CN1181376A - 二苯甲酮衍生物的生产方法 - Google Patents

Abstract

生产下式(Ⅰ)化合物或其盐的方法:其中R是酰基或甲硅烷基,环A和B分别可以有1—4个取代基,该方法包括使式(Ⅱ)化合物或其盐:其中R的定义同上,环A在2－位以外的其它位置上可以有1—4个取代基,和式(Ⅲ)化合物或其盐在多磷酸以外的催化剂存在下反应:其中Y是羟基或卤素,环B可以有1—4个取代基。该方法以高纯度,高产率生产式(Ⅰ)的氨基二苯甲酮衍生物,是一种常用的有利的商业方法。

Description

二苯甲酮衍生物的生产方法

本发明涉及生产二苯甲酮衍生物的方法，二苯甲酮衍生物是生产作为抗炎药，抗风湿药等药物的喹啉或喹唑啉的重要的中间体。

EP608870A(JPA7-118266)公开了作为抗炎药(特别是治疗关节炎的药物)或抗风湿药的喹啉或喹唑啉衍生物，公开了作为生产上述喹啉或喹唑啉衍生物的原料的在2-位有氨基取代基的二苯甲酮衍生物。

JPA60-87248公开了包括使苯甲酰氯和对位取代的苯胺化合物在五氧化二磷存在下反应生产2-氨基二苯甲酮化合物的方法，以及使苯甲酸和对位取代的苯胺在五氯化磷和/或三氯氧磷存在下反应生产2-氨基二苯甲酮的方法，但是该文献没有公开使用弗里德尔-克拉夫茨催化剂如金属卤化物催化剂的生产技术，而且该生产方法中使用的原料被限制在卤素原子或低级烷基对位取代的苯胺。

JPA6-172252公开了生产二苯甲酮化合物的方法，它包括使未取代的或有1-3个选自羟基，烷氧基，烷基，芳基和卤素取代基的苯衍生物与有1-3个选自羟基，烷氧基，烷基，芳基和卤素的取代基的芳香羧酸化合物在弗里德尔-克拉夫茨催化剂和C_1-8的醇或水的存在下反应。

JPA4-21651，5-70397和6-172253公开了生产多羟基二苯甲酮化合物的方法，其中使苯酚和芳香羧酸在弗里德尔-克拉夫茨催化剂存在下反应，使用的反应溶剂分别选自烷基磺酸，环丁砜及烷基或芳基膦氧化物(或硫化物)。

二苯甲酮衍生物不仅如上所述是生产各种药物如抗炎药，抗风湿药等的合成中间体，而且也是农业化学品，染料，聚合物，紫外吸收剂，合成树脂稳定剂，光刻敏化剂等的中间体，因此需要建立一种生产它们的商业方法。

本发明的目的是提供一种商业上有利的生产二苯甲酮衍生物的方法。

根据上述现有技术的状况，本发明的发明人进行了深入的研究，发现通过使N-苯基取代的酰胺化合物和苯甲酸或苯甲酰卤反应可以制备在2-位有取代氨基的二苯甲酮衍生物，产率好，纯度高，并且不形成副产物。根据上述发现提出了本发明。

本发明是：

(1)生产下式(I)化合物或其盐的方法：

其中R是酰基或甲硅烷基，环A和B分别可以有1-4个取代基，它包括使式(II)化合物或其盐：

其中R的定义同上，环A在2-位以外的其他位置上可以有1-4个取代基，和式(III)化合物或其盐反应：

其中Y是羟基或卤素，环B可以有1-4个取代基，反应在除了多磷酸以外的催化剂存在下进行；

(2)第(1)条中所述的方法，其中化合物(I)的环A在5-位有取代基；

(3)第(1)条中所述的方法，其中化合物(I)的环A在4-位和5-位有取代基；

(4)第(1)条中所述的方法，其中的催化剂是弗里德尔-克拉夫茨催化剂；

(5)第(4)条中所述的方法，其中的弗里德尔-克拉夫茨催化剂是金属卤化物；

(6)第(5)条中所述的方法，其中的金属卤化物是卤化锡；

(7)第(4)条中所述的方法，其中氯化氧磷或三氯化磷也用作催化剂；

(8)第(1)条中所述的方法，其中环A和/或环B上的取代基分别是取代的羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的酰基，或者卤原子；

