Zentralschweiz)的批准，在知情同意下提供来自健康志愿者的血液并且通过诺华股份有限公司(Novartis)组织供体项目(Tissue Donor Program)收集。简而言之，将CD34阳性细胞通过阳性选择从外周血中分离，并且在含有SCF、IL-6和IL-3的培养基中培养。在6周分化培养后，收获肥大细胞并且对其进行表型上表征用于表达c-Kit(CD117)和FcεRI。脱粒基于NIP半抗原BSA以及NIP特异性嵌合的IgE抗体JW8(描述于RD-2013-00412)。用JW8 IgE抗体将肥大细胞致敏，并且然后在37℃下用化合物连续稀释液孵育30分钟。然后通过添加半抗原的NIP-BSA触发脱粒以交联FcεR。在一个小时后，收集上清液并且分析其β-类胰蛋白酶水平。

结果：以与其他FcεR抑制活性相似的方式，LOU064有效且完全阻断源自原代人PBMC的肥大细胞的体外脱粒，其中IC50为5.7nM±2.4(n＝7个供体)。

实例6：抑制源自皮肤的人肥大细胞。

基本原理和方法：将皮肤组织用作原代人组织肥大细胞的来源。根据瑞士人体研究法案和责任伦理委员会(Ethikkommission Nordwest und Zentralschweiz)的批准，在知情同意下提供手术皮肤丢弃的样品并且通过巴塞尔大学医院收集。将皮肤组织解离，并且根据Kulka和Metcalfe(Kulka等人2010,current protocols in Immunology[当代免疫学实验手册]；增刊90:1-11)的方案制备完整的肥大细胞。将分离的肥大细胞进行表型上表征并且用于如上所述的脱粒测定(Neuberger,M.S.等人(1985),Nature[自然]314(6008)，第268-70页.doi:10.1038/314268a0)。用JW8 IgE抗体将肥大细胞致敏，并且然后在37℃下用化合物连续稀释液预孵育30分钟。然后通过添加半抗原的NIP-BSA触发脱粒以交联FcεRI。在30分钟后，收集上清液并且用基于HTRF的免疫测定(浠思生物测定公司(CisbioBioassays))分析其组胺。

结果：与先前类型的FcεRI诱导的细胞信号传导的活性相似，LOU064有效抑制从源自人原代皮肤的肥大细胞的组胺释放，其中IC50为16.5nM±5.0(n＝2个供体)。

在实例4-6中跨几种细胞类型评估的LOU064的体外细胞效力支持其用于由FcεR途径驱动的过敏疾病。

实例7：LOU064的剂量(基本原理)

证明了在小鼠PCA模型中LOU064以低至3mg/kg的剂量有效抑制对皮肤中肥大细胞的FcεR应答(图1)。脾脏BTK占用率可以是用于预测预防和/或治疗IgE驱动的过敏反应(特别地食物过敏反应)的功效的更相关的生物标志物，在10和100mg/kg下，脾脏BTK占用率显示几乎完全的占用。

进一步证明了在小鼠中，脾脏和肺中的BTK占用率遵循非常相似的动力学(图6)。

也证明了LOU064有效减少小鼠RCA模型中的皮肤肿胀，主要在较高剂量(其中在30mg/kg下抑制73％的阿蒂斯反应)下。

重要的是，也证明了在卵清蛋白诱导的过敏性反应模型中，小鼠以10mg/Kg和30mg/kg的剂量的LOU064治疗导致涉及肺过敏性反应的细胞数量的显著减少。

全部的临床前结果支持小鼠中低至10mg/Kg的LOU064的有效剂量。也证明了30mg/kg的剂量在小鼠中是有效的。

为了进一步帮助剂量选择，已经使用平移PK/PD模型预测在人脾脏中另外的BTK占用率。

使用LOU064的平移PK/PD模型预测BTK占用率

由于LOU064药理学特性(不可逆结合)，血液中的BTK占用率不是用于剂量选择的信息生物标志物。在通过其他生物标志物(CD63、CD203c、皮肤点刺试验)显示药理活性之前，即使在低剂量下也能达到完全占用率。组织中的占用率可以更能代表LOU064的预期功效。

