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CN118103391A - Glp-1受体和gip受体双重激动剂的药物组合物及其用途 - Google Patents

Glp-1受体和gip受体双重激动剂的药物组合物及其用途 Download PDF

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CN118103391A
CN118103391A CN202280069025.XA CN202280069025A CN118103391A CN 118103391 A CN118103391 A CN 118103391A CN 202280069025 A CN202280069025 A CN 202280069025A CN 118103391 A CN118103391 A CN 118103391A
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CN
China
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pharmaceutical composition
ala
ile
pharmaceutically acceptable
tyr
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Application number
CN202280069025.XA
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李振斌
陈菁
曹雪腾
刘凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd, Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

提供了GLP‑1受体和GIP受体双重激动剂的药物组合物及其用途。具体地,该药物组合物包含通式(I)所示的GLP‑1类似物和缓冲剂,例如磷酸盐缓冲剂;所述组合物还可以包含渗透压调节剂,例如丙二醇、氯化钠或甘露醇。该药物组合物具有良好生物学活性和稳定性。通式(I)为:R1‑X1‑X2‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑X10‑Ser‑X12‑X13‑X14‑X15‑X16‑X17‑X18‑X19‑X20‑Glu‑Phe‑X23‑X24‑Trp‑Leu‑X27‑X28‑X29‑X30‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑R2

Description

GLP-1受体和GIP受体双重激动剂的药物组合物及其用途 技术领域
本公开涉及药物制剂领域,具体涉及一种包含GLP-1受体和GIP受体双重激动剂的药物组合物及其医药用途。
背景技术
目前已有较多GLP-1类药物上市,主要用于治疗T2DM,例如liraglutide、semaglutide和dulaglutide等,其中liraglutide还作为减肥药物在FDA获批上市。在生理环境下,活性GLP-1由30个氨基酸组成,在餐后由肠道L细胞中经PC1/3酶对胰高血糖素原进行剪切而分泌。在T2DM患者中,餐后GLP-1的分泌会被显著抑制,但患者的GLP-1R对于药理浓度下的GLP-1的响应与正常人无明显差别,更加证明了该靶点较大的治疗潜力。尽管GLP-1R激动剂在降糖和减重等治疗效果方面优势显著,但由于其对中枢和胃部的作用会引起恶心和呕吐,即会出现剂量相关性的胃肠道不良反应的发生。限制了GLP-1类药物的治疗剂量,无法通过继续增加剂量而达到更显著的降糖、减重以及其他的治疗效果,需要补充其他治疗方案以增强治疗效果或降低GLP-1类药物的不良反应发生率。
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP(Glucose-dependent insulinotropic polypepide)也属于肠促胰岛素,活性GIP含有42个氨基酸,在肠内分泌K细胞中经PC1/3酶剪切GIP前体而来,可同时发挥对神经系统和内分泌系统的综合调节作用,进而起到改善代谢的作用。GLP-1可通过直接影响中枢、胰腺、胃部以及间接作用于肝脏起效,再叠加对脂肪和肌肉组织起效的活性成分,起到综合改善代谢的效果。研究表明,在非胰岛素依赖性糖尿病患者体内,GIP多肽的肠促胰岛素功能大大降低,从而导致患者缺乏或丧失了肠促胰岛素效应。研究表明,在血糖水平恢复正常时,这些糖尿病患者所产生的GIP多肽的抑制性会大大减弱。
因此,临床上需要一种利用GIP多肽治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法和一种临床上有效的降糖药联合,来恢复非胰岛素依赖性糖尿病患者对GIP多肽的耐受性,并进一步结合GIP多肽的肠促胰岛素功效从而得到更强的临床上的降糖效果。
PCT/CN2021/096568提供了一种对人类GIP受体具有激动剂活性的GLP-1类似物的衍生物,其对人类GLP-1受体和人类GIP受体具有双重激动剂作用;与本领域内已知的GLP-1受体激动剂相比,具有更强的降低血糖和减轻体重的疗效,具有极高的血浆稳定性,并具有在人受试者上一周一次皮下注射给药的药代动力学特征。然而,化学修饰的多肽药物结构复杂,容易降解、聚合或发生不希望发生的化学修饰等而变得不稳定,为了使其适合于给药,并且在储存及随后使用过程中能保持稳定性,发挥更好的治疗效果,化学修饰的多肽药物的稳定制剂研究显得尤为重要。
发明内容
本公开提供了一种药物组合物,其包含:
(a)通式(I)所示的GLP-1类似物或其可药用盐
R 1-X 1-X 2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X 10-Ser-X 12-X 13-X 14-X 15-X 16-X 17-X 18-X 19-X 20-Glu-Phe-X 23-X 24-Trp-Leu-X 27-X 28-X 29-X 30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R 2
(I)(SEQ ID NO:19)
其中:
R 1是氢(H)、烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、pGlu或不存在;
R 2是-NH 2、-OH或不存在;
X 1、X 2、X 10、X 12、X 13、X 14、X 15、X 16、X 17、X 18、X 19、X 20、X 23、X 24、X 27、X 28、X 29和X 30独立的选自任意天然的氨基酸残基、非天然氨基酸残基或由天然的氨基酸残基和/或非天然氨基酸残基组成的肽段;和
选自(b)缓冲剂、(c)渗透压调节剂、(d)pH调节剂、(e)抑菌剂中的至少一种。
在一些实施方案中,药物组合物包含通式(I)所示的GLP-1类似物或其可药用盐和缓冲剂。
在一些实施方案中,缓冲剂选自醋酸盐缓冲剂、组氨酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂和枸橼酸缓冲剂中的一种或多种。
在一些实施方案中,缓冲剂为磷酸盐缓冲剂,例如磷酸氢二钠。
在一些实施方案中,X 1为Tyr或His;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Val或Tyr;X 12为Ser或Ile;X 13为Tyr或Ala;X 14为Leu或Nle;X 15为Asp或Glu;X 16为Arg、Glu、Gly、Lys或Aib;X 17为Glu、Ile或Gln;X 18为Ala、Aib或His;X 19为Ala、Aib或Gln;X 20为Gln、Glu、Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Ala、Asn或Gln;X 27为Val或Leu;X 28为Arg或Ala;X 29为Gly或Gln;X 30为Gly、Lys。
在一些实施方案中,其中X 1为Tyr或His;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Val或Tyr或Y1;X 12为Ser或Ile或Y1;X 13为Tyr或Ala或Y1;X 14为Leu或Nle或Y1;X 15为Asp或Glu;X 16为Arg、Glu、Gly、Lys或Aib或Y1;X 17为Glu、Ile或Gln或Y1;X 18为Ala、Aib或His;X 19为Ala、Aib或Gln;X 20为Gln、Glu、Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Ala、Asn或Gln;X 27为Val或Leu;X 28为Arg或Ala;X 29为Gly或Gln;X 30为Gly、Lys;Y1是经取代的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,例如在Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基的测量上带有修饰基团。
在一些实施方案中,Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;其中:a为1-3的整数(可以提及1、2、3);b为1或2;c为10-30的整数(可以提及10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30)。
在一些实施方案中,其中,X 1为Tyr;X 2为Aib;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Y1;X 15为Asp或Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln;X 23为Ile或Val;X 24为Asn;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是其中侧链与具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH之取代基连接的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基; a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,其中,X 1为Tyr;X 2为Aib;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Y1;X 15为Asp或Glu;X 16为Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln;X 23为Val;X 24为Asn;X 27为Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Y1;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;其中:a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Y1;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;其中:a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Y1;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;其中:a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Y1;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;其中:a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 1为Tyr;X 2为Aib;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Y1;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln;X 23为Ile或Val;X 24为Asn;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述 取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Y1;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;其中:a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Y1;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;其中:a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,X 10、X 12、X 13、X 14、X 16和X 17各自独立的选自Y1;其中,Y1是在侧链上带有取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为1-3的整数;b为1或2;c为10-30的整数。
在一些实施方案中,a为2,b为1或2,c为16-20的整数(例如c为16、17、18、19、20)。
在一些实施方案中,a为2,b为1或2,c为16、18或20。
在一些实施方案中,X 10为Y1;Y1是在侧链上带有取代基的Lys,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为2;b为1或2;c为16或18。
在一些实施方案中,X 12为Y1;Y1在侧链上带有取代基的Lys,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为2;b为1或2;c为16或18。
在一些实施方案中,X 13为Y1;Y1是在侧链上带有取代基的Lys,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为2;b为1或2;c为16或18。