(9)第(1)条中所述的方法，其中环A或环B上的至少一个取代基是C_1-6烷氧基；

(10)第(1)条中所述的方法，其中环A和环B上的取代基分别是两个C_1-6烷氧基；

(11)第(1)条中所述的方法，其中R是式-CO-R¹的基团，其中R¹是未取代的或取代的C_1-6烷基；

(12)第(1)条中所述的方法，其中R是乙酰基。

以下是说明书中使用的与本发明有关的各术语的定义及各定义的优选实施例。

如上述指出的环A和环B可以分别有1-4个取代基(但是对于环A，假设2-位即两个邻位中的任何一个是未取代的)，环B可以有1-4个不活泼的取代基。

环A和/或环B上的取代基实质上是不活泼的，包括卤素，硝基，可以取代的烷基，可以取代的羟基，可以取代的巯基，可以取代的氨基，可以取代的酰基，酯化的羧基，氨基甲酰基，N-单-C_1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基，环氨基羰基，C_1-6链烷酰基氨基，氨基甲酰基氨基，N-C_1-4烷基氨基甲酰基氨基，N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基氨基，C_1-10烷基亚磺酰基氨基，C_1-10烷基磺酰基氨基，3-6元杂环氨基，氰基，磺酰基，亚磺酰基，膦酰基，氨基磺酰基，特别优选可以取代的羟基，可以取代的烷基，可以取代的酰基以及卤素。

作为在环A或B上取代基的卤素包括氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。

作为环A或B上的取代基的烷基，可以是被取代的，可以是任何有1-10个碳原子的直链，支链(C_3-10)，环状(C_3-10)的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；作为取代的C_1-10烷基，可以被1-3个卤素原子(如氟，氯，溴和碘)，氨基，羟基，酰胺基，氰基，硝基，被C_1-3烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基)酯化的羧基取代，优选的取代的C_1-10烷基是卤代C_1-6烷基(例如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，三氟乙基)。

作为环A或B上的取代基的羟基，可以是被取代的，例如是羟基或有适当取代基，特别是含有作为羟基保护基的取代基的羟基，如烷氧基，链烯氧基，炔氧基和酰氧基，所述烷氧基是优选有1-10个碳原子的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基)。所述的链烯氧基例如是有2-10个碳原子的链烯氧基，如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-环戊烯甲氧基和2-环己烯甲氧基。C_2-10炔氧基例如是乙炔氧基，2-丙炔氧基。所述酰氧基优选有2-4个碳原子的链烷酰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，异丁酰氧基)，优选的可以被取代的羟基是C_1-10烷氧基，更优选C_1-6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。

作为环A或B上的取代基的巯基，它可以是被取代的，例如是巯基或有适当取代基，特别是用作巯基的保护基的取代基的巯基，如烷硫基，链烯硫基，炔硫基和酰硫基。所述烷硫基优选有1-10个碳原子的烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基)。所述链烯硫基例如是C_2-10链烯硫基(例如烯丙硫基，丁烯硫基，2-戊烯硫基，3-己烯硫基，2-环戊烯硫基，2-环己烯硫基)。所述的炔硫基例如是C_2-10炔硫基(例如乙炔硫基，2-丙炔硫基)。所述酰基硫基优选有2-4个碳原子的烷基酰硫基(例如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，异丁酰硫基)。

作为环A或B上的取代基的氨基，它可以是被取代的，例如是氨基和被1或2个1-10个碳原子的烷基，2-10个碳原子的链烯基，2-10个碳原子的炔基，芳基，杂环基和有1-10个碳原子的酰基取代的氨基(例如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙氨基，环己氨基，苯氨基，N-甲基-N苯基-氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯甲酰基氨基，烟酰基氨基等)。

酰基例如是甲酰基和用1-10个碳原子的烷基，2-10个碳原子的链烯基，2-10个碳原子的炔基，芳基和羰基连接甲酰基得到的基团(例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁酰基，环戊酰基，环己酰基，环庚酰基，丁烯酰基，2-环己烯酰基，苯甲酰基，烟酰基)。酰基上的取代基可以和烷基上的取代基相同。

作为环A或B上的取代基的羧基，它可以是被酯化的，例如是烷氧羰基，链烯基氧羰基，炔氧羰基和酰氧羰基，这些基团例如是下式的基团：-COOR³，其中R³是C_1-6烷基，上述烷氧羰基等中的烷基例如是有1-6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。

