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CN118119389A - 脱磷酸裸盖菇素的前药和衍生物及其用途 - Google Patents

脱磷酸裸盖菇素的前药和衍生物及其用途 Download PDF

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CN118119389A
CN118119389A CN202280069600.6A CN202280069600A CN118119389A CN 118119389 A CN118119389 A CN 118119389A CN 202280069600 A CN202280069600 A CN 202280069600A CN 118119389 A CN118119389 A CN 118119389A
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CN
China
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compound
alkyl
solvate
isotopologue
pharmaceutically acceptable
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Pending
Application number
CN202280069600.6A
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English (en)
Inventor
S·克拉克
M·A·J·邓克顿
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Human Bioscience Co ltd
Original Assignee
Human Bioscience Co ltd
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Abstract

本文描述了作为脱磷酸裸盖菇素的衍生物(例如，前药)的化合物。本文还描述了本文提供的化合物用于治疗或预防其中增加的脱磷酸裸盖菇素水平为有益的疾病、病症或疾患的用途。

Description

脱磷酸裸盖菇素的前药和衍生物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月20日提交的美国临时专利申请第63/235,543号和2021年12月13日提交的美国临时专利申请第63/289,025号的权益，它们中的每一者的内容以引用的方式整体并入本文中。
背景技术
在美国，近五分之一的成人罹患精神疾病，并且超过50％美国人将在其一生中的某个时刻诊断为患有精神障碍。二十五分之一的美国人患有严重精神疾病，诸如重度抑郁症、精神分裂症或躁郁症。
发明内容
在一个方面中，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体：
其中：
R1为氢、-OH、未取代的或取代的烷基、OR或C(O)OR；其中R为未取代的烷基；
R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)2OR5、-P(O)OR8(NR9R10)、-P(O)(OR11)(OR12)、-CH(R4)OP(O)(OR11)(OR12)或-Si(R3)(R4)(R5)；
R3、R4、R5和R8中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；
R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环；
R9和R10中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或氢，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代，或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环；
R11和R12中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或氢，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；
各RA独立地为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、芳基、卤素、-S-R13、-OR13、-NR(R18)R19、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16或-OC(O)N(R18)R19取代；
R13、R14、R15、R16或R17中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代；
R18和R19中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代；或者R18和R19与它们所连接的原子一起形成杂环基烷基环或杂芳基环，它们中的每一者未被取代或被一个或多个RB取代；
各RB独立地为卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)OR18、NHC(O)OR18或杂芳基烷基，其中环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基取代。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)结构：
在某些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在某些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基。在某些实施方案中，R3为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。在某些实施方案中，R3为未取代的烷基。在某些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在某些实施方案中，R3为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R3为被-C(O)OR13取代的烷基。在某些实施方案中，R13为氢或烷基。在某些实施方案中，R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
在某些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基、苯甲酰基、苯基或NH-Boc进一步取代。
在某些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某些实施方案中，R3为杂环基烷基。
在某些实施方案中，R3为
在某些实施方案中，R3为其中RC为天然氨基酸侧链，并且R’为氢或-Boc。
在某些实施方案中，R3为
在某些实施方案中，R3选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，R3为
在某些实施方案中，R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R3为杂烷基。
在某些实施方案中，为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
在某些实施方案中，为取代的苯基。
在某些实施方案中，R3为被-OC(O)R18取代的苯基，其中R18为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)结构：
在某些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R3为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在某些实施方案中，R3为被杂环基烷基取代的烷基。
在某些实施方案中，其中R3为被吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 取代的烷基，其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，R3为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R3为杂烷基。
在某些实施方案中，R3为杂环基烷基。
在某些实施方案中，R3选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，R3为被一个或多个-OC(O)R15取代的烷基。
在某些实施方案中，R3为被两个-OC(O)R15取代的异丙基，其中各R15为烷基。
在某些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
在某些实施方案中，R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R3为氧杂环丁烷基。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ic)结构：
在某些实施方案中，R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成
在某些实施方案中，R6为甲基。
在某些实施方案中，R7为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢或烷基。
在某些实施方案中，R7为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Id)结构：
在某些实施方案中，R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R4为氢或未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在某些实施方案中，R5为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R5为被C(O)OR13取代的烷基。
在某些实施方案中，R13为氢或烷基。
在某些实施方案中，R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
如权利要求36至39中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R5为杂环基烷基。
在某些实施方案中，R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，R5为任选取代的哌啶基。
在某些实施方案中，R5为
在某些实施方案中，R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R5为杂烷基。
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
在某些实施方案中，R5为叔丁基、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2OC(O)CH3、-CH2CH2C(CH3)2NHC(O)CH3或-CH2CH2C(CH3)2NHC(O)OCH2CH 3。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ie)结构：
在某些实施方案中，R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R4为未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在某些实施方案中，R5为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
在某些实施方案中，R5为杂环基烷基。
在某些实施方案中，R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，R5为吗啉基、异丙基或乙基。
在某些实施方案中，R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R5为杂烷基。
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
在某些实施方案中，R5为-CH2CH2NHCH3、-CH2CH 2NHCOCH3或-CH2CH2NHCO(O)CH2CH3。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(If)结构：
在某些实施方案中，R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R4为未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R6和R7中的每一者独立地为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在某些实施方案中，R6为氢或甲基，并且R7为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的哌啶基。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ig)结构：
在某些实施方案中，R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在某些实施方案中，R6和R7中的每一者各自独立地为氢或烷基。
在某些实施方案中，R6和R7中的每一者各自独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R6和R7各自为氢。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
在某些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ih)结构：
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者为氢、独立地未取代或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为氢或未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为被-OC(O)R5A取代的烷基，其中R5A为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为被-OC(O)OR16取代的烷基，其中R16为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R16为氢或烷基。
在某些实施方案中，R16为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为杂烷基。
在某些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ih’)结构：
其中
R4A和R4A’各自独立地为氢或烷基，并且R5A和R5A’各自独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R4A和R4A’各自为氢。
在某些实施方案中，R5A和R5A’各自为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R5A和R5A’各自为异丙基或叔丁基。
在某些实施方案中，化合物具有式(Ib’)结构：
其中R6A和R6A’各自独立地为氢或烷基。
在某些实施方案中，R6A和R6A’各自独立地为-CH3、-C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21、C11H23、C12H25、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33或C17H35。
在某些实施方案中，R6A和R6A’为相同的。
在某些实施方案中，化合物具有式(Ib”)结构：
其中R6A、R1B、R2B和R3B中的每一者独立地为氢或烷基。
在某些实施方案中，R6A为-CH3、-C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21、C11H23、C12H25、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33或C17H35。
在某些实施方案中，R1B、R2B和R3B各自独立地为烷基。
在某些实施方案中，R1B、R2B和R3B中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R1B、R2B和R3B各自为甲基。
在某些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ii)结构：
在某些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者为未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在某些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R3、R4和R5为相同的未取代的烷基。
在某些实施方案中，R3和R4为甲基、乙基或异丙基。
在某些实施方案中，R5为乙基、异丙基或叔丁基。
在某些实施方案中，(i)R3和R4为甲基，R5为乙基；(ii)R3、R4和R5为异丙基；或(iii)R3、R4和R5为乙基。
在某些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为杂烷基。
在某些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ij)结构：
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在某些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基。
在某些实施方案中，R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在某些实施方案中，R5为未取代的烷基。
在某些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在某些实施方案中，R5为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢或烷基。
在某些实施方案中，R5为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在某些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
在某些实施方案中，R5为杂环基烷基。
在某些实施方案中，R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
在另一方面中，本文提供式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体：
其中：
R21为CH3、CH2D、CHD2或CD3；
R22和R23中的每一者独立地为氢或烷基，其中所述烷基中的一个或多个氢任选地被氘取代；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9中的每一者独立地为氢或氘；并且
其中当R21为CH3，并且R22和R23不包含氘时，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9中的至少一者为氘。
在某些实施方案中，R21为-CH3。
在某些实施方案中，R21为-CD3。
在某些实施方案中，R22和R23各自独立地为-CH3、-CH2D、-CH D2或-CD3。
在某些实施方案中，R22和R23中的至少一者包含氘。
在某些实施方案中，R22和R23中的一者为-CD3。
在某些实施方案中，R22和R23两者均为-CD3。
在某些实施方案中，Y1为D。
在某些实施方案中，Y3为D。
在某些实施方案中，Y1和Y2各自为D。
在某些实施方案中，Y3和Y4各自为D。
在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4各自为D。
在某些实施方案中，Y6为H。
在某些实施方案中，式(II)化合物选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，式(I)化合物为表1中描述的化合物。
在又另一方面中，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含本文描述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或载体。
在又另一方面中，本文提供治疗或预防其中增加的脱磷酸裸盖菇素水平为有益的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文描述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体或本文描述的药物组合物。
在某些实施方案中，疾病、病症或疾患选自创伤后应激障碍、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、额颞叶痴呆、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、帕金森氏痴呆、痴呆、路易体痴呆、多系统萎缩和药物滥用。
附图说明
图1示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠静脉内(IV)给予脱磷酸裸盖菇素(1mg/kg)后脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图2示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口(PO)给予脱磷酸裸盖菇素(2mg/kg)后脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图3示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予裸盖菇素(2mg/kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图4示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-TBDMS醚前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图5示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-TIPS醚前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图6示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-己二酸酯盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图7示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的四氢呋喃-3-酯盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图8示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的三甲基锁甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图9示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷羧酸酯甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图10示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-TES醚前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图11示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的赖氨酸三盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图12示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的噁烷盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图13示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的吗啉氨基甲酸酯盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图14示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的碳酸O-甲基乙基酯甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图15示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的膦酸二-叔丁酯盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图16示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的Boc-缬氨酸甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图17示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的Boc-脯氨酸甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图18示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的苯丙氨酸二盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图19示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的Boc-苯丙氨酸甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图20示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的新戊酰氧基甲基(POM)前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图21示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-脯氨酸酯二盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图22示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的N-POM醚前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图23示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的N-POM醚O-新戊酰基前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图24示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-甲基戊二酸酯醚叔丁酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图25示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-甲基琥珀酸酯醚叔丁酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图26示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的O-甲基己二酸酯醚叔丁酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图27示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的缬氨酸二盐酸盐前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图28示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的N-Boc-L-苯丙氨酸-肌氨酸酯甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
图29示出向雄性Sprague Dawley(SD)大鼠经口给予脱磷酸裸盖菇素的二甲基甘氨酸酯二甲酸酯前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
具体实施方式
本文描述了化合物类似物，包括脱磷酸裸盖菇素的前药和氘化类似物。脱磷酸裸盖菇素的前药类似物在施用于受试者后可代谢转化为脱磷酸裸盖菇素或其衍生物。本文公开的化合物可适用于治疗神经系统疾病，诸如精神障碍、药物滥用障碍，或其中增加神经元可塑性将为有益的疾患。
定义.
本文的化合物可包括其所有立体异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物、外消旋体、阻转异构体和互变异构体。
除非另有规定，否则本文公开的任何化合物均可被取代。任选取代基的非限制性实例包括羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、羧基、甲醛基、亚胺基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基、杂环基烷基、杂芳基、环烷基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基、酰胺基、脲基、环氧基和酯基。
烷基的非限制性实例包括直链、支链和环状烷基和亚烷基。烷基可为(例如)取代的或未取代的C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团。
烷基可包括支链和非支链烷基。直链烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
支链烷基包括被任何数量的烷基取代的任何直链烷基。支链烷基的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
取代的烷基的非限制性实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基和3-羧丙基。
环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基还包括稠合、桥接和螺-双环和高级稠合、桥接和螺-系统。环烷基可被任何数量的直链、支链或环状烷基取代。环烷基的非限制性实例包括环丙基、2-甲基-环丙-1-基、环丙-2-烯-1-基、环丁基、2,3-二羟基环丁-1-基、环丁-2-烯-1-基、环戊基、环戊-2-烯-1-基、环戊-2,4-二烯-1-基、环己基、环己-2-烯-1-基、环庚基、环辛基、2,5-二甲基环戊-1-基、3,5-二氯环己-1-基、4-羟基环己-1-基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢戊烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基、双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
烯基的非限制性实例包括直链、支链和环状烯基。烯基的一个或多个烯烃可为(例如)E、Z、顺式、反式、末端或外亚甲基。烯基可为(例如)取代的或未取代的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团。烯基和亚烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、异丙烯基、丁-1-烯-4-基；2-氯乙烯基、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基和7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基。
炔基的非限制性实例包括直链、支链和环状炔基。炔基的三键可为内部或末端的。炔基或亚炔基可为(例如)取代的或未取代的C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49或C50基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔-1-基、丙-1-炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基；5-羟基-5-甲基己-3-炔-1-基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基和5-羟基-5-乙基庚-3-炔-1-基。
卤代烷基可为被任何数量的卤素原子(例如，氟、氯、溴和碘原子)取代的任何烷基。卤代烯基可为被任何数量的卤素原子取代的任何烯基。卤代炔基可为被任何数量的卤素原子取代的任何炔基。
烷氧基可为(例如)被任何烷基、烯基或炔基取代的氧原子。醚或醚基包含烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。
杂环可为含有不为碳的环原子(例如，N、O、S、P、Si、B，或任何其他杂原子)的任何环。杂环可被任何数量的取代基(例如，烷基和卤素原子)取代。杂环可为芳族(杂芳基)或非芳族的。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。
