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CN118084806A - 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备嘧菌酯及其中间体的方法 Download PDF

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CN118084806A
CN118084806A CN202410134838.3A CN202410134838A CN118084806A CN 118084806 A CN118084806 A CN 118084806A CN 202410134838 A CN202410134838 A CN 202410134838A CN 118084806 A CN118084806 A CN 118084806A
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CN
China
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compound
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pentacyclic
methyl
azole
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Application number
CN202410134838.3A
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王震宇
李海辉
陈亮
张孝国
缪建勇
张晓琴
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Anhui Guangxin Agrochemcial Co Ltd
Original Assignee
Anhui Guangxin Agrochemcial Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种制备嘧菌酯的方法。本发明的方法以五环唑类化合物或其盐作为催化剂，催化制得嘧菌酯，所述五环唑类化合物优选为N‑甲基咪唑和戊四唑。使用本发明的方法能够大大减少二聚体杂质的生成，提高了产物的纯度，并且催化剂的价格便宜，易于合成，可显著降低生产成本，具有很好的工业应用价值。

Description

一种制备嘧菌酯及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种制备嘧菌酯及其中间体的方法。
背景技术
嘧菌酯(azoxystrobin)是一种新型高效、广谱、内吸性甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。该杀菌剂可用于茎叶喷雾、种子处理，也可进行土壤处理，对几乎所有真菌纲病害均有良好活性。由于高效、广谱、低毒等特点，嘧菌酯成为近一时期竞相开发的热点，目前已经报道了多种合成路线。
WO92/08703公开了一种制备嘧菌酯的方法，通过2-氰基苯酚与(E)-2-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制备的。此方法也是目前大部分生产企业采用的合成方法，其中关键中间体(E)-2-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成，条件比较苛刻，需要高温、高真空，合成难度大，对反应收率报道的差距较大。
WO2006/114572和WO2008/043978公开了用DABCO作催化剂制备嘧菌酯或新型的嘧菌酯乙缩醛前体时，相对昂贵的催化剂用量明显减少，而产率没有减少。除了降低生产成本外，减少了催化剂在水处理废液中的排放量。
WO2017/060917公开了一种通过在存在选自由冠醚或聚乙二醇(PEG)组成的组的催化剂的情况下使邻氰基苯酚与3-甲氧基(2-(2-(6-氯嘧啶)-4-基)氧苯基)丙烯酸甲酯反应来制备嘧菌酯的方法
WO2020/212919公开了使用二氮杂二环十一碳-7-烯和二氮杂二环壬-5-烯化合物作为催化剂来制备嘧菌酯及其中间体的方法，该方法能够降低二聚体杂质的生成。
范朝辉等(一种制备嘧菌酯及其中间体的高效催化剂[J].农药,2019,58(7):483-486)公开了以1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-醇作为催化剂制备嘧菌酯，该方法制得的产物为2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯和E-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯混合物，含量总和为95.4％。
现有技术公开的用于制备嘧菌酯及其中间体的方法存在收率和纯度不能满足工业化生产的需要，因此，仍然需要提供一种用于制备嘧菌酯及其中间体的高效的方法。
本发明人惊奇地发现，使用本发明的无环唑类化合物作为催化剂来制备嘧菌酯及其中间体的方法，能够以高收率和基本上不含杂质的高纯度提供所需化合物。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种制备嘧菌酯及其中间体的方法。
另一方面，本发明提供了一种五环唑类化合物或其盐的用途，其特征在于，将五环唑类化合物或其盐作为催化剂用于制备式I所示的嘧菌酯；
所述五环唑类化合物为如下结构：
其中：R1选自C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基，羟基，卤素，硝基；
n选自1～3的整数。
优选地，R1选自C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R1选自甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，n选自2或3；更优选地，n为3。