作为环A或B上的取代基的N-单-C_1-4烷基氨基甲酰基包括但不限于N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，和N-丁基氨基甲酰基。

作为环A或B上的取代基的N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基包括但不限于N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基，和N，N-二丁基氨基甲酰基。

作为环A或B上的取代基的环氨基羰基包括但不限于1-氮杂环丙烷基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-吡啶基羰基和N-甲基哌嗪基羰基，吗啉基羰基，以及硫代吗啉基羰基。

作为环A或B上的取代基的C_1-6烷酰基酰胺基包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基和异丁酰氨基。

作为环A或B上的取代基的N-C_1-4烷基氨基甲酰基氨基包括但不限于N-甲基氨基甲酰基氨基，N-乙基氨基甲酰基氨基，N-丙基氨基甲酰基氨基，N-异丙基氨基甲酰基氨基和N-丁基氨基甲酰基氨基。

作为环A或B上的取代基的N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基氨基包括但不限于N，N-二甲基氨基甲酰基氨基，N，N-二乙基氨基甲酰基氨基，N，N-二丙基氨基甲酰基氨基和N，N-二丁基氨基甲酰基氨基。

作为环A或B上的取代基的C_1-10烷基亚磺酰基包括但不限于甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基。C_1-10烷基磺酰基包括但不限于甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基和丁基磺酰基。

3-6元杂环氨基除了包括作为环节的碳原子和一个氮原子以外，还可以含有选自氧，硫和氮的1-3个杂原子的3-6元杂环氨基(如氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑啉基，哌啶子基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢吡啶基，吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)。

上述环A上的取代基可以处于环上2-位(即邻位)以外的任何位置，对于环B上的取代基可以处于任何位置。优选环A在式(I)化合物的5-位(式(II)化合物的4-位)被取代，更优选环A在4-位和/或5-位被取代，环B优选在3-位和/或4-位被取代，当有两个或两个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同，每个环上的取代基的数量是1-4，优选1-2个。

当环A或环B上的任何两个取代基彼此相邻时，它们可以连接形成式-(CH₂)_m-或-O-(CH₂)_n-O-的环，其中m表示3-5的整数，n表示1-3的整数，每个环和苯环的两个碳原子一起形成5-7元环系。

环A和/或环B上的优选的取代基分别是取代的羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或者卤原子。

其中优选的环A被取代的情况是(1)其中环A例如被烷氧基或羟基取代；(2)其中环A被两个相同或不同的烷氧基取代(特别是在4-位和5-位)；(3)其中环A在4，5-位被亚甲二氧基取代。特别优选的情况是环A在4-位和5-位被C_1-6烷氧基，最好是甲氧基双取代。

其中优选的环B被取代的情况是(1)其中环B例如被烷氧基或羟基取代；(2)其中环B被两个相同或不同的烷氧基取代(特别是在3-和4-位被甲氧基和/或异丙氧基取代)；(3)其中环B被亚甲二氧基取代。特别优选的情况是环B在3-位和4-位被C_1-6烷氧基，特别是甲氧基双取代。

对于式(II)和式(I)，R表示酰基或甲硅烷基，上述酰基以式-CO-R¹表示(R¹表示未取代的或被C_1-5烷基取代的基团)。R¹的C_1-6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基等，特别优选C_1-5烷基，更优选C_1-3烷基如甲基或乙基。作为烷基上的取代基可以是1-3个卤原子(例如氟，氯，溴，碘)，氨基，羟基，酰氨基，氰基，硝基，用C_1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基异丙基)酯化的羧基。

上述甲硅烷基包括有2或3个选自C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，己基)，C_1-3烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)和苯基基团的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，叔丁基-二甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，己基-二甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基-二苯基甲硅烷基，叔丁基-甲氧苯基甲硅烷基等，特别优选三甲基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，和己基-二甲基甲硅烷基。在式(II)和(I)中的R优选代表C_1-6酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基等，更优选R是乙酰基。