在一些实施方案中,X 14为Y1;Y1在侧链上带有取代基的Lys,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为2;b为1或2;c为16或18。
在一些实施方案中,X 16为Y1;Y1是在侧链上带有取代基的Lys,所述取代基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为2;b为1或2;c为16或18。
在一些实施方案中,X 17为Y1;Y1是在侧链上带有取代基的Lys,所述取代 基是式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH所示结构;a为2;b为1或2;c为16或18。
在一些实施方案中,Y1中Lys残基的侧链氨基与取代基通过形成酰胺键共价连接。
在一些实施方案中,Y1为K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH),其中,K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下结构:
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下结构:
在一些实施方案中,Y1为K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH),其中:
K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下结构:
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下结构:
在一些实施方案中,Y1中由Lys残基的ε氨基与取代基通过酰胺键共价连接,Lys残基的α氨基与肽链连接。
在一些实施方案中,X 1选自Tyr;X 2选自Aib;X 10选自Tyr;X 12选自Ile;X 13选自Tyr;X 14选自Y1;X 15选自Asp或Glu;X 16选自Arg或Lys;X 17选自Ile;X 18选自Ala;X 19选自Ala;X 20选自Gln;X 23选自Ile或Val;X 24选自Asn;X 27选自Ile或Leu;X 28选自Ala;X 29选自Gly;X 30选自Gly;Y1为K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH),其中, K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下结构:
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下结构:
在一些实施方案中,X 1选自Tyr;X 2选自Aib;X 10选自Tyr;X 12选自Ile;X 13选自Tyr;X 14选自Y1;X 15选自Asp或Glu;X 16选自Arg或Lys;X 17选自Ile;X 18选自Ala;X 19选自Ala;X 20选自Gln;X 23选自Ile或Val;X 24选自Asn;X 27选自Ile或Leu;X 28选自Ala;X 29选自Gly;X 30选自Gly;Y1为K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH),其中,K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下结构:
K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下结构:
本公开的一些实施方案中,GLP-1类似物是通式(II)所示(SEQ ID NO:20):H-YAibEGTFTSDYSIYX 14X 15X 16IAAQEFX 23NWLX 27AGGPSSGAPPPS-NH 2(II),其中X 14是K或L,X 15是D或E,X 16是K或R,X 23是V或I,X 27是I或L。
本公开的一些实施方案中,GLP-1类似物是选自如下编号1-18所示的化合物:
本公开的一些实施方案中,所述的GLP-1类似物是选自如下编号1#-18#所示的化合物:
在一些实施方案中,本公开的GLP-1类似物选自图3中7#、12#、13#、14#、15#、16#、17#、或18#所示的化合物。
在一些实施方案中,药物组合物中GLP-1类似物或其可药用盐的浓度为0.01mg/mL至1000mg/mL,例如0.1mg/mL至500mg/mL,0.1mg/mL至400mg/mL,0.1mg/mL至300mg/mL,0.1mg/mL至200mg/mL,0.1mg/mL至100mg/mL,0.5mg/mL至200mg/mL,0.5mg/mL至150mg/mL,0.5mg/mL至100mg/mL,0.5mg/mL至50mg/mL,0.5mg/mL至25mg/mL,1.0mg/mL至100mg/mL,1.0mg/mL至90mg/mL,1.0mg/mL至80mg/mL,1.0mg/mL至70mg/mL,1.0mg/mL至60mg/mL,1.0mg/mL至50mg/mL,1.0mg/mL至40mg/mL,1.0mg/mL至30mg/mL,1.0mg/mL至20mg/mL,1.0mg/mL至10mg/mL,1.0mg/mL至9.0mg/mL,1.0mg/mL至8.0mg/mL,1.0mg/mL至7.0mg/mL,1.0mg/mL至6.0mg/mL,1.0mg/mL至5.0mg/mL,2.0mg/mL至50mg/mL,2.0mg/mL至40mg/mL,2.0mg/mL至30mg/mL,2.0mg/mL至20mg/mL,2.0mg/mL至10mg/mL,2.0mg/mL至9.0mg/mL,2.0mg/mL至8.0mg/mL,2.0mg/mL至7.0mg/mL,2.0mg/mL至6.0mg/mL,2.0mg/mL至5.0mg/mL,5.0mg/mL至1000mg/mL,5.0mg/mL至500mg/mL,5.0mg/mL至400mg/mL,5.0mg/mL至300mg/mL,5.0mg/mL至200mg/mL,5.0mg/mL至100mg/mL,5.0mg/mL至90mg/mL,5.0mg/mL至80mg/mL,5.0mg/mL至70mg/mL,5.0mg/mL至60mg/mL,5.0mg/mL至50mg/mL,5.0mg/mL至40mg/mL,5.0mg/mL至30mg/mL,5.0mg/mL至20mg/mL,5.0mg/mL至10mg/mL,6.0mg/mL至1000mg/mL,6.0mg/mL至500mg/mL,6.0mg/mL至400mg/mL,6.0mg/mL至300mg/mL,6.0mg/mL至200mg/mL,6.0mg/mL至100mg/mL,6.0mg/mL至90mg/mL,6.0mg/mL至80mg/mL,6.0mg/mL至70mg/mL,6.0mg/mL至60mg/mL,6.0mg/mL至50mg/mL,6.0mg/mL至40mg/mL,6.0mg/mL至30mg/mL,6.0mg/mL至20mg/mL,或者6.0mg/mL至10mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中GLP-1类似物或其可药用盐的浓度为约1.0mg/mL、约2.0mg/mL、约3.0mg/mL、约4.0mg/mL、约5.0mg/mL、约6.0mg/mL、约7.0mg/mL、约8.0mg/mL、约9.0mg/mL、约10.0mg/mL、约11.0mg/mL、约12.0mg/mL、约13.0mg/mL、约14.0mg/mL、约15.0mg/mL、、约16.0mg/mL、约17.0mg/mL、约18.0mg/mL、约19.0mg/mL、约20.0mg/mL、约21.0mg/mL、约22.0mg/mL、约23.0mg/mL、约24.0mg/mL、约25.0mg/mL、约26.0mg/mL、约27.0mg/mL、约28.0mg/mL、约29.0mg/mL、约30.0mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中GLP-1类似物或其可药用盐的浓度为约2.0mg/mL或约10.0mg/mL。
在一些实施方案中,药物组合物还包含渗透压调节剂。所述渗透压调节剂包括但不限于:盐(例如氯化钠、磷酸盐、枸橼酸钠、硼酸和酒石酸钠)、糖或糖醇(乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇)、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、多羟糖醇[例如甘油、1,2-丙二醇(本公开中又称丙二醇)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇]、聚乙二醇(例如PEG 400)或其混合物。
在一些实施方案中,所述渗透调节剂选自丙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘油、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、磷酸盐、枸橼酸钠、硼酸和酒石酸钠中一种或多种。
在一些实施方案中,所述渗透调节剂为氯化钠。
在一些实施方案中,所述渗透压调节剂为丙二醇或甘露醇。
在一些实施方案中,药物组合物中丙二醇的浓度为10mg/mL至20mg/mL,例如10mg/mL至19mg/mL,10mg/mL至18mg/mL,10mg/mL至17mg/mL,10mg/mL至16mg/mL,10mg/mL至15mg/mL,11mg/mL至20mg/mL,11mg/mL至19mg/mL,11mg/mL至18mg/mL,11mg/mL至17mg/mL,11mg/mL至16mg/mL,11mg/mL至15mg/mL,12mg/mL至20mg/mL,12mg/mL至19mg/mL,12mg/mL至18mg/mL,12mg/mL至17mg/mL,12mg/mL至16mg/mL,12mg/mL至15mg/mL,13mg/mL至20mg/mL,13mg/mL至19mg/mL,13mg/mL至18mg/mL,13mg/mL至17mg/mL,13mg/mL至16mg/mL,13mg/mL至15mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中丙二醇的浓度为12mg/mL至16mg/mL,例如约14mg/mL。
在一些实施方案中,药物组合物中氯化钠浓度为1mg/mL至20mg/mL,例如1mg/mL至19mg/mL,1mg/mL至18mg/mL,1mg/mL至17mg/mL,1mg/mL至16mg/mL,1mg/mL至15mg/mL,2mg/mL至18mg/mL,2mg/mL至17mg/mL,2mg/mL至16mg/mL,2mg/mL至15mg/mL,3mg/mL至18mg/mL,3mg/mL至17mg/mL,3mg/mL至16mg/mL,3mg/mL至15mg/mL,4mg/mL至14mg/mL,5mg/mL至13mg/mL,6mg/mL至12mg/mL,7mg/mL至11mg/mL,7mg/mL至10.5mg/mL、7mg/mL至10mg/mL、7mg/mL至9mg/mL、7mg/mL至9.5mg/mL、7mg/mL至9mg/mL、7mg/mL至8.5mg/mL、7.5mg/mL至11mg/mL、7.5mg/mL至10.5mg/mL、7.5mg/mL至10mg/mL、7.5mg/mL至9.5mg/mL、7.5mg/mL至9.0mg/mL、7.5mg/mL至8.5mg/mL、8mg/mL至11mg/mL、8mg/mL至10.5mg/mL、8mg/mL至10mg/mL、8mg/mL至9.5mg/mL、8mg/mL至9mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中氯化钠的浓度为2mg/mL至18mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中氯化钠的浓度为3mg/mL至15mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中氯化钠的浓度为7mg/mL至10mg/mL,例如约7.5mg/mL、约7.6mg/mL、约7.7mg/mL、约7.8mg/mL、约7.9mg/mL、约8mg/mL、约8.1mg/mL、约8.2mg/mL、约8.3mg/mL、约8.4mg/mL、约8.5mg/mL、约8.6mg/mL、约8.7mg/mL、约8.8mg/mL、约8.9mg/mL、约9.0mg/mL、约9.1mg/mL、约9.28mg/mL、约9.3mg/mL、约9.4mg/mL、约9.5mg/mL、约9.6mg/mL、约9.7mg/mL、约9.8mg/mL、约9.9mg/mL或约10mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中氯化钠的浓度为7.5mg/mL至9.5mg/mL。
在一些实施方案中,药物组合物中甘露醇的浓度为10mg/mL至50mg/mL,例如15mg/mL至45mg/mL,20mg/mL至45mg/mL,25mg/mL至45mg/mL,30mg/mL至45mg/mL,15mg/mL至40mg/mL,15mg/mL至35mg/mL,20mg/mL至40mg/mL,20mg/mL至35mg/mL,25mg/mL至40mg/mL,25mg/mL至35 mg/mL,30mg/mL至40mg/mL,35mg/mL至40mg/mL。在一些实施方案中,药物组合物中甘露醇的浓度为约25mg/mL、25.5mg/mL、约26mg/mL、26.5mg/mL、约27mg/mL、27.5mg/mL、约28mg/mL、28.5mg/mL、约29mg/mL、29.5mg/mL、约30mg/mL、30.5mg/mL、约31mg/mL、31.5mg/mL、约32mg/mL、32.5mg/mL、约33mg/mL、33.5mg/mL、约34mg/mL、34.5mg/mL、约35mg/mL、35.5mg/mL、约36mg/mL、36.5mg/mL、约37mg/mL、37.5mg/mL、约38mg/mL、38.5mg/mL、约39mg/mL、39.5mg/mL、或者约40mg/mL。