优选地，所述五环唑类化合物为如下的式一或式九所示化合物：
其中：R1、R2、R3、R4和n的定义如前；
更优选地，所述五环唑类化合物为N-甲基咪唑或戊四唑。
另一方面，本发明提供了一种五环唑类化合物或其盐的用途，其特征在于，使用五环唑类化合物或其盐作为催化剂用于制备式III或式VI化合物；
其中Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团，2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团，或者所述两个基团的混合物；
所述五环唑类化合物为如下结构：
其中：R1选自C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基，羟基，卤素，硝基；
n选自1～3的整数。
优选地，R1选自C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R1选自甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，n选自2或3；更优选地，n为3。
优选地，所述五环唑类化合物为如下的式一或式九所示化合物：
其中：R1、R2、R3、R4和n的定义如前。
更优选地，所述五环唑类化合物为N-甲基咪唑或戊四唑。
另一方面，本发明提供了一种制备式I所示嘧菌酯的方法：
包括如下步骤：
1)在五环唑类化合物或它们的盐存在下，使式II化合物与式III化合物反应制得式I化合物，
其中Q选自(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团，2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团，或者所述两个基团的混合物；
所述五环唑类化合物为如下结构：
其中：R1选自C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基，羟基，卤素，硝基；
n选自1～3的整数。
优选地，R1选自C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R1选自甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，n选自2或3；更优选地，n为3；
更优选地，所述五环唑类化合物为式一或式九所示化合物：
最优选地，所述五环唑类化合物为N-甲基咪唑或戊四唑；
所述制备化合物式I的方法，其中化合物III为式IIIa或式IIIb的化合物：
所述制备化合物式I的方法，其中化合物III为化合物式IIIa和式IIIb的混合物：
另一方面，如前所述的式I化合物的制备方法，其特征在于还包括如下步骤：
2)由式IV的化合物和式V的化合物在所述五环唑类化合物或盐催化下制备得到式III化合物：
优选地，所述步骤1)的五环唑类化合物或盐的用量为式III化合物的0.01mol％～10mol％，优选0.05mol％～5mol％；步骤2)的五环唑类化合物或盐的用量为式IV化合物的0.01mol％～10mol％，优选0.05mol％～5mol％。
优选地，步骤1)和步骤2)的反应温度各自独立地为-10～150℃，优选为20～120℃，更优选为30～100℃，
优选地，步骤1)和步骤2)的反应时间各自独立地为1～24小时，优选为3～18小时优选地，步骤1)和2)需要在有机溶剂和缚酸剂存在下进行；
所述缚酸剂选自无机碱或有机碱；所述无机碱选自金属氢氧化物，金属碳酸盐，金属碳酸氢盐。无机碱的金属可以是碱金属或碱土金属，例如诸如锂、钠、钾等的碱金属；以及例如诸如镁、钙、锶、钡等的碱土金属。优选地，所述无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠。所述有机碱包括但不限于脂族胺、芳族胺、醇的碱金属盐或烷基锂，例如三乙胺，三丙基胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲基胺基吡啶，甲醇钠，乙醇钠，苯基锂，二异丙基胺基锂，六甲基二硅胺基锂。最优先地，所述缚酸剂选自碳酸钾、甲醇钠。
所述溶剂包括：脂族、脂环族和芳族烃，诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯；醚，诸如乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷；酮，诸如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇；或它们的混合物。在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
如前所述的制备式I化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在N-甲基咪唑或戊四唑，或它们的盐的催化下式IV所示的4，6-二氯嘧啶与式V所示的3-(甲氧甲烯基)-2(3H)苯丙呋喃酮反应，制得化合物IIIa；
2)分离出化合物III或者无需分离出化合物IIIa；
3)可选择性地纯化得到化合物(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧丙烯酸甲酯(式IIIa化合物)
4)将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧丙烯酸甲酯(式IIIa化合物)与式II化合物，在N-甲基咪唑或戊四唑催化下，制得式I所示的嘧菌酯。
另一方面，本发明提供了一种制备式I所示嘧菌酯的方法：
包括如下步骤：
1)在五环唑类化合物或它们的盐存在下，使化合物式V与化合物式VI反应制得式I化合物，
所述五环唑类化合物为如下结构：