在式(III)中，Y表示羟基或卤素，优选羟基，Y表示的卤素包括氟，氯，溴和碘，优选氯。

在式(III)化合物中，其中Y为卤素的化合物(即化合物是酰卤)可以通过公知方法，例如用无机酸卤化物(例如五氯化磷，三氯化磷，三溴化磷，亚硫酰氯，亚硫酰溴，磷酰氯，草酰氯等，优选亚硫酰氯或磷酰氯)处理其中Y是羟基的相应的化合物(即芳香羧酸)来制备。

当式(I)，(II)和/或(III)化合物含有碱性基团如氨基时，它们可以和无机酸(例如盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸)，有机酸(例如乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)形成盐。

当式(I)，(II)和/或(III)化合物含有酸性基团如巯基基团时，它们可以和无机碱如碱金属或碱土金属(例如钠，钾，钙，镁)或氨形成盐，或者和有机碱如三-C_1-3烷基胺(例如三乙胺)形成盐。

在各种式(II)化合物中，优选的化合物是：

N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺，

N-(3-羟基-4-甲氧苯基)乙酰胺，

N-(4-羟基-3-甲氧苯基)乙酰胺和

N-(3，4-亚甲二氧苯基)乙酰胺。

最优选的是N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺。

在各种式(III)化合物中，特别优选的化合物是：

3，4-二甲氧基苯甲酸，

3-羟基-4-甲氧基苯甲酸，

4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，

3，4-亚甲二氧基苯甲酸。

最优选的是3，4-二甲氧基苯甲酸。

在各种式(I)化合物中，特别优选的化合物是：

2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮，

2-乙酰氨基-3′-异丙氧基-4，4′，5-三甲氧基二苯甲酮，

2-乙酰氨基-4-羟基-3′，4′，5-三甲氧基二苯甲酮，

2-乙酰氨基-3′-羟基-4，4′，5-三甲氧基二苯甲酮，和

2-乙酰氨基-5-羟基-3′，4，4′-三甲氧基二苯甲酮。

最优选的是2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮。

本发明方法的反应中使用的有机溶剂能够合理地选自对于式(II)化合物或其盐，式(III)化合物或其盐，式(I)的氨基二苯甲酮化合物或其盐是惰性的，不影响反应的溶剂，优选卤代烃，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯丙烷，1，2-二氯丙烷，1，3-二氯丙烷，2，2-二氯丙烷，1，4-二氯丁烷，2，3-二氯丁烷，1-氯丁烷，2-氯丁烷，氯仿等。有机溶剂的比例通常至少约为式(II)化合物或其盐的5倍重量当量，优选约10-15倍重量当量。

本发明方法中作为原料使用的式(II)化合物或其盐和式(III)化合物或其盐相对用量通常是每摩尔式(II)化合物或其盐使用大约1-3摩尔，优选大约1.1-1.5摩尔的式(III)化合物或其盐。

该反应在除了多磷酸以外的催化剂存在下进行。

本发明的反应优选在弗里德尔-克拉夫茨催化剂存在下进行，可以使用的弗里德尔-克拉夫茨催化剂包括金属卤化物催化剂(例如铝的卤化物，镓的卤化物，锆的卤化物，锑的卤化物，钼的卤化物，锌的卤化物，锡的卤化物，铁的卤化物，硼的卤化物，钛的卤化物，铋的卤化物等)，特别优选锡的卤化物如氯化锡(II)，氯化锡(IV)，溴化锡(II)，溴化锡(IV)。使用的弗里德尔-克拉夫茨催化剂的比例为每摩尔式(II)化合物或其盐约为1-3摩尔，优选1.1-1.8摩尔。

另外，本发明方法的反应优选结合上述弗里德尔-克拉夫茨催化剂一起使用卤化磷(例如氯化氧磷，三氯化磷)完成，作为具体实例，将氯化锡和氯化氧磷结合使用。所用卤化磷的比例是每摩尔式(II)化合物或其盐大约使用3-12摩尔，优选约5-8.5摩尔。

完成本发明反应的温度大约为0℃-83℃，优选约40℃-50℃。当反应温度低时，反应速度变慢。

本发明方法的反应时间大约5-30小时，优选大约12-16小时，反应时间应该按照反应温度和催化剂的类型及数量调整。

本发明方法生产的氨基二苯甲酮衍生物(I)或其盐能够按照本身公知的分离-提纯方法被分离，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取及结晶的方法，假如需要，化合物还可以按照本身公知的提纯技术进行进一步纯化，例如重结晶。