杂环的非限制性实例包括：具有含有一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括二氮杂环丙烯基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢喹啉；和ii)具有2个或更多个环的杂环单元，所述环中的一者为杂环，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
杂芳基的非限制性实例包括：i)含有单环的杂芳基环，其非限制性实例包括1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基；和ii)含有2个或更多个稠环的杂芳基环，所述稠环中的一者为杂芳基环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
“烷基”是指具有一至约十个碳原子，或一至六个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃，其中烷基残基的sp3杂化碳通过单键连接至分子的剩余部分。实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，和较长烷基，诸如庚基、辛基等。每当其出现于本文中时，诸如”C1-C6烷基”的数值范围意指所述烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成，然而本定义还涵盖未指定数值范围的术语”烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非本说明书中另有明确说明，否则烷基任选地(例如)被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有二至约十个碳原子，更优选二至约六个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃，其中烯基残基的sp2杂化碳通过单键连接至分子的剩余部分。所述基团可以关于所述双键呈顺式或反式构型，并且应理解为包括两种异构体。实例包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当其出现于本文中时，诸如”C2-C6烯基”的数值范围意指所述烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，然而本定义还涵盖未指定数值范围的术语”烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基为C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非本说明书中另有明确说明，否则烯基任选地(例如)被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有二至约十个碳原子，更优选二至约六个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃。实例包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当其出现于本文中时，诸如”C2-C6炔基”的数值范围意指所述炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，然而本定义还涵盖未指定数值范围的术语”炔基”的出现。在一些实施方案中，炔基为C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非本说明书中另有明确说明，否则炔基任选地(例如)被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为如所定义的烷基。除非本说明书中另有明确说明，否则烷氧基可任选地(例如)被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上文定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一、二或三个胺取代。羟基烷基包括(例如)氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，羟基烷基为氨基甲基。
“芳基”是指来源于包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统的基团。芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠环(当与环烷基或杂环基烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥环系统。在一些实施方案中，芳基为6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基为6元芳基。芳基包括(但不限于)来源于亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯的烃环系统的芳基。在一些实施方案中，芳基为苯基。除非本说明书中另有明确说明，否则芳基可任选地(例如)被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指稳定、部分或完全饱和、单环或多环碳环，其可包括稠环(当与芳基或杂芳基环稠合时，所述环烷基通过非芳族环原子键合)、桥环或螺环系统。代表性环烷基包括(但不限于)具有三至十五个碳原子(C3-C15环烷基)、三至十个碳原子(C3-C10环烷基)、三至八个碳原子(C3-C8环烷基)、三至六个碳原子(C3-C6环烷基)、三至五个碳原子(C3-C5环烷基)或三至四个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基为3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基为5至6元环烷基。单环环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括(例如)金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢萘、反式十氢萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。部分饱和环烷基包括(例如)环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非本说明书中另有明确说明，否则环烷基任选地(例如)被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上文定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一、二或三个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一、二、三、四、五或六个氘取代。氘代烷基包括(例如)CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基为CD3。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上文定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一、二或三个卤素取代。在一些实施方案中，烷基被一、二、三、四、五或六个卤素取代。卤代烷基包括(例如)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基为三氟甲基。
“卤基”或”卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素为氟或氯。在一些实施方案中，卤素为氟。
“杂烷基”是指烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫，或其组合)的烷基。杂烷基在所述杂烷基的碳原子处连接至分子的剩余部分。在一个方面中，杂烷基为C1-C6杂烷基，其中所述杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫，或其组合，其中杂烷基在所述杂烷基的碳原子处连接至分子的剩余部分。这种杂烷基的实例为(例如)-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。除非本说明书中另有明确说明，否则杂烷基任选地(例如)被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上文定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一、二或三个羟基取代。羟基烷基包括(例如)羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基丁基或羟基戊基。在一些实施方案中，羟基烷基为羟甲基。
“杂环基烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子的稳定3至24元部分或完全饱和环基团。除非本说明书中另有明确说明，否则所述杂环基烷基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠环(当与芳基或杂芳基环稠合时，所述杂环基烷基通过非芳族环原子键合)或桥环系统；并且所述杂环基烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；所述氮原子可任选地被季铵化。
代表性杂环基烷基包括(但不限于)具有二至十五个碳原子(C2-C15杂环基烷基)、二至十个碳原子(C2-C10杂环基烷基)、二至八个碳原子(C2-C8杂环基烷基)、二至六个碳原子(C2-C6杂环基烷基)、二至五个碳原子(C2-C5杂环基烷基)或二至四个碳原子(C2-C4杂环基烷基)的杂环基烷基。在一些实施方案中，杂环基烷基为3至6元杂环基烷基。在一些实施方案中，环烷基为5至6元杂环基烷基。这种杂环基烷基的实例包括(但不限于)吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环基烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括(但不限于)单糖、二糖和寡糖。应了解当提及杂环基烷基中的碳原子数量时，所述杂环基烷基中的碳原子数量与构成所述杂环基烷基的原子(包括杂原子)(即所述杂环基烷基环的骨架原子)的总数不同。除非本说明书中另有明确说明，否则杂环基烷基任选地(例如)被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环基烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环基烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环基烷基任选地被卤素取代。在一个实施方案中，杂环基烷基为
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子，和至少一个芳族环的5至14元环系统基团。杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠环(当与环烷基或杂环基烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为5至6元杂芳基。实例包括(但不限于)氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即，噻吩基)。除非本说明书中另有明确说明，否则杂芳基任选地(例如)被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
可纯化本文中的任何化合物。本文中的化合物可为至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。
药学上可接受的盐。
本公开提供本文描述的任何化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括(例如)酸加成盐和碱加成盐。可添加至化合物以形成酸加成盐的酸可为有机酸或无机酸。可添加至化合物以形成碱加成盐的碱可为有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为铵盐。
金属盐可由将无机碱添加至本公开的化合物产生。无机碱由金属阳离子与碱性抗衡离子配对组成，诸如，举例而言，氢氧化物、碳酸酯、碳酸氢盐或磷酸酯。金属可为碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，金属为锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。
在一些实施方案中，金属盐为锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。
铵盐可由将氨或有机胺添加至本公开的化合物产生。在一些实施方案中，有机胺为三甲基胺、三乙基胺、二异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苯甲基胺、哌嗪、吡啶、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、哒嗪、嘧啶、咪唑或吡嗪。
在一些实施方案中，铵盐为三乙胺盐、三甲基胺盐、二异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苯甲基胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、哒嗪盐、嘧啶盐、咪唑盐或吡嗪盐。
酸加成盐可由将酸添加至本公开的化合物产生。在一些实施方案中，酸为有机的。在一些实施方案中，酸为无机的。在一些实施方案中，酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。
在一些实施方案中，盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。
药物组合物。
根据另一实施方案，本公开提供一种包含本公开的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。组合物中化合物的量为有效治疗有需要的患者中的相关疾病、病症或疾患的量(“有效量”)。在一些实施方案中，本公开的组合物被配制用于经口施用至患者。
术语”药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的剂的药理活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于所公开的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸酯诸如硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本公开的组合物可经口、胃肠外、肠内、脑池内、腹膜内、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入型储库施用。如本文使用的术语”胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物为经口、腹膜内或静脉内施用。在一些实施方案中，组合物为经粘膜制剂。本公开的组合物的无菌可注射形式可为水性或油质悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为于l,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、非挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。
为帮助递送组合物，可采用任何温和非挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式也适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似分散剂，其常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)。出于配制的目的还可使用常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用表面活性剂(诸如吐温类Tweens、Spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂)。
药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型经口施用，包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。还可添加润滑剂(诸如硬脂酸镁)。对于以胶囊形式经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服使用需水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，药学上可接受的组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将剂与在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中融化以释放药物的合适的无刺激赋形剂混合制备。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
在一些实施方案中，药学上可接受的组合物被配制用于经口施用。此类制剂可在进食或未进食的情况下施用。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物在未进食的情况下施用。在其他实施方案中，药学上可接受的组合物在有进食的情况下施用。
还应了解用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合，以及主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。
用于经口施用的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂(诸如，举例而言，水)或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺)、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油质悬浮液)可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可为无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，呈l,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、非挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和非挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(诸如油酸)用于制备可注射剂。
可注射制剂可(例如)通过经由截留细菌的过滤器过滤，或通过并入呈在使用前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌。
为延长本公开的化合物的效应，可能需减缓从皮下或肌内注射吸收所述化合物。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶型材料的液体悬浮液进行。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可取决于晶体尺寸和晶形。或者，胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收是通过将所述化合物溶解或悬浮于油媒介物中进行。可注射贮库形式(depotform)是通过在生物可降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚甘氨酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质制得。取决于化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库式可注射制剂还通过将化合物包埋于可与身体组织相容的脂质体或微乳液内来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本公开的化合物与在周围温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的合适的无刺激赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合制备。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，诸如，举例而言，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩散剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如，举例而言，鲸腊醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于使用诸如乳糖(lactos e或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充的明胶胶囊中。片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用包衣和外壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣)制备。其可任选地含有乳浊剂且还可具有仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分中，任选地以延迟方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于使用诸如乳糖和高分子量聚乙二醇和类似物的赋形剂的软质和硬质填充的明胶胶囊中。
治疗剂还可与一种或多种如上文注明的赋形剂一起呈微囊化形式。片剂、糖衣锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用包衣和外壳诸如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣制备。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型还可按照常规实践包含除惰性稀释剂以外的另外物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂且还可具有仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分中，以延迟方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮施用本公开的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、乳液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分可根据需要在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲剂混合。还考虑眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂在本公开的范围内。另外，本公开考虑使用具有提供将化合物受控递送至体内的附加优势的透皮贴剂。此类剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制得。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中进行控制。
化合物
在一个方面中，本文公开脱磷酸裸盖菇素类似物。
本文提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体：
其中：
R1为氢、-OH、未取代的或取代的烷基、-OR或C(O)OR；其中R为未取代的烷基；
R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)2OR5、-P(O)OR8(NR9R10)、-P(O)(OR11)(OR12)、-CH(R4)OP(O)(OR11)(OR12)或-Si(R3)(R4)(R5)；
R3、R4、R5和R8中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；
R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环；
R9和R10中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或氢，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代，或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环；
R11和R12中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或氢，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；
各RA独立地为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、芳基、卤素、-S-R13、-OR13、-NR(R18)R19、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16或-OC(O)N(R18)R19取代；
R13、R14、R15、R16或R17中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代；
R18和R19中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代；或者R18和R19与它们所连接的原子一起形成杂环基烷基环或杂芳基环，它们中的每一者未被取代或被一个或多个RB取代；
各RB独立地为卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)OR18、NHC(O)OR18或杂芳基烷基，其中环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基取代。
在一些实施方案中，R1为氢、-OH、未取代的或取代的烷基、OR或C(O)OR；其中R为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为氢或未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，R1为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R为甲基。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-P(O)OR8(NR9R10)或-P(O)(OR11)(OR12)。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7、-P(O)OR8(NR9R10)或-P(O)(OR11)(OR12)。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7或-S(O)2NR6R7。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7或-P(O)(OR11)(OR12)。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7或-P(O)OR8(NR9R10)。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-C(O)NR6R7或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5或-C(O)NR6R7。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3、-C(O)OR3或-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)OR3或-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)R3或-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-C(O)R3或-C(O)OR3。在一些实施方案中，R2为-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-CH(R4)OC(O)OR5或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-CH(R4)OC(O)R5或-CH(R4)OC(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-CH(R4)OC(O)R5或-CH(R4)OC(O)OR5。
在一些实施方案中，R2为-C(O)R3。在一些实施方案中，R2为-C(O)OR3。在一些实施方案中，R2为-CH(R4)OC(O)R5。在一些实施方案中，R2为-CH(R4)OC(O)OR5。在一些实施方案中，R2为-C(O)NR6R7。在一些实施方案中，R2为-CH(R4)OC(O)NR6R7。
在一些实施方案中，R2为-S(O)2NR6R7、-P(O)OR8(NR9R10)或-P(O)(OR11)(OR12)。
在一些实施方案中，R2为-S(O)2NR6R7。
在一些实施方案中，R2为-P(O)OR8(NR9R10)或-P(O)(OR11)(OR12)。
在一些实施方案中，R2为-P(O)OR8(NR9R10)。
在一些实施方案中，R2为或-P(O)(OR11)(OR12)。
酯前药
在式(I)化合物的一些实施方案中，化合物具有式(Ia)结构：
在一些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R3为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在一些实施方案中，R3为未取代的烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，R3为被-C(O)OR13取代的烷基。在一些实施方案中，R13为氢或烷基。在一些实施方案中，R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R3为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基、苯甲酰基、苯基或NH-Boc进一步取代。
在一些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R3为杂环基烷基。
在一些实施方案中，R3选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe-。
在一些实施方案中，R3为杂环基烷基。在一些实施方案中，R3选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R3为氧杂环丁烷基。
在一些实施方案中，R3为杂烷基。
在一些实施方案中，R3为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，R3为取代的苯基。在一些实施方案中，R3为被-OC(O)R18取代的苯基，其中R18为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代。
在一些实施方案中，R3为其中RC为天然氨基酸侧链，并且R’为氢或-Boc。在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R3选自烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、乙烯基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3选自氢、-CD3、Et、n-Pr、iPr、tBu、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、CH2CF3、-CH2-环丙基、Ph、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。
在一些实施方案中，R3为烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的烷基或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R3为烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R3为烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R3为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R3为烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R3为未取代的烷基。
在一些实施方案中，R3为杂烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些实施方案中，R3为芳基。在一些实施方案中，R3为苯基。在一些实施方案中，R3为杂环基烷基。在一些实施方案中，R3为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R3为乙基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R3为乙基。在一些实施方案中，R3为被杂芳基取代的烷基。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R1为甲氧基并且R3为在一些实施方案中，R1为氢并且R3为
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有选自以下的式：