其中：R1选自C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C10的直链烷基，C1-C10的支链烷基，氰基，氨基，C1-C10烷基氨基，羟基，卤素，硝基；
n选自1～3的整数。
优选地，R1选自C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R1选自甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，C1-C6的直链烷基，C1-C6的支链烷基；更优选地，R2、R3和R4各自独立地选自氢，甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，异丙基，异丁基，异戊基；
优选地，n选自2或3；更优选地，n为3；
更优选地，所述五环唑类化合物为式一或式九所示化合物：
最优选地，所述五环唑类化合物为N-甲基咪唑或戊四唑。
另一方面，所述式I化合物的制备方法还包括如下步骤：
2)由式II的化合物和式IV的化合物在所述五环唑类化合物或盐催化下制备得到式VI化合物：
优选地，所述步骤1)的五环唑类化合物或盐的用量为式VI化合物的0.01mol％～10mol％，优选0.05mol％～5mol％；步骤2)的五环唑类化合物或盐的用量为式IV化合物的0.01mol％～10mol％，优选0.05mol％～5mol％。
优选地，步骤1)和步骤2)的反应温度各自独立地为-10～150℃，优选为20～120℃，更优选为30～100℃，
优选地，步骤1)和步骤2)的反应时间各自独立地为1～24小时，优选为3～18小时优选地，步骤1)和步骤2)需要在有机溶剂和缚酸剂存在下进行；
所述缚酸剂选自无机碱或有机碱；所述无机碱选自金属氢氧化物，金属碳酸盐，金属碳酸氢盐。无机碱的金属可以是碱金属或碱土金属，例如诸如锂、钠、钾等的碱金属；以及例如诸如镁、钙、锶、钡等的碱土金属。优选地，所述无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠。所述有机碱包括但不限于脂族胺、芳族胺、醇的碱金属盐或烷基锂，例如三乙胺，三丙基胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲基胺基吡啶，甲醇钠，乙醇钠，苯基锂，二异丙基胺基锂，六甲基二硅胺基锂。最优先地，所述缚酸剂选自碳酸钾、甲醇钠。
所述溶剂包括：脂族、脂环族和芳族烃，诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯；醚，诸如乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷；酮，诸如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇；或它们的混合物。在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
如前所述的制备式I化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在N-甲基咪唑或戊四唑，或它们的盐催化下，式IV所示的4,6-二氯嘧啶与式II所示的邻氰基苯酚反应生成式VI所示的2[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]苯腈；
2)可选择性地分离出产物；
3)在N-甲基咪唑或戊四唑，或它们的盐催化下，式VI所示的2[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]苯腈与式V所示的3-(甲氧甲烯基)-2(3H)苯丙呋喃酮反应；
4)选择性地从反应混合物中分离出粗产物；
5)选择性地纯化粗产物得到嘧菌酯。
另一方面，本发明提供了一种制备式III化合物的方法，其包括如下步骤：
由式IV的化合物和式V的化合物在所述五环唑类化合物或盐催化下制备得到式III化合物：
其中Q是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2，或者所述两个基团的混合物。
所述五环唑类化合物或其盐的用量为式IV化合物的0.01mol％～10mol％，优选0.05mol％～5mol％。
优选地，反应温度为-10～150℃，优选为20～120℃，更优选为30～100℃；
优选地，反应时间为1～24小时，优选为3～18小时；
优选地，该反应需要在有机溶剂和缚酸剂存在下进行；
所述缚酸剂选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，三丙基胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲基胺基吡啶，甲醇钠，乙醇钠，苯基锂，二异丙基胺基锂，六甲基二硅胺基锂。最优选地，所述缚酸剂选自碳酸钾、甲醇钠。
所述溶剂选自：石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇；或它们的混合物。在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
另一方面，本发明提供了一种制备式VI化合物的方法，其包括如下步骤：
由式II的化合物和式IV的化合物在所述五环唑类化合物或盐催化下制备得到式VI化合物：
优选地，所述五环唑类化合物或盐的用量为式IV化合物的0.01mol％～10mol％，优选0.05mol％～5mol％。
优选地，反应温度为-10～150℃，优选为20～120℃，更优选为30～100℃，
优选地，反应时间为1～24小时，优选为3～18小时
优选地，所述反应需要在有机溶剂和缚酸剂存在下进行；
所述缚酸剂选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，三丙基胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲基胺基吡啶，甲醇钠，乙醇钠，苯基锂，二异丙基胺基锂，六甲基二硅胺基锂。最优选地，所述缚酸剂选自碳酸钾、甲醇钠。