目标

该分析的目的是表征LOU064在健康志愿者中药代动力学(PK)，并且使用先前开发的平移靶向占用率模型来模拟在一系列剂量和给药方案(B.I.D对比QD)中人脾脏/组织中的BTK占用率。

数据

来自Kaul等人(2021)报告的I期临床研究的药代动力学数据用于当前分析，包括102名患者。

方法

使用两步方法开发平移靶向占用率模型来模拟在脾脏/组织中的BTK占用率。

在第一步，建立群体PK模型以描述来自Kaul等人(2021)报告的I期临床研究的LOU064 PK数据。在第二步，来自群体PK模型的参数估计值用于BTK占用率模型，以预测在血液和脾脏/组织中的BTK占用率。最终，BTK占用率模型用于预测不同剂量下不同给药方案(QD、B.I.D)在脾脏/组织中的BTK占用率。

结果

已经开发群体PK模型以描述来自Kaul等人(2021)报告的I期临床研究的中期PK。为了解决重复给药剂量低于50mg后清除率的变化(与第1天相比，第12天稳态清除率较低，且较高剂量无差异)，对于低于50mg的剂量和高于50mg的剂量的恒定清除率，清除率建模为指数时间衰减的函数。总体而言，所得的群体模型相当好地描述了PK数据。

PK参数估计用于平移BTK占用率模型以模拟在稳态的BTK占用率。BTK占用率模拟显示在相同剂量下B.I.D给药比QD给药更有效，以实现更高的BTK占用率(在24小时间隔内的谷值或平均值)。

对于QD和B.I.D方案的所选的剂量数量，10mg、35mg、100mg每日一次和10mg、25mg和100mg每日两次的给药方案在24小时期间在谷值和平均值的稳态BTK占用率分别示于图14A(在稳态24小时期间的BTK占用率的谷值)和图14B(在稳态24小时期间的BTK占用率的平均值)。两个图都显示了可能需要高达200mg(100mg B.I.D)的每日剂量来实现外周靶向组织中的BTK谷占用率≥80％。

进行模拟来比较不同的给药方案。在100mg B.I.D对比100mg QD的稳态模拟随时间的脾脏BTK占用率的比较示于图13。图显示与QD给药相比，B.I.D给药的占用率更高且变化更小，如从基本原理预期的。

结论：

BTK占用率模拟显示在相同剂量下B.I.D给药比QD给药更有效，以实现更高的BTK占用率(在24小时间隔内的谷值或平均值)。

根据动物与人之间的转换模型(Journal of basic and clinical pharmacy[基础和临床药学杂志]7(2),27-31)，对于30mg/kg计算的人等效剂量(HED)相当于对70kg人的约170mg，以及对于10mg/Kg的最低有效量计算的人等效剂量(HED)相当于对70kg人的约56mg(Nair,A.B.,和Jacob,S.(2016))。

最后，根据人中脾脏BTK占用率的预测模型，b.i.d.给药证明比以相同剂量的QD给药更有效，以实现更高的BTK占用率(图13)。因此，25mg b.i.d的LOU064的剂量是最低的人有效量，并且100mg b.i.d.的剂量也证明了在人中是有效的。

实例8：2期花生过敏临床研究

一项在患有证实的花生过敏的成人患者中评估三个给药方案(LOU064 10mgB.I.D、25mg B.I.D和100mg b.i.d)的随机、双盲、安慰剂对照的4周研究。