其中R’的每次出现独立地为氢或甲基；X的每次出现为-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NH-或-NMe-；RC1为H、Me、CH2Ph、CH2CH(CH 3)2、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH2SCH3；RC2和RC3各自为H、CH3或CH2CH3；并且RC4的每次出现为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基、苯甲酰基、苯基或NH-Boc进一步取代。在式(Iaa)的某些实施方案中，RC1为H、Me、CH2Ph、CH2CH(Me)2、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH2SCH3。在式(Iac)的某些实施方案中，RC2和RC3各自为H、CH3或CH2CH3。在式(Iac)的某些实施方案中，RC2和RC3各自为CH3。在某些实施方案中，RC4选自氢、-CD3、Et、n-Pr、iPr、tBu、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、CH2CF3、-CH2-环丙基、Ph、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物选自由以下组成的组：
三甲基锁前药
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(Ial)结构：
其中RC5选自氢、-CD3、Et、n-Pr、iPr、tBu、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、CH2CF3、-CH2-环丙基、Ph、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。
在一些实施方案中，式(Ial)化合物选自由以下组成的组：
氨基甲酸酯前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ic)结构：
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未取代的杂环基烷基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的哌啶基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的1-哌啶基。
在一些实施方案中，式(Ic)化合物具有选自以下的式：
其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe，并且各RC6独立地为氢、-CH3、-CD3或-CH2CH3。
在一些实施方案中，式(Ic)化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R7为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢或烷基。在一些实施方案中，R7为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为未取代的烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为被杂环基烷基取代的烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为被吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 取代的烷基，其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或NMe。
在一些实施方案中，R6为甲基。
在一些实施方案中，式(Ic)化合物具有式(Icc)结构：
在一些实施方案中，式(Ic)化合物选自由以下组成的组：
碳酸酯前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib)结构：
在一些实施方案中，R3为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在一些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R3为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R3为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在一些实施方案中，R3为未取代的烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，R3为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R3为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
在一些实施方案中，R3为被一个或多个-OC(O)R15取代的烷基。在一些实施方案中，R3为被两个-OC(O)R15取代的异丙基，其中各R15为烷基。在一些实施方案中，R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R3为杂环基烷基。
在一些实施方案中，R3选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，R3为被杂环基烷基取代的烷基。在一些实施方案中，R3为被吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、取代的烷基，其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，R3为杂烷基。
在一些实施方案中，R3为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，R3为取代的苯基。在一些实施方案中，R3为被-OC(O)R18取代的苯基，其中R18为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代。
在一些实施方案中，R3选自烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、乙烯基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3选自氢、-CD3、Et、n-Pr、iPr、tBu、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、CH2CF3、-CH2-环丙基、Ph、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。
在一些实施方案中，R3为烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的烷基或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R3为烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R3为烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R3为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R3为烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R3为未取代的烷基。
在一些实施方案中，R3为杂烷基。在一些实施方案中，R3为未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些实施方案中，R3为芳基。在一些实施方案中，R3为苯基。在一些实施方案中，R3为杂环基烷基。在一些实施方案中，R3为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R3为乙基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R3为乙基。在一些实施方案中，R3为被杂芳基取代的烷基。在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R1为甲氧基并且R3为在一些实施方案中，R1为氢并且R3为
在一些实施方案中，式(Ib)化合物具有选自以下的式的结构：
其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe，各R’独立地为氢或-CH3；并且R15在本文上文中定义。
在一些实施方案中，式(Ib)化合物选自由以下组成的组：
酰氧基甲基前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Id)结构：
在一些实施方案中，R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在一些实施方案中，R4为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R4为氢、甲基或异丙基。在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为异丙基。
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在一些实施方案中，R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
在一些实施方案中，R5为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R5为被-C(O)OR15取代的烷基。在一些实施方案中，R5为被-C(O)OR15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。在一些实施方案中，R13为氢或烷基。在一些实施方案中，R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R5为杂环基烷基。
在一些实施方案中，R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，R5为任选取代的哌啶基。在一些实施方案中，R5为
在一些实施方案中，R5为杂环基烷基。在一些实施方案中，R5为被吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、取代的烷基，其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，R5为杂烷基。
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，R5为取代的苯基。在一些实施方案中，R5为被-OC(O)R18取代的苯基，其中R18为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代。
在一些实施方案中，R5选自烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、乙烯基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5选自氢、-CD3、Et、n-Pr、iPr、tBu、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、CH2CF3、-CH2-环丙基、Ph、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。
在一些实施方案中，R5为烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R5为未取代的烷基或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R5为烷基。在一些实施方案中，R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R5为烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R5为烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R5为未取代的烷基。
在一些实施方案中，R5为杂烷基。在一些实施方案中，R5为未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些实施方案中，R5为芳基。在一些实施方案中，R5为苯基。在一些实施方案中，R5为杂环基烷基。在一些实施方案中，R5为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，R5为乙基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R5为乙基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R5为乙基。在一些实施方案中，R5为被杂芳基取代的烷基。在一些实施方案中，R5为在一些实施方案中，R1为甲氧基并且R5为在一些实施方案中，R1为氢并且R5为
在一些实施方案中，式(Id)化合物具有选自以下的式的结构：
其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe，各R’独立地为氢或-CH3；RC7为H、Me、CH2Ph、CH2CH(Me)2、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH2SCH3，RC8和RC9各自为H、CH3或CH2CH3，并且R14和R15在本文上文中定义。
在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Ida)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idb)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idc)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Id d)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Ide)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idf)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idg)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idh)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idi)结构。在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idj)结构。
在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idk)结构：
在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idl)结构：
在一些实施方案中，式(Id)化合物具有式(Idm)结构：
在一些实施方案中，式(Id)化合物选自由以下组成的组：
烷氧基羰氧基甲基前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ie)结构：
在一些实施方案中，R4为氢、未取代的或取代的氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在一些实施方案中，R4为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R4为氢、甲基或异丙基。在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为异丙基。
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在一些实施方案中，R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
在一些实施方案中，R5为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R5为杂环基烷基。
在一些实施方案中，R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，R5为杂环基烷基。在一些实施方案中，R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，R5为杂烷基。
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，R5为取代的苯基。在一些实施方案中，R5为被-OC(O)R18取代的苯基，其中R18为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代。
在一些实施方案中，R5选自烷基、环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、乙烯基、芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5选自氢、-CD3、Et、n-Pr、iPr、tBu、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、CH2CF3、-CH2-环丙基、Ph、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基。
在一些实施方案中，R5为烷基或杂烷基。在一些实施方案中，R5为未取代的烷基或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R5为烷基。在一些实施方案中，R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R5为烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R5为烷基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R5为未取代的烷基。
在一些实施方案中，R5为杂烷基。在一些实施方案中，R5为未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些实施方案中，R5为芳基。在一些实施方案中，R5为苯基。在一些实施方案中，R5为杂环基烷基。在一些实施方案中，R5为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，R5为乙基。在一些实施方案中，R1为氢，并且R5为乙基。在一些实施方案中，R1为甲氧基，并且R5为乙基。在一些实施方案中，R5为被杂芳基取代的烷基。在一些实施方案中，R5为在一些实施方案中，R1为甲氧基并且R5为在一些实施方案中，R1为氢并且R5为
在一些实施方案中，R5为吗啉基、异丙基或乙基。
在一些实施方案中，式(Ie)化合物具有选自以下的式的结构：
其中RC10和RC11各自为H、CH3或CH2CH3；并且R4和R14在本文上文中定义。
在一些优选实施方案中，式(Ie)化合物选自由以下组成的组：
氨基羰氧基甲基前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(If)结构：
在一些实施方案中，R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在一些实施方案中，R4为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R4为氢、甲基或异丙基。在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4为异丙基。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未取代的杂环基烷基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的哌啶基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的1-哌啶基。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成
在一些实施方案中，式(If)化合物具有式(Ifa)或式(Ifb)结构：
其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe；RC12和RC13各自为H、CH3、CD3或CH2CH3；并且R4在本文上文中定义。
在一些实施方案中，式(If)化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为未取代的烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为被杂环基烷基取代的烷基。在一些实施方案中，R6为氢，并且R7为被吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 取代的烷基，其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或NMe。
在一些实施方案中，式(If)化合物为式(If’)化合物：
在一些实施方案中，式(If)化合物选自由以下组成的组：
膦酸酯前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ih)结构：
在一些实施方案中，R11和R12独立地为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在一些实施方案中，R11和R12独立地为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为氢或未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为未取代的或取代的烷基。
在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为未取代的烷基。
在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为被-OC(O)R5A取代的烷基，其中R5A为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R11和R12独立地为被-OC(O)OR16取代的烷基，其中R16为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。在一些实施方案中，R16为氢或烷基。在一些实施方案中，R16为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为杂烷基。
在一些实施方案中，R11和R12中的每一者独立地为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，式(Ih)化合物具有式(Ih’)结构：
其中R4A和R4A’各自独立地为氢或烷基，并且R5A和R5A’各自独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，式(Ih)化合物选自由以下组成的组的化合物：
氨基磺酸酯前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ig)结构：
在一些实施方案中，R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R6和R7各自为氢。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
在一些实施方案中，式(Ig)化合物为：
甘油酯前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib’)结构：
其中R6A和R6A’各自独立地为氢或烷基。
在一些实施方案中，R6A和R6A’各自独立地为-CH3、-C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21、C11H23、C12H25、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33或C17H35。在一些实施方案中，R6A和R6A’为相同的。在一些实施方案中，R6A和R6A’各自为C15H31或C17H35。在一些实施方案中，R6A和R6A’各自为C15H31。在一些实施方案中，R6A和R6A’各自为C17H35。
在一些实施方案中，式(Ib’)化合物为：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ib”)结构：
其中R6A、R1B、R2B和R3B中的每一者独立地为氢或烷基。
在一些实施方案中，R6A为-CH3、-C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21、C11H23、C12H25、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33或C17H35。在一些实施方案中，R6A为C15H31或C17H35。在一些实施方案中，R6A为C15H31。在一些实施方案中，R6A为C17H35。
在一些实施方案中，R1B、R2B和R3B各自独立地为烷基。在一些实施方案中，R1B、R2B和R3B中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R1B、R2B和R3B各自为甲基。
在一些实施方案中，式(Ib’)化合物为：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia’)结构：
其中RC14为氢或烷基。
在一些实施方案中，RC14为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物具有式(Ia-1)结构：
其中RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的环烷基环或杂环基烷基环；RD3独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-OC(O)R15或-C(O)OR13，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)取代；m为0至10。
在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的环烷基环。在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未取代的环烷基环。在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。在一个实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成环己基。
在一些实施方案中，m为0至8。在一些实施方案中，m为0至6。在一些实施方案中，m为0至4。在一些实施方案中，m为1至4。在一些实施方案中，m为1至3。在一些实施方案中，m为1至2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，RD3为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。在一些实施方案中，RD3为被-C(O)OR13取代的烷基。在一些实施方案中，RD3为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R13为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，RD3为-CH2OC(O)R13，其中R13为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，式(Ib)化合物具有式(Ib-1)结构：
其中RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的环烷基环或杂环基烷基环；RD3独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-OC(O)R15或-C(O)OR13，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)取代；m为0至10。
在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的环烷基环。在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未取代的环烷基环。在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。在一个实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成环己基。
在一些实施方案中，m为0至8。在一些实施方案中，m为0至6。在一些实施方案中，m为0至4。在一些实施方案中，m为1至4。在一些实施方案中，m为1至3。在一些实施方案中，m为1至2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，RD3为-C(O)OR13。在一些实施方案中，R13为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R13为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，式(Ic)化合物具有式(Ic-1)结构：
其中R6在本文上文中定义；RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的环烷基环或杂环基烷基环；RD3独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-OC(O)R15或-C(O)OR13，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)取代；m为0至10。
在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未取代的或取代的环烷基环。在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成未取代的环烷基环。在一些实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。在一个实施方案中，RD1和RD2与它们所连接的原子一起形成环己基。
在一些实施方案中，m为0至8。在一些实施方案中，m为0至6。在一些实施方案中，m为0至4。在一些实施方案中，m为1至4。在一些实施方案中，m为1至3。在一些实施方案中，m为1至2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，RD3为-C(O)OR13。在一些实施方案中，R13为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。在一些实施方案中，R13为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R6为氢或烷基。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6为烷基。在一些实施方案中，R6为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
甲硅烷基前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ii)结构：
在一些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在一些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为未取代的烷基。在一些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，R3、R4和R5为相同的未取代的烷基。在一些实施方案中，R3和R4为甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R5为乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，(i)R3和R4为甲基，R5为乙基；(ii)R3、R4和R5为异丙基；或(iii)R3、R4和R5为乙基。
在一些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为杂烷基。
在一些实施方案中，R3、R4和R5中的每一者独立地为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
硫酸酯前药
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ij)结构：
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
在一些实施方案中，R5为未取代的或取代的烷基。在一些实施方案中，R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
在一些实施方案中，R5为未取代的烷基。在一些实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
在一些实施方案中，R5为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢或烷基。
在一些实施方案中，R5为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在一些实施方案中，R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
在一些实施方案中，R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
在一些实施方案中，R5为杂环基烷基。在一些实施方案中，R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
本公开的选定化合物
在一些实施方案中，式(I)化合物选自：
在一些实施方案中，式(I)化合物中的一个或多个氢被氘置换。