在一些实施方案中,药物组合物中缓冲剂的浓度为0.5mM至50.0mM,例如0.5mM至40.0mM,0.5mM至30.0mM,0.5mM至20.0mM,0.5mM至10.0mM,1.0mM至40.0mM,1.0mM至35.0mM,1.0mM至30.0mM,1.0mM至25.0mM,1.0mM至20.0mM,1.0mM至15.0mM,1.0mM至10.0mM,2.0mM至40.0mM,2.0mM至35.0mM,2.0mM至30.0mM,2.0mM至25.0mM,2.0mM至20.0mM,2.0mM至15.0mM,2.0mM至10.0mM,或者5.0mM至10.0mM。在一些实施方案中,药物组合物中缓冲剂的浓度为约1.0mM、约2.0mM、约3.0mM、约4.0mM、约5.0mM、约6.0mM、约7.0mM、约8.0mM、约9.0mM、或约10.0mM。在一些实施方案中,药物组合物中缓冲剂的浓度为约5.0mM。
在一些实施方案中,药物组合物还包含pH调节剂,例如氢氧化钠和/或盐酸。
在一些实施方案中,药物组合物的pH为6.5至9.0,例如6.6至9.0,6.7至9.0,6.8至9.0,6.9至9.0,7.0至9.0,7.1至9.0,7.2至9.0,7.3至9.0,7.4至9.0,7.5至9.0,7.6至9.0,7.7至9.0,7.8至9.0,7.9至9.0,8.0至9.0,7.0至8.9,7.0至8.8,7.0至8.7,7.0至8.6,7.0至8.5,7.0至8.4,7.0至8.3,7.0至8.2,7.0至8.1,7.0至8.0,7.1至8.9,7.1至8.8,7.1至8.7,7.1至8.6,7.1至8.5,7.1至8.4,7.1至8.3,7.1至8.2,7.1至8.1,7.1至8.0,7.1至7.9,7.1至7.8,或者7.1至7.7。在一些实施方案中,药物组合物的pH为约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、或者约8.5。在一些实施方案中,药物组合物的7.0至8.0。在一些实施方案中,药物组合物的pH为7.1至7.7,例如约7.5或约7.4。
在一些实施方案中,所述药物组合物还包含药学上可接受的抑菌剂。
在一些实施方案中,药学上可接受的抑菌剂包括但不限于:苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、乙醇、氯丁醇以及硫柳汞、溴硝丙二醇、苯甲酸、咪脲、氯己定、脱氢乙酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、苄索氯铵或其混合物。
在一些实施方案中,药学上可接受的抑菌剂是苯酚。
在一些实施方案中,药物组合物中抑菌剂的浓度为4.0mg/mL-7.0mg/mL,例如4.2mg/mL-6.9mg/mL、4.4mg/mL-6.9mg/mL、4.6mg/mL-6.9mg/mL、4.8mg/mL-6.9mg/mL、5.0mg/mL-6.9mg/mL、5.1mg/mL-6.9mg/mL、5.2mg/mL-6.9mg/mL、5.3mg/mL-6.9mg/mL、5.4mg/mL-6.9mg/mL、5.5mg/mL-6.9mg/mL、4.2mg/mL-6.8mg/mL、4.4mg/mL-6.8mg/mL、4.6mg/mL-6.8mg/mL、4.8mg/mL-6.8mg/mL、5.0mg/mL-6.8mg/mL、5.1mg/mL-6.8mg/mL、5.2mg/mL-6.8mg/mL、5.3 mg/mL-6.8mg/mL、5.4mg/mL-6.8mg/mL、5.5mg/mL-6.8mg/mL、4.4mg/mL-6.7mg/mL、4.6mg/mL-6.7mg/mL、4.8mg/mL-6.7mg/mL、5.0mg/mL-6.7mg/mL、5.1mg/mL-6.7mg/mL、5.2mg/mL-6.7mg/mL、5.3mg/mL-6.7mg/mL、5.4mg/mL-6.7mg/mL、5.5mg/mL-6.7mg/mL、4.4mg/mL-6.6mg/mL、4.6mg/mL-6.6mg/mL、4.8mg/mL-6.6mg/mL、5.0mg/mL-6.6mg/mL、5.1mg/mL-6.6mg/mL、5.2mg/mL-6.6mg/mL、5.3mg/mL-6.6mg/mL、5.4mg/mL-6.6mg/mL、5.5mg/mL-6.6mg/mL。在一些实施方案中,抑菌剂浓度为4.2mg/mL-6.9mg/mL。在一些实施方案中,抑菌剂浓度为5.5mg/mL-6.6mg/mL,例如约5.5mg/mL。
在一些实施方案中,药物组合物包含如下1)至6)任意一组:
1)图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
缓冲剂,例如磷酸盐缓冲剂,例如磷酸二氢钠;
丙二醇或甘露醇;
和任选的抗菌剂,例如苯酚;
2)图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
缓冲剂,例如磷酸盐缓冲剂,例如磷酸二氢钠;
氯化钠;
和任选的抗菌剂,例如苯酚;
3)图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
缓冲剂,例如磷酸盐缓冲剂,例如磷酸二氢钠;
丙二醇或甘露醇;
任选的抗菌剂,例如苯酚;
和pH调节剂,例如氢氧化钠和/或盐酸;
4)图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
缓冲剂,例如磷酸盐缓冲剂,例如磷酸二氢钠;
氯化钠;
任选的抗菌剂,例如苯酚;
和pH调节剂,例如氢氧化钠和/或盐酸;
5)图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
缓冲剂,例如磷酸盐缓冲剂,例如磷酸二氢钠;
丙二醇或甘露醇;
任选的抗菌剂,例如苯酚;
pH调节剂,例如氢氧化钠和/或盐酸;
和注射用水;
6)图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
缓冲剂,例如磷酸盐缓冲剂,例如磷酸二氢钠;
氯化钠;
任选的抗菌剂,例如苯酚;
pH调节剂,例如氢氧化钠和/或盐酸;
和注射用水。
在一些实施方案中,药物组合物由以下组成:图3中18#所示的化合物或其可药用盐;磷酸二氢钠;丙二醇或甘露醇;苯酚;氢氧化钠和/或盐酸;和注射用水。
在一些实施方案中,药物组合物由以下组成:图3中18#所示的化合物或其可药用盐;磷酸二氢钠;丙二醇或甘露醇;氢氧化钠和/或盐酸;和注射用水。
在一些实施方案中,药物组合物由以下组成:图3中18#所示的化合物或其可药用盐;磷酸二氢钠;氯化钠;苯酚;氢氧化钠和/或盐酸;和注射用水。
在一些实施方案中,药物组合物由以下组成:图3中18#所示的化合物或其可药用盐;磷酸二氢钠;氯化钠;氢氧化钠和/或盐酸;和注射用水。
在一些实施方案中,药物组合物包含A至K任意一组:
A)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠,和
10mg/mL至20mg/mL丙二醇或者10mg/mL至50mg/mL甘露醇;
且所述药物组合物pH为6.5至9.0。
B)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠,和
2mg/mL至18mg/mL氯化钠;
且所述药物组合物pH为6.5至9.0。
C)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠;
10mg/mL至20mg/mL丙二醇,或15mg/mL至45mg/mL甘露醇,或2mg/mL至18mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚;
且所述药物组合物pH为6.5至9.0。
D)1.0mg/mL至30.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
1.0mM至25.0mM磷酸二氢钠;
11mg/mL至18mg/mL丙二醇,或20mg/mL至40mg/mL甘露醇,或3mg/mL至15mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚;
且所述药物组合物pH为7.0至8.0。
E)2.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
2.0mM至10.0mM磷酸二氢钠;
12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或25mg/mL至35mg/mL甘露醇,或8mg/mL至10mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
且所述药物组合物pH为7.1至7.7。
F)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠;
10mg/mL至20mg/mL丙二醇,或15mg/mL至45mg/mL甘露醇,或2mg/mL 至18mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚;
和注射用水;
且所述药物组合物pH为6.5至9.0。
G)1.0mg/mL至30.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
1.0mM至25.0mM磷酸二氢钠;
11mg/mL至18mg/mL丙二醇,或20mg/mL至40mg/mL甘露醇,或3mg/mL至15mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚;
和注射用水;
且所述药物组合物pH为7.0至8.0。
H)2.0mg/mL至20.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
2.0mM至10.0mM磷酸二氢钠;
12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或25mg/mL至35mg/mL甘露醇,或7mg/mL至10mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
和注射用水;
且所述药物组合物pH为7.1至7.7。
I)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
5.0mM至10.0mM磷酸二氢钠;
12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或7mg/mL至10mg/mL氯化钠,或8mg/mL至9mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
和注射用水;
且所述药物组合物pH为7.1至7.7。
J)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
4.0mM至8.0mM或4.0mM至6.0mM磷酸二氢钠;
12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或7mg/mL至10mg/mL氯化钠,或8mg/mL至9mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
和注射用水;
且所述药物组合物pH为7.1至7.7;
K)1.0mg/mL至20.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
1.0mM至25.0mM磷酸二氢钠;
11mg/mL至18mg/mL丙二醇,或20mg/mL至40mg/mL甘露醇,或3mg/mL至15mg/mL氯化钠;
可选的抗菌剂,例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚;
且所述药物组合物pH为7.0至8.0。。
在一些实施方案中,药物组合物包含:
6.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
2.0mM至10.0mM磷酸二氢钠,和
30mg/mL至40mg/mL甘露醇。
在一些实施方案中,药物组合物包含:
6.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
2.0mM至10.0mM磷酸二氢钠,
和甘油,所述甘油的浓度为10-30,例如10、20或30mg。
在一些实施方案,本公开提供了以下药物组合物:
(1)药物组合物包含约2.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(2)药物组合物包含约4.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(3)药物组合物包含约5.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(4)药物组合物包含约6.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(5)药物组合物包含约8.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(6)药物组合物包含约10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(7)药物组合物包含约20.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(8)药物组合物包含约2.0mg/mL、约4.0mg/mL、约5.0mg/mL、约6.0mg/mL、约8.0mg/mL、10mg/mL或约20mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约8-9mg/mL(例如约8.2mg/mL)氯化钠,和任选地约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(9)为(1)-(8)中的药物组合物中的磷酸二氢钠由5.0mM替换为10.0mM;
(10)为(1)-(9)中的药物组合物中渗透压调节剂可替换为甘油,所述甘油的浓度例如为20mg;或
(11)为(1)-(10)中的药物组合物,其终体积为1mL;在需要定容的情况下,是 采用注射用水定容至1mL。
在一些实施方案中,本公开提供了以下药物组合物:
(1)药物组合物由以下组成:约2.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,约5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(2)药物组合物由以下组成:约4.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,约5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(3)药物组合物由以下组成:约5.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,约5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(4)药物组合物由以下组成:约6.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,约5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(5)药物组合物由以下组成:约8.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,约5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(6)药物组合物由以下组成:10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者31.5mg/mL甘露醇,5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为7.5或约7.4;
(7)药物组合物由以下组成:20.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者31.5mg/mL甘露醇,5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为7.5或约7.4;
(8)药物组合物由以下组成:约2.0mg/mL、约4.0mg/mL、约5.0mg/mL、约6.0mg/mL、约8.0mg/mL、约10mg/mL或约20mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,8-9mg/mL(例如约8.2mg/mL)氯化钠,和任选地约5.5mg/mL苯酚,适量的氢氧化钠和/或适量的盐酸,和余量的注射用水;且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
(9)为(1)-(8)中的药物组合物中的磷酸二氢钠由5.0mM替换为10.0mM;
(10)为(1)-(9)中的药物组合物中渗透压调节剂可替换为甘油,所述甘油的浓度例如为20mg;或
(11)为(1)-(10)中的药物组合物,其终体积为1mL;在需要定容的情况下,是采用注射用水定容至1mL。
本公开的药物组合物已具有足够的成药稳定性,可以长期稳定放置。
在一些实施方案中,所述药物组合物于2-8℃稳定至少3个月,至少6个月,至少12个月,至少18个月,至少24个月或至少36个月。在一些实施方案中,所述药物组合物于25℃稳定至少3个月,至少6个月,至少12个月,至少18个月或至少24个月。在一些实施方案中,所述药物组合物于40℃稳定至少7天,至少14天,至少28天,至少1个月,至少3个月,至少6个月,至少12个月,至少18个月或至少24个月。
本公开提供了一种制备前述药物组合物的方法,包括将所述GLP-1类似物或其可药用盐溶解的步骤。
为便于药品运输的方便,本公开药物组合物可以进一步的做成冻干制剂。
本公开提供了一种冻干制剂,其特征在于所述冻干制剂复溶后可形成如上任一项所述的药物组合物。
本公开还提供一种制备含GLP-1类似物或其可药用盐的冻干制剂的方法,其中包括将前述药物组合物经冷冻干燥的步骤。在可选的实施方案中,所述冷冻干燥依次包括预冻、一次干燥和二次干燥的步骤。
本公开还提供一种经前述制备含GLP-1类似物或其可药用盐的冻干制剂的方法制备所得含GLP-1类似物或其可药用盐的冻干制剂。
本公开还提供制备含有GLP-1类似物或其可药用盐的冻干制剂的复溶溶液的方法,其中包括将前述冻干制剂经复溶的步骤,其复溶所用溶液选自但不限于注射用水、生理盐水或葡萄糖溶液。
本公开还提供一种经前述含有GLP-1类似物或其可药用盐的冻干制剂的复溶溶液的方法制备所得含有GLP-1类似物或其可药用盐的冻干制剂的复溶溶液。
本公开进一步提供一种制品或试剂盒,其包含装有本文所述任何稳定的药物组合物的容器。在一些实施方案中,该玻璃瓶为中性硼硅玻璃管制注射剂瓶。
本公开还提供一种制品,其包括容器,该容器中装有前述的药物组合物或冻干制剂或冻干制剂的复溶溶液。
本公开还提供药物组合物或冻干制剂或冻干制剂的复溶溶液,其用于治疗和预防疾病或病症的方法中。
本公开还提供前述的药物组合物或冻干制剂或冻干制剂的复溶溶液在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
本公开还提供一种治疗和预防疾病或病症的方法,包括给予所需患者治疗有效量的前述的药物组合物或冻干制剂或冻干制剂的复溶溶液。
本公开提供了药物组合物在制备用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、胰岛素抵抗、与胰岛素抵抗相关的血脂异常、和/或与糖尿病相关的血脂异常的药物中的用途。
本公开提供了一种药物组合物,其用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病/II型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪变性、与胰岛素抗性相关的血脂异常、和/或与糖尿病相关的血脂异常。
本公开提供了用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病/II型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪变性、与胰岛素抗性相关的血脂异常、和/或与糖尿病相关的血脂异常的方法,其包括向有其需要的对象施用本公开的药物组合物。
本公开提供了可以同时激活GLP-1受体和GIP受体的化合物,一些实施方案中,所述GLP-1类似物对GLP-1R的激动剂活性高于对GIP受体的激动剂活性。
一些具体实施方案中,本公开的GLP-1类似物对GLP-1R的激动剂活性与对GIP受体的激动剂活性的比值为(1-10):1、(1.1-10):1、(1.1-9.5):1、(1.1-9):1、(1.1-8.5):1、(1.1-8):1、(1.1-7.5):1、(1.1-7):1、(1.1-6.5):1、(1.1-6):1、(1.2-10):1、(1.2-9.5):1、(1.2-9):1、(1.2-8.5):1、(1.2-8):1、(1.2-7.5):1、(1.2-7):1、(1.2-6.5):1、(1.2-6):1、(1.3-10):1、(1.3-9.5):1、(1.3-9):1、(1.3-8.5):1、(1.3-8):1、(1.3-7.5):1、(1.3-7):1、(1.3-6.5):1、(1.3-6):1、(1.4-10):1、(1.4-9.5):1、(1.4-9):1、(1.4-8.5):1、(1.4-8):1、(1.4-7.5):1、(1.4-7):1、(1.4-6.5):1、(1.4-6):1、(1.5-10):1、(1.5-9.5):1、(1.5-9):1、(1.5-8.5):1、(1.5-8):1、(1.5-7.5):1、(1.5-7):1、(1.5-6.5):1、(1.5-6):1、(2-10):1、(2-9.5):1、(2-9):1、(2-8.5):1、(2-8):1、(2-7.5):1、(2-7):1、(2-6.5):1、(2-6):1、(2.5-10):1、(2.5-9.5):1、(2.5-9):1、(2.5-8.5):1、(2.5-8):1、(2.5-7.5):1、(2.5-7):1、(2.5-6.5):1、(2.5-6):1、(3-10):1、(3-9.5):1、(3-9):1、(3-8.5):1、(3-8):1、(3-7.5):1、(3-7):1、(3-6.5):1、(3-6):1、(3.5-10):1、(3.5-9.5):1、(3.5-9):1、(3.5-8.5):1、(3.5-8):1、(3.5-7.5):1、(3.5-7):1、(3.5-6.5):1、(3.5-6):1、(4-10):1、(4-9.5):1、(4-9):1、(4-8.5):1、(4-8):1、(4-7.5):1、(4-7):1、(4-6.5):1、(4-6):1、(4.5-10):1、(4.5-9.5):1、(4.5-9):1、(4.5-8.5):1、(4.5-8):1、(4.5-7.5):1、(4.5-7):1、(4.5-6.5):1、(4.5-6):1、(5-10):1、(5-9.5):1、(5-9):1、(5-8.5):1、(5-8):1、(5-7.5):1、(5-7):1、(5-6.5):1、(5-6):1、(5-5.5):1、(5.1-5.5):1、(5.2-5.4):1、(5.2-5.3):1或者其间的任意数值范围或数值点,例如约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1、约2:1、约2.5:1、约3:1、约3.5:1、约4:1、约4.5:1、约5:1、约5.2:1、约5.3:1、约5.4:1、约5.5:1、约6:1、约6.5:1、约7:1、约7.5:1、约8:1、约8.5:1、约9:1、约9.5:1、约10:1。上述比值是来自相应的激动剂活性体外测定法的数据归一化后的比值。例如,相应的激动剂活性可以通过cAMP-Gs动力学试剂盒测定。在上下文中,表述(1-10):1和表述1:1至10:1的含义相同。
在另一个实施方案中,本公开提供以上GLP-1类似物及其可药用盐。本公开提供的GLP-1类似物属于两性化合物,既能表现出酸性,又能表现出碱性。所属领域技术人员通过公知技术,可使用酸性或碱性化合物与本公开提供的GLP-1类似物反应,形成盐。
根据本公开的含有GLP-1类似物的药物组合物可以通过胃肠外给药的方式用于治疗需要这种治疗的患者。胃肠外给药途径可选择皮下注射、肌肉注射或静脉注射。本公开的多肽双重激动剂化合物还可以选择透皮途径给药,可选择离子透入贴剂;或经透粘膜途径给药。
采用固相合成的方法合成本公开提供的GLP-1类似物。作为一个示例,合成载体为Rink-amide MBHA(西安蓝晓科技)树脂。合成过程中,使用的氨基酸衍生物的α-氨基由Fmoc基团(芴甲酰羰基)进行保护。作为示例,对于氨基酸的侧链,根据官能团的不同选取以下保护基团:半胱氨酸侧链的巯基、天冬酰胺及谷氨酰胺侧链的氨基、组氨酸侧链的咪唑基由Trt(三苯甲基)保护;精氨酸侧链的胍基由Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氢化苯并呋喃-5-磺酰基)保护;色氨酸侧链的吲哚基、赖氨酸侧链的氨基由Boc(叔丁氧羰基)保护;天冬氨酸及谷氨酸侧链的羧基、苏氨酸侧链的羟基、酪氨酸侧链的苯酚基、丝氨酸侧链的羟基由t-Bu(叔丁基)保护。作为示例,合成过程中,首先将多肽C-末端氨基酸残基的羧基以酰胺键的形式缩合至高分子不溶性Rink-amide MBHA树脂上;然后用含20%4-甲基哌啶的氮,氮-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱去α-氨基上的Fmoc保护基团;接着在过量情况下,该固相载体与多肽序列中的下一个氨基酸衍生物进行缩合形成酰胺键,以延伸肽链。重复“缩合→洗涤→去保护→洗涤→下一轮氨基酸缩合”的操作,以达到所要合成的多肽链长度;最后用三氟乙酸:水:三异丙基硅烷(作为示例,90:5:5,v:v:v)的混合溶液与树脂反应,将多肽从固相载体上裂解下来;再由5倍体积的冷冻甲基叔丁基醚沉降,得到GLP-1类似物的固体粗品。多肽固体粗品由含0.1%三氟乙酸的乙腈/水的混合溶液溶解后,由C-18反相制备色谱柱纯化分离后得到GLP-1类似物的纯品。
根据一些实施方案,本公开还提供了一种药盒(kit-of-parts),其包含:
-根据本公开的GLP-1类似物或其可药用盐;
-其他治疗剂,所述治疗剂选自以下的任一项或组合:抗肥胖症剂、抗糖尿病剂、抗高血压剂、降脂剂。其中,所述GLP-1类似物或其可药用盐与所述其他治疗剂分别位于不同的容器中。在一些实施方案中,所述GLP-1类似物或其可药用盐与所述其他治疗剂单独地或联合施用至受试者(例如,同时或顺序施用)。
在某些实施方案中,本公开的药物组合物和施用装置(例如,和注射器、注射笔、或自动注射器)组合提供。作为一个示例,本公开的药物组合物预填充于施用装置中,以便于受试者在家自行施用。作为另一个示例,本公开的药物组合物和施用装置分开提供。
附图说明
图1显示了本公开的化合物在饮食诱导的肥胖小鼠中对体重变化率的影响。
图2显示了本公开的化合物在饮食诱导的肥胖小鼠中对每日摄食量的影响。
图3显示本公开示例性化合物的结构。
具体实施方式
为了更容易理解本公开,以下具体定义了一些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义,本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本公开的氨基酸序列含有二十种氨基酸的标准单字母或三字母代码,除非明 确说明,否则本公开中所有氨基酸残基优选构型为L-型。另外,Aib是α氨基异丁酸,D-Ala是D-型丙氨酸,Orn是鸟氨酸,Dap是2,3-二氨基丙酸,Dab是2,4-二氨基丁酸。
术语“激动剂”定义为对GLP-1受体或对GIP受体具有激活作用的物质。
本公开上下文中使用的术语“GLP-1/GIP双重激动剂”指可以激活GLP-1受体和GIP受体的物质或配体。
本公开中,术语“治疗”包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。
“天然的氨基酸”是指20种常规氨基酸,即丙氨酸(A),半胱氨酸(C),天冬氨酸(D),谷氨酸(E),苯丙氨酸(F),甘氨酸(G),组氨酸(H),异亮氨酸(I),赖氨酸(K),亮氨酸(L),甲硫氨酸(M),天冬酰胺(N),脯氨酸(P),谷氨酰胺(Q),精氨酸(R),丝氨酸(S),苏氨酸(T),缬氨酸(V),色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