该“花生研究”以在治疗4周后没有对600mg的花生蛋白质的双盲、安慰剂对照的口服食物激发(DBPCFC)表现出客观过敏反应的患者比例评估LOU064与安慰剂相比的功效(10mg B.I.D、25mg B.I.D、和100mg b.i.d)。另外，接受仅一周的LOU064 25mg B.I.D治疗的患者将与安慰剂治疗的患者相比，再次评估没有对600mg的花生蛋白质的DBPCFC表现出客观过敏反应的患者比例。所有治疗组的次要终点包括对1000mg和3000mg的花生蛋白质的应答。

实例9：3期花生过敏临床研究

一项在大约300名患有证实的花生过敏的成人和青少年(12-55岁)中评估LOU064的随机、双盲、安慰剂对照的10-18周研究。花生研究将以在第1周或第2周没有对以600mg、1000mg和3000mg的花生蛋白质的水平的双盲、安慰剂对照的口服食物激发(DBPCFC)表现出客观过敏反应的患者比例评估LOU064与安慰剂相比的功效。

实例10：奶和蛋过敏临床研究

一项在大约450名患有证实的坚果、奶或虾过敏的12-55岁成人和青少年参与者中评估LOU064的随机、双盲、安慰剂对照的10-18周篮子研究。

以在第1周或第2周没有对以1’000mg(无累积)和3’000mg(无累积)的坚果/奶/虾蛋白质的多个水平的DBPCFC表现出客观过敏反应的患者的比例评估坚果、奶和虾过敏原的篮子研究评估LOU064与安慰剂相比的功效。

实例11：100mg薄膜包衣片

以下说明了优选的药物组合物(薄膜包衣片)。

^1.2在处理过程中去除

实例12：25mg薄膜包衣片

以下说明了优选的药物组合物(薄膜包衣片)。

^1.2在处理过程中去除

实例13：10mg薄膜包衣片

以下说明了优选的药物组合物(薄膜包衣片)。

^1.2在处理过程中去除

实例14：LOU064的安全性

LOU064的安全性已经在I期和II期药代动力学和临床药理学健康受试者研究以及II期/III期临床研究中进行了测试，这些研究在患有MS以外适应症(特别是慢性自发性荨麻疹(CSU)和干燥综合征(SjS))的患者中进行。

在I期临床研究中LOU064的短期安全性

LOU064作为单次剂量或长达18天的多次剂量，长达18天涵盖的剂量范围从0.5mg至600mg，并且进一步以长达12天的100和200mg b.i.d.的短期安全性在I期临床研究中显示(Kaul,M.等人(2021).Remibrutinib(LOU064):A selective potent oral BTKinhibitor with promising clinical safety and pharmacodynamics in a randomizedphase I trial[雷米布鲁替尼(LOU064)：在随机I期试验中有希望的临床安全性和药效学的选择性强效的口服BTK抑制剂].Clinical and Translational Science[临床和转化科学].10.1111/cts.13005)。

在CSU受试者中的2b期研究(扩展期)的安全性的总结(中期结果)

在52周开放标签扩展研究中，评估LOU064在参加2b期研究的患有CSU的有资格受试者中的长期安全性和耐受性，使用的剂量是100mg b.i.d。

基于对100名接受至少1剂量的LOU064且具有17.86周的中位暴露(范围：2.9周至44.7)的受试者的中期分析，没有观察到安全性信号。在截止时，93名受试者(93％)正在进行研究，并且7名受试者已经从研究中止；没有因为不良事件而中止。表4呈现了至中期分析截止日期的2b期研究中观察到的安全性总结数据。

表4开放标签扩展研究的中期分析：死亡、其他严重或临床显著的不良事件或相关的中止(安全性集)

中期分析截止2020年8月31日

五十八名受试者(58％)经历至少一个治疗时出现的AE。大多数AE不严重，不会导致治疗中止，并且严重性较轻。受影响最频繁的SOC是感染和侵染(14％)，其次是皮肤和皮下组织障碍(13％)，且没有关于特定不良事件的趋势。最常见的不良事件优选的术语(≥2％)是头疼(6％)、腹泻(4％)、头晕(3％)和胃肠炎(3％)；未报告出血事件(定义为出血SMQ广泛下的事件，PT包括血小板聚集异常、血小板聚集减少、血小板聚集抑制、血小板功能障碍、血小板功能测试异常和血小板毒性)或SOC血液和淋巴系统障碍下的事件。报告三个SAE：卵巢囊肿、胸痛和阑尾炎；认为没有一个与研究药物有关。