所述溶剂选自：石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇；或它们的混合物。在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
另一方面，如前所述的制备式I化合物或中间体式III化合物的方法，其特征在于：制得的式I或中间体式III的纯度不低于98％，优选不低于99％。
如前所述的制备式I化合物的方法，其中如式VII所示的杂质含量不高于0.3％，优选不高于0.2％，更优选不高于0.1％，最优选不高于0.05％；
其中Q是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2，或者所述两个基团的混合物。
如前所述的制备式I化合物的方法，其中如式VII和VIII所示的杂质含量不高于0.3％，优选不高于0.2％，更优选不高于0.1％，最优选不高于0.05％；
另一方面，本发明提供了一种控制含式I所示的嘧菌酯的产物中二聚体杂质的方法，其特征在于：所述二聚体杂质结构如式VII和/或式VIII所示：
其中Q是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2，或者所述两个基团的混合物；
所述含式I所示的嘧菌酯的产物通过如下方法制备得到：
A)在五环唑类化合物或它们的盐存在下，使化合物式II与化合物式III反应制得式I化合物，
其中Q是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2，或者所述两个基团的混合物；
或者
B)在五环唑类化合物或它们的盐存在下，使化合物式V与化合物式VI反应制得式I化合物，
其中方法A)和B)中所述的五环唑类化合物如前文所定义。
在由化合物IV(4,6-二氯嘧啶)和化合物V(3-(甲氧甲烯基)-2(3H)苯丙呋喃酮)制备化合物III的过程中，由于原料4,6-二氯嘧啶的环上存在两个氯原子，其均可与化合物V发生缩合反应，如果催化剂活性过高，会导致生成二聚体杂质VII。并且该二聚体杂质较难通过重结晶、打浆等常规纯化方式除去，会随着后续反应的进行，继续残留在相应的中间体和产物中，进而会影响最终产物嘧菌酯的纯度。
相应地，在由化合物IV(4,6-二氯嘧啶)和化合物II(邻氰基苯酚)制备化合物VI的过程中，如果4,6-二氯嘧啶的环上的两个氯原子均与化合物V反应，也会导致二聚体杂质VIII的生成。并且该二聚体杂质较难通过重结晶、打浆等常规纯化方式除去，会随着后续反应的进行，继续残留在相应的中间体和产物中，进而影响最终产物嘧菌酯的纯度。
因此，如何选择合适的催化剂，使得产物和中间体能够保持较高的纯度，并且尽可能地降低二聚体杂质的生成，这是本领域技术人员一直以来的追求。现有技术中虽然公开了多种方法用于制备嘧菌酯，但是所述方法并未关注如何降低生产过程中存在的二聚体杂质的问题。例如，WO2006/114572、WO2008/043978公开了用DABCO作为催化剂，但是其并未公开和/或教导如何降低二聚体杂质。
WO2020/212919虽然公开了使用二氮杂二环十一碳-7-烯和二氮杂二环壬-5-烯化合物作为催化剂来制备嘧菌酯及其中间体的方法，该方法能够降低二聚体杂质，但是该专利文献使用的催化剂与本发明的催化剂属于完全不同的类型，因而本发明的催化剂是非显而易见的。
本发明的发明人经过大量的工作，通过对多种催化剂进行筛选，最终获得了本发明的五环唑类催化剂，该催化剂能够维持较高的收率的同时，还能够高纯度地制备得到嘧菌酯及其中间体，并且可以大幅度降低嘧菌酯产物中二聚体杂质的含量。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明的方法与工业上生产嘧菌酯的方法相比，产品纯度高，可避免二聚体杂质的生成；
(2)本发明的催化剂结构简单，价格便宜，也易于制备，不仅能够降低杂质含量，而且相对于现有技术公开的其他催化剂，能节约成本。
(3)本发明的方法制备过程简单，工艺流程短，易于实现工业化。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指明，否则本发明可采取各种替代变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作示例中或另外指示之外，表示例如在说明书中使用的材料/成分的量的所有数字在所有情况下均应理解为由术语“约”来修饰。
因此，在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于当然可变化的特定举例说明的系统或工艺参数。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述本发明的特定实施方案的目的，而无意以任何方式限制本发明的范围。在本说明书中任何地方使用的示例(包括本文讨论的任何术语的示例)仅是例示性的，绝不限制本发明或任何举例说明的术语的范围和含义。同样，本发明不限于本说明书中给出的各种实施方案。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。如发生矛盾，以本文件(包括定义)为准。
必须注意，如本说明书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非内容中另有明确规定。术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案是不可用的，并且并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
如本文所用，卤素包括氯、溴、碘和氟。
如本文所用，碱金属包括锂、钠、钾等。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”、“涉及”等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。