“非天然氨基酸”是指不是天然编码的氨基酸、或不在任何生物体的遗传密码中发现的氨基酸。例如,非天然氨基酸可以是纯合成的化合物。非天然氨基酸的实例包括但不限于,羟基脯氨酸,γ-羧基谷氨酸,O-磷酸丝氨酸,氮杂环丁烷羧酸,2-氨基己二酸,3-氨基己二酸,β-丙氨酸,氨基丙酸,2-氨基丁酸,4-氨基丁酸,6-氨基己酸,2-氨基庚酸,2-氨基异丁酸,3-氨基异丁酸,2-氨基庚二酸,叔丁基甘氨酸,2,4-二氨基异丁酸(Dap),锁链素(desmosine),2,2′-二氨基庚二酸,2,3-二氨基丙酸(Dab),N-乙基甘氨酸,N-甲基甘氨酸,N-乙基天冬酰胺,高脯氨酸,羟基赖氨酸,别羟基赖氨酸(allo-hydroxylysine),3-羟基脯氨酸,4-羟基脯氨酸,异锁链素(isodesmosine),别异亮氨酸,N-甲基丙氨酸,N-甲基甘氨酸,N-甲基异亮氨酸,N-甲基戊基甘氨酸,N-甲基缬氨酸,萘基丙氨酸(naphthalanine),正缬氨酸,正亮氨酸,鸟氨酸(Orn),D-鸟氨酸,D-精氨酸,对氨基苯丙氨酸,戊基甘氨酸,呱啶酸(pipecolic acid)和硫代脯氨酸。此外,该术语还包括在天然氨基酸(或非天然氨基酸)的C-末端羧基(或N-末端氨基和/或其侧链官能团)进行化学修饰所得到的衍生物。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,例如含有1至8个碳原子的烷基,例如1至6个碳原子的烷基,例如1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。烷基例 如可以是含有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可用的(accessible)连接点上被取代,所述取代基可以为一个或多个独立地选自以下的基团:烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。本公开经取代的烷基可以是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基或羟基取代的烷基。
本公开中“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义,即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本公开所述的氨基酸的“修饰”是指氨基酸的取代、添加或缺失,包括取代或添加20种天然氨基酸中的任意一种或多种。
术语“天然GLP-1”是指肽的胰高血糖素家族或毒蜥外泌肽家族的天然存在的分子,其中:肽的胰高血糖素家族由前胰高血糖素原基因编码并且包括三种具有高度同源性的小肽,即胰高血糖素(1-29)、GLP-1(1-37)和GLP-2(1-33);毒蜥外泌肽是在蜥蜴中表达的肽,并且类似于GLP-1,是促胰岛素的。在一些实施方案中,术语“天然GLP-1”也指人GLP-1(7-37)和人GLP-1(7-36)。
术语“GLP-1类似物”是指与天然GLP-1相比(特别是与人GLP-1(7-37)和人GLP-1(7-36)相比),具有最多25个、最多24个、最多23个、最多22个、最多21个、最多20个、最多19个、最多18个、最多17个、最多16个、最多15个、最多14个、最多13个、最多12个、最多11个、最多10个、最多9个、最多8个、最多7个、最多6个、最多5个、最多4个、最多3个、最多2个、或1个氨基酸修饰或化学修饰,所述氨基酸修饰可以是氨基酸置换、添加和/或缺失;所述化学修饰可以是选自以下基团的化学修饰:酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、酯、聚乙二醇(PEG)基团、唾液酸化基团、糖基化基团等。
本公开所述的氨基酸“取代”是指一个氨基酸残基被不同所取代。
术语“聚乙二醇”或“PEG”是指环氧乙烷和水的缩聚物的混合物,以直链或支链形式存在,以通式H(OCH 2CH 2) nOH表示,其中n最小等于9。若没有进一步说明,这一术语包括平均总分子量选自5,000至40,000道尔顿的聚乙二醇的聚合物。
术语“脂肪酸”是指具有长脂肪酸族尾(链)的羧酸,其可以是饱和或非饱和的;本公开中脂肪酸是具有C4-C30的直链或支链的脂肪族基团的羧酸。
本公开所用术语“肽”涵盖具有修饰的氨末端和羧末端的肽的范畴。例如,包含以酰胺基团取代末端羧酸的氨基酸链也包括在命名为天然氨基酸的氨基 酸序列内。
本公开所述的氢原子均可被其同位素(氕、氘、氚)所取代,本公开涉及的本公开化合物中的任一氢原子也均可被同位素原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为最多5个,更优选为1至3个氢原子彼此独立地被取代基取代。取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用盐或前体药物与其他化学组分的混合物;其中所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“激动剂活性”表示根据本公开的化合物激活人GIP受体和人GLP-1受体的能力。在一些示例中,“激动剂活性”以相对活性的形式体现,具体而言是指本公开的化合物对GLP-1R的激活能力与对GIP受体的激活能力的比值。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐,这类盐用于哺乳动物体时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。这样的盐通常是酸加成盐或碱式盐。酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。
索马鲁肽是指由丹麦诺和诺德公司研发的一周一次GLP-1受体单激动剂多肽药物,目前已在美国,日本和欧盟获得批准并上市销售。
LY3298176是指由礼来公司研发的一周一次GIP受体/GLP-1受体双激动剂多肽药物,目前在多个国家处于三期临床实验中。结构如下:
YAibEGTFTSDYSIAibLDKIAQ KAFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH 2,其中如下所示的脂肪酸 修饰于第20位K上。
“缓冲剂”指通过其酸-碱共轭组分的作用而耐受pH变化的缓冲剂。将pH控制在适当范围中的缓冲剂的例子包括醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸盐、草酸盐、乳酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、甘氨酰甘氨酸和其它有机酸缓冲剂。
“组氨酸盐缓冲剂”是包含组氨酸根离子的缓冲剂。组氨酸盐缓冲剂的实例包括组氨酸-盐酸盐,组氨酸-醋酸盐,组氨酸-磷酸盐,组氨酸-硫酸盐等缓冲剂,例如组氨酸-醋酸盐缓冲剂或组氨酸-盐酸盐缓冲剂,组氨酸-醋酸盐缓冲剂是组氨酸与醋酸配制而成,组氨酸盐缓冲剂是组氨酸与盐酸配制而成。
“枸橼酸盐缓冲剂”是包括枸橼酸根离子的缓冲剂。枸橼酸盐缓冲剂的实例包括枸橼酸-枸橼酸钠、枸橼酸-枸橼酸钾、枸橼酸-枸橼酸钙、枸橼酸-枸橼酸镁等。枸橼酸盐缓冲剂可以是枸橼酸-枸橼酸钠。
“琥珀酸盐缓冲剂”是包括琥珀酸根离子的缓冲剂。琥珀酸盐缓冲剂的实例包括琥珀酸-琥珀酸钠、琥珀酸-琥珀酸钾、琥珀酸-琥珀酸钙盐等。琥珀酸盐缓冲剂可以是琥珀酸-琥珀酸钠。
“磷酸盐缓冲剂”是包括磷酸根离子的缓冲剂。磷酸盐缓冲剂的实例包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、磷酸氢二钠-枸橼酸等。磷酸盐缓冲剂可以是磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。
“醋酸盐缓冲剂”是包括醋酸根离子的缓冲剂。醋酸盐缓冲剂的实例包括醋酸-醋酸钠、醋酸组氨酸盐、醋酸-醋酸钾、醋酸-醋酸钙、醋酸-醋酸镁等。醋酸盐缓冲剂可以是醋酸-醋酸钠。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文中,“药物组合物”和“制剂”可以互换使用。
本公开中所述药物组合物的溶液形式,若无特殊说明,其中的溶剂均为水。
“冻干制剂”表示液体或溶液形式的药物组合物或溶液制剂经过真空冷冻干燥步骤之后获得的制剂或药物组合物。
本文所用术语“约”或“大约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内,所述数值部分取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)。例如,在本领域每一次实行中“约”可意味着在1内或超过1的标准差。或者,“约”或“基本上包含”可意味着至多±20%的范围,例如,约5.5的pH意指pH5.5±1.1。此外,特别对于生物学系统或过程而言,该术语可意味着至多一个数量级或数值的至多5倍。除非另外说明,否则当具体值在本申请和权利要求中出现时,“约”或“基本上包含”的含义应该假定为在该具体值的可接受误差范围内。
本公开所述的药物组合物能够达到一种稳定的效果:其中的GLP-1类似物在贮藏后基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性,例如药物组合物在贮藏后基本上保留其物理和化学稳定性以及其生物学活性。贮藏期一般基于药物组合物的预定保存期来选择。目前有多种测量蛋白质稳定性的分析技术,可测量在选定温度贮藏选定时间段后的稳定性。
稳定的药物制剂是在下述情况下没有观察到显著变化的制剂:在冷藏温度(2-8℃)保存至少3个月、至少6个月、至少1年、至少2年、最多达2年。另外,稳定的液体制剂包括这样的液体制剂:其在包括25℃保存包括1个月、3个月、6个月或在40℃保存1个月在内的时段后表现出期望的特征。稳定性的典型的可接受的标准如下:通过SEC-HPLC测得,通常不超过约10%、例如不超过约5%的GLP-1类似物单体发生降解。通过视觉分析,药物制剂是无色的,或澄清至稍微乳白色。所述制剂的浓度、pH和重量克分子渗透压浓度具有不超过±10%变化。通常观察到不超过约10%、例如不超过约5%的截短,通常形成不超过约10%、例如 不超过约5%的聚集。
如果在目检颜色和/或澄清度后,或者通过UV光散射、尺寸排阻色谱法(SEC)和动态光散射(DLS)测得,GLP-1类似物没有显示出显著的聚集增加、沉淀和/或变性,那么所述GLP-1类似物在药物制剂中“保留它的物理稳定性”。蛋白构象的变化可以通过荧光光谱法(其确定蛋白三级结构)和通过FTIR光谱法(其确定蛋白二级结构)来评价。
如果GLP-1类似物没有显示出显著的化学改变,那么所述GLP-1类似物在药物制剂中“保留它的化学稳定性”。通过检测和定量化学上改变的形式的蛋白,可以评估化学稳定性。经常改变蛋白化学结构的降解过程包括水解或截短(通过诸如尺寸排阻色谱法和SDS-PAGE等方法来评价)、氧化(通过诸如与质谱法或MALDI/TOF/MS结合的肽谱法等方法来评价)、脱酰胺作用(通过诸如离子交换色谱法、毛细管等电聚焦、肽谱法、异天冬氨酸测量等方法来评价)和异构化(通过测量异天冬氨酸含量、肽谱法等来评价)。
如果GLP-1类似物在给定时间的生物活性是在制备药物制剂时表现出的生物活性的预定范围内,那么所述GLP-1类似物在药物制剂中“保留它的生物活性”。GLP-1类似物的生物活性可以例如通过抗原结合测定来确定。
本公开所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
实施例
为了更详细的说明本公开,本说明书提供了下列具体实施方案,但本公开的方案并非仅限于此。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件;或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂,为市场购买的常规试剂。
表1.部分实验试剂及来源
表2.部分实验仪器及来源
仪器 来源
H-CLASS分析型超高效液相色谱 WATERS
Agilent 1290-6530超高效液相色谱/质谱联用 安捷伦科技(Agilent)
Labconco多功能冻干机 Thermo-Fisher Scientific
Prep150制备型高效液相色谱 WATERS
Prelude-X多肽全自动合成仪 Protein Technology Inc
多通道高速离心机 希格玛(Sigma)
冷冻离心机5810R Eppendorf 5810R
活力型血糖仪 Roche
酶标仪 BioTek H1MFD
实施例1.化合物18#的化学合成
1、多肽骨架的合成
称取Rink-amide MBHA树脂(取代度:0.48mMole/g,0.1mMol)置于聚丙烯多肽合成固相反应管中;加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF,10mL)在氮气鼓泡(nitrogen-blowing)下溶胀树脂10分钟;真空抽掉DMF,加入DMF(10mL)洗涤树 脂;重复洗涤树脂2次后,在Prelude-X多肽全自动合成仪上使用Fmoc/tBu策略进行多肽固相合成,其中使用10当量的由HCTU和4-甲基吗啉活化的氨基酸残基(HCTU、4-甲基吗啉、氨基酸残基的摩尔比为1:2:1,),在DMF中在室温下,反应25分钟进行酰胺键缩合,以实现偶联。使用含20%4-甲基哌啶的DMF溶液,在室温下反应2次(每次10分钟)进行N-端Fmoc保护基的脱保护。多肽骨架合成中,N-端氨基酸残基选用Boc-L-Tyr(tBu)-OH构建,并进行二次缩合,这对于改善粗品肽的质量是必要的。
2、树脂肽保护基Mtt的选择性脱保护及侧链脂肪酸修饰
在完成上述多肽骨架(或称树脂肽)的延伸后,加入含30%六氟异丙醇的二氯甲烷混合溶液(10mL),室温下振荡反应45分钟后,抽除混合溶液;再加入含30%六氟异丙醇的二氯甲烷的混合溶液(10mL),室温下振荡反应45分钟后,抽除混合溶液。反应结束后,用DMF洗涤树脂6次。使用Prelude-X全自动多肽合成仪延伸第14位赖氨酸侧链,额外偶联/脱保护循环涉及氨基酸构件Fmoc-NH-PEG 2-COOH和Fmoc-L-Glu-OtBu。在所有偶联中使用10当量的由HCTU和4-甲基吗啉活化的氨基酸残基(HCTU、4-甲基吗啉、氨基酸残基的摩尔比为1:2:1),在DMF中在室温下,反应25分钟进行偶联。使用含20%4-甲基哌啶的DMF溶液在室温下反应2次,每次10分钟进行N-端Fmoc保护基的脱保护。最终所得的树脂用DCM和DMF分别洗涤三次后,加入含10当量HOOC-(CH 2) 18-COOtBu,10当量HCTU和20当量二异丙基乙胺(DIEA)的DMF混合液(8mL),室温下反应4小时,完成侧链的脂肪酸修饰。