2b期研究和相应的开放标签扩展研究的结论

综上所述，在2b期研究中，所有评估的剂量都没有安全性发现。此外，在相应的CSU扩展研究中，使用LOU064 100mg b.i.d.开放标签，截至2020年8月31日，在招募的100名受试者中未观察到安全性信号。认为拟议的100mg LOU064 b.i.d.的最高剂量具有良好的耐受性并且具有良好的安全性特征。

在CSU受试者中的2b期研究(扩展期)的安全性的总结(中期结果/具有35.14周的中位暴露的患者)总结

在以上52周开放标签扩展研究中，评估LOU064在患有CSU的有资格受试者中的长期安全性和耐受性，这些受试者以100mg b.i.d.的剂量参加2b期研究，对患者(N＝183)进行了新的中期分析且中位暴露为35.14周，并且将结果与随机双盲、安慰剂对照的Ph2b核心研究中的安全性结果进行比较，在患有CSU的成年患者中接受长达12周(wk)的(1:1:1:1:1:1:1)雷米布鲁替尼10mg qd(每日一次)、35mg qd、100mg qd、10mg bid(每日两次)、25mgbid或100mg bid或安慰剂(NCT03926611)。(表5)

在ES的长期暴露(中位35.14wks，N＝183)中，雷米布鲁替尼治疗中出现至少一个不良影响(AE)的患者比例(57.4％[n＝105])与CS相似(通过任何剂量雷米布鲁替尼呈现)(58.1％[n＝155]；中位12.14wk，N＝267)。在ES中，有4例严重不良影响(SAE)，6例导致治疗中止的AE，并且没有死亡。在ES和CS中按照主要器官类别(SOC)报告的AE的发病率相似：感染和侵染(23.0％和24.0％)，其次是皮肤/皮下组织障碍(17.5％和16.9％)(表5)。在ES和CS中按照优选的术语报告的AE的发病率具有可比性，其中头痛(6.6％和9.7％)最为常见。在ES中AESI例如感染(23％)、出血(4.4％)和血细胞减少(0.5％)的发病率与CS一致。在ES(分离的ALT>3xULN，4周内正常化，1名患者因个人原因提前中止)和CS(1名患者的ALT>5xULN，治疗正常化)两者中新出现的显著转氨酶升高都是单一的。实验室参数的分析没有揭示显著的安全性问题，并且没有观察到生命体征有临床意义的变化。在任何患者中没有注意到显著的ECG发现或>500ms的QT。

结论

雷米布鲁替尼在整个剂量范围内均显示良好的安全性特征，且在患有CSU的患者中更长期暴露于100mg bid剂量长达52周，没有观察到新的安全性信号。

表5.雷米布鲁替尼(LOU064)在2b期核心和扩展研究(安全性集)中的安全性特征

实例15：通过健康受试者伴随和中断施用雷米布鲁替尼对三种不同类型疫苗的免疫应答调节的评估目标和相关终点

研究设计

整体设计

这一随机、双盲、安慰剂对照的研究具有平行的组设计。考虑到估计的退出率高达20％，将大约90名具有非生育潜力的健康女性和男性参与者随机分配至三个治疗组中的任一个，以实现最少72名可评估的完成者。所述研究将包括28天的筛选期、43天的治疗期，随后在最后一次研究药物施用后两周内的研究完成评估(第57天)。在最后一次研究药物施用后约30天(第73天)进行安全性随访电话。参与者在第-1天至第1天和第14-17天居住。总的来说，每名参与者的最长研究持续时间是约85天。