本文所述的五环唑类化合物的盐，包括无机盐和有机盐。无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。有机盐可以选自包括甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐和草酸盐的组。
本文所述的缚酸剂包括无机碱或有机碱；所述无机碱选自金属氢氧化物，金属碳酸盐，金属碳酸氢盐。无机碱的金属可以是碱金属或碱土金属，例如诸如锂、钠、钾等的碱金属；以及例如诸如镁、钙、锶、钡等的碱土金属。优选地，所述无机碱选自碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠。所述有机碱包括但不限于脂族胺、芳族胺、醇的碱金属盐或烷基锂，例如三乙胺，三丙基胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲基胺基吡啶，甲醇钠，乙醇钠，苯基锂，二异丙基胺基锂，六甲基二硅胺基锂。最优先地，所述缚酸剂选自碳酸钾、甲醇钠。
本文所述的溶剂包括：脂族、脂环族和芳族烃，诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷；酯，诸如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯；醚，诸如乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷；酮，诸如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；酰胺，诸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇；或它们的混合物。在一个优选实施方案中，根据本发明的反应在二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
本发明的优点和其他参数通过下文提供的实施例示出。然而，本发明的范围不以任何方式受这些实施例限制。虽然已经根据特定实施方案描述了本发明，但是某些修改形式和等同形式对于本领域技术人员而言将是显而易见的并且旨在包括在本发明的范围内。
实例1
不存在催化剂的情况下嘧菌酯(化合物1A)的制备
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.9g，96.％，0.125mol)、2-氰基苯酚(17.8g，99％，0.148mol)、碳酸钾(10g，98％，0.071mol)在DMF中搅拌混匀，将混合液加热升温至90℃，并保持9-10小时。通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(100mL),水(60mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项。该甲苯溶液，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将釜残以甲醇和水的混合溶液结晶，得到标题产物(纯度87.3％，二聚体0.3％，收率为82.4％)
实例2
1mol％N-甲基咪唑为催化剂的情况下嘧菌酯(化合物1A)的制备
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.9g，96.％，0.125mol)、2-氰基苯酚(17.8g，99％，0.148mol)、碳酸钾(10g，98％，0.071mol)在DMF中搅拌混匀，加入N-甲基咪唑(0.1g，99％，0.0012mol)，将混合液加热升温至90℃，并保持9-10小时。通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(100mL),水(60mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项。该甲苯溶液，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将釜残以甲醇和水的混合溶液结晶，得到标题产物(纯度99.3％，二聚体0.02％，收率95.1％)
实例3
2mol％N-甲基咪唑为催化剂的情况下嘧菌酯(化合物1A)的制备
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.9g，96.％，0.125mol)、2-氰基苯酚(17.8g，99％，0.148mol)、碳酸钾(10g，98％，0.071mol)在DMF中搅拌混匀，加入N-甲基咪唑(0.2g，99％，0.0024mol)，将混合液加热升温至90℃，并保持9-10小时。通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(100mL),水(60mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项。该甲苯溶液，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将釜残以甲醇和水的混合溶液结晶，得到标题产物(纯度99.6％，二聚体0.03％，收率95.5％)
实例4
10mol％N-甲基咪唑为催化剂的情况下嘧菌酯(化合物1A)的制备
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.9g，96.％，0.125mol)、2-氰基苯酚(17.8g，99％，0.148mol)、碳酸钾(10g，98％，0.071mol)在DMF中搅拌混匀，加入N-甲基咪唑(1g，99％，0.012mol)，将混合液加热升温至90℃，并保持9-10小时。通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(100mL),水(60mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项。该甲苯溶液，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将釜残以甲醇和水的混合溶液结晶，得到标题产物(纯度99.3％，二聚体0.05％，收率94.8％)