通过公知技术如溶剂萃取，浓缩，减压浓缩在反应完成后沉淀出的式(I)化合物能够在同一个反应釜中进行下一步的脱酰基反应及其他反应，即不需要预先分离和/或转变为化合物(I)的盐(例如盐酸盐)。按照EP608870A(JPA7-118266)，PCT国际公开WO96/00223(JPA8-67679)所述方法转变下述化合物，例如，产品化合物能够衍生为多种药学上可用的最终产品化合物，如抗炎剂或抗风湿剂。具体地说，除了其他许多方法，下述参考实施例中的方法或其它类似方法能够用于本发明的目的。

本发明的方法能够以高纯度，高产量生产氨基二苯甲酮，并且是一种方便的商业上有利的方法。

本发明可用下述操作实施例更详细地说明，但不限于实施例的说明，在下述实施例中，除另有说明以外，百分数“％”是指重量百分数。

参考例1

N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺的制备：

3，4-二甲氧基苯胺(153.2g，1mol)悬浮于水(350ml)中，将悬浮液加热到80℃±5℃，于同样温度下搅拌混合物，滴加3，4-二甲氧基苯胺悬浮液体积1/5的氢氧化钠水溶液(52.0g/300ml)和3，4-二甲氧基苯胺悬浮液体积1/5的乙酸酐(132.7g，1.3mol)，于80℃±5℃往所得混合物中加入剩余体积的1/5的氢氧化钠水溶液和乙酸酐。滴加完成后，所得混合物于80℃±5℃反应20分钟，静置冷却至室温，混合物进一步冷却到5℃以下，保持此温度1小时完成反应，用玻璃漏斗过滤收集沉淀出的结晶，用水(306ml)洗涤两次，沉出的湿结晶于大约45℃减压干燥，得到N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺，产量：183.43g(93％)，纯度：99％。

参考例2

3，4-二甲氧基苯甲酰氯的制备：

往3，4-二甲氧基苯甲酸(2.73g，15mmol)中加入亚硫酰氯(22.34g，187.8mmol)，加热搅拌混合物并回流1小时，反应完成后，减压蒸发掉过量的亚硫酰氯，定量地得到3，4-二甲氧基苯甲酰氯，为黄白色结晶。

实施例1

2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮的制备：

N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺(9.76g，50mmol)和3，4-二甲氧基苯甲酸(13.66g，75mmol)悬浮于二氯甲烷(100ml)中，往所得混合物中滴加氯化氧磷(65.17g，425mmol)，随后于低于35℃下滴加四氯化锡(23.45g，90mmol)，加热搅拌所得混合物并回流18小时，反应完成后往所得反应混合物中加入二氯甲烷(50ml)，所得混合物冷却到大约10℃，随后逐渐滴加水(250ml)，维持温度于约35℃以下，，室温搅拌所得混合物10分钟，静置10分钟，倾滗分离，分离出的二氯甲烷层用10％氢氧化钠(100ml)水溶液洗涤，除去残留的3，4-二甲氧基苯甲酸，所得二氯甲烷层再用纯水(100ml)洗涤，常压蒸发二氯甲烷，得到残留物(27.5g)。往残留物中加入甲醇(100ml)，共沸蒸馏蒸掉残留的二氯甲烷，重复处理一次，往所得浓缩的残留物中加入甲醇(100ml)，沉淀出的结晶冷却到10℃，静置30分钟，用玻璃漏斗过滤收集所得结晶，用甲醇(30ml)淋洗两次，所得湿结晶于大约40℃减压干燥，得到2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮，产量：16.4g(88.5％)，纯度：96.8％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，90MHz)δ：2.21(3H，s，-NHCOCH₃)，

3.76(3H，s，OMe)，3.93(3H，s，OMe)，3.98(3H，s，

OMe)，4.00(3H，s，OMe)，6.87-7.35(4H，m，arom)，

8.39(1H，s，arom)，11.05(1H，brs，-NHCOCH₃).