参考安慰剂评估伴随和中断雷米布鲁替尼治疗情形对流感23和的影响。

研究实施

筛选及基线

筛选时满足合格标准的参与者将允许在第-1天进行基线评估。所有基线安全性评价结果必须在第一次给药前获得。在基线，将参与者随机分配至下述三个治疗组之一。

治疗

所有参与者从第1天至第42天接受研究药物(雷米布鲁替尼100mg或安慰剂b.i.d.)，并且在第43天返回诊所进行治疗结束访视。所有参与者在第15天还接受四价流感疫苗、PPV-23疫苗和KLH新抗原疫苗。疫苗接种应在研究药物施用后3小时进行。

在临床访视期间和在居住期间(第-1天至第1天和第14-17天)，由诊所的研究人员将研究药物施用于参与者。在治疗期间从临床访视出院后，将研究药物与药物日记一起提供给参与者在家中自我管理。

安全性评估将包括身体检查、ECG、生命体征、标准临床实验室评价(血液学、血液化学、尿液分析)不良事件和严重不良事件监测。

将在第8天、第15天和第36天从所有参与者抽取多个血液样品以评估雷米布鲁替尼的药代动力学。

组A(伴随雷米布鲁替尼治疗)：

参与者将从第1-7天接受安慰剂(b.i.d.)，随后在研究第8-15天用雷米布鲁替尼(100mg b.i.d.)治疗以在第15天三种疫苗施用前达到PK/PD稳态。参与者将继续接受雷米布鲁替尼(100mg b.i.d.)直到第42天。

组B(中断雷米布鲁替尼治疗)：

参与者将从第1-7天用雷米布鲁替尼100mg b.i.d治疗以达到PK/PD稳态条件，随后从第8-28天施用安慰剂(b.i.d.)，并且将在第15天施用三种疫苗。用雷米布鲁替尼100mgb.i.d.的治疗将从第29至42天重新开始治疗。

组C(安慰剂)：

在组C的参与者将从第1-42天接受安慰剂(b.i.d)，并且将在第15天在安慰剂条件下接种3种疫苗。

关键纳入标准

·必须在参与研究之前提供签字的知情同意书。

·年龄在18至55岁(含)的健康或轻度肥胖但其他方面健康的男性和非生育潜力女性参与者。

·参与者应身体健康，如通过既往病史、身体检查、生命体征、ECG和在筛查和基线访视时所示的实验室测试确定的。

·在筛选和基线时，将在坐姿以及再(在评估时间表需要时)在站姿中评估生命体征(收缩压和舒张压和脉搏率)。坐姿生命体征(在坐姿3分钟后)必须在以下范围内：

·35.0℃至37.5℃的鼓膜体温。

·90和139mmHg(含)的收缩压(SBP)。

·50和89mmHg(含)的舒张压(DBP)。

·45和90bpm(含)的脉搏率。

·参与者的体重必须至少为50kg才能参与研究，并且参与者的体重指数(BMI)必须在18至34.9kg/m2的范围内。

·参与者必须愿意按照方案的要求留在临床中心，并遵守ICF中概述的要求/说明。

·能够读、说并理解当地语言，以了解并遵守研究要求。

关键排除标准

1.在首次给药前5个半衰期或30天内(以较长者为准)使用其他研究药物。

2.临床上显著的ECG异常的当前证据或既往病史或QT间期延长综合征或其他心脏传导异常的家族病史(祖父母、父母和兄弟姐妹)、尖端扭转型(TdP)的额外的风险因素的病史(例如心力衰竭、低钾血症)和/或已知病史或当前有临床意义的心律失常。异常ECG定义为PR>220msec，QRS波群>120msec，男性和女性QTcF>450msec，或除早期复极、非特异性S-T或T波变化外的任何其他形态学变化。

3.在过去5年内(无论是否存在局部复发或转移的证据)已治疗的或未治疗的任何器官系统的恶性病史或存在(局部皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌除外)。