表1中提供具有相应的简化分子输入列输入系统(simplified mol ecular-inputline-entry system，SMILES)字符串的本公开的选定化合物。
表1
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：
O-乙酰基脱磷酸裸盖菇素的氘化类似物在另一方面中，本文提供式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体：
其中：
R21为-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3；
R22和R23中的每一者独立地为氢或烷基，其中所述烷基中的一个或多个氢任选地被氘取代；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9中的每一者独立地为氢或氘；并且
其中当R21为CH3，并且R22和R23不包含氘时，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9中的至少一者为氘。
在某些实施方案中，R21为-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。在某些实施方案中，R21为-CH2D、-CHD2或-CD3。在某些实施方案中，R21为-CH3、-CHD2或-CD3。在某些实施方案中，R21为-CH3、-CH2D或-CD3。在某些实施方案中，R21为-CH3、-CH2D或-CHD2。
在某些实施方案中，R21为-CH3。在某些实施方案中，R21为-CD 3。在某些实施方案中，R21为-CH2D。在某些实施方案中，R21为-CH D2。
在某些实施方案中，R22和R23各自独立地为-CH3、-CH2D、-CH D2或-CD3。在某些实施方案中，R22和R23中的至少一者包含氘。在某些实施方案中，R22和R23中的一者为-CD3。在某些实施方案中，R22和R23两者均为-CD3。
在某些实施方案中，Y1为D。在某些实施方案中，Y3为D。在某些实施方案中，Y1和Y2各自为D。在某些实施方案中，Y3和Y4各自为D。在某些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4各自为D。
在某些实施方案中，Y6为H。
在一些实施方案中，本文公开O-乙酰基脱磷酸裸盖菇素的氘化类似物。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(IIa)或式(IIb)化合物：
其中
R21为CH3、CH2D、CHD2或CD3；
R22和R23中的每一者独立地为氢或烷基，其中所述烷基中的一个或多个氢任选地被氘取代；并且
R21、R22和R23中的至少一者包含一个或多个氘。
在一些实施方案中，式(II)化合物选自由以下组成的组的化合物：
在另一方面中，本公开提供一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含根据式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ih’)、(Ia-1)、(Ib-1)、(Ic-1)或(II)中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一方面中，本公开提供一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如式(Ii)或(Ii)中任一者的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或载体。
本公开的药物组合物可包含包括立体异构源中心的本文描述的任何化合物的外消旋、非外消旋(scalemic)或非对映体富集的混合物。
治疗方法
在另一方面中，本公开提供一种治疗或预防其中增加的苯乙胺迷幻剂(诸如MDMA)水平为有益的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ib’)、(Ib’)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ih’)、(Ia-1)、(Ib-1)、(Ic-1)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾患包括创伤后应激障碍、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、帕金森氏病、帕金森氏痴呆、痴呆、路易体痴呆、多系统萎缩或药物滥用。在一些实施方案中，疾患包括肌肉骨骼疼痛病症，包括纤维肌痛、肌肉疼痛、关节僵硬、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉痉挛。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗女性的生殖健康疾病的方法，所述疾病包括经前情感障碍(PMDD)、经前综合征(PMS)、产后抑郁症和更年期。本发明的化合物还可用以治疗任何脑部疾病。
在一个实施方案中，本公开提供一种治疗或预防其中增加的苯乙胺迷幻剂(诸如MDMA)水平为有益的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(Ii)或(Ij)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾患包括创伤后应激障碍、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、帕金森氏病、帕金森氏痴呆、痴呆、路易体痴呆、多系统萎缩或药物滥用。在一些实施方案中，疾患包括肌肉骨骼疼痛病症，包括纤维肌痛、肌肉疼痛、关节僵硬、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉痉挛。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗女性生殖健康疾病的方法，所述方法包括经前情感障碍(PMDD)、经前综合征(PMS)、产后抑郁症和更年期。本发明的化合物还可用于治疗任何脑部疾病。
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有作为5-HT2A调节剂的活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过活化5-HT2A受体引起生物反应(例如，活化5-HT2A受体的生物靶标的变构调节或调节)。5-HT2A激动作用一直与促进神经可塑性相关。5-HT2A拮抗剂消除具有5-HT2A激动活性的迷幻化合物(例如，DMT、LSD和DOI)的神经突生成和树突棘生成效应。在一些实施方案中，本文公开的化合物为5-HT2A调节剂并促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。在一些实施方案中，本文公开的化合物为选择性5-HT2A调节剂并促进神经可塑性(例如，皮质结构可塑性)。促进神经可塑性可包括(例如)增加树突棘生长、增加突触蛋白的合成、加强突触反应、增加树突轴(dendritic arbor)复杂度、增加树突分支含量、增加树突棘生成、增加神经突生成，或其任何组合。在一些实施方案中，增加神经可塑性包括增加大脑前部中的皮质结构可塑性。
在一些实施方案中，5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)为非迷幻的。在一些实施方案中，非迷幻5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于治疗神经系统疾病，所述调节剂不引发解离副作用。在一些实施方案中，在体外评估本文描述的化合物的迷幻潜力。在一些实施方案中，将在体外评估的本文描述的化合物的迷幻潜力与在体外评估的迷幻同源物的迷幻潜力进行比较。在一些实施方案中，本文描述的化合物引起比所述迷幻同源物更少的体外迷幻潜力。
在一些实施方案中，血清素受体调节剂诸如血清素受体2A的调节剂(5-HT2A调节剂，例如，5-HT2A激动剂)用于治疗脑部病症。在一些实施方案中，本公开的化合物单独用作5-HT2A激动剂，或与也为5-HT2A调节剂的第二治疗剂组合。在此类情况下，第二治疗剂可为激动剂或拮抗剂。在一些情况下，其可有助于施用5-HT2A拮抗剂与本公开的化合物的组合以减轻5-HT2A激动作用的非所需效应，诸如潜在迷幻效应。适合作为用于如本文描述的组合疗法的第二治疗剂的血清素受体调节剂为本领域技术人员已知且包括(但不限于)酮色林(keta nserin)、氟利色林(volinanserin)(MDL-100907)、依利色林(eplivanseri n)(SR-46349)、匹莫范色林(pimavanserin)(ACP-103)、格来色林(gle manserin)(MDL-11939)、利坦色林(ritanserin)、氟班色林(flibanserin)、奈罗色林(nelotanserin)、布南色林(blonanserin)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、罗鲁哌酮(roluperiodone)(CYR-101、MIN-101)、喹硫平(quetiapine)、奥氮平(olanzapine)、阿坦色林(altanserin)、乙酰丙嗪(acepromazine)、奈法唑酮(nefazodone)、利司培酮(risperidone)、普万色林(pruvanserin)、AC-90179、AC-279、阿达色林(adatanserin)、法南色林(fananserin)、HY10275、苄甲色林(benanserin)、布南色林(butanserin)、曼色林(manserin)、艾夫色林(iferanserin)、利丹色林(lidan serin)、培兰色林(pelanserin)、司更色林(seganserin)、托烷色林(tropan serin)、氯卡色林(lorcaserin)、ICI-169369、甲替平(methiothepin)、二甲麦角新碱(methysergide)、曲唑酮(trazodone)、西尼必利(cinitapride)、赛庚啶(cyproheptadine)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、卡利拉嗪(cariprazi ne)、阿戈美拉汀(agomelatine)、司托哌隆(setoperone)、1-(1-萘基)哌嗪、LY-367265、匹仑哌隆(pirenperone)、甲麦角林(metergoline)、德伦环烷(deramciclane)、安哌齐特(amperozide)、AMDA、辛那色林(cinanse rin)、LY-86057、GSK-215083、氰美马嗪(cyamemazine)、美舒麦角(mesulergine)、BF-1、LY-215840、麦角克索(sergolexole)、螺拉米特(spi ramide)、LY-53857、安麦角(amesergide)、LY-108742、匹泮哌隆(pipamperone)、LY-314228、5-I-R91150、5-MeO-NBpBrT、9-氨基甲基-9,10-二氢蒽、尼普拉嗪(niaprazine)、SB-215505、SB-204741、SB-206553、SB-242084、LY-272015、SB-243213、SB-200646、RS-102221、佐替平(zotepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、舍吲哚(sertindole)、伊洛哌酮(iloperidone)、利司培酮、帕利哌酮(paliperid one)、阿塞那平(asenapine)、阿米舒必利(amisulpride)、阿立哌唑(arip iprazole)、布瑞哌唑、鲁拉西酮(lurasidone)、齐哌西酮(ziprasidone)或卢美哌隆(lumateperone)，或药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物、氘化类似物、衍生物、前药，或其组合。在一些实施方案中，用作第二治疗剂的血清素受体调节剂为匹莫范色林或其药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物、衍生物或前药。在一些实施方案中，血清素受体调节剂在施用本文公开的化合物之前施用，诸如在施用所述化合物之前约三小时或数小时。在一些实施方案中，血清素受体调节剂在所述化合物之前至多约一小时施用。在一些实施方案中，第二治疗剂为血清素受体调节剂。在一些实施方案中，血清素受体调节剂以约10mg至约350mg的剂量提供。在一些实施方案中，血清素受体调节剂以约20mg至约200mg的剂量提供。在一些实施方案中，血清素受体调节剂以约10mg至约100mg的剂量提供。在某些此类实施方案中，本发明的化合物以约10mg至约100mg、或约20至约200mg、或约15至约300mg的剂量提供，并且血清素受体调节剂以约10mg至约100mg的剂量提供。
在一些实施方案中，非迷幻5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于治疗神经系统疾病。在一些实施方案中，神经系统疾病包括神经可塑性降低、皮质结构可塑性降低、5-HT2A受体含量降低、树突轴复杂度降低、丧失树突棘、树突分支含量降低、树突棘生成减少、神经突生成减少、轴突收缩，或其任何组合。
在一些实施方案中，非迷幻5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于增加神经元可塑性。在一些实施方案中，非迷幻5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于治疗脑部病症。在一些实施方案中，非迷幻5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和适合的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和施用方法的因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案提供足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活期，或症状严重程度减轻。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
适合的口服剂型包括例如硬或软明胶、甲基纤维素或易溶于消化道中的另一种适合材料的片剂、丸剂、小药囊或胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒固体载体，其包括例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gen naro，第21版Mack Pub.Co.，Easton，PA(2005))。
在一些实施方案中，本文所述的化合物以低于将产生明显迷幻效应但足够高至提供治疗益处的低剂量向患者给予。预计此剂量范围介于200μg(微克)至2mg之间。
在一些实施方案中，口服剂量通常在约1.0mg至约350mg的范围内，每天一至四次或更多次。在某些实施方案中，化合物以介于0.01mg/kg至约50mg/kg体重的每日剂量施用于受试者。在其他实施方案中，剂量为1至350mg/天。在某些实施方案中，每日剂量为1至750mg/天；或10至350mg/天。在某些实施方案中，本文公开的化合物，包括表1中描述的那些，以约2mg至约5mg、或约5mg至约10mg、或约10mg至约100mg、或约20至约200mg、或约15至约300mg、或10mg、或15mg、或20mg、或25mg、或30mg、或35mg、或40mg、或45mg、或50mg、或55mg、或60mg、或65mg、或70mg、或75mg、或80mg、或85mg、或90mg、或95mg、或100mg的每日剂量提供。
在一些实施方案中，本文描述的化合物用于治疗神经系统疾病。例如，本文提供的化合物可显示抗成瘾性质、抗抑郁症剂性质、抗焦虑剂性质，或其组合。在一些实施方案中，神经系统疾病为神经精神疾病。在一些实施方案中，神经精神疾病为情绪或焦虑病症。在一些实施方案中，神经系统疾病为偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、心理病症、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤和成瘾(例如，物质使用障碍)。在一些实施方案中，神经系统疾病为偏头痛或丛集性头痛。在一些实施方案中，神经系统疾病为神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些实施方案中，神经系统疾病为心理病症、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，物质使用障碍)、抑郁症或焦虑。在一些实施方案中，神经精神疾病为心理病症、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症、创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，物质使用障碍)、抑郁症或焦虑。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为创伤后应激障碍(PTSD)、成瘾(例如，物质使用障碍)、精神分裂症、抑郁症或焦虑。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为成瘾(例如，物质使用障碍)。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为抑郁症。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为焦虑。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为创伤后应激障碍(PTSD)。在一些实施方案中，神经系统疾病为中风或创伤性脑损伤。在一些实施方案中，神经精神疾病或神经系统疾病为精神分裂症。
在一些实施方案中，本公开的化合物用于增加神经元可塑性。在一些实施方案中，本文描述的化合物用于治疗脑部病症。在一些实施方案中，本文描述的化合物用于增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌。
本文公开的化合物还可适用于增加受试者的神经元可塑性。如本文使用，”神经元可塑性”可指大脑在受试者的一生中改变结构和/或功能的能力。在受试者的一生中可产生新神经元并将其整合至中枢神经系统内。增加神经元可塑性可包括(但不限于)促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触生成、促进树突生成、增加树突轴复杂度、增加树突棘密度和增加大脑中的兴奋性突触。在一些实施方案中，增加神经元可塑性包括促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触生成、促进树突生成、增加树突轴复杂度和增加树突棘密度。
在一些实施方案中，通过用本公开的化合物治疗受试者而增加神经元可塑性可治疗神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、心理病症、抑郁症、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。
在一些实施方案中，本公开提供一种用于增加神经元可塑性的方法，所述方法包括使神经元细胞与本公开的化合物接触。在一些实施方案中，增加神经元可塑性改善本文描述的脑部病症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于增加神经元可塑性，并且具有(例如)抗成瘾性质、抗抑郁症剂性质、抗焦虑剂性质，或其组合。在一些实施方案中，降低的神经元可塑性与神经精神疾病相关联。在一些实施方案中，神经精神疾病为情绪或焦虑疾患。在一些实施方案中，神经精神疾病包括(例如)偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、焦虑、抑郁症和成瘾(例如，药物滥用障碍)。脑部病症可包括(例如)偏头痛、成瘾(例如，物质使用障碍)、抑郁症和焦虑。
在一些实施方案中，用以测定由施用本公开的任何化合物产生的增加的神经元可塑性的实验或测定为表型测定、树突生成测定、树突棘生成测定、突触生成测定、肖氏(Sholl)分析、浓度反应实验、5-HT 2A激动剂测定、5-HT2A拮抗剂测定、5-HT2A结合测定或5-HT2A阻断实验(例如，酮色林阻断实验)。在一些实施方案中，用以测定本公开的任何化合物的迷幻潜力的实验或测定为小鼠甩头反应(HTR)测定。
在一些实施方案中，疾患为肌肉骨骼疼痛病症，包括纤维肌痛、肌肉疼痛、关节僵硬、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉痉挛。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗女性的生殖健康疾病的方法，所述疾病包括经前情感障碍(PMDD)、经前综合征(PMS)、产后抑郁症和更年期。在一些实施方案中，本公开提供一种治疗脑部病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开提供一种用组合疗法治疗脑部病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物和至少一种另外治疗剂。
在一些实施方案中，本公开的化合物用于治疗脑部病症。在一些实施方案中，化合物具有(例如)抗成瘾性质、抗抑郁症剂性质、抗焦虑剂性质，或其组合。在一些实施方案中，脑部病症为神经精神疾病。在一些实施方案中，神经精神疾病为情绪或焦虑病症。在一些实施方案中，脑部病症包括(例如)偏头痛、丛集性头痛、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、惊惧症、自杀倾向、精神分裂症和成瘾(例如，药物滥用障碍)。在一些实施方案中，脑部病症包括(例如)偏头痛、成瘾(例如，物质使用障碍)、抑郁症和焦虑。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗脑部病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，脑部病症为神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、心理疾患、抑郁症、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。
在一些实施方案中，脑部病症为神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在一些实施方案中，脑部病症为心理疾患、抑郁症、成瘾、焦虑或创伤后应激障碍。在一些实施方案中，脑部病症为抑郁症。在一些实施方案中，脑部病症为成瘾。在一些实施方案中，脑部病症为难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或物质使用障碍。在一些实施方案中，脑部病症为难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症或物质使用障碍。在一些实施方案中，脑部病症为中风或创伤性脑损伤。在一些实施方案中，脑部病症为难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症或物质使用障碍。在一些实施方案中，脑部病症为精神分裂症。在一些实施方案中，脑部病症为酒精使用病症。
在一些实施方案中，方法进一步包括施用一种或多种另外治疗剂。适用于与本发明的化合物一起施用的另外治疗剂的非限制性实例可包括锂、奥氮平(再普乐(Zyprexa))、喹硫平(思瑞康(Seroquel))、利司培酮(维思通(Risperdal))、阿立哌唑(安立复(Abilify))、齐哌西酮(哲思(Geodon))、氯氮平(可治律(Clozaril))、丙戊酸钠(德巴金(Depakote))、拉莫三嗪(lamotrigine)(利必通(Lamictal))、丙戊酸(valproic acid)(敌百痉(Depakene))、卡马西平(carbamazepine)(卡马西平(Equetro))、托吡酯(topiramate)(妥泰(Topamax))、左旋米那普仑(levomilnacipran)(左旋米那普仑(Fetzima))、度洛西汀(duloxetine)(欣百达(Cymbalta)、盐酸度洛西汀(Yentreve))、文拉法辛(venlafaxine)(怡诺思(Effexor))、西酞普兰(citalopram)(喜普妙(Celexa))、氟伏沙明(fluvoxamine)(兰释(Luvox))、艾司西酞普兰(escitalopram)(来士普(Lexapro))、氟西汀(fluoxetine)(百忧解(Prozac))、帕罗西汀(paroxetine)(赛乐特(Paxil))、舍曲林(sertraline)(乐复得(Zoloft))、氯米帕明(clomipramine)(安拿芬尼(Anafranil))、阿米替林(amitriptyline)(盐酸阿密替林(Elavil))、地昔帕明(desipramine)(诺波明(Norpramin))、丙咪嗪(imipramine)(妥富脑(Tofranil))、去甲替林(nortriptyline)(去甲阿米替林(Pamelor))、苯乙肼(phenelzine)(纳迪尔(Nardil))、强内心百乐明(tranylcypromine)(反苯环丙胺(Parnate))、地西泮(diazepam)(安定(Valium))、阿普唑仑(alprazolam)(赞安诺(Xanax))或氯硝西泮(clonazepam)(克诺平(Klonopin))。
在一些实施方案中，另外治疗剂为单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，其可为(例如)吗氯贝胺(moclobemide)、卡罗沙酮(caroxazone)(醋胺苯噁酮(Surodil)、替莫斯泰尼(Timostenil))、溴法罗明(brofaromine)(溴法诺明(Consonar))、亚甲基蓝(methyleneblue)、吡扎地尔(pirlindole)(吡吲哚(Pirazidol))、米那普林(minaprine)(康多尔(Cantor))、美曲吲哚(metralindole)(因卡赞(Inkazan))、依普贝胺(eprobemide)、替曲吲哚(tetrindole)、去氢骆驼蓬碱(harmine)、哈马灵(harmaline)、阿米夫胺(amiflamine)、贝氟沙通(befloxatone)(MD-370,503)、西莫沙酮(cimoxat one)(MD-780,515)、丝氯雷明(sercloremine)(CGP-4718-A)、乙磺普隆(esuprone)或CX157。在一些实施方案中，另外治疗剂为苯乙胺，诸如3,4-亚甲基-二氧甲基苯丙胺(MDMA)及其类似物。适用于与本公开的化合物组合使用的其他移情剂包括(但不限于)N-烯丙基-3,4-亚甲基二氧基-苯丙胺(MDAL)、N-丁基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDB U)、N-苯甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDBZ)、N-环丙基甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDCPM)、N,N-二甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDDM)、N-乙基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDE；MDEA)、N-(2-羟乙基)-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDHOET)、N-异丙基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDIP)、N-甲基-3,4-亚乙基二氧基苯丙胺(MDMC)、N-甲氧基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDMEO)、N-(2-甲氧基乙基)-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDMEOET)、α,α,N-三甲基-3,4-亚甲基二氧基苯乙胺(MDMP)、3,4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丁胺、N-羟基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDOH)、3,4-亚甲基二氧基苯乙胺(MDPEA)、α,α-二甲基-3,4-亚甲基二氧基苯乙胺(MDPH；3,4-亚甲基二氧基苯丁胺)、N-炔丙基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDPL)、亚甲基二氧基-2-氨基茚满(MD AI)、1,3-苯并二氧杂环戊烯基-N-甲基丁胺(MBDB)、N-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基丁胺、3,4-亚甲基二氧基-N-甲基-α-乙基苯基乙基胺、3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDA)、甲酮(3,4-亚甲基二氧基-N-甲基卡西酮)、乙酮(3,4-亚甲基二氧基-N-乙基卡西酮)、GHB或γ羟基丁酸酯或羟丁酸钠、N-丙基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺(MDPR)等。
在一些实施方案中，本公开的化合物与用于本文描述的神经系统疾病的标准护理疗法组合使用。标准护理疗法的非限制性实例可包括(例如)锂、奥氮平、喹硫平、利司培酮、阿立哌唑(ariprazole)、齐哌西酮、氯氮平、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、拉莫三嗪、丙戊酸、卡马西平、托吡酯、左旋米那普仑、度洛西汀、文拉法辛、西酞普兰、氟伏沙明、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、去甲替林、苯乙肼、强内心百乐明、地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮，或其任何组合。用于抑郁症的标准护理疗法的非限制性实例为舍曲林、氟西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛或阿立哌唑。用于抑郁症的标准护理疗法的非限制性实例为西酞普兰(citralopram)、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、地西泮或舍曲林。标准护理疗法的另外实例为一般技术者已知。
增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者的方法。
如本文使用，术语”神经滋养因子”可指支持发育和成熟神经元的存活、生长和分化的可溶性肽或蛋白质的家族。增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者可适用于(例如)增加神经元可塑性、促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触生成、促进树突生成、增加树突轴复杂度、增加树突棘密度和增加大脑中的兴奋性突触。在一些实施方案中，增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者增加神经元可塑性。在一些实施方案中，增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者促进神经元生长、促进神经突生成、促进突触生成、促进树突生成、增加树突轴复杂度和/或增加树突棘密度。
在一些实施方案中，5-HT2A调节剂(例如，5-HT2A激动剂)用于增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌中的至少一者。在一些实施方案中，本公开的化合物用于增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌。在一些实施方案中，增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌足以治疗偏头痛、头痛(例如，丛集性头痛)、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、心理病症、难治性抑郁症、自杀意念、重度抑郁症、躁郁症、精神分裂症、中风、创伤性脑损伤或成瘾(例如，物质使用障碍)。
可用于检测神经滋养因子的增加的翻译的实验或测定包括(例如)ELISA、蛋白质印迹、免疫荧光测定、蛋白质组学实验和质谱法。在一些实施方案中，用于检测神经滋养因子的增加的转录的实验或测定为基因表现测定、PCR或微阵列。在一些实施方案中，用于检测神经滋养因子的增加的分泌的实验或测定为ELISA、蛋白质印迹、免疫荧光测定、蛋白质组学实验或质谱法测定。
在一些实施方案中，本公开提供一种用于增加神经滋养因子的翻译、转录或分泌的方法，其中所述方法包括使神经元细胞与本文公开的化合物接触。
实施例
下列实施例旨在阐述本发明且不应视为限制本发明。温度以摄氏度给出。如果未另外提及，则所有蒸发均在真空中进行，优选介于约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，MS和NMR)确认。所使用的缩写为本领域中常规的那些。如果未定义，则术语具有其普遍接受的含义。
所选化合物和中间体的制备。
给出化合物和中间体的下列制备使本领域技术人员可更清楚了解并实践本发明。不应将其视为对本公开范围的限制，而仅为说明性和代表性的。
缩写
app 表观
Boc 氨基甲酸叔丁酯
Boc-Lys(Boc)-OSu Nα,Nε-二-Boc-L-赖氨酸羟基琥珀酰亚胺酯
Boc-Phe-OSu Boc-L-苯丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
Boc-Pro-OSu Boc-L-脯氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
Boc-Val-OSu Boc-L-缬氨酸羟基琥珀酰亚胺酯
br 宽峰
CCl4 四碳酰氯
CDCl3 d-氯仿
CD3OD 甲醇-d4
D2O 氧化氘
d 双峰
dd 双峰的双峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
HCl 盐酸或氯化氢
h 六重态；六重峰
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱
LC-MS 液相色谱和质谱法
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
MgSO4 硫酸镁
MS 质谱法
m 多重峰
min(s) 分钟
mL 毫升
μL 微升
m/z 质荷比
mol 摩尔
NHS N-羟基琥珀酰亚胺
p 五重峰
q 四重峰
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Rt 保留时间
s 单峰
t 三重峰
tert 叔
TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TESCl 氯三乙基硅烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPSCl 三异丙基氯硅烷
优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物可根据需要，使用常规技术，诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化。盐可由化合物通过已知成盐程序制备。除非另有说明，否则所有起始材料均获自商业供应商且无需进一步纯化即可使用。
用于表征的一般条件：
质谱在LC-MS系统上使用电喷雾电离运行。这些使用具有PDA和SQ质量检测的Waters Acquity Classic UPLC或具有PDA和QD A质量检测的Waters Acquity H-ClassUPLC运行。[M+H]+是指单同位素分子量。
NMR分析
NMR光谱在Bruker Ultrashield 400MHz或500MHz NMR光谱仪上运行。除非另有说明，否则光谱在298K下记录，并使用溶剂峰作为参考。各信号的偏移(d)以相对于残余溶剂峰的百万分率(ppm)加以测量，并根据需要与相关联的偶合常数(J)一起报告多重性。
如果未明确指示，则分析型HPLC条件如下：
仪器：LC-MS-1：
方法2A
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x 50mm 1.7μm
柱温度：50℃
流动速率：0.8mL/min。
洗脱液：A：H2O、0.1％甲酸，B：MeCN
梯度：0.0-1.8分钟2％-98％B，1.8-2.1分钟98％B，2.1-2.5 98％A。
方法2B
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x 50mm 1.7μm
柱温度：50℃
流动速率：0.8mL/min。
洗脱液：A：H2O、0.1％氨，B：MeCN
梯度：0.0-1.8分钟2％-98％B，1.8-2.1分钟98％B，2.1-2.5 98％A。
仪器：LC-MS-2：
方法2A
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x 50mm 1.7μm
柱温度：50℃
流动速率：0.8mL/min。
洗脱液：A：H2O，B：MeCN，C：50％H2O/50％MeCN+2.0％甲酸
梯度：0.0-1.7分钟0％至95％B，5％C；1.7-2.1分钟95％B，5％C
2.1-2.5分钟95％A，5％C。
方法2B
柱：Acquity UPLC BEH C18 2.1x 50mm 1.7μm
柱温度：50℃
流动速率：0.8mL/min。
洗脱液:A:H2O，B：MeCN，C：50％H2O/50％MeCN+2.0％氨(水性)
梯度：0.0-1.7分钟0％-95％B，5％D；1.7-2.1分钟95％B，5％D
2.1-2.5分钟95％A，5％D。
实施例1：4-甲基哌嗪-1-甲酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]酯
在室温下在N2下将3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(201mg，0.98mmol)和4-甲基哌嗪-1-碳酰氯盐酸盐(196mg，0.98mmol)于吡啶(4mL)中的悬浮液搅拌过夜。在真空中浓缩所述混合物并且残余物通过硅胶上柱色谱法，以CHCl3中的5％-15％MeOH且然后CHCl3中的15％MeOH和1％TEA的梯度洗脱纯化，以得到固体。将所述固体溶解于H2O(2mL)中并冷冻干燥以得到呈固体的4-甲基哌嗪-1-甲酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]酯(50mg，15％产率)。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 1.20分钟；MS m/z 331.1＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(br.s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，3.66(br.s，2H)，3.44(br.s，2H)，2.80–2.75(m，2H)，2.46–2.35(m，6H)，2.23(s，3H)，2.19(s，6H)。
或者，所述化合物可通过KP-氨基D二氧化硅上柱色谱法，以EtOAc至MeOH中的汽油的梯度洗脱纯化以产生呈二甲酸盐的产物(14.7mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝331.20[M+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H，HCO)，7.13(m，2H，2×ArH)，6.92(s，1H，ArH)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，3.80(br.s，2H，CH2)，3.64(br.s，2H，CH2)，2.96(m，2H，CH2)，2.64(m，2H，CH2)，2.49(br.s，4H，2×CH2)，2.36(s，3H，NMe)2.32(s，6H，2×NMe)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ154.2，144.8，138.6，128.1，122.1，120.4，112.5，108.9，108.8，68.0，60.5，46.2，45.3，45.3，24.5。
实施例2：氨基磺酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]酯
在室温下在N2下将氨磺酰氯(135mg，1.17mmol)一次性添加至3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(199mg，0.97mmol)和K2CO3(404mg，2.92mmol)于THF(2mL)中的搅拌悬浮液。在室温下将所述混合物搅拌过夜，然后将液体从固体中倾析出来且所述固体直接通过硅胶柱色谱法，以DCM中的10％MeOH且然后DCM中的15％MeOH和2％TEA洗脱纯化，以得到固体。将所述固体溶解于H2O(2mL)中并冷冻干燥以得到呈固体的氨基磺酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]酯(19mg，7％产率)。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 0.85分钟；MSm/z 283.9＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，D2O)δ7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，3.50(t，J＝7.5Hz，2H)，3.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.94(s，6H)。未观察到NH和NH2；1H NM R(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(br.s，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，3.16(s，6H)，3.00–2.95(m，2H)，2.63–2.60(m，2H)。未观察到NH2。
实施例3：[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]磷酸二-叔丁酯盐酸盐
在0℃下在N2气氛下将NaOH(40mg，1.0mmol)一次性添加至亚磷酸二-叔丁酯(194mg，1.00mmol，195μL)和DMAP(123mg，1.00mmol)于THF(1.5mL)和CCI4(0.50mL)中的搅拌溶液。将所述混合物升温至室温并搅拌10分钟且然后在5分钟内逐滴添加3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(205mg，1.00mmol)于THF(1.5mL)中的溶液。将所述混合物加热至50℃并搅拌过夜，然后冷却，过滤并在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶上柱色谱法，以CHCl3中的10％MeOH和2％TEA洗脱纯化，以得到固体。所述固体用Et2O(3x 5mL)研磨且然后在真空下干燥以得到呈固体的[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]磷酸二-叔丁酯盐酸盐(40mg，9％产率)。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 1.62分钟；MS m/z 397.3＝[M+H]+；1HNMR(400MHz，D2O)δ7.30–7.24(m，2H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，3.52(t，J＝7.4Hz，2H)，3.36(t，J＝7.4Hz，2H)，2.93(s，6H)，1.45(s，9H)，1.25(s，9H)。未观察到NH和HCl；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(br.s，1H)，9.60(br.s，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，3.30–3.24(m，2H)，3.21–3.14(m，2H)，2.82(s，6H)，1.42(s，18H)。
实施例4：[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]氢磷酸叔丁酯
在0℃下在N2气氛下将NaOH(81mg，2.04mmol)一次性添加至亚磷酸二-叔丁酯(216mg，1.12mmol，217μL)和DMAP(12mg，0.10mmol)于THF(1mL)和CCI4(0.50mL)中的搅拌溶液。在室温下将所述混合物搅拌10分钟且然后在5分钟内逐滴添加3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(208mg，1.02mmol)于THF(2mL)中的溶液。将所述混合物加热至50℃并搅拌过夜，然后冷却至室温，过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于DMSO(2mL)中且然后通过反相色谱法，以H2O中的5％-95％MeCN和0.1％氨的梯度洗脱纯化，以得到固体。所述固体通过二氧化硅上色谱法，以DCM中的5％-10％MeOH，且然后DCM中的15％MeOH和2％TEA的梯度洗脱纯化，以产生呈固体的产物(41mg，10％)。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 0.95分钟；MSm/z 341.1＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMS O-d6)δ10.78(br.s，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，3.24–3.20(m，2H)，3.18–3.12(m，2H)，2.71(s，6H)，1.39(s，9H)。未观察到P(＝O)OH。
实施例5：碳酸氯甲基异丙酯
在室温下在N2气氛下在15分钟内将氯甲酸氯甲酯(2.29g，17.8mmol，1.58mL)逐滴添加至异丙醇(785mg，13.1mmol，1.00mL)和吡啶(1.54g，19.4mmol，1.57mL)于DCM(15mL)中的搅拌溶液。将所述混合物升温至室温并搅拌过夜，然后用DCM(15mL)稀释并用1M HCl水溶液(30mL)和H2O(2x 30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到呈油的粗碳酸氯甲基异丙酯(1.93g，97％产率)。标题化合物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.72(s，2H)，4.96(hept，J＝6.3Hz，1H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)。
类似于实施例5由氯甲酸氯甲酯和适当的醇制备下表实施例(表实施例5)的化合物。
表实施例5
实施例6：碳酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]氧基甲基四氢吡喃-4-基酯
在室温下在N2气氛下将3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(209mg，1.02mmol)、四丁基溴化铵(330mg，1.02mmol)和TEA(310mg，3.07mmol，428μL)于MeCN(5mL)中的溶液搅拌15分钟且然后在10分钟内逐滴添加碳酸氯甲基四氢吡喃-4-基酯(398mg，2.05mmol)于MeCN(5mL)中的溶液。在室温下将所述混合物搅拌30分钟且然后一次性添加NaI(15mg，0.10mmol)。在室温下将所述混合物搅拌2天，然后在真空中浓缩。将EtOAc(50mL)、H2O(50mL)和盐水(50mL)添加至残余物。将分离的水相用EtOAc(50mL)萃取且然后将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液以得到呈油的粗碳酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]氧基甲基四氢吡喃-4-基酯。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 1.31分钟；MS m/z 363.2＝[M+H]+。
替代程序：
在室温下在N2气氛下将碳酸钾(149mg，1.08mmol)和碘化钾(18mg，0.11mmol)添加至脱磷酸裸盖菇素(220mg，1.08mmol)于无水DMF(3mL)中的搅拌溶液。在室温下将所得悬浮液搅拌15分钟，然后将碳酸氯甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)酯(210mg，1.08mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液逐滴添加至此悬浮液并在室温下将所述混合物搅拌16小时。在减压下移除溶剂并且残余材料通过硅胶上柱色谱法，以EtOAc中的MeOH的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的级分产物A(54mg)和呈半固体的含有3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(((((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲氧基)-1H-吲哚-1-甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(B)的级分(192mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝363.10(A)和491.10(B)[M+H]+。产物A级分(54mg)通过C18二氧化硅上反相色谱法，以H2O中的MeCN的梯度洗脱纯化以产生呈固体的所需产物(9mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝363.15[M+H]+。
实施例7：碳酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]氧基甲基异丙酯
在室温下在N2气氛下将3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(201mg，0.98mmol)、Bu4NBr(317mg，0.98mmol)和TEA(298mg，2.95mmol，411μL)于MeCN(5mL)中的溶液搅拌15分钟且然后在10分钟内逐滴添加碳酸氯甲基异丙酯(300mg，1.97mmol)于MeCN(5mL)中的溶液。在室温下将所述混合物搅拌30分钟且然后一次性添加NaI(15mg，0.10mmol)。在室温下将所述混合物搅拌3天，然后在真空中浓缩。将EtOAc(50mL)、H2O(50mL)和盐水(50mL)添加至残余物。将分离的水相用EtOAc(50mL)萃取且然后将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶上柱色谱法，以DCM中的10％-20％MeOH，且然后DCM中的20％MeOH和2％TEA的梯度洗脱纯化，以产生呈固体的产物(5mg，2％)。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 1.35分钟；MS m/z 321.1＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23–7.14(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.98(hept，J＝6.2Hz，1H)，3.06–2.95(m，4H)，2.59(s，6H)，1.38(d，J＝6.2Hz，6H)。未观察到NH。
实施例8：氯甲基琥珀酸叔丁酯
在室温下在N2气氛下在10分钟内将氯硫酸氯甲酯(3.41g，20.7mmol，2.09mL)逐滴添加至4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸(3.00g，17.2mmol)、碳酸氢钠(5.79g，68.9mmol)和四丁基硫酸氢铵(585mg，1.72mmol)于DCM(45mL)和H2O(30mL)中的剧烈搅拌双相混合物。在室温下将所述混合物剧烈搅拌过夜，然后用DCM(40mL)和H2O(40mL)稀释。将分离的有机相用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。残余物通过硅胶上柱色谱法，以石油醚中的0％-15％EtOAc的梯度洗脱纯化，以得到呈油的氯甲基琥珀酸叔丁酯(3.15g，82％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.71(s，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，1.45(s，9H)。
类似于实施例8由适当的羧酸制备下表实施例(表实施例8)的化合物。
表实施例8
实施例9：[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸氯甲酯盐酸盐
在5℃下在N2气氛下在15分钟内将氯甲酸氯甲酯(500mg，3.88mmol，345μL)于DCM(3mL)中的溶液逐滴添加至1,4'-联哌啶(544mg，3.23mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液。在5℃下将所述混合物搅拌30分钟且然后升温至室温并搅拌过夜。将H2O(0.2mL)添加至所述混合物且然后在室温下将所述混合物剧烈搅拌30分钟。在真空中浓缩所述混合物且残余物与THF(2x 4mL)共沸且然后在真空下干燥以得到呈固体的[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸氯甲酯盐酸盐(960mg，假定100％产率)。标题化合物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.93–5.73(m，2H)，4.41–4.22(m，2H)，3.55–3.46(m，2H)，3.42(tt，J＝12.2，3.8Hz，1H)，3.09–2.83(m，4H)，2.22–2.07(m，2H)，2.03–1.95(m，2H)，1.89–1.62(m，5H)，1.58–1.46(m，1H)。未观察到HCl；1H NM R(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(br.s，1H)，5.95–5.81(m，2H)，4.17–4.02(m，2H)，3.42–3.35(m，3H)，2.98–2.82(m，4H)，2.16–2.05(m，2H)，1.87–1.53(m，7H)，1.44–1.32(m，1H)。
实施例10：{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚基氧基}甲基己二酸叔丁酯
在室温下在N2气氛下在5分钟内将NaOH的水溶液(3.75M，4.73mmol，1.26mL)逐滴添加至3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(322mg，1.58mmol)和四丁基硫酸氢铵(107mg，0.32mmol)于DCM(3mL)中的搅拌悬浮液。在室温下将所述混合物剧烈搅拌5分钟且然后在2分钟内逐滴添加氯甲基己二酸叔丁酯(395mg，1.58mmo l)于DCM(2mL)中的溶液。在室温下将所述混合物剧烈搅拌15分钟，然后用DCM(20mL)和H2O(20mL)稀释。将分离的水相用DCM(2x 15mL)萃取且然后将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液以得到呈胶状物的粗{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基}甲基己二酸叔丁酯。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 1.72分钟；MS m/z 419.3＝[M+H]+。将材料样品通过硅胶上柱色谱法，以DCM中的MeOH(具有0.1％Et3N)的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(41mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝419.20[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.94(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H，ArH)，6.90(s，1H，ArH)，6.61(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H，ArH)，5.98(s，2H，CH2)，2.93(m，2H，CH2)，2.74(m，2H，CH2)，2.40(s，6H，2×NCH3)，2.31(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，1.59(m，4H，2×CH2)，1.42(s，9H，3×CH3)。
类似于实施例10由3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇和适当的氯化物制备下表实施例(表实施例10)的化合物。
表实施例10
实施例11：碳酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]氧杂环丁烷-3-基酯
在室温下在N2气氛下在2分钟内将氧杂环丁烷-3-醇(145mg，1.96mmol，124μL)逐滴添加至碳酸双(4-硝基苯基)酯(328mg，1.08mmol)和DMAP(12mg，0.10mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液。在室温下将所述混合物搅拌1小时，然后在室温下将3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(200mg，0.98mmol)一次性添加至所述混合物，接着在2分钟内逐滴添加DIPEA(127mg，0.98mmol，171μL)。在室温下将所述混合物搅拌2天，然后将H2O(4mL)和EtOAc(4mL)添加至所述混合物。将分离的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到呈胶状物的粗碳酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]氧杂环丁烷-3-基酯。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 1.29分钟；MS m/z 305.2＝[M+H]+。
实施例12：[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]氧基甲基磷酸二-叔丁酯
在室温下在N2气氛下将氢化钠，于矿物油(60mg，1.51mmol)中的60％分散液，一次性添加至3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(205mg，1.00mmol)于无水DMF(2.5mL)中的搅拌溶液。在室温下将所述混合物搅拌10分钟，然后在2分钟内逐滴添加氯甲基磷酸二-叔丁酯(317mg，1.10mmol，305μL)，接着一次性添加碘化钾(500mg，3.01mmol)。在室温下将所述混合物搅拌过夜，然后添加H2O(1mL)和EtOAc(20mL)且然后将所述混合物用90％盐水溶液(20mL)，50％盐水溶液(3x 20mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶上色谱法，以DCM中的0％-5％MeOH的梯度，且然后DCM中的5％-10％MeOH和0.5％TEA的梯度洗脱纯化，以得到呈胶状物的产物(76mg，16％)。LC-MS(LCMS2：方法2B)：Rt 1.82分钟；MS m/z 427.3＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(br.s，1H)，7.09–7.01(m，2H)，6.95–6.88(m，1H)，6.80(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，5.76(d，J＝11.4Hz，2H)，3.13–3.04(m，2H)，2.79–2.69(m，2H)，2.42(s，6H)，1.44(s，18H)；1H-31P耦合：31P NMR(162MHz，CDCl3)δ-11.83(t，J＝11.4Hz)；1H-31P解耦：31PNMR(162MHz，CDCl3)δ-11.83(s)。
实施例13：5-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基羰基}-N-甲基氨基)戊酸甲酸叔丁酯
在室温下在N2气氛下将三光气(109mg，0.37mmol)一次性添加至3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-醇(203mg，0.99mmol)和DM AP(389mg，3.18mmol)于DCM(10mL)中的搅拌悬浮液。在室温下将所述混合物搅拌1小时，然后在室温下将5-(甲基氨基)戊酸叔丁酯盐酸盐(222mg，0.99mmol)一次性添加至所述混合物，接着在2分钟内逐滴添加TEA(211mg，2.09mmol，291μL)。在室温下将所述混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上柱色谱法，以DCM中的0％-10％MeOH的梯度洗脱纯化，以得到油。将粗材料溶解于DMSO(1.5mL)中并通过反相色谱法，以H2O中的10％-40％MeCN和0.1％甲酸的梯度洗脱再纯化，以得到呈胶状物的5-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基羰基}-N-甲基氨基)戊酸甲酸叔丁酯(63mg，13％产率)。标题化合物的光谱数据作为旋转异构体的混合物获得。LC-MS(LCMS2：方法2A)：Rt 1.17分钟；MS m/z418.2＝[M+H]+；MS m/z 418.2＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(br.s，1H)，8.19(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.62–6.55(m，1H)，3.47(t，J＝7.0Hz，0.8H)，3.30(t，J＝6.6Hz，1.2H)，3.10(s，1.8H)，2.91(s，1.2H)，2.84–2.78(m，2H)，2.62–2.54(m，2H)，2.30–2.21(m，8H)，1.69–1.49(m，4H)，1.39(s，5.4H)，1.38(s，3.6H)。未观察到CO2H。
实施例14：5-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基羰基}-N-甲基氨基)戊酸甲酸酯三氟乙酸盐
在室温下在N2气氛下在5分钟内将TFA(1.48g，13.0mmol，1.00mL)逐滴添加至5-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基羰基}-N-甲基氨基)戊酸甲酸叔丁酯(38mg，0.08mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液。在室温下将所述混合物1小时，然后在真空中浓缩以产生呈胶状物的产物(43mg，94％)。标题化合物的光谱数据作为旋转异构体的混合物获得。LC-MS(LCMS1：方法2A)：Rt 0.76分钟；MS
m/z 362.4＝[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(br.
s，1H)，11.20(s，1H)，9.37(br.s，1H)，7.29–7.21(m，2H)，7.05(t，J＝7.9Hz，1H)，6.68–6.61(m，1H)，3.52–3.47(m，0.8H)，3.38–3.29(m，3.2H)，3.12(s，1.8H)，3.07–2.99(m，2H)，2.93(s，1.2H)，2.85–2.77(m，6H)，2.32–2.24(m，2H)，1.67–1.48(m，4H)。未观察到两个CO2H；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.9(s)。
类似于实施例14由适当的受叔丁基保护的化合物制备下表实施例(表实施例14)的化合物。
表实施例14
实施例15：4-(((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲氧基)-4-氧代丁酸三氟乙酸盐
向DCM(5mL)中的(((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)琥珀酸叔丁酯(68mg，0.17mmol)添加TFA(0.69mL，0.96g，8.5mmol)并在室温下将所述混合物搅拌3小时。在减压下浓缩所述混合物并将残余物与MeOH(3×10mL)共沸以提供呈半固体的产物(122mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝335.15[M+H]+。
实施例16：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲酯
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基}甲酯(16mg，40μmol)溶解于无水二氯甲烷(0.5mL)中并添加TFA(0.5mL)。在室温下在氮下搅拌所述反应混合物。5分钟后，所述混合物变为深蓝色。LC-MS(+ve模式)：m/z＝334.18[M+H]+。
下列UPLC-MS方法和条件用于实施例17-45中。
UPLC-MS分析在由Acquity I-Class样品管理器-FL、Acquity I-Class二元溶剂管理器和Acquity UPLC柱管理器构成的Waters Acquity UPLC系统上进行。使用AcquityUPLC PDA检测器(从210至400nm扫描)提供UV检测，而使用Acquity Quad检测器(从100-1250Da质量扫描；同时正负模式)实现质量检测，并且使用Acquity UPLC ELS检测器实现ELS检测。Waters Acquity UPLC BEH C18柱(2.1×50mm，1.7mm)用于分离分析物。
通过溶解(有或无超声处理)于水中的1mL 50％(v/v)MeCN内制备样品。然后使所得溶液通过0.2mm注射器过滤器过滤，然后呈递用于分析。所有溶剂(包括甲酸和36％氨溶液)均作为HPLC级购买。
条件(酸性2分钟)：0.1％v/v甲酸于水中[洗脱液A]；0.1％v/v甲酸于MeCN中[洗脱液B]；流动速率0.8mL/min；柱烘箱50℃；样品管理器20℃；注射体积2mL和样品之间1.5分钟平衡时间。梯度参数提供于表2中：
表2
时间(分钟) 洗脱液A(％) 洗脱液B(％)
0.00 95 5
0.25 95 5
1.25 5 95
1.55 5 95
1.65 95 5
2.00 95 5
条件(酸性4分钟)：0.1％v/v甲酸于水中[洗脱液A]；0.1％v/v甲酸于MeCN中[洗脱液B]；流动速率0.8mL/min；柱烘箱50℃；样品管理器20℃；注射体积2mL和样品间1.5分钟平衡时间。梯度参数提供于表3中。
表3.
时间(分钟) 洗脱液A(％) 洗脱液B(％)
0.00 95 5
0.25 95 5
2.75 5 95
3.25 5 95
3.35 95 5
4.00 95 5
条件(酸性6分钟)：0.1％v/v甲酸于水中[洗脱液A]；0.1％v/v甲酸于MeCN中[洗脱液B]；流动速率0.8mL/min；柱烘箱50℃；样品管理器20℃；注射体积2mL和样品间1.5分钟平衡时间。梯度参数提供于表4中。
表4.
时间(分钟) 洗脱液A(％) 洗脱液B(％)
0.00 95 5
0.30 95 5
6.00 5 95
6.10 95 5
7.00 95 5
条件(碱性2分钟)：0.1％氨于水中[洗脱液A]；0.1％氨于MeCN中[洗脱液B]；流动速率0.8mL/min；柱烘箱50℃；样品管理器20℃；注射体积2mL和样品间1.5分钟平衡时间。梯度参数提供于表5中。
表5.