3、产物裂解
将上一步骤中得到的树脂肽依次用DMF和DCM洗涤3次后进行真空干燥,后加入新鲜配置的裂解液(三氟乙酸:三异丙基硅烷:水=90:5:5,体积比)室温下振荡反应3-4小时。反应结束后过滤,用三氟乙酸洗涤树脂2次,合并滤液后加入大量冷冻甲基叔丁基醚析出固体,离心后除去上清液并得到化合物18#的多肽粗品。
4、反相液相色谱纯化
将化合物18#的多肽粗品溶于含0.1%三氟乙酸、20%乙腈、20%乙酸/水的混合溶剂中,经过0.22μm膜过滤;用WATERS Prep150LC反相高效液相色谱系统进行分离,缓冲液为A(0.1%三氟乙酸、10%乙腈、水溶液)和B(0.1%三氟乙酸、90%乙腈、水溶液)。其中,色谱柱为X-SELECT OBD C-18反相色谱柱,纯化过程中色谱仪检测波长设定为220nm,流速为15mL/min。收集产物相关馏分冻干后得到化合物1#的多肽纯品,收率18%。多肽纯品通过分析型高效液相色谱和超高效液相色谱/质谱联用确定化合物纯度,其中纯度为92.81%。化合物18#的分子结构为:
H-YAibEGTFTSDYSIYK(OEG-OEG-yGlu-C20-OH)EKIAAQEFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH 2,结构式如图3中18#结构所示。
实施例2.其他化合物的化学合成
采用实施例1的实验方案合成表3中的化合物:
表3.本公开化合物
用分析型高效液相色谱和超高效液相色谱/质谱联用确定化合物纯度,部分化合物纯度见下表4:
表4.联合使用分析型高效液相色谱和液相色谱/质谱用于确定的化合物8#至11#的纯度及分子量
化合物编号 纯度
8# 96.30%
9# 93.28%
10# 94.56%
11# 92.18%
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开,但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
实施例3.评估本公开化合物对胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂活性
1、实验目的:
该测试例的目的是测量本公开化合物对胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂活性。
2、实验方法:
从液氮罐中取出冻存的CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc稳转细胞株(可通过本领域常规方法制备得到),放于37℃水浴锅中快速融化,用DMEM/F12培养基重悬,离心后清洗一遍细胞,使用实验缓冲液即含0.1%酪蛋白的DMEM/F12培养基重悬,使用实验缓冲液调整细胞密度,以2500个细胞/5μL/孔的密度铺于384孔板(Sigma Cat#CLS4514),然后每孔加入2.5μL缓冲液配制的IBMX工作液(Sigma Cat#I7018),IBMX终浓度为0.5mM,以及2.5μL梯度稀释的多肽样品,1000rpm离心1分钟,震荡30秒混匀,室温静置孵育30分钟。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat#62AM4PEC)进行检测,将cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu 3+-Cryptate分别用cAMP Lysis&Detection Buffer稀释20倍混匀。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2溶液,再加入5μL稀释后的Anti-cAMP-Eu 3+-Cryptate溶液,震荡30秒混匀,室温避光孵育1小时。
3、实验数据处理方法:
使用Biotek Synergy H1酶标仪进行HTRF的信号读取,激发波长为320nm,发射波长为620nm和665nm。计算信号比值(665nm/620nm*10,000),并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合,得出EC 50值,具体数据见下表5。
实施例4.评估本公开化合物在葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体(GIPR)的激动剂活性
1、实验目的:
测试化合物在葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体(GIPR)的激动剂活性。
2、实验方法:
收集野生型CHO-K1细胞,将细胞悬液调整为合适的密度,铺于6孔板中,每孔2mL,放入37℃,5%的CO 2培养箱中贴壁过夜,将转染混合物(hGIP受体质粒,Fugene HD(Promega Cat#E2311),OptiMEM(Gibco Cat#31985070)混匀并于室温静置15分钟,以100μL的体积加入到相应的细胞孔中,转染24小时使CHO-K1细胞表面过表达hGIP受体。瞬转结束后收集6孔板内的细胞,用实验缓冲液即含0.1%酪蛋白(Sigma Cat#C3400)的DMEM/F12培养基(Gibco Cat#11330032)清洗一遍,使用实验缓冲液调整细胞密度,以5000个细胞/5μL/孔的密度铺于384孔板(Sigma Cat#CLS4514),然后每孔加入2.5μL缓冲液配制的IBMX工作液(Sigma Cat#I7018),IBMX终浓度为0.5mM,以及2.5μL梯度稀释的多肽样品,1000rpm离心1分钟,震荡30秒混匀,室温静置孵育30分钟。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit(Cisbio Cat#62AM4PEC)进行检测,将cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate分别用cAMP Lysis&Detection Buffer稀释20倍混匀。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2溶液,再加入5μL稀释后的Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate溶液,震荡30秒混匀,室温避光孵育1小时。
3、实验数据处理方法:
使用Biotek Synergy H1酶标仪进行HTRF的信号读取,激发波长为320nm,发射波长为620nm和665nm。计算信号比值(665nm/620nm*10,000),并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合,得出EC 50值,具体数值见下表5和表6。
表5.人GLP-1R和人GIPR的激动剂活性测试结果
表6.人GLP-1R和人GIPR的激动剂活性测试结果
4、实验结论:
通过对多肽骨架的设计及后续脂肪酸定点修饰,与本领域的许多GLP-1/GIPR双激动剂多肽相比,本公开的化合物具有更强的GLP-1/GIPR激动剂活性,因此具有更好的治疗代谢类疾病的潜力。另外,LY3298176显示出对GIPR的优先活性,与之不同,本公开的化合物12#至18#显示出对GLP-1R的优先活性。
实施例5.部分本公开化合物的稳定性测试
血浆中的稳定性对于治疗性多肽类药物是很重要的,因为多肽类药物很可能对与血浆中的多肽水解酶和蛋白水解酶敏感。在血浆中不稳定的多肽,其半衰期和疗效将受到影响。
1、实验目的:
本实验的目的是测试部分本公开化合物在人类血浆中的稳定性。
2、实验方法:
将5μL浓度为20,50,100,200,500,1000,2000,5000,10000ng/mL的样品加入到45μL的人类血浆中,通过LC-MS的方法检测其中化合物的含量并形成标准曲线。将5μL浓度为1mg/mL的多肽溶液加入到45μL的人类血浆中。为每个待测化合物准备5个样品,并分别于0分钟、30分钟、60分钟、120分钟和240分钟取出1个样品通过LC-MS的方法检测其中保留的化合物含量,并以0分钟为标准(100%),计算其他时间点样品的保留的化合物的相对含量。LC-MS检测化合物的方法为,配制5%的乙腈溶液作为溶液A,配置95%的乙腈溶液作为溶液B,以0.6mL/min的流速,以下表9所示的时间和溶液配比形成溶液梯度,注入15μL的 样品,用Raptor Biphenyl 2.7微米检测柱检测化合物的含量,参见表7。
表7.检测时间点和溶液配比
时间(分钟) A(%) B(%)
0.20 95.0 5.00
1.70 5.00 95.0
2.00 5.00 95.0
2.01 95.0 5.00
2.50 95.0 5.00
3、实验结果:
部分本公开化合物在血浆中的稳定性数据如下表8所示。
表8.化合物在血浆中的稳定性实验结果
实验结论:
通过研究发现,本公开的化合物7#相比于化合物LY3298176在4小时的时间点在人血浆中具有相似的稳定性(相对含量>90%)。
实施例6.部分本公开化合物在小鼠体内的药代动力学特性
血浆稳定性是影响多肽药物的药代动力学的因素之一。多肽药物在体内的药代动力学还受到其在体内的吸收和清除等因素的影响。
1、实验目的:
本实验的目的是以Balb/c小鼠为受试动物,研究本公开化合物单次静脉注射给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2、实验方法:
体重18至30克周龄7-9周的雄性Balb/c小鼠采购自上海杰思捷实验动物有限公司(Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co.,Ltd.)。使用含有20mM柠檬酸缓冲液(pH=7.0)配制化合物7#后,按照30nmol/kg体重的剂量通过尾静脉注射化合物7#进入小鼠体内,在0小时、0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时和32小时时间点采血0.2mL。在4℃的温度下将采集到的小鼠血通过6000rpm的速度离心6分钟分离血浆。采用实施例3.3的实验方法检测小鼠血浆中化合物7#的含量。
3、实验结果:
通过以上实验方法,具体数据如下表9:
表9.单次静脉注射给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为
PK参数 单位 化合物7#
T 1/2 h 13.0
AUC Inf h*ng/mL 16133
4、实验结论:
通过研究发现,本公开的化合物7#在小鼠体内静脉注射给药后具有良好的药代动力学特征,表示其在治疗疾病方面具有优势,例如可以支持人体一周一次皮下注射给药。
实施例7.部分本公开化合物在小鼠体内的药代动力学特性
1、实验目的:
本实验的目的是以Balb/c小鼠为受试动物,研究本公开化合物单次皮下注射给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2、实验方法:
体重18至30克周龄7-9周的雄性Balb/c小鼠采购自上海杰思捷实验动物有限公司。使用含有20mM柠檬酸缓冲液(pH=7.0)配制化合物7#后,按照30nmol/kg体重的剂量通过左侧腹部皮下注射化合物7#进入小鼠体内,在0小时、0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时和32小时时间点采血0.2mL。在4℃的温度下将采集到的小鼠血通过6000rpm的速度离心6分钟分离血浆。采用实施例5.2的实验方法检测小鼠血浆中化合物7#的含量。
3、实验结果:
通过以上实验方法,具体数据如下表10所示:
表10.化合物7#在小鼠体内的药代动力学结果
PK参数 单位 化合物7#
T 1/2 h 10.1
AUC Inf h*ng/mL 14488
4、实验结论:
通过研究发现,本公开化合物在小鼠体内皮下注射给药后具有良好的药代动力学特征,表示其在治疗疾病方面具有优势,例如可以支持人体一周一次皮下注射给药。
实施例8.部分本公开化合物的体内药效
1、实验目的:
测试部分本公开化合物及化合物LY3298176单次皮下给药对正常小鼠血糖的调节作用。
2、实验方法:
周龄10-12周的雄性C57BL/6小鼠采购自上海杰思捷实验动物有限公司。对C57BL/6小鼠皮下注射给予化合物7#或者化合物LY3298176(剂量:10nmol/kg体重)以及对照缓冲液后禁食、不禁水,18小时后通过腹腔注射浓度为0.2g/mL的葡萄糖溶液。根据实验设计,在0分钟、15分钟、30分钟、60分钟、120分钟的时间点通过小鼠尾部采血,测量血糖值。具体方法是用物理方法固定住小鼠,暴露出尾巴并将尾部剪去少许,挤压尾巴使其出血,弃去第1滴血后用罗氏活力型血糖仪检测血糖。根据各点结果计算血糖曲线下面积(AUC)。
3、实验结果:
通过以上实验方法,具体数据如下表11所示:
表11.单次皮下给药后小鼠血糖值的变化
4、实验结论:
在本实验中,在10nmol/kg体重的剂量下,本公开的化合物7#在正常小鼠上显示出显著的降糖作用,化合物7#组的血糖曲线下面积与安慰剂(即空白溶媒)相比下降超过60%。
实施例9.部分本公开化合物的降体重药效
1、实验目的:
测试编号化合物皮下给药对饮食诱导肥胖小鼠体重的调节作用。
2、实验方法:
经过高脂食物诱导的肥胖雄性C57BL/6小鼠(体重35-55克周龄10-12周,购自上海杰思捷实验动物有限公司)。对饮食诱导肥胖的C57BL/6小鼠皮下注射给予化合物LY3298176(10nmol/kg体重),7#(10nmol/kg体重),18#(三个剂量,分别为3,10,100nmol/kg体重,每3天给药一次)。根据实验设计,在第0天,第3天,第6天以此类推至第27天称量并记录每只小鼠的体重,计算每组小鼠体重平均值,并以第一天体重为标准绘制体重变化曲线。结束后取出小鼠各个部位的脂肪及其它脏器称重,计算每只小鼠的各部位脂肪脏/脑比,通过比较每组小鼠不同部位脂肪脏/脑比的变化确定药物对脂肪的作用。
3、实验结果:
通过以上实验方法,具体数据如下表12至表14和图1所示:
表12.化合物对诱导肥胖小鼠的降体重作用
4、实验结论:
在本实验中,在3nmol/kg、10nmol/kg和100nmol/kg的剂量下,本公开化合 物7#和18#显示出对高脂食物诱导肥胖小鼠显著的降体重作用,并呈现出显著的剂量相关性。化合物18#的10nmol/kg剂量受试组的体重在第27天下降超过20.0%,相比之下对照化合物LY3298176同等剂量条件下受试组体重下降约为13.4%。此外,化合物18#不同剂量受试组各部位脂肪含量(除肩胛骨脂肪外)均相对于安慰剂(即空白溶媒)组显著减少。
实施例10.本公开化合物对小鼠摄食量的影响
试验期间每日测定各组小鼠的摄食量,结果如表1和图2所示。
模型对照组DIO(diet-induced obsisity)小鼠整个试验期间平均每日摄食量为2.5g,皮下注射不同剂量的化合物18#或LY3298176后,各组小鼠的摄食量均有不同程度的下降。
给药后第一天,各给药组小鼠摄食量即明显下降,3、10、100nmol/kg化合物18#组小鼠的摄食量分别为0.6g、0.3g和0.2g,与模型对照组(2.5g)相比差异显著,且呈现较好的量效关系。
模型对照组小鼠给药后5天内的累积摄食量为12.8g,而3、10、100nmol/kg剂量的化合物18#组小鼠给药后5天内的累积摄食量为7.2、3.9、1.8g,明显低于模型对照组,且呈现较好的量效关系。
各给药组的每日摄食量在每次给药后第1天开始下降,第2、3天开始恢复。每日采食量在给药期间总体呈上升恢复趋势。给药28天后,化合物18#三个剂量组累积摄食量分别为58.2g、46.8g和36.7g,明显低于模型对照组(70.8g),并呈现良好的剂量依赖性。因此,化合物18#可明显降低DIO小鼠摄食量。
实施例11.部分本公开化合物对db/db小鼠糖代谢水平的改善效果
1、实验目的:
测试编号化合物皮下给药对db/db小鼠糖代谢水平的改善效果。
2、实验方法:
对C57BL/KsJ-db/db小鼠皮下注射给予空白溶媒(20mM柠檬酸钠+0.05%Tween-80,pH7.5),化合物LY3298176(100nmol/kg体重),和18#(三个剂量,分别为10,30,100nmol/kg体重),给药时间分别为第0,3,7,10,14,17,21,24及第27天。各给药组含10只db/db小鼠。根据实验设计,在第0天,第7天,第14天,第21天和第28天针刺取尾静脉血用血糖仪和血糖试纸检测空腹血糖水平,各采血点采血前6小时禁食。在第3天,第10天,第17天,第24天和第27天针刺取尾静脉血用血糖仪检测随机血糖水平。最后,在第28天实验结束后,所有给药组动物经过2-5%异氟烷吸入麻醉,通过眼眶采集100μl EDTA-K2抗凝全血,用于糖化血红蛋白的测定。
3、实验结果:
通过以上实验方法,具体数据如下表16至表18所示
表16.化合物18#的长期用药对db/db小鼠空腹血糖的影响
***:p<0.001vs空白对照组。
表17.化合物18#的长期用药对db/db小鼠随机血糖的影响
**:p<0.01vs空白对照组;***:p<0.001vs空白对照组。
表18.18#长期用药对db/db小鼠糖化血红蛋白水平的影响
给药组 糖化血红蛋白(%,平均值±SD)
空白对照 6.54±0.17
LY3298176(100nmol/kg) 4.58±0.23**
#18(10nmol/kg) 4.71±0.23***
#18(30nmol/kg) 4.53±0.17***
#18(100nmol/kg) 3.78±0.13***
**:p<0.01vs空白对照组;***:p<0.001vs空白对照组。
4、实验结论:
在本实验中,在10nmol/kg、30nmol/kg和100nmol/kg的剂量下,本公开的化合物18#显示出对db/db小鼠糖代谢水平优异的改善效果,并呈现出显著的剂量相关性。化合物18#100nmol/kg剂量受试组的糖化血红蛋白水平在实验结束时为3.78%,相比之下对照化合物LY3298176同等剂量条件下受试组糖化血红蛋白为4.58%,化合物18#改善db/db小鼠糖代谢水平的药效在同等剂量条件下显著优于对照化合物LY3298176。
实施例12至实施例16使用的GLP-1类似物均为化合物18#。
实施例12.药物组合物的制备工艺
本公开的药物组合物可以按照如下工艺制备:
步骤一:配制
1.溶液1配制:在容器中加入适量的注射用水并溶解处方量的磷酸氢二钠,加入处方量的GLP-1类似物或者最后加入。
2.溶液2配制:分别称取处方量的丙二醇和苯酚,在另一容器中加入到注射用水中搅拌至溶解。
3.将溶液2加入溶液1中,搅拌均匀。用盐酸溶液或氢氧化钠溶液将药液pH调节至7.4~7.8,补加注射用水至处方量,搅拌。
步骤二:除菌过滤
配制完成后,药液经过除菌滤芯(孔径:0.22μm)过滤。
对步骤二除菌过滤后的药液进行西林瓶灌装,1.57~1.67mL(目标装量1.62mL),轧盖和目检。
实施例13.制剂pH筛选
制备如表19所示的制剂,以性状、有关物质和寡聚肽为指标分别考察pH为6.5、7.0、7.5、8.0、8.5和9.0时制剂稳定性情况,结果见表20。
表19.示例性的单位剂量制剂
成分 用量 比例(w/v%)
GLP-1类似物 5.00mg 0.500
磷酸氢二钠 0.71mg 0.071
丙二醇(注射级) 14.0mg 1.400
苯酚 5.50mg 0.550
盐酸 适量 适量
氢氧化钠 适量 适量
注射用水 加至1mL N/A
表20.溶液pH筛选结果
稳定性试验结果表明,中间体溶液pH6.5制剂出现浑浊,pH8.5及以上制剂有关物质增长幅度较大,pH7.0、pH 7.5和pH 8.0制剂稳定性较好。综合考虑,确认中间体溶液pH值可接受范围为7.0~8.0。
实施例14.缓冲液浓度筛选
以性状、有关物质和寡聚肽为指标分别考察磷酸氢二钠浓度为0mM、5mM、10mM和40mM时制剂稳定性情况,结果见表21。
表21.缓冲液浓度筛选结果
试验结果表明,添加磷酸氢二钠的制剂较不添加磷酸氢二钠(0mM)的制剂中的寡聚肽增长略快,其中磷酸氢二钠浓度较高的40mM制剂寡聚肽增长幅度较大,5mM和10mM制剂寡聚肽增长幅度较小,各制剂寡聚肽均在限度范围内。
实施例15.抑菌剂用量筛选
GLP-1类似物注射液可以是单剂量的形式,也可以是多剂量包装形式使用,为保证使用期间对无菌的要求,需要添加抑菌剂,抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长。选择浓度为5.5mg/mL的苯酚,以该浓度为100%,按照相对浓度的80%、100%、120%制备制剂,进行抑菌效力考察,结果见表22。
表22.抑菌剂用量筛选结果
备注1:各间隔时间测定的菌数lg值与1ml(g)供试品中接种的菌数lg值的相差值。
试验结果表明对于GLP-1类似物的制剂,苯酚含量为4.40mg/mL~6.60mg/mL时,均具有抑菌效力;苯酚浓度为5.50mg/mL和6.60mg/mL时抑菌效力更优。
实施例16.GLP-1类似物浓度筛选
以丙二醇作为渗透压调节剂,分别配制GLP-1类似物浓度为2mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL和10mg/mL的样品,制剂如表23所示。
表23. 25℃稳定性结果
由上表中数据可知,
(1)各浓度样品起始均为无色澄明液体,说明GLP-1类似物溶解情况良好,且各浓度样品的pH、有关物质、寡聚肽均无显著差异。
(2)25℃条件下放置3个月,各浓度样品均为无色澄明液体,pH值、有关物质的增长趋势无显著差异。样品浓度越高,寡聚肽含量越低。各浓度组杂质增长无显著差异,5~10mg/mL浓度杂质和寡聚肽增长无显著差异。
(3)此外,我们发现,各浓度样品在40℃放置10天、30天,pH值和有关物质的增长趋势也无显著差异。
尝试用渗透压调节剂甘油和甘露醇替代丙二醇制备GLP-1类似物制剂,一个示例性的单位剂量制剂如表24所示:
表24.示例性的单位剂量制剂
对样品在40℃下的稳定性进行考察,稳定性结果如表25所示。
表25. 40℃稳定性结果
由上表中数据可知,
(1)各制剂起始均为无色澄明液体,GLP-1类似物溶解情况良好。各制剂样品的pH、有关物质、寡聚肽和含量均无显著差异。
(2)各制剂样品在40℃下放置30天,仍为澄明液体,均未观察到颗粒状或片状物体出现。其中,以甘露醇作为渗透压调节剂的两组制剂和以甘油作为渗透压调节剂的一组制剂均呈淡黄色,但这一颜色变化极不明显。与使用甘露醇作为渗透压调节剂的制剂相比,以甘油作为渗透压调节剂的制剂有关物质和寡聚肽增长更显著,含量下降也更显著。
由于甘露醇用量为4.5%w/v时样品的渗透压值在350mOsm以上,高于皮下注射途径适宜的渗透压范围(300±30mOsm),减少甘露醇的用量,制备样品,一个示例性单位剂量制剂如表26所示,对样品在40℃下的稳定性进行考察,稳定性结果如表27所示。
表26.示例性的单位剂量制剂
表27. 40℃稳定性结果
由上表中数据可知,
(1)以甘露醇作为渗透压调节剂,甘露醇用量为3.15%w/v和3.6%w/v均可以使10mg/mL浓度的GLP-1类似物完全溶解,GLP-1类似物溶解情况良好。各制剂样品的pH、有关物质、寡聚肽和含量均无显著差异。
(2)在40℃下放置30天,甘露醇用量为3.15%w/v和3.6%w/v制剂样品均为浅黄色的澄明液体,但这一颜色变化极不明显,未观察到可见异物。甘露醇用量为3.15%w/v制剂寡聚肽增长及含量下降更缓慢。
虽然为了清楚的理解,已经借助于附图和实例详细描述了上述发明,但是描述和实例不应当解释为限制本公开的范围。本文中引用的所有专利和科学文献的公开内容通过引用完整地清楚结合。

Claims (37)

  1. 一种药物组合物,其包含:
    (a)通式(I)所示的GLP-1类似物或其可药用盐,
    R 1-X 1-X 2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X 10-Ser-X 12-X 13-X 14-X 15-X 16-X 17-X 18-X 1 9-X 20-Glu-Phe-X 23-X 24-Trp-Leu-X 27-X 28-X 29-X 30-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R 2
    (I)
    其中:
    R 1是H、烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、pGlu或不存在;
    R 2是-NH 2、-OH或不存在;
    X 1、X 2、X 10、X 12、X 13、X 14、X 15、X 16、X 17、X 18、X 19、X 20、X 23、X 24、X 27、X 28、X 29和X 30独立选自任意天然或非天然氨基酸残基;和
    (b)缓冲剂,其中所述缓冲剂选自醋酸盐缓冲剂、组氨酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂和枸橼酸缓冲剂中的任一种,优选磷酸盐缓冲剂,更优选磷酸氢二钠。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr或His;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Val或Tyr或Y1;X 12为Ser或Ile或Y1;X 13为Tyr或Ala或Y1;X 14为Leu或Nle或Y1;X 15为Asp或Glu;X 16为Arg、Glu、Gly、Lys或Aib或Y1;X 17为Glu、Ile或Gln或Y1;X 18为Ala、Aib或His;X 19为Ala、Aib或Gln;X 20为Gln、Glu、Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Ala、Asn或Gln;X 27为Val或Leu;X 28为Arg或Ala;X 29为Gly或Gln;X 30为Gly、Lys;
    Y1是在侧链上包含取代基的Lys、Orn、Dap、Dab或Cys残基,所述取代基具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH;
    a为1-3的整数;
    b为1或2;
    c为10-30的整数。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr;X 2为Aib;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Y1;X 15为Asp或Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln;X 23为Ile或Val;X 24为Asn;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;
    Y1如权利要求2所限定。
  4. 根据权利要求3所述的药物组合物,其中:
    X 16为Lys;X 23为Val;X 27为Leu。
  5. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Y1;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;
    Y1如权利要求2所限定。
  6. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Y1;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;
    Y1如权利要求2所限定。
  7. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Y1;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;
    Y1如权利要求2所限定。
  8. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Y1;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;
    Y1如权利要求2所限定。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物,其中:
    X 2为Aib;X 20为Gln;X 24为Asn。
  10. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Y1;X 17为Ile;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;
    Y1如权利要求2所限定。