实例5
1mol％戊四唑为催化剂的情况下嘧菌酯(化合物1A)的制备
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.9g，96.％，0.125mol)、2-氰基苯酚(17.8g，99％，0.148mol)、碳酸钾(10g，98％，0.071mol)在DMF中搅拌混匀，加入戊四唑(0.2g，99％，0.0014mol)，将混合液加热升温至90℃，并保持9-10小时。通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(100mL),水(60mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项。该甲苯溶液，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将釜残以甲醇和水的混合溶液结晶，得到标题产物(纯度99.6％，二聚体0.05％，收率94.9％)
实例6
2mol％戊四唑为催化剂的情况下嘧菌酯(化合物1A)的制备
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.9g，96.％，0.125mol)、2-氰基苯酚(17.8g，99％，0.148mol)、碳酸钾(10g，98％，0.071mol)在DMF中搅拌混匀，加入戊四唑(0.4g，99％，0.0028mol)，将混合液加热升温至90℃，并保持9-10小时。通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(100mL),水(60mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项。该甲苯溶液，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将釜残以甲醇和水的混合溶液结晶，得到标题产物(纯度99.4％，二聚体0.04％收率95.1％)
实例7
10mol％戊四唑为催化剂的情况下嘧菌酯(化合物1A)的制备
将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.9g，96.％，0.125mol)、2-氰基苯酚(17.8g，99％，0.148mol)、碳酸钾(10g，98％，0.071mol)在DMF中搅拌混匀，加入戊四唑(1.8g，99％，0.013mol)，将混合液加热升温至90℃，并保持9-10小时。通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(100mL),水(60mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项。该甲苯溶液，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将釜残以甲醇和水的混合溶液结晶，得到标题产物(纯度99.5％，二聚体0.03％，收率94.9％)
实例8
不存在催化剂的情况下(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物Ⅲa)的制备
将(Z)-3-(甲氧基亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮固体(50g，99％，0.284mol)，4，6-二氯嘧啶(54.97g，99％，0.369mol)，在甲苯中搅拌均匀，制得混合液，调节温度为20～25℃，将甲醇钠/甲醇溶液(73.99g，29％，0.397mol)缓慢滴加入此混合液，滴完后在此温度下保温1小时，加入5％的盐酸100g，将两项混合液加热至65～70℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.386g，0.003mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为88.2％，二聚体0.1％，收率82.3％)。
实例9
2.5mol％N-甲基咪唑为催化剂的情况下(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物Ⅲa)的制备
将(Z)-3-(甲氧基亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮固体(50g，99％，0.284mol)，4，6-二氯嘧啶(54.97g，99％，0.369mol)，N-甲基咪唑(0.58g，99％，0.007mol)，在甲苯中搅拌均匀，制得混合液，调节温度为20～25℃，将甲醇钠/甲醇溶液(73.99g，29％，0.397mol)缓慢滴加入此混合液，滴完后在此温度下保温1小时，加入5％的盐酸100g，将两项混合液加热至65～70℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.386g，0.003mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为97.6％，二聚体0.06％，收率90.2％)。
实例10
5mol％N-甲基咪唑为催化剂的情况下(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物Ⅲa)的制备