条件(碱性4分钟)：0.1％氨于水中[洗脱液A]；0.1％氨于MeCN中[洗脱液B]；流动速率0.8mL/min；柱烘箱50℃；样品管理器20℃；注射体积2mL和样品间1.5分钟平衡时间。梯度参数提供于表6中。
表6
时间(分钟) 洗脱液A(％) 洗脱液B(％)
0.00 95 5
0.25 95 5
2.75 5 95
3.25 5 95
3.35 95 5
4.00 95 5
条件(碱性6分钟)：0.1％氨于水中[洗脱液A]；0.1％氨于MeCN中[洗脱液B]；流动速率0.8mL/min；柱烘箱50℃；样品管理器20℃；注射体积2mL和样品间1.5分钟平衡时间。梯度参数提供于表7中。
表7
时间(分钟) 洗脱液A(％) 洗脱液B(％)
0.00 95 5
0.30 95 5
6.00 5 95
6.10 95 5
7.00 95 5
实施例17：四氢-2H-吡喃-4-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯盐酸盐
向脱磷酸裸盖菇素(170mg，0.83mmol)于无水吡啶(10mL)中的混合物添加DMAP(10mg，0.08mmol)并将所述混合物冷却至0℃。谨慎添加噁烷-3-碳酰氯(117mg，97μL，0.79mmol)且将所述混合物升温至室温并搅拌16小时。在减压下浓缩所述混合物并将残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的乙腈的梯度洗脱纯化以提供呈玻璃状固体的产物(231mg，84％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝317.15[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.23(m，2H，2×ArH)，7.07(t，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.67(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H，ArH)，3.97(m，2H，CH2)，3.54(td，J＝11.5，2.5Hz，2H，CH2)，3.43(t，J＝7.3Hz，2H，CH2)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.86(s，6H，2×NMe)，2.03(m，2H，CH2)，1.87(m，2H，CH2)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ200.5，174.0，143.9，139.3，123.9，121.7，111.7，109.4，107.0，66.6，58.2，42.4，39.9，28.6，21.6。
实施例18：氧杂环丁烷-3-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯
在N2气氛下将氧杂环丁烷-3-甲酸(79mg，0.77mmol)溶解于无水DMF(5mL)中并添加N,N-二异丙基乙胺(108mg，146μL，0.84mmol)，接着添加脱磷酸裸盖菇素(132mg，0.65mmol)和HBTU(269mg，0.71mmol)。在室温下将所述混合物搅拌20小时，然后在减压下移除挥发物并添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)。所得混合物用EtOAc(50mL)萃取并且有机层用H2O(20mL)，饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液以产生产物(200mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝289.15[M+H]+。
实施例19：四氢呋喃-3-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯盐酸盐
在室温下将四氢呋喃-3-碳酰氯(184mg，145μL，1.37mmol)添加至脱磷酸裸盖菇素(200mg，0.98mmol)于无水吡啶(2.4mL)中的搅拌溶液。将所述混合物加热至40℃并搅拌16小时，然后在减压下移除挥发物。将残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的乙腈的梯度洗脱纯化以提供呈固体的产物(286mg，86％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝303.10[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.46(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.87(dd，J＝7.7，0.7Hz，1H，ArH)，4.23(dd，J＝9.1，4.7Hz，1H，CH)，4.05(m，2H，CH2)，3.90(m，1H，CH)，3.63(m，1H，CH)，3.45(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.10(d，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.86(s，6H，2×NCH3)，2.40(m，2H，CH2)。
实施例20：1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯
在N2气氛下将N,N-二异丙基乙胺(278mg，384μL，2.15mmo l)、二甲基氨基吡啶(27mg，0.22mmol)和1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(248mg，2.15mmol)添加至脱磷酸裸盖菇素(220mg，1.08mmol)于DCM(5mL)中的搅拌混合物。在室温下将所得悬浮液搅拌15分钟，然后将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(454mg，2.37mmol)添加至此悬浮液并将所述反应混合物加热至35℃并搅拌16小时。在减压下移除溶剂，以产生含有产物的粗残余物。LC-MS(+ve模式)：m/z＝302.10[M+H]+。
实施例21：3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
步骤1：乙酸2-(4-氯-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯的制备
在0℃下在N2气氛下向3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(311mg，1.78mmol)于无水DCM(10mL)中的混合物添加草酰氯(255mg，152μL，1.78mmol)。将所述混合物升温至室温并搅拌2小时45分钟，然后在减压下移除挥发物以提供呈半固体的产物，其直接用于下一步骤中。
步骤2：3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐的制备
向脱磷酸裸盖菇素(200mg，0.98mmol)和DMAP(12mg，0.098mmol)于无水吡啶(5mL)中的混合物添加3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸氯化物(1.78mmol)于无水吡啶(5mL)中的溶液。在室温下将所述混合物搅拌16小时，然后浓缩以产生半固体(0.75g)。将粗产物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.1％甲酸于水中的乙腈的梯度洗脱纯化以提供呈固体的产物(274mg，62％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝451.20[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(s，1H，HCO)，7.23(m，2H，2×ArH)，7.04(t，J＝8.1Hz，1H，ArH,)，6.89(s，1H，ArH)，6.69(s，1H，ArH)，6.42(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H，ArH,)3.34(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.20(s，2H，CH2)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H，CH2)，2.81(s，6H，2×NMe)，2.61(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH 3)1.73(s，6H，2×CH3)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ171.2，170.3，167.2，149.8，143.6，139.3，138.3，136.3，132.9，131.9，124.0，123.0，121.6，119.0，111.7，109.3，106.8，58.3，42.3，39.0，30.9，24.3，21.5，20.5，18.8。
实施例22：双棕榈酸2-((((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)羰基)氧基)丙烷-1,3-二基酯
向DCM(10mL)中的双棕榈酸2-羟基丙烷-1,3-二基酯(200mg，0.35mmol)添加DMAP(136mg，1.13mmol)和三光气(40mg，0.13mmol)，并在室温下将所述混合物搅拌1小时。向所得双棕榈酸2-((氯羰基)氧基)丙烷-1,3-二基酯(0.35mmol)的混合物添加脱磷酸裸盖菇素(71mg，0.35mmol)和TEA(40mg，55μL，0.42mmol)于MeC N(5mL)中的溶液，并将所述混合物搅拌16小时。使所述混合物通过硅藻土(Celite)过滤，将滤饼用DCM(3×20mL)洗涤，并且浓缩合并的滤液以产生固体。将粗产物通过硅胶上柱色谱法，以汽油中的EtOAc的梯度洗脱纯化，然后通过硅胶上柱色谱法，以MeOH中的EtOAc的梯度洗脱进一步纯化以提供呈半固体的产物(47.3mg，16％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝799.55[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24(dd，J＝8.7，0.7Hz，1H，ArH)，7.07(m，2H，2×ArH)，6.84(m，1H，ArH)，5.24(m，1H，CH)，4.48(dd，J＝12.2，3.7Hz，2H，CH2)，4.26(dd，J＝12.0，6.3Hz，2H，CH2)，2.93(m，2H，CH2)，2.68(m，2H，CH2)，2.34(s，6H，2×NMe)，1.60(m，4H，2×CH2)1.26(m，42H，21×CH2)，0.89(t，J＝6.5Hz，6H，2×CH3)。
实施例23：6-((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)-6-氧代己酸盐酸盐
将己二酸酐(工业级，90％，143mg，1.00mmol)添加至N2气氛下的脱磷酸裸盖菇素(158mg，0.77mmol)于含有DMAP(19mg，0.16mmol)的无水DCM(7.5mL)中的悬浮液，并在室温下将所述混合物搅拌20小时。在减压下移除挥发物并将残余物使用C18柱上反相色谱法，以于H2O中的乙腈的梯度洗脱纯化，在冷冻干燥后提供固体(158mg)，所述固体以相同方式进一步纯化，产生呈极强吸湿性固体的目标化合物的游离碱。将所述游离碱溶解于1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)的混合物中并在室温下用1,4-二噁烷(193μL)中的4M HCl处理。在减压下移除挥发物以提供呈固体的所需产物(153mg，54％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝333.10[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.46(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)6.45(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H，ArH)，3.46(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.12(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.87(s，6H，2×NCH3)，2.79(m，2H，CH2)，2.47(m，2H，CH2)，1.78(m，4H，2×CH2)；13C NMR(75.5MH z，D2O)δ178.6，175.8，142.9，138.8，125.2，122.4，118.5，112.1，110.5，106.5，58.2，42.9，33.4，23.7，23.5，21.3。
实施例24：(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)己二酸叔丁酯
在室温下在氮气氛下将脱磷酸裸盖菇素(155mg，0.76mmol)、HBTU(345mg，0.91mmol)、6-(叔丁氧基)-6-氧代己酸(184mg，0.91mmol)和Cs2CO3(297mg，0.91mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩所述混合物并将残余物溶解于H2O(30mL)和EtOAc(20mL)的混合物中。将层分离，并将水层用EtO Ac(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液以产生油(1.13g)，所述油通过硅胶上柱色谱法，以DCM中的MeOH(含有0.1％Et3N)的梯度洗脱纯化以产生呈油的产物(180mg，61％)。LCMS(+ve模式)：m/z＝389.25[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(br.s，1H，NH)，7.24(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H，ArH)，7.11(app t，1H，ArH)，6.92(d，J＝1.7Hz，1H，ArH)，6.78(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H，ArH)，3.04(m，2H，CH2)，2.84(m，2H，CH2)2.72(m，2H，CH2)，2.49(s，6H，2×NCH3)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.78(m，4H，2×CH2)，1.45(s，9H，C(CH3)3)；13CNMR(75.5MHz，CDC l3)δ172.9，172.6，143.9，138.6，123.2，122.2，119.5，112.4，110.5，109.5，80.3，59.6，44.2，35.2，34.1，28.1，24.6，24.3，23.2。
实施例25：N-((叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酰基)-N-甲基甘氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
在N2气氛下将N-Boc-L-苯丙氨酸-肌氨酸(120mg，0.36mmol)、HBTU(164mg，0.43mmol)和Cs2CO3(190mg，0.58mmol)溶解于无水DMF(4mL)中。在室温下将所述混合物搅拌30分钟，然后添加脱磷酸裸盖菇素(35mg，0.16mmol)于无水DMF(0.5mL)中的混合物。在室温下将所述混合物搅拌20小时，然后通过硅藻土过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以H2O中的0.1％甲酸中的乙腈的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(32.5mg，39％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝523.30[M+H]+；1H NM R(300MHz，CD3CN)δ9.55(s，1H，NH+)，8.36(s，1H，HCO)，7.35(m，1H，ArH)，7.26(m，5H，5×ArH)，7.12(m，2H，2×ArH)，6.76(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H，ArH)，5.88(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，4.82(m，1H，CH)，4.43(s，2H，CH2)，3.11(7H，NCH3，2×CH2)，2.75(s，6H，2×NCH3)，1.31(s，9H，3×Bo c CH3)。
实施例26：(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
向脱磷酸裸盖菇素(200mg，0.98mmol)于MeCN(10mL)中的混合物添加K2CO3(149mg，1.08mmol)和Boc-Val-OSu(292mg，0.93mmol)。将所述混合物加热至80℃并搅拌1小时，容许冷却至室温并搅拌16小时。将所述混合物通过硅藻土过滤并将过滤垫用Me CN(2×20mL)洗涤，并浓缩合并的滤液。将粗产物使用C18二氧化硅上反相色谱法，以0.1％甲酸中的MeCN于H2O中的梯度洗脱纯化以提供呈泡沫的产物(184mg，46％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝404.25[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H，HC O)，7.32(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.76(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H，ArH)，4.36(d，J＝5.9Hz，1H，CH)，3.50(m，2H，CH2)，3.26(t，J＝7.5Hz，2H)，2.99(s，6H，2×NMe)，2.42(m，1H，CH)，1.50(s，9H，3×Boc CH3)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)；13CNMR(75.5MHz，CD3OD)δ210.6，202.1，174.1，167.4，159.0，145.6，141.2，126.3，123.4，121.0，113.2，111.5，109.4，81.3，61.5，60.4，44.2，32.3，29.4，23.3，20.4，19.2。
实施例27：L-缬氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯二盐酸盐
在N2气氛下用TFA(1.33mL，17.4mmol)处理(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐(140mg，0.35mmol)于DCM(10mL)中的混合物。在室温下将所述混合物搅拌3小时，然后在减压下移除挥发物并将粗残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的MeCN的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(19mg，14％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝304.15[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.80(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H，ArH)，4.75(d，J＝4.0Hz，1H，CH)，3.47(m，2H，CH2)，3.29(m，2H，CH2)，2.93(s，3H，NCH3)，2.92(s，3H，NCH3)，2.62(m，1H，CH)，1.27(dd，J＝7.8，1.7Hz，6H，2×CH3)。
实施例28：(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
在N2气氛下在室温下将Boc-Phe-OSu(0.67mg，1.84mmol)、脱磷酸裸盖菇素(342mg，1.68mmol)和K2CO3(254mg，1.84mmo l)于无水MeCN(10mL)中的悬浮液搅拌1小时，接着加热至回流并搅拌30分钟，然后在室温下储存20小时。将所述混合物倒入H2O(40mL)中并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将滤液浓缩至油(804mg)。将残余物通过硅胶柱上色谱法，以DCM中的MeOH的梯度洗脱纯化以提供所需产物(呈其游离碱)和脱磷酸裸盖菇素(130mg)的混合物。将此材料使用C18二氧化硅上反相色谱法，以0.1％甲酸中的MeCN于H2O中的梯度洗脱进一步纯化以提供呈固体的产物(174mg，21％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝452.25[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H，NH)，8.21(s，1H，HCO)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.32(m，4H，ArH)，7.24(m，2H，ArH+NH+)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，7.03(m，1H，ArH)，6.60(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，4.58(m，1H，CH)，3.30(dd，J＝13.7，4.7Hz，1H，CHaHb(Phe))，3.05(dd，J＝13.7，10.4Hz，1H，CHaHb(Phe))，2.85(m，2H，CH2)，2.59(m，2H，CH2)，2.27(s，6H，2×NCH3)，1.34(s，9H，C(CH3)3)；13CNMR(75.5MHz，DMSO-d6)δ171.7，164.2，156.0，144.2，139.1，138.1，129.7，128.7，127.0，124.1，121.4，119.8，111.5，111.4，109.9，78.9，60.6，55.8，45.3，40.8，28.6。
实施例29：L-苯丙氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯2HCl盐
将(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐(110mg，0.22mmol)溶解于无水DCM(2mL)中并逐滴添加TFA(0.5mL)。将所述混合物搅拌30分钟，然后在减压下移除挥发物并将残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的乙腈的梯度洗脱纯化以提供呈固体的产物(70mg，75％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝352.20[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.45(m，6H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)，7.28(m，1H，ArH)，6.93(d，J＝0.6Hz，1H，ArH)，4.82(m，1H，CH)，3.62(dd，J＝14.3，7.2Hz，1H，CHaHb(Phe))，3.50(dd，J＝14.3，6.9Hz，1H，CHaHb(Phe))，3.35(m，2H，CH2)，3.09(m，2H，CH2)，2.86(s，3H，NCH3)，2.79(s，3H，NCH3)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ169.5，142.2，139.0，133.8，129.5，129.3，128.2，125.5，122.3，117.7，111.6，111.1，106.3，58.0，54.2，43.2，42.6，35.9，21.2。
实施例30：2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)L-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯甲酸盐
将Boc-Pro-OSu(261mg，0.84mmol)、脱磷酸裸盖菇素(155mg，0.76mmol)和K2CO3(115mg，0.84mmol)于无水MeCN(5mL)中的悬浮液加热至90℃并搅拌18小时。将所述混合物倒入H2O(20mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液以产生原油，所述原油使用C18二氧化硅上反相色谱法，以0.1％甲酸中的MeCN于H2O中的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(54mg，16％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝402.25[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3CN)(两种旋转异构体的混合物)δ9.45(br.s，1H，NH+)，8.36(s，1H，HC O)，7.34(m，1H，ArH)，7.15(m，2H，ArH)，6.89-6.77(m，1H，ArH)，4.63(m，1H，CH)，3.47(m，2H，CH2)，3.10(m，4H，2×CH2)，2.69(s，3H，NCH3)，2.48(s，3H，NCH3)，2.28(m，2H，CH2)，2.04(obs m，2H，CH2)，1.47(s，9H，C(CH3)3)。
实施例31：L-脯氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯二盐酸盐
将Boc-Pro-脱磷酸裸盖菇素甲酸酯(242mg，0.54mmol)溶解于无水DCM(4mL)中并逐滴添加TFA(1mL)。在室温下将所述反应混合物搅拌2小时，然后在减压下移除挥发物并将残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的MeCN的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(179mg，70％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝302.15[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.50(d，，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，4.92(t，J＝8.2Hz，1H，CH)，3.52(m，4H，2×CH2)，3.19(t，J＝6.7Hz，2H，CH2)，2.89(s，6H，2×NCH3)，2.72(m，1H，0.5×CH2)，2.45(m，1H，0.5×CH2)，2.23(m，2H，CH2)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ169.6，142.5，139.0，125.4，122.3，117.9，111.7，111.0，106.4，59.6，58.0，46.3，42.9，42.8，28.3，23.5，21.4。
实施例32：N2,N6-双(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯盐酸盐
向脱磷酸裸盖菇素(200mg，0.98mmol)于无水MeCN(10mL)中的混合物添加K2CO3(149mg，1.08mmol)，接着逐份添加Boc-Lys(Boc)-OSu(413mg，0.93mmol)。在室温下将所述混合物搅拌16小时，在减压下移除溶剂并将粗残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的MeCN的梯度洗脱纯化以提供呈固体的产物(243mg，47％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝533.35[M+H]+。
实施例33：L-赖氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯三盐酸盐
在N2气氛下用TFA(1.76mL，23.0mmol)处理N2,N6-双(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯盐酸盐(243mg，0.46mmol)于DCM(10mL)中的混合物。在室温下将所述混合物搅拌16小时，然后在减压下移除挥发物并将粗残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的MeCN的梯度洗脱纯化以提供呈固体的产物(141mg，70％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝333.20[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.43(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，4.57(m，1H，CH)，3.44(t，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)，2.82(d，J＝6.0Hz，6H，2×NMe)，2.22(m，2H，CH2)，1.69(m，4H，2×CH2)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ170.1，142.4，139.0，125.5，122.4，118.0，111.7，111.2，106.8，58.1，52.7，43.1，42.7，39.0，29.4，26.4，21.7，21.3。
实施例34：二甲基甘氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯二甲酸盐
在室温下将N,N-二甲基甘氨酸(113mg，1.10mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(139mg，1.21mmol)、N,N-二异丙基乙胺(156mg，211μL，1.21mmol)和HBTU(417mg，1.10mmol)于EtOAc(10mL)和DMF(5mL)的混合物中的悬浮液搅拌18小时。在减压下移除溶剂并将残余材料溶解于无水MeCN(10mL)中并放置在N2气氛下。添加K2CO3(167mg，1.21mmol)和脱磷酸裸盖菇素(202mg，0.99mmol)，并将所述混合物加热至回流并搅拌30分钟，接着在室温下搅拌18小时。使所述混合物通过硅藻土过滤，和滤饼用MeCN洗涤。在减压下浓缩合并的滤液并将残余物使用C18二氧化硅上反相色谱法，以0.1％甲酸中的MeCN于H2O中的梯度洗脱纯化以提供呈油的产物(79mg，21％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝290.15[M+H]+；1HNMR(300MHz，D2O)δ8.35(br.s，2H，2×HCO)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.20(m，1H，ArH)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，4.50(s，2H，CH2)，3.43(m，2H，CH2)，3.11(m，2H，CH2)，3.00(s，6H，2×NCH3)，3.81(s，6H，2×NCH3)。
实施例35：2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
步骤1：氯甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯(氯甲酸脱磷酸裸盖菇素酯)的制备
向脱磷酸裸盖菇素(200mg，0.98mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加DMAP(338mg，3.2mmol)和三光气(85mg，0.36mmol)。在室温下将所述反应混合物搅拌1小时并直接用于下一步骤中。
步骤2：2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐的制备
向氯甲酸脱磷酸裸盖菇素酯溶液添加2-氧杂-氮杂螺[3,3]庚烷(194mg，196mmol)和TEA(118mg，156μL，1.17mmol)并在室温下将所述混合物搅拌16小时。添加H2O(1mL)并使所述混合物通过硅藻土过滤，用DCM(10mL)和MeCN(10mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液以产生固体(0.80g)，将所述固体通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.1％甲酸中的MeCN于H2O中的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(167mg，51％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝330.10[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H，HCO)，7.20(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H，ArH)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.67(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H，ArH)，4.72(s，4H，2×CH2)，4.43(br.s，2H，CH2)，4.18(br.s，2H，CH2)，2.86(m，2H，CH2)，2.61(m，2H，CH2)，2.34(s，6H，2×NMe)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)δ164.5，154.5，154.3，144.4，138.9，123.9，121.4，112.1，110.9，109.5，80.3，80.0，60.5，59.4，58.7，44.8，38.1，24.1。
实施例36：吗啉-4-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯盐酸盐
在0℃下在N2气氛下向无水DCM(5mL)中的三光气(297mg，1.00mmol)逐滴添加吡啶(0.79g，809μL，10.0mmol)。在搅拌直至沉淀物溶解(约20分钟)后，将吗啉(93mg，92μL，1.07mmol)逐滴引入至烧瓶。在0℃下将所述混合物搅拌15分钟并在室温下搅拌1小时，然后在减压下移除所述DCM并添加另外吡啶(3mL)，接着添加脱磷酸裸盖菇素(204mg，1.00mmol)。将所述混合物加热至80℃并搅拌16小时，然后在减压下移除挥发物并将残余物溶解于MeOH(5mL)中。添加EtOAc(20mL)产生固体，所述固体通过过滤移除。在减压下浓缩滤液并将残余物通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的MeCN的梯度洗脱纯化以产生呈固体的产物(75mg，22％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝318.15[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.44(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，3.83(br.s，6H，3×CH2)，3.59(m，2H，CH2)，3.44(m，2H，CH2)，3.13(m，2H，CH2)，2.87(s，6H，2×NCH3)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ155.8，143.5，138.78，125.1，122.5，119.1，112.3，110.3，106.6，66.2，58.2，44.6，43.9，42.8，21.3。