元素分析：(C₁₉H₂₁O₆N)

计算值(％)：C：63.50，H：5.89，O：26.71，N：390

测定值(％)：C：63.32，H：5.84，O：26.99，N：3.85

熔点：153-156℃

实施例2

2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮的制备：

N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺(1.95g，10mmol)和3，4-二甲氧基苯甲酰氯(2.61g，13mmol)悬浮于二氯甲烷(20ml)中，随后滴加氯化氧磷(4.60g，30mmol)，随后于低于35℃下滴加四氯化锡(4.69g,18mmol)，加热搅拌所得混合物并回流10小时，反应完成后往所得反应混合物中加入二氯甲烷(10ml)，所得混合物冷却到大约10℃，随后逐渐滴加水(50ml)，加完后室温搅拌混合物10分钟，静置10分钟，倾滗分离，所得二氯甲烷层用10％氢氧化钠(20ml)水溶液洗涤，除去残留的3，4-二甲氧基苯甲酸，再用纯水(20ml)洗涤，减压蒸发除去二氯甲烷，得残留物(3.85g)，向所得残留物中加入甲醇(20mL)，减压共沸蒸馏以除去残余的二氯甲烷，重复该操作一次，往所得浓缩的残留物中加入甲醇(20ml)，沉淀出的结晶冷却到10℃，静置1小时，所得湿结晶于大约40℃减压干燥，得到2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮，产量：2.87g(80.1％)，纯度：98.4％。

参考例3

2-氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮盐酸盐的制备：

N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺(19.52g，100mmol)和3，4-二甲氧基苯甲酸(27.32g，150mmol)悬浮于二氯甲烷(200ml)中，随后于低于35℃下滴加氯化氧磷(130.34g，850mmol)，于低于35℃下往混合物中滴加四氯化锡(46.9g，180mmol)，加热搅拌反应混合物并回流20小时，反应完成后往所得混合物中加入二氯甲烷(100ml)，冷却到10℃以下，随后逐渐滴加水(500ml)，小心初期加热，维持温度于约35℃以下。

室温搅拌所得混合物10分钟，静置10分钟，倾滗分离，所得二氯甲烷层用10％氢氧化钠(200ml)水溶液洗涤，除去残留的3，4-二甲氧基苯甲酸，二氯甲烷层再用纯水(200ml)洗涤，常压蒸馏二氯甲烷，得到含有2-乙酰氨基3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮的残留物(78.4g)。

往所得残留物中加入浓盐酸(115.5ml)和异丁醇(387ml)，随后于搅拌下于75℃±5℃回流混合物2小时，反应完成后，将所得反应混合物冷却到10℃±5℃，静置2小时，用玻璃漏斗过滤收集所沉淀出的结晶，用异丁醇(116ml)洗涤，所得湿结晶于大约45℃减压干燥，得到2-氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮盐酸盐，产量：32.2g(89.8％)，纯度98.6％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，90MHz)δ：3.64(3H，s，OMe)，3.81

(3H，s，OMe)，3.83(3H，s，OMe)，3.86(3H，s，OMe)，

6.92-7.32(5H，m，arom)，7.72(3H，brs，-NH₂和HCl).

元素分析：(C₁₇N₂₀O₅NCl)

计算值(％)：C：57.71，H：5.70，O：22.61，N：3.96

Cl：10.02

测定值(％)：C：57.43，H：5.71，O：22.80，N：4.36，

Cl：9.70

熔点：198-201℃

参考例4

2-氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮盐酸盐的制备：

N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺(9.76g，50mmol)和3，4-二甲氧基苯甲酸(10.02g，55mmol)悬浮于二氯甲烷(100ml)中，随后于低于35℃下滴加氯化氧磷(38.33g，250mmol)，于低于40℃下往混合物中滴加四氯化锡(23.45g，90mmol)，加热搅拌反应混合物并回流24小时，反应完成后往所得混合物中加入二氯甲烷(50ml)，冷却到10℃以下，随后逐渐滴加水(250ml)，小心注意初期加热，维持温度于约35℃以下。

室温搅拌所得混合物10分钟，静置10分钟，倾滗分离，所得二氯甲烷层用3％氢氧化钠水溶液(100ml)洗涤，除去残留的3，4-二甲氧基苯甲酸，二氯甲烷层再用纯水(100ml)洗涤，常压蒸馏掉二氯甲烷，得到含有2-乙酰氨基3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮的残留物(41.8g)。

往所得残留物中加入浓盐酸(57.7ml)和异丁醇(193ml)，随后于搅拌下于75℃±5℃回流混合物2小时，反应完成后，将所得反应混合物冷却到10℃±5℃，保持同样温度2小时，用玻璃漏斗过滤收集所沉淀出的结晶，用异丁醇(58ml)洗涤，所得湿结晶于大约45℃减压干燥，得到2-氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮盐酸盐，产量：16.1g(89.2％)，纯度：98.0％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，90MHz)δ：3.64(3H，s，OMe)，3.81

(3H，s，OMe)，3.83(3H，s，OMe)，3.86(3H，s，OMe)，

6.92-7.32(5H，m，arom)，7.72(3H，brs，-NH₂和HCl).