4.任何主要系统器官类别的任何临床显著疾病(包括(但不限于)在初始给药前两周内未解决的心血管、肺、代谢、肝、肾、血液、内分泌、神经或精神疾病)的病史或存在

5.对雷米布鲁替尼或来自相同化合物类别的药物或其赋形剂的超敏反应。

6.使用Pneumovax 23、流感或KLH疫苗的任何禁忌症，包括任何急性感染、发热或超敏反应或已知对本研究中将施用的疫苗的任何相关组分(例如鸡蛋或贝类/KLH)的超敏反应。

7.2022-2023年季节性流感疫苗接种史或已知在招募前2022-2023年流感季节期间流感感染的临床诊断。

8.先前用KLH暴露或免疫的病史。

Claims

1.一种BTK抑制剂，例如不可逆的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其用于在治疗或预防IgE驱动的对一种或多种过敏原的过敏反应，例如食物、药物、或毒液过敏反应中使用，例如在治疗或预防过敏性反应中使用。

2.根据权利要求1所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中一种或多种过敏原包含或是食物过敏原。

3.根据权利要求2所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中食物过敏原选自花生、坚果、奶、小麦、蛋、大豆、芝麻、鱼和贝类，特别地花生。

4.根据权利要求1、2或3所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以约20mg至约200mg的剂量每日施用。

5.根据权利要求4所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以约10mg至约100mg的剂量每日两次施用。

6.根据权利要求5所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以约10mg的剂量每日两次施用。

7.根据权利要求5所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以约25mg的剂量每日两次施用。

8.根据权利要求5所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以约100mg的剂量每日两次施用。

9.根据权利要求1至8中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中短期施用LOU064，例如少于6个月，优选地少于3个月或少于1个月。

10.根据权利要求9所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中在长达18周内施用LOU064，例如在4、10、12、16或18周内。

11.根据权利要求1至8中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中长期施用LOU064，例如超过6个月，优选地一年或超过一年。

12.根据权利要求10或11所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064作为单一疗法施用。

13.根据权利要求1至12中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中LOU064不与CYP3A的强抑制剂，例如CYP3A4的强抑制剂伴随施用。

14.根据权利要求1至11和13中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064与治疗剂共同施用。

15.根据权利要求14所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064与皮质类固醇和/或免疫抑制剂(例如吸入皮质类固醇)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、短效β激动剂(SABA)或长效β激动剂(LABA)共同施用。

16.根据权利要求1至11和13中任一项所述用于使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064与口服免疫疗法(OIT)、舌下免疫疗法(SLIT)、皮肤免疫疗法(EPIT)，优选地OIT共同施用。

17.根据权利要求16所述用于使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其中LOU064是口服免疫疗法(OIT)、舌下免疫疗法(SLIT)、皮肤免疫疗法(EPIT)，优选地OIT的辅助药物。

18.根据权利要求16或17所述用于使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其中所述口服免疫疗法是花生蛋白质(例如Palforzia^TM)。

19.根据权利要求16至18中任一项所述用于使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其中在施用所述口服免疫疗法之前至少2天(例如至少2-14天)开始施用LOU064。

20.根据权利要求19所述用于使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其中在所述免疫疗法治疗的递增阶段期间施用所述BTK抑制剂，例如LOU064。

21.根据权利要求1至20中任一项所述用于使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其中方法是预防IgE驱动的过敏反应。

22.根据权利要求1至21中任一项所述用于使用的BTK抑制剂，例如LOU064或其药学上可接受的盐，其用于预防在意外暴露于任何过敏原(例如食物过敏原)后的过敏性反应。

23.根据权利要求21或22所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中在治疗最少2天后(例如在2-14天后，优选地在2-7天后)，LOU064实现最大的预防。

24.根据权利要求1至23中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中所述患者根据以下标准中的一个或多个进行选择：