实施例37：((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)碳酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯
向氯甲酸脱磷酸裸盖菇素酯溶液(含有约1mmol氯化物)添加4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(127mg，0.98mmol)和TEA(118mg，156μL，1.17mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在室温下将所述混合物搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤，并将滤饼用DC M(10mL)和MeCN(10mL)洗涤。浓缩合并的滤液以产生产物(0.63g)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝361.10[M+H]+。
实施例38：2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
在N2气氛下用咪唑(65mg，0.96mmol)和TBDMSCl(174mg，1.15mmol)处理脱磷酸裸盖菇素(98mg，0.48mmol)于无水DMF(3.5mL)中的溶液，接着逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(149mg，200μL，1.15mmol)。在室温下将所述混合物搅拌24小时，然后在减压下移除挥发物并添加EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)。将有机层分离，用H2O(20mL)，饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以产生固体，所述固体通过硅胶上柱色谱法，以DCM中的MeOH的梯度洗脱纯化以提供呈固体的产物(112mg，73％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝319.20[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(br.s，1H，NH)，6.94(m，3H，3×ArH)，6.47(dd，J＝7.2，1.3Hz，1H，ArH)，3.12(m，2H，CH2)，2.68(m，2H，CH2)，2.32(s，6H，2×NCH3)，1.04(s，9H，C(CH3)3)，0.34(s，6H，2×CH3)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ150.6，138.8，122.5，120.2，119.6，115.0，107.8，104.5，60.8，45.7，26.3，25.2，18.8，-3.6。
实施例39：N,N-二甲基-2-(4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺
在N2气氛下用咪唑(103mg，1.52mmol)和TIPSCl(351mg，390μL，1.82mmol)处理脱磷酸裸盖菇素(155mg，0.76mmol)于无水DMF(3.5mL)中的混合物，接着逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(235mg，317μL，1.82mmol)。在室温下将所述混合物搅拌24小时，然后在减压下移除挥发物并添加EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)。将有机层分离，用H2O(20mL)，饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液以产生固体，将所述固体通过硅胶上柱色谱法，以DCM中的MeOH的梯度洗脱纯化以提供呈固体的产物(253mg，92％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝361.25[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(br.s，1H，NH)，6.94(m，3H，3×ArH)，6.46(dd，，J＝7.2，1.3Hz，1H，ArH)，3.19(m，2H，CH2)，2.76(m，2H，CH2)，2.35(s，6H，2×NCH3)，1.41(七重峰，J＝7.5Hz，3H，3×CH(CH3)2)，1.04(d，J＝7.5Hz，18H，3×CH(CH3)2)；13CNMR(75.5MHz，CDCl3)δ151.0，138.8，122.6，120.2，119.7，114.7，107.5，104.4，60.5，45.5，24.9，18.3，13.7。
实施例40：N,N-二甲基-2-(4-((三乙基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺
在N2气氛下向脱磷酸裸盖菇素(190mg，0.93mmol)于无水DM F(4.2mL)中的混合物添加咪唑(127mg，1.86mmol)和TESCl(336mg，375μL，2.23mmol)，接着逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(288mg，388μL，2.23mmol)。在室温下将所述混合物搅拌18小时，然后在减压下移除挥发物并添加EtOAc(75mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)。将有机层分离，用H2O(20mL)，饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液以产生原油(324mg)。将此材料通过硅胶上柱色谱法，以DCM中的MeOH的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(236mg，80％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝319.15[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(br.s，1H，NH)，6.93(m，3H，3×ArH)，6.45(br.d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，3.10(m，2H，CH2)，2.68(m，2H，CH2)，2.33(s，6H，2×NCH3)，1.02(m，9H，3×CH2CH3)，0.87(m，6H，3×CH2CH3)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ150.5，138.8，122.6，120.4，119.5，115.0，107.2，104.6，61.2，45.7，25.2，6.9，5.4。
实施例41：碳酸((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基乙酯甲酸盐
在室温下在N2气氛下将碳酸氯甲基乙酯(234mg，196μL，1.69mmol)添加至脱磷酸裸盖菇素(157mg，0.77mmol)和K2CO3(265mg，1.92mmol)于无水DMF(6mL)中的悬浮液。在室温下将所述混合物搅拌24小时，通过经由硅藻土过滤移除固体，并将滤饼用MeC N洗涤。浓缩合并的滤液以产生油(265mg)，将所述油溶解于5％甲酸水溶液中并在室温下将所得混合物搅拌16小时。在减压下浓缩所述混合物并将残余物使用C18二氧化硅上反相色谱法，以0.1％甲酸中的MeCN于H2O中的梯度洗脱纯化以产生呈半固体的产物(127mg，47％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝307.10[M+H]+；1H NMR(300MHz，D2O)δ8.42(br.s，1H，HCO)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.34(m，2H，ArH)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，5.63(s，2H，OCH2O)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.44(m，2H，CH2)，3.14(m，2H，CH2)，2.92(s，6H，2×NCH3)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ170.3，154.9，143.4，138.3，128.3，123.0，119.6，112.7，108.9，107.7，68.3，66.4，58.2，42.7，21.1，13.4。
实施例42：新戊酸((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲酯
在室温下在N2气氛下将碳酸钾(406mg，2.94mmol)、碘化钾(49mg，0.29mmol)和新戊酸氯甲酯(443mg，424μL，2.94mmol)添加至脱磷酸裸盖菇素(0.60g，2.94mmol)于无水DMF(15mL)中的搅拌混合物。在室温下将所述混合物搅拌16小时，然后在减压下移除溶剂。将残余材料通过硅胶上柱色谱法，以EtOAc中的MeOH的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的新戊酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-((新戊酰氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基酯C(192mg，16％)、呈固体(117mg)的新戊酸(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基-1H-吲哚-1-基)甲酯B(117mg，13％)和含有呈油的不纯新戊酸((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲酯A(170mg)的级分。含有化合物A(170mg)的级分通过硅胶上柱色谱法，以EtOAc中的MeOH的梯度洗脱纯化以产生呈油的含有化合物A(82mg)的级分。此材料(82mg)通过C18二氧化硅上的反相色谱法，以水中的MeCN的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的标题化合物(22mg，2％)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝319.15[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.94(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H，ArH)，6.89(s，1H，ArH)，6.61(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H，ArH)，5.96(s，2H，CH2)，2.91(m，2H，CH2)，2.70(m，2H，CH2)，2.38(s，6H，2×NCH3)，1.15(s，9H，3×BocCH3)。
新戊酸(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基-1H-吲哚-1-基)甲酯(B)的数据
LC-MS(+ve模式)：m/z＝319.15[M+H]+；1H NMR(300MH z，CDCl3)δ7.37(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H，ArH)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.98(s，1H，ArH)，6.68(dd，J＝7.7，0.6Hz，1H，ArH)，5.52(s，2H，CH2)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H，CH2)，2.63(t，J＝7.3Hz，2H，CH2)，2.25(s，6H，2×NCH3)，1.41(s，9H，3×Boc CH3)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ177.9，144.9，138.5，126.3，122.5，121.1，112.7，110.5，108.3，70.0，58.9，44.7，39.4，27.5，23.4。
新戊酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-((新戊酰氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基酯(C)的数据
LC-MS(+ve模式)：m/z＝403.25[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H，ArH)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.03(s，1H，ArH)，6.75(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H，ArH)，6.01(s，1H，CH2)，2.92(m，2H，CH2)，2.64(m，2H，CH2)，2.30(s，6H，2×NCH3)，1.43(s，9H，3×BocCH3)，1.14(s，9H，3×Boc CH3)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ178.4，177.7，145.1，139.0，126.15，122.9，121.5，114.2，113.3，107.4，68.9，59.9，45.7，39.4，39.1，27.5，27.1，24.7。
实施例43：二-(碳酸羟甲基异丙酯)磷酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯
在室温下在N2气氛下将碳酸铯(88mg，0.27mmol)添加至裸盖菇素(70mg，0.25mmol)于DMF(3mL)中的搅拌悬浮液。15分钟后，将碳酸氯甲基异丙酯(56mg，49μL，0.37mmol)添加至所述悬浮液并在室温下将所述混合物搅拌16小时。在减压下移除溶剂并将残余材料通过C18二氧化硅上反相色谱法，以0.02％盐酸中的MeCN的梯度洗脱纯化以提供呈半固体的产物(17mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝517.20[M+H]+。
实施例44：双(新戊酸二-甲酯)磷酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯
在室温下在N2气氛下将双(2,2-二甲基丙酸酯)((羟基磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)(194mg，0.60mmol)溶解于含有DMF(5μL)的无水DCM(5mL)中并逐滴添加(COCl)2(453mg，306μL，3.57mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液。在室温下将所述混合物搅拌1小时，然后在减压下移除挥发物。将残余物溶解于DCM(5mL)中并在0℃下添加至脱磷酸裸盖菇素(101mg，496μmol)于无水吡啶中的混合物。将所述混合物升温至室温并搅拌18小时，然后在减压下浓缩以产生含有产物的油(359mg)。LC-MS(+ve模式)：m/z＝513.25[M+H]+。
替代程序：
在N2气氛下将碳酸铯(161mg，0.49mmol)添加至裸盖菇素(70mg，0.25mmol)于无水DMF(3mL)中的搅拌悬浮液。15分钟后，将新戊酸氯甲酯(74mg，71μL，0.49mmol)添加至所述悬浮液并将所述混合物加热至50℃并搅拌16小时。在减压下移除溶剂，以提供含有上文化合物的半固体。LC-MS(+ve模式)：m/z＝513.25(A)、399.15(B)、597.30(C)、483.20(D)和389.30(E)[M+H]+。
实施例45：3-((((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
在N2气氛下将3-羟基-2,2-二甲基丙酸乙酯(351mg，2.39mmol)和吡啶(115mg，118μL，1.46mmol)溶解于无水Et2O(3mL)中并将所述混合物冷却至-78℃。逐滴添加SO2Cl2(200mg，118μL，1.46mmol)于无水Et2O(10mL)中的溶液并在-78℃下将所述混合物搅拌30分钟。在0℃下在N2气氛下将所制备的含有氯磺酰氧基中间体的悬浮液逐滴添加至脱磷酸裸盖菇素(136mg，0.664mmol)于无水吡啶(10mL)中的溶液，将所述混合物升温至室温并搅拌16小时。通过过滤移除沉淀物，用DCM洗涤滤饼，并浓缩滤液以产生半固体。LC-MS(+ve模式)：m/z＝413.15[M+H]+。
实施例46：在大鼠中单次静脉内或经口施用后选定脱磷酸裸盖菇素前药的药物动力学。
PK研究中使用的示例性方案总结于下表8中。
表8.PO或IV PK研究方案总结
分析
经由独特的校准线和遵循验收QC将样品送去进行前药和母体化合物(脱磷酸裸盖菇素)两者的方法优化和测量。还测量剂量制剂浓度，并使用WinNon Lin软件确定PK参数(在必要的情况下，Cmax(ng/mL)、Tmax(hr)、Cl(ml/min/kg)、Vdss(L/kg)、t1/2(hr)、AUC0-t(ng/mL*hr)、AUC0-inf(ng/mL*hr)、MRT(hr)、生物利用度(％F))。数据(包括生物分析结果和测定性能)以表格形式报告。
PK研究的另外配制细节
磷酸。将85％磷酸稀释8.5倍以产生10％溶液。
用于PO施用的制剂：对于PO给药，将前药在10％DMSO/40％PEG-400/水中配制至2mg/mL脱磷酸裸盖菇素的浓度。当所述前药以5mL/kg给药体积PO施用时，这提供10mg/kg脱磷酸裸盖菇素的剂量。
用于IV施用的制剂：对于IV给药，将前药在10％DMSO/90％羟基丙基-β-环糊精(HPCD，20％w/v于水中)中配制至0.5mg/mL脱磷酸裸盖菇素的浓度。当所述前药以2mL/kg给药体积IV施用时，这提供1mg/kg脱磷酸裸盖菇素的剂量。
NB：首先将前药(无脱磷酸裸盖菇素)溶解于DMSO中，且然后添加PEG，然后在必要的情况下，添加水/0.5％甲基纤维素。
体内IV或经口施用脱磷酸裸盖菇素前药或衍生物后测量脱磷酸裸盖菇素的浓度
评估大鼠模型中IV或经口施用后合成的脱磷酸裸盖菇素前药或衍生物的药物动力学性质。在向大鼠IV或经口施用所述合成的脱磷酸裸盖菇素前药或衍生物后在多个采样时间点测量各大鼠中脱磷酸裸盖菇素的浓度。
剂量制剂在针对所测试化合物的分子量调整的脱磷酸裸盖菇素的相等浓度下制得。标称剂量(对于IV为1mg/kg，并且对于PO为2mg/kg)用于PK参数测定中。
实施例2-1.脱磷酸裸盖菇素母体化合物(IV)
化学名称：脱磷酸裸盖菇素
结构类别：母体
机制类别：n/a-母体化合物
表2-1.脱磷酸裸盖菇素(IV)PK参数
图1显示IV给予脱磷酸裸盖菇素(1mg/kg)后脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-2.脱磷酸裸盖菇素母体化合物(PO)
化学名称：脱磷酸裸盖菇素
结构类别：母体
机制类别：n/a-母体化合物
表2-2.脱磷酸裸盖菇素(PO)PK参数
图2显示经口给予脱磷酸裸盖菇素(2mg/kg)后脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-3.裸盖菇素
化学名称：裸盖菇素
结构类别：磷酸酯前药
机制类别：磷酸酶
表2-3.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图3显示经口给予裸盖菇素(2mg/kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-4.脱磷酸裸盖菇素-O-TBDMS醚前药
化学名称：2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺
结构类别：甲硅烷基醚
机制类别：假定非酶分解
表2-4.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图4显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-5.脱磷酸裸盖菇素-O-TIPS醚前药
化学名称：N,N-二甲基-2-(4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺
结构类别：甲硅烷基醚
机制类别：假定非酶分解
表2-5.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图5显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-6.脱磷酸裸盖菇素O-己二酸酯盐酸盐前药
化学名称：6-((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)-6-氧代己酸HCl盐
结构类别：半酯
机制类别：假定酯酶和/或假定pH依赖性分子内环化
表2-6.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图6显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-7.脱磷酸裸盖菇素四氢呋喃-3-酯盐酸盐前药
化学名称：四氢呋喃-3-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯HCl盐
结构类别：酯
机制类别：假定酯酶
表2-7.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图7显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-8.脱磷酸裸盖菇素三甲基锁甲酸盐前药
化学名称：3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
结构类别：酯
机制类别：假定酯酶+分子内环化
表2-8.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图8显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-9.脱磷酸裸盖菇素2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷甲酸酯甲酸盐前药
化学名称：2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假定酶水解
表2-9.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图9显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-10.脱磷酸裸盖菇素O-TES醚前药
化学名称：N,N-二甲基-2-(4-((三乙基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺
结构类别：甲硅烷基醚
机制类别：假定非酶分解
表2-10.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图10显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-11.脱磷酸裸盖菇素赖氨酸三盐酸盐前药
化学名称：L-赖氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯三盐酸盐
结构类别：氨基酸的酯
机制类别：假定酯酶
表2-11.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图11显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-12.脱磷酸裸盖菇素噁烷盐酸盐前药
化学名称：四氢-2H-吡喃-4-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯盐酸盐
结构类别：酯
机制类别：假定酯酶
表2-12.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图12显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-13.脱磷酸裸盖菇素吗啉氨基甲酸酯盐酸盐前药
化学名称：吗啉-4-甲酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯HCl盐
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假定酶水解
表2-13.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图13显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-14.脱磷酸裸盖菇素碳酸O-甲基乙酯甲酸盐前药
化学名称：碳酸((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基乙酯甲酸盐
结构类别：碳酸亚甲氧基酯
机制类别：假定酯酶+化学分解
表2-14.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图14显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-15.脱磷酸裸盖菇素膦酸二-叔丁酯盐酸盐前药
化学名称：磷酸二-叔丁基[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]酯HCl盐
结构类别：膦酸酯
机制类别：假定磷酸酶
表2-15.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图15显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。*血浆浓度在其他时间点低于定量极限(BLQ)。
实施例2-16.脱磷酸裸盖菇素Boc-缬氨酸甲酸盐前药
化学名称：(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
结构类别：受保护的氨基酸酯前药
机制类别：假定酯酶
表2-16.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图16显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-17.脱磷酸裸盖菇素Boc-脯氨酸甲酸盐前药
化学名称：L-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)酯甲酸盐
结构类别：受保护的氨基酸酯
机制类别：假定酯酶
表2-17.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图17显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-18.脱磷酸裸盖菇素苯丙氨酸二盐酸盐前药
化学名称：L-苯丙氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯2HCl盐
结构类别：氨基酸酯
机制类别：假定酯酶
表2-18.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图18显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-19.脱磷酸裸盖菇素Boc-苯丙氨酸甲酸盐前药
化学名称：(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
结构类别：受保护的氨基酸酯
机制类别：假定酯酶
表2-19.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图19显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-20.脱磷酸裸盖菇素新戊酰氧基甲基(POM)前药
化学名称：新戊酸((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲酯
结构类别：新戊酰氧基甲基(POM)前药
机制类别：假定酯酶+化学分解
表2-20.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图20显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-21.脱磷酸裸盖菇素O-脯氨酸酯二盐酸盐前药
化学名称：L-脯氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯2HCl盐
结构类别：氨基酸酯
机制类别：假定酯酶
表2-21.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图21显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-22.脱磷酸裸盖菇素N-POM醚前药
化学名称：新戊酸(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基-1H-吲哚-1-基)甲酯
结构类别：N-新戊酰氧基甲基(POM)
机制类别：假定酯酶+化学分解
表2-22.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图22显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-23.脱磷酸裸盖菇素N-POM醚O-新戊酰基前药
化学名称：新戊酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-((新戊酰氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基酯
结构类别：N-新戊酰氧基甲基(POM)和酯
机制类别：假定酯酶+化学分解
表2-23.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图23显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-24.脱磷酸裸盖菇素O-甲基戊二酸酯醚叔丁酯前药
化学名称：{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基}甲基戊二酸叔丁酯
结构类别：酰氧基甲基(AOM)
机制类别：假定酯酶和/或pH依赖性分子内环化+化学分解
表2-24.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图24显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-25.脱磷酸裸盖菇素O-甲基琥珀酸酯醚叔丁酯前药
化学名称：{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基}甲基琥珀酸叔丁酯
结构类别：酰氧基甲基(AOM)
机制类别：假定酯酶和/或pH依赖性分子内环化+化学分解
表2-25.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图25显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-26.脱磷酸裸盖菇素O-甲基哌嗪氨基甲酸酯二甲酸盐前药
化学名称：4-甲基哌嗪-1-甲酸[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基]酯二甲酸盐
结构类别：氨基甲酸酯
机制类别：假定酶水解
表2-26.脱磷酸裸盖菇素PK参数
*血浆浓度BLQ-低于定量极限
实施例2-27.脱磷酸裸盖菇素O-甲基己二酸酯醚叔丁酯前药
化学名称：{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吲哚氧基}甲基己二酸叔丁酯
结构类别：酰氧基甲基(AOM)
机制类别：假定酯酶和/或pH依赖性分子内环化+化学分解
表2-27.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图26显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-28.脱磷酸裸盖菇素缬氨酸二盐酸盐前药
化学名称：L-缬氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯2HCl
结构类别：氨基酸酯
机制类别：假定酯酶
表2-28.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图27显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-29.脱磷酸裸盖菇素N-Boc-L-苯丙氨酸-肌氨酸酯甲酸盐前药
化学名称：N-((叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酰基)-N-甲基甘氨酸3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基酯甲酸盐
结构类别：二肽
机制类别：假定酯酶和/或pH依赖性分子内环化
表2-29.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图28显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
实施例2-30.脱磷酸裸盖菇素二甲基甘氨酸酯二甲酸盐前药
化学名称：3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基二甲基甘氨酸酯二甲酸盐
结构类别：酯
机制类别：假定酯酶
表2-30.脱磷酸裸盖菇素PK参数
图29显示经口给予脱磷酸裸盖菇素前药(2mg/Kg)后代谢物脱磷酸裸盖菇素的平均浓度-时间曲线。
尽管本文已显示并描述本发明的优选实施方案，但本领域技术人员将显而易见，此类实施方案仅借助于实施例提供。本领域技术人员现将想到许多变更、变化和取代而不背离本发明。应了解本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案可用于实践本发明。随附权利要求书旨在定义本发明的范围且这些权利要求书的范围内的方法和结构及其等效物也由此涵盖。

Claims (183)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体：
其中：
R1为氢、-OH、未取代的或取代的烷基、OR或C(O)OR；其中R为未取代的烷基；
R2为-C(O)R3、-C(O)OR3、-CH(R4)OC(O)R5、-CH(R4)OC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-CH(R4)OC(O)NR6R7、-S(O)2NR6R7、-S(O)2OR5、-P(O)OR8(NR9R10)、-P(O)(OR11)(OR12)、-CH(R4)OP(O)(OR11)(OR12)或-Si(R3)(R4)(R5)；
R3、R4、R5和R8中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；
R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环；
R9和R10中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或氢，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代，或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环；
R11和R12中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基或氢，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代；