元素分析：(C₁₇N₂₀O₅NCl)

计算值(％)：C：57.71，H：5.70，O：22.61，N：3.96

Cl：10.02

测定值(％)：C：57.43，H：5.71，O：22.80，N：4.36，

Cl：9.70

熔点：198-201℃

参考例5

N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺的制备：

3，4-二甲氧基苯胺(100g)悬浮于水(800ml)中，于65℃以下往悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(34.0g/200ml)和1/5体积的乙酸酐(86.6g)，于55-60℃搅拌反应混合物20分钟，反应混合物冷却到大约5℃，搅拌1小时，过滤收集沉淀出的结晶，减压干燥，得到N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺，为暗棕色结晶，产量：119g(93.2％)。

试样用乙酸乙酯重结晶，以便用IR和¹H-NMR测定。

IR(cm^-1，KBr)：3276，1653，1606，1575，1520，1462

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：2.15(3H，s)，3.84(6H，s)，

6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.3 0

(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，brs).

参考例6

2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮的制备：

将N-(3，4-二甲氧苯基)乙酰胺(114g)，3，4-二甲氧基苯甲酸(117g，)和多磷酸(1203g)的混合物于95-110℃搅拌3小时，往反应混合物中加入冷水(3L)，用乙酸乙酯(3L)萃取，萃取液用2N氢氧化钠水溶液(3L)洗涤，然后用水洗，减压浓缩后，往残留物中加入正己烷(1.2L)，将混合物搅拌30分钟，收集沉淀出的结晶，减压干燥得到2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮，为黄色结晶，产量：129g(61.3％)。

样品用乙酸乙酯重结晶，以测定IR和¹H-NMR。

IR(cm^-1，KBr)：2947，1695，1678，1616，1595

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：2.22(3H，s)，3.76(3H，s)，

3.94(3H，s)，3.98(3H，s)，4.00(3H，s)，6.93(1H，d，J＝7.7Hz)，

7.09(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，7.32(1H，s)，8.38

(1H，s)，11.0(1H，brs).

参考例7

2-氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮盐酸盐的制备：

将浓盐酸(446ml)加入到2-乙酰氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮(129g)和异丁醇(1.49L)的溶液中，加热回流混合物2小时，冷却所得混合物，于5℃以下搅拌2小时，过滤收集沉淀出的结晶，减压干燥得到2-氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮盐酸盐，为淡黄色结晶，产量：117g(92.3％)。

样品用乙醇重结晶后，测定IR和¹H-NMR。

IR(cm^-1，KBr)：3618，2839，2567，1657，1628，1583

¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：3.58(3H，s)，3.80(6H，s)，

3.85(3H，s)，6.61(1H，brs)，6.93(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.6

Hz)，7.20-7.22(2H，m).

参考例8

2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的制备：

2-氨基-3′，4，4′，5-四甲氧基二苯甲酮盐酸盐(36.0g)和4-氯乙酸乙酯(21.4g)于乙醇(350ml)中于搅拌下回流并加热7小时，反应完成后，于20℃以下往混合物中滴加三乙胺(10.6g)，于5℃搅拌混合物1小时，过滤收集沉淀出的结晶，用乙醇(50ml)洗涤两次，减压干燥得到2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯，产量：41.0g(92％)。

参考例9

4-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧苯基)-3-乙氧羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑溴化鎓：

将2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(22.5g，50.0mmol，纯度：99.1％)，溴化钠(5.81g，56.5mmol)和4-氨基-1，2，4-三唑(5.47g，65.1mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)中，于65℃搅拌悬浮液3小时，往反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得到4-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧苯基)-3-乙氧羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑溴化鎓，为白色结晶，产量：31.1g(90.6％)，纯度：83.6％。