将(Z)-3-(甲氧基亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮固体(50g，99％，0.284mol)，4，6-二氯嘧啶(54.97g，99％，0.369mol)，N-甲基咪唑(1.16g，99％，0.014mol)，在甲苯中搅拌均匀，制得混合液，调节温度为20～25℃，将甲醇钠/甲醇溶液(73.99g，29％，0.397mol)缓慢滴加入此混合液，滴完后在此温度下保温1小时，加入5％的盐酸100g，将两项混合液加热至65～70℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.386g，0.003mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为98.1％，二聚体0.05％，收率90.8％)。
实例11
2.5mol％4-甲基-1，2，4-三唑为催化剂的情况下(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物Ⅲa)的制备
将(Z)-3-(甲氧基亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮固体(50g，99％，0.284mol)，4，6-二氯嘧啶(54.97g，99％，0.369mol)，4-甲基-1，2，4-三唑(0.59g，99％，0.007mol)，在甲苯中搅拌均匀，制得混合液，调节温度为20～25℃，将甲醇钠/甲醇溶液(73.99g，29％，0.397mol)缓慢滴加入此混合液，滴完后在此温度下保温1小时，加入5％的盐酸100g，将两项混合液加热至65～70℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.386g，0.003mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为94.2％，二聚体0.13％，收率85.4％)
实例12
2.5mol％戊四唑为催化剂的情况下(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物Ⅲa)的制备
将(Z)-3-(甲氧基亚甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮固体(50g，99％，0.284mol)，4，6-二氯嘧啶(54.97g，99％，0.369mol)，戊四唑(0.96g，99％，0.007mol)，在甲苯中搅拌均匀，制得混合液，调节温度为20～25℃，将甲醇钠/甲醇溶液(73.99g，29％，0.397mol)缓慢滴加入此混合液，滴完后在此温度下保温1小时，加入5％的盐酸100g，将两项混合液加热至65～70℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.386g，0.003mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为98.6％，二聚体0.04％，收率89.9％)
实例13
2.5mol％N-甲基咪唑为催化剂的情况下2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(化合物Ⅵ)的制备
将4，6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)、碳酸钾(104.5g，0.765mol)和N-甲基咪唑(1.24g，0.015mol)的混合物在甲苯中搅拌均，调节温度至60℃将邻氰基苯酚的甲苯溶液滴加到混合物中，将混合物在60℃处搅拌6小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲苯萃取，将合并的有机萃取物蒸馏部分溶剂，得到产物，将产物在0-5℃结晶过滤，干燥得到纯2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(纯度96.5％，二聚体0.17％，收率94.2％)
实例14
2.5mol％N-甲基咪唑为催化剂的情况下下嘧菌酯(化合物1A)的制备
在10℃至15℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，181.4g，1.0mol)在DMF中搅拌混合物中添加2-[(6-氯-4嘧啶基)氧基]-苯甲腈(96.6％，251.6g，1.05mol)。在10℃至15℃处，向反应混合物中添加催化量的N-甲基咪唑(2.06g，0.025mol)，然后滴加甲醇钠(30％甲醇钠甲醇溶液，219g，1.22mol)，并将反应物料在10℃至15℃保温1h,通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(200mL),水(120mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.127g，0.01mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为纯度99.2％，二聚体含量0.03％，收率94.6％)
实例15
2.5mol％戊四唑为催化剂的情况下2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(化合物Ⅵ)的制备
将4，6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)、碳酸钾(104.5g，0.765mol)和戊四唑(2.34g，0.015mol)的混合物在甲苯中搅拌均，调节温度至60℃将邻氰基苯酚的甲苯溶液滴加到混合物中，将混合物在60℃处搅拌6小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲苯萃取，将合并的有机萃取物蒸馏部分溶剂，得到产物，将产物在0-5℃结晶过滤，干燥得到纯2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(纯度98.8％，二聚体0.05％，收率94.1％)
实例16
2.5mol％戊四唑为催化剂的情况下下嘧菌酯(化合物1A)的制备