各RA独立地为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、芳基、卤素、-S-R13、-OR13、-NR(R18)R19、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16或-OC(O)N(R18)R19取代；
R13、R14、R15、R16或R17中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代；
R18和R19中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RB取代；或者R18和R19与它们所连接的原子一起形成杂环基烷基环或杂芳基环，它们中的每一者未被取代或被一个或多个RB取代；
各RB独立地为卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、-OC(O)R18、-C(O)R18、-C(O)OR18、NHC(O)OR18或杂芳基烷基，其中环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基取代。
2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ia)结构：
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为未取代的或取代的烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
6.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为未取代的烷基。
7.如权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
8.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-C(O)OR13取代的烷基。
9.如权利要求8所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R13为氢或烷基。
10.如权利要求8所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
11.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
12.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
13.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基、苯甲酰基、苯基或NH-Boc进一步取代。
14.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
15.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为
16.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为其中RC为天然氨基酸侧链，并且R’为氢或-Boc。
17.如权利要求16所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为
18.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为杂环基烷基。
19.如权利要求18所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
20.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为
21.如权利要求4或权利要求5所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
22.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为杂烷基。
23.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
24.如权利要求23所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为取代的苯基。
25.如权利要求24所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-OC(O)R18取代的苯基，其中R18为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基。
26.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ib)结构：
27.如权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
28.如权利要求26或权利要求20所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为未取代的或取代的烷基。
29.如权利要求19至21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)O R16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-O P(O)OR20(OR21)。
30.如权利要求29所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被杂环基烷基取代的烷基。
31.如权利要求30所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 取代的烷基，其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
32.如权利要求26至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被一个或多个-OC(O)R15取代的烷基。
33.如权利要求26至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被两个-OC(O)R15取代的异丙基，其中各R15为烷基。
34.如权利要求26至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为未取代的烷基。
35.如权利要求34所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
36.如权利要求26或27所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为杂烷基。
37.如权利要求26或27所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为杂环基烷基。
38.如权利要求37所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
39.如权利要求37所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为氧杂环丁烷基。
40.如权利要求26或27所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
41.如权利要求26或27所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
42.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ic)结构：
43.如权利要求42所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
44.如权利要求42所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
45.如权利要求44所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
46.如权利要求45所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成
47.如权利要求42或43所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6为甲基。
48.如权利要求47所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R7为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢或烷基。
49.如权利要求47所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R7为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
50.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Id)结构：
51.如权利要求50所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
52.如权利要求50或权利要求51所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢或未取代的或取代的烷基。
53.如权利要求52所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
54.如权利要求52所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢。
55.如权利要求50至54中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
56.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的烷基。
57.如权利要求56所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(O R21)。
58.如权利要求50至56中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的烷基。
59.如权利要求58所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
60.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被C(O)OR13取代的烷基。
61.如权利要求60所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R13为氢或烷基。
62.如权利要求60所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R13为氢、甲基、乙基或叔丁基。
63.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
64.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
65.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
66.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
67.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
68.如权利要求50至54中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为杂环基烷基。
69.如权利要求68所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
70.如权利要求68所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为任选取代的哌啶基。
71.如权利要求68所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为
72.如权利要求50至55中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
73.如权利要求50至54中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为杂烷基。
74.如权利要求50至54中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
75.如权利要求50至54中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为叔丁基、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2OC(O)CH3、-CH2CH2C(CH3)2NHC(O)CH3或-CH2CH2C(CH3)2NHC(O)OCH2CH3。
76.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ie)结构：
77.如权利要求76所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
78.如权利要求76或权利要求77所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为未取代的或取代的烷基。
79.如权利要求78所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
80.如权利要求76或权利要求77所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢。
81.如权利要求76至79中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
82.如权利要求76至81中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的烷基。
83.如权利要求82所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(O R21)。
84.如权利要求76至82中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的烷基。
85.如权利要求84所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
86.如权利要求76至83中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
87.如权利要求76至83中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
88.如权利要求76至83中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
89.如权利要求76至83中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
90.如权利要求76至79中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为杂环基烷基。
91.如权利要求90所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
92.如权利要求76至83所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
93.如权利要求76至79中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为杂烷基。
94.如权利要求76至79中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
95.如权利要求76至79中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为吗啉基、异丙基或乙基。
96.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(If)结构：
97.如权利要求96所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
98.如权利要求96或权利要求97所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为未取代的或取代的烷基。
99.如权利要求98所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
100.如权利要求96或97所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4为氢。
101.如权利要求96至100中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7中的每一者独立地为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个R A取代。
102.如权利要求101所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6为氢或甲基，并且R7为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
103.如权利要求96至100中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
104.如权利要求103所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
105.如权利要求103所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的哌啶基。
106.如权利要求103所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成
107.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ig)结构：
108.如权利要求107所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7中的每一者独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基未被取代或被一个或多个RA取代。
109.如权利要求107所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7各自独立地为氢或烷基。
110.如权利要求107所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7各自独立地为氢或甲基。
111.如权利要求107所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7各自为氢。
112.如权利要求107所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或被一个或多个RA取代的杂环基烷基环或杂芳基环。
113.如权利要求112所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
114.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ih)结构：
115.如权利要求114所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
116.如权利要求114或115所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为氢或未取代的或取代的烷基。
117.如权利要求115所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
118.如权利要求114或115所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为未取代的烷基。
119.如权利要求93所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
120.如权利要求114或115所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为被-OC(O)R15取代的烷基，其中R15为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
121.如权利要求114或115所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为被-OC(O)OR16取代的烷基，其中R16为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
122.如权利要求121所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R16为氢或烷基。
123.如权利要求121所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R16为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
124.如权利要求89或权利要求114所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为杂烷基。
125.如权利要求89或权利要求114所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R11和R12中的每一者独立地为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
126.如权利要求114所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ih’)结构：
其中R4A和R4A’各自独立地为氢或烷基，并且R5A和R5A’各自独立地为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
127.如权利要求126所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R4A和R4A’各自为氢。
128.如权利要求126或127所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5A和R5A’各自为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
129.如权利要求126或127所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5A和R5A’各自为异丙基或叔丁基。
130.如权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ib’)结构：
其中R6A和R6A’各自独立地为氢或烷基。
131.如权利要求130所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6A和R6A’各自独立地为-CH3、-C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21、C11H23、C12H25、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33或C17H35。
132.如权利要求130或131所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6A和R6A’为相同的。
133.如权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ib’)结构：
其中R6A、R1B、R2B和R3B中的每一者独立地为氢或烷基。
134.如权利要求133所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R6A为-CH3、-C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21、C11H23、C12H25、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33或C17H35。
135.如权利要求133或134所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R1B、R2B和R3B各自独立地为烷基。
136.如权利要求135所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R1B、R2B和R3B中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
137.如权利要求135所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R1B、R2B和R3B各自为甲基。
138.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ii)结构：
139.如权利要求138所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5中的每一者独立地为氢、未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
140.如权利要求138或139所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5中的每一者为未取代的或取代的烷基。
141.如权利要求138至140中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5中的每一者独立地为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
142.如权利要求138至140中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5中的每一者独立地为未取代的烷基。
143.如权利要求142所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5中的每一者独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
144.如权利要求142所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5为相同的未取代的烷基。
145.如权利要求142所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3和R4为甲基、乙基或异丙基。
146.如权利要求145所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为乙基、异丙基或叔丁基。
147.如权利要求142所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中(i)R3和R4为甲基，R5为乙基；(ii)R3、R4和R5为异丙基；或(iii)R3、R4和R5为乙基。
148.如权利要求89或权利要求138所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5中的每一者独立地为杂烷基。
149.如权利要求89或权利要求138所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R3、R4和R5中的每一者独立地为未取代的或取代的芳基(例如，苯基)。
150.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物具有式(Ij)结构：
151.如权利要求150所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的烷基、杂烷基、环烷基或杂环基烷基。
152.如权利要求150或151所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的或取代的烷基。
153.如权利要求150或151所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被一个或多个取代基RA取代的烷基，并且其中各RA独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、氨基酸侧链、-OR13、-N(R18)R19、-C(O)OR13、-N(R13)C(O)OR14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)R14、-OC(O)R15、-OC(O)OR16、-OP(O)OR17[N(R18)R19]、-C(O)N(R18)R19、-OC(O)N(R18)R19或-OP(O)OR20(OR21)。
154.如权利要求150至153中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为未取代的烷基。
155.如权利要求154所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-1-丁基或-C10H21。
156.如权利要求150至153中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-C(O)OR13取代的烷基，其中R13为氢或烷基。
157.如权利要求156所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
158.如权利要求150至153中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R18)R19取代的烷基，其中R18和R19中的每一者独立地为氢或甲基。
159.如权利要求150至153中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢或甲基。
160.如权利要求150至153中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)R14取代的烷基，其中R13中的每一者为氢或甲基，并且R14为氢、烷基、烯基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、乙酰基或苯甲酰基进一步取代。
161.如权利要求150至153中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为被-N(R13)C(O)OR14取代的烷基，其中R13和R14中的每一者独立地为氢、甲基或乙基。
162.如权利要求150或151所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5为杂环基烷基。
163.如权利要求162所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R5选自吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、二氮杂环己烷基、 其中X为-CH2-、-O-、-S-、-SO2、-NH-或-NMe。
164.如权利要求1至163中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R1为氢。
165.一种式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体：
其中：
R21为CH3、CH2D、CHD2或CD3；
R22和R23中的每一者独立地为氢或烷基，其中所述烷基中的一个或多个氢任选地被氘取代；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9中的每一者独立地为氢或氘；并且
其中当R21为CH3，并且R22和R23不包含氘时，则Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9中的至少一者为氘。
166.如权利要求111所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R21为-CH3。
167.如权利要求111所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R21为-CD3。
168.如权利要求111至113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R22和R23各自独立地为-CH3、-CH2D、-CHD2或-CD3。
169.如权利要求111至113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R22和R23中的至少一者包含氘。
170.如权利要求111至113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R22和R23中的一者为-CD3。
171.如权利要求111至113中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中R22和R23两者均为-CD3。
172.如权利要求111至117中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中Y1为D。
173.如权利要求111至117中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中Y3为D。
174.如权利要求111至117中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中Y1和Y2各自为D。
175.如权利要求111至117中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中Y3和Y4各自为D。
176.如权利要求111至117中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中Y1、Y2、Y3和Y4各自为D。
177.如权利要求111至117中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中Y6为H。
178.如权利要求111所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物选自由以下组成的组：
179.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物为表1中描述的化合物。
180.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体，其中所述化合物选自由以下组成的组：
181.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-180中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或载体。
182.一种治疗或预防其中增加的脱磷酸裸盖菇素水平为有益的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-180中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素体或如权利要求181所述的药物组合物。
183.如权利要求182所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自创伤后应激障碍、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、帕金森氏病、帕金森氏痴呆、痴呆、路易体痴呆、多系统萎缩和药物滥用。
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