用作结构鉴定的试样用硅胶柱色谱法(移动相：CH₂Cl₂∶MeOH＝5∶1)和重结晶方法(4.8％含水乙醇)提纯。

IR(cm^-1，KBr)：3196，1706，1518，1472

¹H-NMR(DMSO-d₆，90MHz)δ：0.92(3H，t，J＝6.9Hz，

CO₂CH₂CH₃)，3.72(3H，s，OMe)，3.77(3H，s，OMe)，3.86(3

H，s，OMe)，3.96(3H，s，OMe)，3.72-4.09(2H，m，CO₂CH₂)，

5.94(2H，s，CH₂N)，6.93-7.31(7H，m)，9.28(1H，s，CH＝N)，

10.41(1H，s，CH＝N).

元素分析：(C₂₅H₂₈N₅O₅Br(0.73H₂O))

计算值(％)：C：51.10，H：5.05，N：11.92，Br：13.60

测定值(％)：C：51.10，H：4.91，N：11.88，Br：13.55

熔点：183.8-184.4℃

参考例10

4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的制备：

4-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧苯基)-3-乙氧羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑溴化鎓(10.31g，15.0mmol，纯度：83.6％)悬浮于水(37.5ml)中，随后于冰浴下加入浓盐酸(3.8ml，45mmol)和5.6M的亚硝酸钠水溶液(4.00ml，22.5mmol)，室温搅拌混合物2小时，往反应混合物中加入5N的氢氧化钠水溶液(8.7ml)进行中和，过滤收集沉淀出的结晶，得到4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯，为白色结晶，产量：6.66g(92.8％)。

IR(cm^-1，KBr)：1720，1504，1468，1430

¹H-NMR(CDCl₃，90MHz)δ：0.89(3H，t，J＝7.1Hz，

CO₂CH₂CH₃)，3.79(3H，s，OMe)，3.86(3H，s，OMe)，3.96(3

H，s，OMe)，4.04(3H，s，OMe)，3.86-4.13(2H，q，J＝7.1Hz，

CO₂CH₂)，5.72(2H，s，CH₂N)，6.86-6.95(4H，m)，7.41

(1H，s)，7.93(1H，s)，8.23(1H，s).

熔点：175.4-176.0℃

参考例11

4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的制备：

将4-氨基-1-[4-(3，4-二甲氧苯基)-3-乙氧羰基-6，7-二甲氧基喹啉-2-基甲基]-4H-1，2，4-三唑溴化鎓(503g，0.709mol，纯度：80.9％)悬浮于水(5.44L)中，随后于冰浴下加入浓盐酸(159g，1.56mol)和0.63M的亚硝酸钠水溶液(1.46L，0.920mol)，室温搅拌混合物3小时，往反应混合物中加入5N的氢氧化钠水溶液(295ml)进行中和，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，用水洗涤，得到4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯，为白色结晶，产量：329g(97.0％)。

Claims (12)

1.生产下式(I)化合物或其盐的方法：

其中R是酰基或甲硅烷基，环A和B分别可以有1-4个取代基，该方法包括使式(II)化合物或其盐：

其中R的定义同上，环A在2-位以外的其它位置上可以有1-4个取代基，和式(III)化合物或其盐在多磷酸以外的催化剂存在下反应：

其中Y是羟基或卤素，环B可以有1-4个取代基。

2.按照权利要求1的方法，其中化合物(I)的环A在5-位有取代基。

3.按照权利要求1的方法，其中化合物(I)的环A在4-位和5-位有取代基。

4.按照权利要求1的方法，其中催化剂是弗里德尔-克拉夫茨催化剂。

5.按照权利要求4的方法，其中弗里德尔-克拉夫茨催化剂是金属卤化物。

6.按照权利要求5的方法，其中金属卤化物是卤化锡。

7.按照权利要求4的方法，其中还使用氯化氧磷或三氯化磷作为催化剂。

8.按照权利要求1的方法，其中环A和/或B上的取代基分别是取代的羟基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的酰基，或者卤原子。

9.按照权利要求1的方法，其中环A或B上的至少一个取代基是C_1-6烷氧基。

10.按照权利要求1的方法，其中环A和B上的取代基分别是两个C_1-6烷氧基。

11.按照权利要求1的方法，其中R是式：-CO-R¹的基团，其中R¹是取代或未取代的C_1-6烷基。

12.按照权利要求1的方法，其中R是乙酰基。