  11. 根据权利要求10所述的药物组合物,其中:
    X 2为Aib;X 14为Leu;X 20为Gln;X 24为Asn。
  12. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:
    X 1为Tyr;X 2为Aib或D-Ala;X 10为Tyr;X 12为Ile;X 13为Tyr;X 14为Leu或Nle;X 15为Glu;X 16为Arg或Lys;X 17为Y1;X 18为Ala;X 19为Ala;X 20为Gln或Lys;X 23为Ile或Val;X 24为Asn或Gln;X 27为Ile或Leu;X 28为Ala;X 29为Gly;X 30为Gly;
    Y1如权利要求2所限定。
  13. 根据权利要求2-12中任一项所述的药物组合物,其中:a为2,b为1或2,c为16-20的整数。
  14. 根据权利要求13所述的药物组合物,其中:c为16、18或20。
  15. 根据权利要求2-14中任一项所述的药物组合物,其中:Y1是在侧链上包含取代基的Lys残基,所述取代基具有式{[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基} a-(y-Glu) b-CO-(CH 2) c-COOH;
    a为2;
    b为1或2;
    c为16或18。
  16. 根据权利要求2-15中任一项所述的药物组合物,其中:所述取代基通过酰胺键共价连接至所述侧链上的氨基。
  17. 根据权利要求2-16中任一项所述的药物组合物,其中:Y1为K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)或K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH),
    其中,K(-OEG-OEG-yGlu-C18-OH)具有如下结构:
    优选具有如下结构:
    K(-OEG-OEG-yGlu-C20-OH)具有如下结构:
    优选具有如下结构:
  18. 根据权利要求2-17中任一项所述的药物组合物,其中:所述取代基通过酰胺键共价连接至所述侧链上的ε氨基。
  19. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:所述的GLP-1类似物具有SEQ ID NO:20所示的序列;
    优选地,所述的GLP-1类似物选自如下编号1至18任一所示的化合物:
  20. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:所述的GLP-1类似物选自如下编号1#至18#任一所示的化合物:
  21. 根据权利要求1所述的药物组合物,其中:所述GLP-1类似物选自图3中7#、12#、13#、14#、15#、16#、17#、或18#所示的化合物。
  22. 根据权利要求1-21中任一项所述的药物组合物,其中:所述药物组合物还包含渗透压调节剂;
    优选地,所述渗透调节剂选自丙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘油、乳糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、磷酸盐、枸橼酸钠、硼酸和酒石酸钠中的一种或多种;
    更优选地,所述渗透压调节剂为丙二醇、氯化钠或甘露醇;
    最优选地所述渗透压调节剂为丙二醇或氯化钠。
  23. 根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物,其中:所述药物组合物还包含抑菌剂;
    优选地,所述抑菌剂选自苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、乙醇、氯丁醇以及硫柳汞、溴硝丙二醇、苯甲酸、咪脲、氯己定、脱氢乙酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、苄索氯铵或其混合物,
    更优选地,所述抑菌剂为苯酚。
  24. 根据权利要求1-23中任一项所述的药物组合物,其中:所述药物组合物还包含pH调节剂;优选地所述pH调节剂为氢氧化钠和/或盐酸。
  25. 根据权利要求1-24中任一项所述的药物组合物,其中:所述药物组合物的pH为7.0至8.0;优选为7.1至7.7,最优选为约7.5或约7.4。
  26. 根据权利要求1-25中任一项所述的药物组合物,其中所述GLP-1类似物或其可药用盐的浓度为0.1mg/mL至500mg/mL,优选为1.0mg/mL至100mg/mL,更优选地为1.0mg/mL至30.0mg/mL,最优选为2.0mg/mL至10.0mg/mL。
  27. 根据权利要求1-26中任一项所述的药物组合物,其中药物组合物中缓冲剂的浓度为1.0mM至35.0mM,优选1.0mM至25.0mM,更优选2.0mM至10.0mM。
  28. 根据权利要求22-27中任一项所述的药物组合物,其中:药物组合物中丙二醇的浓度为10mg/mL至20mg/mL,优选为12mg/mL至16mg/mL,更优选为约14mg/mL;或者药物组合物中甘露醇的浓度为30mg/mL至45mg/mL,优选为30mg/mL至40mg/mL,更优选为约31.5mg/mL;或者药物组合物中氯化钠的浓度为2mg/mL至18mg/mL,优选为8mg/mL至10mg/mL,更优选为约9mg/mL。
  29. 根据权利要求23-28中任一项所述的药物组合物,其中:药物组合物中抑菌剂的浓度为4.0mg/mL-7.0mg/mL,优选4.4mg/mL-6.8mg/mL,更优选为5.5mg/mL至6.6mg/mL,最优选为约5.5mg/mL。
  30. 一种药物组合物,其包含:
    图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
    磷酸二氢钠;和
    丙二醇,甘露醇或氯化钠;
    可选地,所述药物组合物进一步包含苯酚。
  31. 根据权利要求30所述的药物组合物,其包含A)-J)中任一种,且所述药物组合物pH为6.5至9.0,其中:
    A)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠,和
    10mg/mL至20mg/mL丙二醇或者30mg/mL至40mg/mL甘露醇;
    或者包含:
    B)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠,和
    2mg/mL至18mg/mL氯化钠;
    或者包含:
    C)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠;
    10mg/mL至20mg/mL丙二醇,或15mg/mL至45mg/mL甘露醇,或2mg/mL至18mg/mL氯化钠;
    可选地,所述药物组合物进一步包含抗菌剂,所述抑菌剂例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚
    D)1.0mg/mL至30.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
    1.0mM至25.0mM磷酸二氢钠;
    11mg/mL至18mg/mL丙二醇,或20mg/mL至40mg/mL甘露醇,或3mg/mL至15mg/mL氯化钠;
    可选的抗菌剂,例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚;
    且所述药物组合物pH为7.0至8.0。
    E)2.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    2.0mM至10.0mM磷酸二氢钠;
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或25mg/mL至35mg/mL甘露醇,或8mg/mL至10mg/mL氯化钠;
    可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
    且所述药物组合物pH为7.1至7.7。
    F)1.0mg/mL至100mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    1.0mM至35.0mM磷酸二氢钠;
    10mg/mL至20mg/mL丙二醇,或15mg/mL至45mg/mL甘露醇,或2mg/mL至18mg/mL氯化钠;
    可选的抗菌剂,例如4.0mg/mL-7.0mg/mL苯酚;
    和注射用水;
    且所述药物组合物pH为6.5至9.0。
    G)1.0mg/mL至30.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐;
    1.0mM至25.0mM磷酸二氢钠;
    11mg/mL至18mg/mL丙二醇,或20mg/mL至40mg/mL甘露醇,或3mg/mL至15mg/mL氯化钠;
    可选的抗菌剂,例如4.2mg/mL-6.9mg/mL苯酚;
    和注射用水;
    且所述药物组合物pH为7.0至8.0。
    H)2.0mg/mL至20.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    2.0mM至10.0mM磷酸二氢钠;
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或25mg/mL至35mg/mL甘露醇,或7mg/mL至10mg/mL氯化钠;
    可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
    和注射用水;
    且所述药物组合物pH为7.1至7.7。
    I)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    5.0mM至10.0mM磷酸二氢钠;
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或7mg/mL至10mg/mL氯化钠,或8mg/mL至9mg/mL氯化钠;
    可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
    和注射用水;
    且所述药物组合物pH为7.1至7.7。
    J)5.0mg/mL至15.0mg/mL或5.0mg/mL至10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,
    4.0mM至8.0mM或4.0mM至6.0mM磷酸二氢钠;
    12mg/mL至16mg/mL丙二醇,或7mg/mL至10mg/mL氯化钠,或8mg/mL至9mg/mL氯化钠;
    可选的抗菌剂,例如4.4mg/mL-6.8mg/mL苯酚;
    和注射用水;
    且所述药物组合物pH为7.1至7.7。。
  32. 根据权利要求30-31中任一项所述的药物组合物,其中:
    (1)所述药物组合物包含约2.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
    (2)所述药物组合物包含约4.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
    (3)所述药物组合物包含约5.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇,和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
    (4)所述药物组合物包含约6.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
    (5)所述药物组合物包含约8.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4;
    (6)所述药物组合物包含约10.0mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约14.0mg/mL丙二醇或者约31.5mg/mL甘露醇和约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4
    或者
    (7)药物组合物包含约2.0mg/mL、约4.0mg/mL、约5.0mg/mL、约6.0mg/mL、约8.0mg/mL、10mg/mL或约20mg/mL图3中18#所示的化合物或其可药用盐,约5.0mM磷酸二氢钠,约9mg/mL氯化钠,和任选地约5.5mg/mL苯酚,且所述药物组合物pH为约7.5或约7.4。
  33. 一种制备根据权利要求1-32中任一项所述的药物组合物的方法,包括将所述GLP-1类似物或其可药用盐溶解的步骤。
  34. 一种冻干制剂,所述冻干制剂复溶后可形成权利要求1-32中任一项所述的药物组合物,或所述冻干制剂通过将权利要求1-32中任一项所述的药物组合物经冷冻干燥获得。
  35. 一种复溶溶液,其中所述复溶溶液是通过将权利要求17所述的冻干制剂经复溶制备获得。
  36. 一种制品,其包括容器,该容器中装有如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物,权利要求34所述的冻干制剂,或权利要求35所述的复溶溶液。
  37. 根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物、权利要求34所述的冻干制剂、权利要求35的复溶溶液或权利要求36的制品在制备用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、肝脂肪变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、胰岛素抵抗、与胰岛素抵抗相关的血脂异常、和/或与糖尿病相关的血脂异常的药物中的用途。
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