(e)男性和女性患者，6岁或以上(例如6至11岁，12-17岁或18-55岁)；

(f)有对食物，包括但不限于花生、坚果、小麦、蛋、奶、大豆、鱼和贝类，过敏的病史记录；

(g)过敏原特异性IgE呈阳性(例如在筛选时花生sIgE≥6kUA/L)；以及

(h)患者过敏的过敏原皮肤点刺试验呈阳性(例如定义为与阴性对照相比，风团平均直径(最长直径和中点正交直径)≥4mm)。

25.根据权利要求1至24中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中所述患者是成人患者(18岁及以上)或青少年(12-17岁)。

26.根据权利要求1至24中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中所述患者是2至11岁，例如2-5岁或6-11岁的儿童。

27.根据权利要求1至26中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中在用LOU064治疗长达4周后(例如在1周后、或在2周后、或在3周后或在4周后)，以下中的至少一个适用：

d.至少90％经治疗的患者在用600mg花生蛋白质的食物激发后没有表现出过敏反应

e.至少90％经治疗的患者在用1000mg花生蛋白质的食物激发后没有表现出过敏反应

f.至少80％经治疗的患者在用3000mg花生蛋白质的食物激发后没有表现出过敏反应。

28.根据权利要求1至27中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中所述患者的领域总评分FAQLQ实现从基线降低0.45-0.5。

29.根据权利要求1至28中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中所述患者的领域总评分FAIM实现从基线的降低。

30.根据权利要求1至29中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中在用600mg过敏原(例如花生过敏原)的双盲安慰剂对照的食物激发中，在所述经治疗和未经治疗的患者之间观察的应答者比率的差异高于35％，其中所述应答者比率被定义为对600mg口服食物激发不超过轻微的应答。

31.根据权利要求1至30中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中在治疗的第12周或第24周，与疗法开始时的基线水平相比，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和脂肪酶的水平变化不超过10％。

32.根据权利要求1至31中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含LOU064的纳米颗粒。

33.根据权利要求1至32中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含具有通过PCS测量的在约50nm至约750nm之间的平均粒度的LOU064的纳米颗粒。

34.根据权利要求1至33中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为2:1的LOU064和粘合剂。

35.根据权利要求1至34中任一项所述用于使用的LOU064，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为2:1:0.08的LOU064、粘合剂和表面活性剂。

36.根据权利要求1至33中任一项所述用于使用的LOU064，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为1:1的LOU064和粘合剂。

37.根据权利要求1至34和36中任一项所述用于使用的LOU064，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含重量比约为1:1:0.05的LOU064、粘合剂和表面活性剂。

38.根据权利要求1至37中任一项所述用于使用的LOU064，其中将LOU064以合适的口服药物配制品形式施用，所述药物配制品包含LOU064、作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠。

39.根据权利要求1至38中任一项所述用于使用的LOU064或其药学上可接受的盐，其中LOU064是结晶形式的无水游离碱，其特征在于如下x-射线粉末衍射图，当在约25℃的温度和的x-射线波长λ下测量时，所述衍射图包含一个或多个代表性峰，就2θ而言，所述峰选自由以下组成的组：7.8±0.2°2θ、9.2±0.2°2θ、12.0±0.2°2θ、13.6±0.2°2θ、15.6±0.2°2θ、16.0±0.2°2θ、17.8±0.2°2θ、18.3±0.2°2θ、18.7±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、19.9±0.2°2θ、22.1±0.2°2θ、23.4±0.2°2θ、23.9±0.2°2θ、24.8±0.2°2θ、25.2±0.2°2θ、25.5±0.2°2θ、27.2±0.2°2θ和29.6±0.2°2θ。

40.用于制造用于在治疗或预防IgE驱动的过敏反应中使用的药物的LOU064或其药学上可接受的盐，其中优选地将LOU064以约10mg至约100mg的剂量每日两次施用。

41.LOU064或其药学上可接受的盐用于治疗或预防IgE驱动的过敏反应的用途，其中优选地将所述LOU064以约10mg至约100mg的剂量每日两次施用。