在10℃至15℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，181.4g，1.0mol)在DMF中搅拌混合物中添加2-[(6-氯-4嘧啶基)氧基]-苯甲腈(96.6％，251.6g，1.05mol)。在10℃至15℃处，向反应混合物中添加催化量的戊四唑(3.4g，0.025mol)，然后滴加甲醇钠(30％甲醇钠甲醇溶液，219g，1.22mol)，并将反应物料在10℃至15℃保温1h,通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(200mL),水(120mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.127g，0.01mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为纯度99.1％，二聚体含量0.07％，收率94.8％)。
实例17
不存在催化剂的情况下2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(化合物Ⅵ)的制备
将4，6-二氯嘧啶(98％，92g，0.605mol)、碳酸钾(104.5g，0.765mol)的混合物在甲苯中搅拌均，调节温度至60℃将邻氰基苯酚的甲苯溶液滴加到混合物中，将混合物在60℃处搅拌6小时，然后冷却，分离有机相并用5％NaOH洗涤，将水相用甲苯萃取，将合并的有机萃取物蒸馏部分溶剂，得到产物，将产物在0-5℃结晶过滤，干燥得到纯2-[(6-氯-4-嘧啶基)氧基]-苯甲腈(纯度89.7％，二聚体0.16％，收率85％)
实例18
不存在催化剂的情况下下嘧菌酯(化合物1A)的制备
在10℃至15℃处，向3-(甲氧基亚甲基)-2(3H)-苯并呋喃酮(97％，181.4g，1.0mol)在DMF中搅拌混合物中添加2-[(6-氯-4嘧啶基)氧基]-苯甲腈(96.6％，251.6g，1.05mol)。在10℃至15℃处，向反应混合物中添加催化量的，然后滴加甲醇钠(30％甲醇钠甲醇溶液，219g，1.22mol)，并将反应物料在10℃至15℃保温1h,通过真空负蒸馏除去DMF，将甲苯(200mL),水(120mL)加入至该蒸馏釜残中，将两项混合液加热至60℃，搅拌30分钟，静置分项，将甲苯相，以50-60℃在真空条件下回收溶剂，将瓶内油状残余物加热至130℃至135℃。添加硫酸氢钾(0.127g，0.01mol)，并将反应混合物在130℃至135℃和15mmHg至22mmHg真空下搅拌3小时。再在甲醇(50ml)中结晶，得标题产物(纯度为纯度83.4％，二聚体含量0.13％，收率83.2％)。

Claims (10)

1.一种五环唑类化合物或其盐的用途，其特征在于，使用五环唑类化合物或其盐作为催化剂用于制备式VI化合物；
所述五环唑类化合物为N-甲基咪唑或戊四唑。
2.一种制备式VI化合物的方法，其包括如下步骤：
由式II的化合物和式IV的化合物在五环唑类化合物或盐催化下制备得到式VI化合物：
其中所述五环唑类化合物为N-甲基咪唑或戊四唑。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述的五环唑类化合物或盐的用量为式IV化合物的0.01mol％～10mol％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
所述五环唑类化合物或盐的用量为式IV化合物的0.05mol％～5mol％。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于：
反应温度为-10～150℃；反应时间为1～24小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
反应温度为20～120℃，优选为30～100℃；反应时间为3～18小时。
7.根据权利要求2-4和6任一项所述的制备方法，其特征在于：
反应需要在有机溶剂和缚酸剂存在下进行；
所述缚酸剂选自无机碱或有机碱；所述无机碱选自碱金属碳酸盐，碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱土金属碳酸氢盐；所述有机碱选自脂族胺、芳族胺、醇的碱金属盐或烷基锂；
所述有机溶剂选自石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯；氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、三氯乙烷；乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯；乙醚、二甲醚、四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧杂环己烷；丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺；甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇；或它们的混合物；优选地，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠；所述有机碱选自三乙胺，三丙基胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲基胺基吡啶，甲醇钠，乙醇钠，苯基锂，二异丙基胺基锂，六甲基二硅胺基锂；最优选地，所述缚酸剂选自碳酸钾、甲醇钠。
9.根据权利要求2-8任一项所述的制备方法，其特征在于：
产物中式III化合物的纯度不低于98％，优选不低于99％。
10.根据权利要求2所述的制备式VI化合物的方法，其特征在于：产物中如VIII所示的杂质含量不高于0.3％，优选不高于0.2％，更优选不高于0.1％，最优选不高于0.05％；
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